فورموترول فومارات دی هیدرات

نمای کلی

ماده موثره: فورموترول فومارات
راه مصرف: تنفسی (استنشاقی)
تاریخ برچسب: 2020-12-15

موارد مصرف

محلول استنشاقی فومارات فومارات یک آگونیست بتا 2 آدرنرژیک طولانی اثر (بتا 2 آگونیست) است که برای موارد زیر نشان داده شده است:

تجویز طولانی مدت، دو بار در روز (صبح و عصر) در درمان نگهدارنده انقباض برونش در بیماران مبتلا به بیماری مزمن انسدادی ریه (COPD)، از جمله برونشیت مزمن و آمفیزم. (1.1) محدودیت های مهم استفاده:
محلول استنشاقی فومارات فورموترول برای درمان وخامت حاد بیماری انسدادی مزمن ریوی اندیکاسیون ندارد. (1.2، 5.2)
محلول استنشاقی فومارات فومارات برای درمان آسم توصیه نمی شود. (1.2)

1.1 درمان نگهداری COPD محلول استنشاقی فومارات فومارات برای تجویز طولانی مدت، دو بار در روز (صبح و عصر) در درمان نگهدارنده انقباض برونش در بیماران مبتلا به بیماری انسدادی مزمن ریه (COPD)، از جمله برونشیت مزمن و آمفیزم، اندیکاسیون دارد.

1.2 محدودیت های مهم استفاده محلول استنشاقی فومارات فومارات برای درمان وخامت حاد بیماری مزمن انسدادی ریه توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. محلول استنشاقی فومارات فومارات برای درمان آسم توصیه نمی شود. ایمنی و اثربخشی محلول استنشاقی فورموترول فومارات در آسم ثابت نشده است.

دوز و روش مصرف

دوز توصیه شده محلول استنشاقی فومارات فومارات یک ویال با دوز واحد 20 میکروگرم است که دو بار در روز (صبح و عصر) با نبولیزاسیون تجویز می شود. دوز کل روزانه بیش از 40 میکروگرم توصیه نمی شود. محلول استنشاقی فومارات فورموترول باید از طریق استنشاق خوراکی از طریق یک نبولایزر استاندارد جت متصل به کمپرسور هوا تجویز شود. ایمنی و کارایی محلول استنشاقی فومارات فومارات در آزمایشات بالینی زمانی که با استفاده از نبولایزر PARI-LC Plus® (همراه با ماسک یا دهانی) و کمپرسور PRONEB® Ultra تجویز می شود، ثابت شده است. ایمنی و کارایی محلول استنشاقی فومارات فومارات که از سیستم‌های نبولایزر غیر کمپرسور ارائه می‌شود، ثابت نشده است. محلول استنشاقی فومارات فومارات همیشه باید در کیسه فویل نگهداری شود و فقط بلافاصله قبل از استفاده از آن خارج شود. محتویات هر ظرف نیمه استفاده شده باید دور ریخته شود. اگر رژیم درمان نگهدارنده توصیه شده نتواند پاسخ معمول را ارائه دهد، باید فوراً به دنبال مشاوره پزشکی باشید، زیرا این اغلب نشانه ای از بی ثباتی COPD است. تحت این شرایط، رژیم درمانی باید دوباره ارزیابی شود و گزینه های درمانی اضافی باید در نظر گرفته شود. سازگاری دارو (فیزیکی و شیمیایی)، کارایی و ایمنی محلول استنشاقی فومارات فومارات زمانی که با سایر داروها در یک نبولایزر مخلوط می شود ثابت نشده است. فقط برای استنشاق خوراکی.

یک ویال 20 mcg/2 ml هر 12 ساعت ( 2 )
برای استفاده با یک نبولایزر جت استاندارد (با ماسک صورت یا دهانی) متصل به کمپرسور هوا ( 2 )

اشکال و قدرت‌های دارویی

محلول استنشاقی فومارات فورموترول به عنوان یک محلول استریل برای نبولیزاسیون در ویال‌های دوز واحد پلی اتیلن با چگالی کم عرضه می‌شود. هر ویال حاوی فورموترول فومارات دی هیدرات، USP معادل 20 میکروگرم در 2 میلی لیتر فومارات فومارات است. محلول استنشاقی (ویال دوز واحد برای نبولیزاسیون)؛ محلول 20 میکروگرم/2 میلی لیتر (3)

موارد منع مصرف

استفاده از LABA، از جمله محلول استنشاقی فومارات فومارات، بدون کورتیکواستروئید استنشاقی در بیماران مبتلا به آسم منع مصرف دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. محلول استنشاقی فومارات فورموترول برای درمان آسم اندیکاسیون ندارد.

استفاده از LABA، از جمله محلول استنشاقی فومارات فومارات، بدون کورتیکواستروئید استنشاقی در بیماران مبتلا به آسم منع مصرف دارد. (4)

هشدارها و احتیاط‌ها

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

LABA به عنوان تک درمانی (بدون کورتیکواستروئید استنشاقی) برای آسم، خطر حوادث جدی مرتبط با آسم را افزایش می دهد. (5.1)
محلول استنشاقی فورموترول فومارات را در بیمارانی که به شدت وخیم هستند شروع نکنید. (5.2)
برای تسکین علائم حاد استفاده نکنید. در صورت نیاز می توان از آگونیست های بتا 2 کوتاه اثر همزمان برای تسکین حاد استفاده کرد. (5.2)
از دوز توصیه شده تجاوز نکنید. استفاده بیش از حد از محلول استنشاقی فومارات فومارات یا استفاده همراه با سایر داروهای حاوی بتا 2 آگونیست‌های طولانی‌اثر می‌تواند منجر به اثرات بالینی مهم قلبی عروقی شود و ممکن است کشنده باشد. ( 5.3 , 5.5 )
برونکواسپاسم متناقض تهدید کننده زندگی ممکن است رخ دهد. فورا محلول استنشاقی فومارات فومارات را قطع کنید. (5.4)
در بیماران مبتلا به اختلالات قلبی عروقی یا تشنجی، تیروتوکسیکوز یا با حساسیت به داروهای سمپاتومیمتیک با احتیاط مصرف شود. ( 5.6 , 5.7 )

5.1 رویدادهای جدی مرتبط با آسم - بستری شدن، لوله گذاری، مرگ

ایمنی و کارایی محلول استنشاقی فومارات فومارات در بیماران مبتلا به آسم ثابت نشده است. محلول استنشاقی فومارات فورموترول برای درمان آسم اندیکاسیون ندارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].
استفاده از آگونیست های بتا 2 آدرنرژیک طولانی اثر (LABA) به عنوان تک درمانی [بدون کورتیکواستروئیدهای استنشاقی (ICS)] برای آسم با افزایش خطر مرگ مرتبط با آسم همراه است. داده‌های موجود از کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده همچنین نشان می‌دهد که استفاده از LABA به‌عنوان مونوتراپی خطر بستری شدن مرتبط با آسم را در بیماران اطفال و نوجوانان افزایش می‌دهد. این یافته ها به عنوان اثر کلاسی تک درمانی LABA در نظر گرفته می شوند. هنگامