فومپیزول

تزریق فومپیزول به عنوان یک پادزهر برای اتیلن گلیکول (مانند ضد یخ) یا مسمومیت با متانول، یا برای استفاده در مصرف مشکوک به اتیلن گلیکول یا متانول، به تنهایی یا همراه با همودیالیز نشان داده می شود (به دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید).

فومپیزول نباید در بیمارانی که دارای واکنش حساسیت مفرط جدی به فومپیزول یا سایر پیرازول ها هستند تجویز شود.

کلیات: تزریق فومپیزول نباید به صورت رقیق نشده یا با تزریق بولوس انجام شود. تحریک وریدی و فلبواسکلروز در دو نفر از شش داوطلب عادی که تزریق بولوس (بیش از 5 دقیقه) فومپیزول با غلظت 25 میلی گرم در میلی لیتر دریافت کردند، مشاهده شد. هنگام رقیق کردن یا تزریق فومپیزول از سرنگ های پلی کربنات یا سوزن های حاوی پلی کربنات (از جمله سوزن های فیلتر پلی کربنات) استفاده نکنید. فومپیزول می تواند با پلی کربنات تعامل داشته باشد و یکپارچگی سرنگ و/یا جزء سوزنی حاوی پلی کربنات را به خطر بیندازد. واکنش های آلرژیک جزئی (بثورات خفیف، ائوزینوفیلی) در تعداد کمی از بیمارانی که فومپیزول دریافت می کنند گزارش شده است (به واکنش های نامطلوب مراجعه کنید). بنابراین، بیماران باید از نظر علائم واکنش های آلرژیک تحت نظر باشند. تست های آزمایشگاهی: علاوه بر درمان پادزهر اختصاصی با فومپیزول، بیمارانی که با اتیلن گلیکول یا متانول مسموم شده اند باید از نظر اسیدوز متابولیک، نارسایی حاد کلیه (اتیلن گلیکول)، سندرم دیسترس تنفسی بزرگسالان، اختلالات بینایی (متانول) و هیپوکلسمی تحت درمان قرار گیرند. مایع درمانی و تجویز بی کربنات سدیم از درمان های حمایتی بالقوه هستند. علاوه بر این، مصرف مکمل پتاسیم و کلسیم و تجویز اکسیژن معمولا ضروری است. همودیالیز در بیماران آنوری یا بیماران مبتلا به اسیدوز متابولیک شدید یا آزوتمی ضروری است (دوز و نحوه مصرف را ببینید). موفقیت درمان باید با اندازه‌گیری مکرر گازهای خون، pH، الکترولیت‌ها، BUN، کراتینین و آنالیز ادرار، علاوه بر سایر آزمایش‌های آزمایشگاهی که بر اساس شرایط بیمار مشخص می‌شود، ارزیابی شود. در فواصل زمانی مکرر در طول درمان، بیماران مسموم با اتیلن گلیکول باید از نظر غلظت اتیلن گلیکول در سرم و ادرار و وجود کریستال های اگزالات ادرار تحت نظر باشند. به طور مشابه، غلظت متانول سرم در بیماران مسموم با متانول باید کنترل شود. الکتروکاردیوگرافی باید انجام شود زیرا اسیدوز و عدم تعادل الکترولیت می تواند بر سیستم قلبی عروقی تأثیر بگذارد. در بیمار کما، ممکن است الکتروانسفالوگرافی نیز مورد نیاز باشد. علاوه بر این، آنزیم های کبدی و شمارش گلبول های سفید باید در طول درمان کنترل شوند، زیرا افزایش گذرا در غلظت ترانس آمیناز سرم و ائوزینوفیلی با دوز مکرر فومپیزول مشاهده شده است. تداخلات دارویی: دوزهای خوراکی فومپیزول (10 تا 20 میلی گرم بر کیلوگرم)، از طریق مهار الکل دهیدروژناز، به طور قابل توجهی سرعت حذف اتانول را (تقریباً 40٪) در دوزهای متوسط ​​به داوطلبان سالم کاهش داد. به طور مشابه، اتانول سرعت حذف فومپیزول را (تقریباً 50٪) با همان مکانیسم کاهش داد. تداخلات متقابل ممکن است با مصرف همزمان فومپیزول و داروهایی که سیستم سیتوکروم P450 را افزایش یا مهار می کنند (مانند فنی توئین، کاربامازپین، سایمتیدین، کتوکونازول) رخ دهد، اگرچه این مورد مطالعه نشده است. سرطان زایی، جهش زایی و اختلال در باروری: هیچ مطالعه طولانی مدتی بر روی حیوانات برای ارزیابی پتانسیل سرطان زایی انجام نشده است. در غیاب فعال سازی متابولیک، نتیجه آزمایش ایمز در سویه آزمایش کننده اشریشیا کلی WP2 uvr A و سویه آزمایش کننده سالمونلا تیفی موریوم TA102 مثبت بود. هیچ مدرکی دال بر اثر clastogenic در روش in vivo میکرونوکلئوس موش وجود نداشت. در موش‌ها، فومپیزول (110 میلی‌گرم/کیلوگرم) خوراکی به مدت 40 تا 42 روز منجر به کاهش توده بیضه (تقریباً 8 درصد کاهش) شد. این دوز تقریباً 0.6 برابر حداکثر مواجهه روزانه انسان بر اساس سطح (mg/m2) است. این کاهش برای موش‌های تحت درمان با اتانول یا فومپیزول به تنهایی مشابه بود. هنگامی که فومپیزول در ترکیب با اتانول تجویز شد، کاهش توده بیضه به طور قابل توجهی بیشتر بود (تقریباً 30٪ کاهش) در مقایسه با موش هایی که منحصراً با فومپیزول یا اتانول درمان شده بودند. بارداری: مطالعات تولید مثل حیوانی با فومپیزول انجام نشده است. همچنین مشخص نیست که آیا فومپیزول می تواند در هنگام تجویز به زنان باردار باعث آسیب به جنین شود یا بر ظرفیت تولید مثل تأثیر بگذارد. فومپیزول فقط در صورت نیاز به زنان باردار باید تجویز شود. مادران شیرده: مشخص نیست که آیا فومپیزول در شیر انسان ترشح می شود یا خیر. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می‌شوند، هنگام تجویز فومپیزول برای خانم‌های شیرده باید احتیاط کرد. استفاده در کودکان: ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است. استفاده در سالمندان: ایمنی و اثربخشی در بیماران سالمند ثابت نشده است.

کلیات: تزریق فومپیزول نباید به صورت رقیق نشده یا با تزریق بولوس انجام شود. تحریک وریدی و فلبواسکلروز در دو نفر از شش داوطلب عادی که تزریق بولوس (بیش از 5 دقیقه) فومپیزول با غلظت 25 میلی گرم در میلی لیتر دریافت کردند، مشاهده شد. هنگام رقیق کردن یا تزریق فومپیزول از سرنگ های پلی کربنات یا سوزن های حاوی پلی کربنات (از جمله سوزن های فیلتر پلی کربنات) استفاده نکنید. فومپیزول می تواند با پلی کربنات تعامل داشته باشد و یکپارچگی سرنگ و/یا جزء سوزنی حاوی پلی کربنات را به خطر بیندازد. واکنش های آلرژیک جزئی (بثورات خفیف، ائوزینوفیلی) در تعداد کمی از بیمارانی که فومپیزول دریافت می کنند گزارش شده است (به واکنش های نامطلوب مراجعه کنید). بنابراین، بیماران باید از نظر علائم واکنش های آلرژیک تحت نظر باشند.

دوزهای خوراکی فومپیزول (10 تا 20 میلی گرم بر کیلوگرم)، از طریق مهار الکل دهیدروژناز، به طور قابل توجهی سرعت حذف اتانول را (تقریباً 40٪) در دوزهای متوسط ​​به داوطلبان سالم کاهش داد. به طور مشابه، اتانول سرعت حذف فومپیزول را (تقریباً 50٪) با همان مکانیسم کاهش داد. تداخلات متقابل ممکن است با مصرف همزمان فومپیزول و داروهایی که سیستم سیتوکروم P450 را افزایش یا مهار می کنند (مانند فنی توئین، کاربامازپین، سایمتیدین، کتوکونازول) رخ دهد، اگرچه این مورد مطالعه نشده است.

شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده به عنوان ارتباط مرتبط با دارو یا ناشناخته با داروی مورد مطالعه در 78 بیمار و 63 داوطلب عادی که تزریق فومپیزول دریافت کردند، سردرد (14٪)، تهوع (11٪) و سرگیجه، افزایش خواب آلودگی و طعم بد/طعم فلزی (هر کدام 6٪) بود. تمام عوارض جانبی دیگر در این جمعیت در حدود 3٪ یا کمتر از افرادی که تزریق فومپیزول دریافت کردند گزارش شد و به شرح زیر بود: بدن به طور کلی: درد شکمی، تب، نارسایی سیستم چند عضوی، درد در حین تزریق فومپیزول، التهاب در محل تزریق، کمردرد/کمر درد، خماری قلبی عروقی: برادی کاردی سینوسی/برادی کاردی، فلبواسکلروز، تاکی کاردی، فلبیت، شوک، افت فشار خون دستگاه گوارش: استفراغ، اسهال، سوء هاضمه، سوزش سر دل، کاهش اشتها، ترانس آمینیت گذرا همیک/لنفاوی: ائوزینوفیلی/هیپرواسکولاری، دی‌اسه‌آمپینوفیلیت انعقاد، کم خونی عصبی: سبکی سر، تشنج، بی قراری، احساس مستی، برافروختگی صورت، سرگیجه، نیستاگموس، اضطراب، "احساس عجیبی"، کاهش آگاهی محیطی تنفسی: سکسکه، فارنژیت پوست / ضمائم: واکنش محل مصرف، بثورات حواس خاص: بوی غیر طبیعی، اختلالات اورژانسی، کدر گفتاری/بینایی، کدر شدن، Anuria برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Sagent Pharmaceuticals به شماره 1-866-625-1618 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

تهوع، سرگیجه و سرگیجه در داوطلبان سالم دریافت کننده دوزهای 50 و 100 میلی گرم بر کیلوگرم فومپیزول (در غلظت های پلاسمایی 290 تا 520 میکرومول در لیتر، 8/23 تا 6/42 میلی گرم در لیتر) مشاهده شد. این دوزها 3 تا 6 برابر دوز توصیه شده است. این اثر CNS وابسته به دوز در اکثر افراد کوتاه مدت بود و در یک مورد تا 30 ساعت ادامه داشت. فومپیزول قابل دیالیز است و همودیالیز ممکن است در درمان موارد مصرف بیش از حد مفید باشد.

مطالعات تولید مثل حیوانی با فومپیزول انجام نشده است. همچنین مشخص نیست که آیا فومپیزول می تواند در هنگام تجویز به زنان باردار باعث آسیب به جنین شود یا بر ظرفیت تولید مثل تأثیر بگذارد. فومپیزول فقط در صورت نیاز به زنان باردار باید تجویز شود.

مشخص نیست که آیا فومپیزول در شیر انسان دفع می شود یا خیر. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می‌شوند، هنگام تجویز فومپیزول برای خانم‌های شیرده باید احتیاط کرد.

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

ایمنی و اثربخشی در بیماران سالمند ثابت نشده است.

تزریق فومپیزول برای استفاده داخل وریدی در نظر گرفته شده است. تزریق فومپیزول یک مهارکننده رقابتی الکل دهیدروژناز است. نام شیمیایی فومپیزول 4-متیل پیرازول است. دارای فرمول مولکولی C 4 H 6 N 2 و وزن مولکولی 82.1 است. فرمول ساختاری این است: مایعی شفاف تا زرد در دمای اتاق است. نقطه ذوب آن 25 درجه سانتیگراد (77 درجه فارنهایت) است و ممکن است در دمای اتاق به صورت جامد ظاهر شود. فومپیزول در آب محلول و در اتانول، دی اتیل اتر و کلروفرم بسیار محلول است. هر ویال حاوی 1.5 میلی لیتر (1 گرم در میلی لیتر) فومپیزول است. فرمول ساختاری

Fomepizole is a competitive inhibitor of alcohol dehydrogenase. Alcohol dehydrogenase catalyzes the oxidation of ethanol to acetaldehyde. Alcohol dehydrogenase also catalyzes the initial steps in the metabolism of ethylene glycol and methanol to their toxic metabolites. Ethylene glycol, the main component of most antifreezes and coolants, is metabolized to glycolaldehyde, which undergoes subsequent sequential oxidations to yield glycolate, glyoxylate, and oxalate. Glycolate and oxalate are the metabolic by products primarily responsible for the metabolic acidosis and renal damage seen in ethylene glycol toxicosis. The lethal dose of ethylene glycol in humans is approximately 1.4 mL/kg. Methanol, the main component of windshield wiper fluid, is slowly metabolized via alcohol dehydrogenase to formaldehyde with subsequent oxidation via formaldehyde dehydrogenase to yield formic acid. Formic acid is primarily responsible for the metabolic acidosis and visual disturbances (e.g., decreased visual acuity and potential blindness) associated with methanol poisoning. A lethal dose of methanol in humans is approximately 1 to 2 mL/kg. Fomepizole has been shown in vitro to block alcohol dehydrogenase enzyme activity in dog, monkey, and human liver. The concentration of fomepizole at which alcohol dehydrogenase is inhibited by 50% in vitro is approximately 0.1 mcmol/L. In a study of dogs given a lethal dose of ethylene glycol, three animals each were administered fomepizole, ethanol, or left untreated (control group). The three animals in the untreated group became progressively obtunded, moribund, and died. At necropsy, all three dogs had severe renal tubular damage. Fomepizole or ethanol, given 3 hours after ethylene glycol ingestion, attenuated the metabolic acidosis and prevented the renal tubular damage associated with ethylene glycol intoxication. Several studies have demonstrated that fomepizole plasma concentrations of approximately 10 mcmol/L (0.82 mg/L) in monkeys are sufficient to inhibit methanol metabolism to formate, which is also mediated by alcohol dehydrogenase. Based on these results, concentrations of fomepizole in humans in the range of 100 to 300 mcmol/L (8.6 to 24.6 mg/L) have been targeted to assure adequate plasma concentrations for the effective inhibition of alcohol dehydrogenase. In healthy volunteers, oral doses of fomepizole (10 to 20 mg/kg) significantly reduced the rate of elimination of moderate doses of ethanol, which is also metabolized through the action of alcohol dehydrogenase (see PRECAUTIONS, Drug Interactions ).

The plasma half-life of fomepizole varies with dose, even in patients with normal renal function, and has not been calculated. Distribution: After intravenous infusion, fomepizole rapidly distributes to total body water. The volume of distribution is between 0.6 L/kg and 1.02 L/kg. Metabolism: In healthy volunteers, only 1 to 3.5% of the administered dose of fomepizole (7 to 20 mg/kg oral and IV) was excreted unchanged in the urine, indicating that metabolism is the major route of elimination. In humans, the primary metabolite of fomepizole is 4-carboxypyrazole (approximately 80 to 85% of administered dose), which is excreted in the urine. Other metabolites of fomepizole observed in the urine are 4-hydroxymethylpyrazole and the N-glucuronide conjugates of 4-carboxypyrazole and 4-hydroxymethylpyrazole. Excretion: The elimination of fomepizole is best characterized by Michaelis-Menten kinetics after acute doses, with saturable elimination occurring at therapeutic blood concentrations [100 to 300 mcmol/L, 8.2 to 24.6 mg/L]. With multiple doses, fomepizole rapidly induces its own metabolism via the cytochrome P450 mixed-function oxidase system, which produces a significant increase in the elimination rate after about 30 to 40 hours. After enzyme induction, elimination follows first-order kinetics.

, Mutagenesis and Impairment of Fertility: There have been no long term studies performed in animals to evaluate carcinogenic potential. There was a positive Ames test result in the Escherichia coli tester strain WP2 uvr A and the Salmonella typhimurium tester strain TA102 in the absence of metabolic activation. There was no evidence of a clastogenic effect in the in vivo mouse micronucleus assay. In rats, fomepizole (110 mg/kg) administered orally for 40 to 42 days resulted in decreased testicular mass (approximately 8% reduction). This dose is approximately 0.6 times the human maximum daily exposure based on surface area (mg/m 2 ). This reduction was similar for rats treated with either ethanol or fomepizole alone. When fomepizole was given in combination with ethanol, the decrease in testicular mass was significantly greater (approximately 30% reduction) compared to those rats treated exclusively with fomepizole or ethanol.

Storage Conditions Store at 20° to 25°C (68° to 77°F). [See USP Controlled Room Temperature.] Discard unused portion. Sterile, Nonpyrogenic, Preservative-free. The container closure is not made with natural rubber latex. SAGENT ® Mfd. for SAGENT Pharmaceuticals Schaumburg, IL 60195 (USA) Made in India ©2023 Sagent Pharmaceuticals August 2023 SAGENT Pharmaceuticals ®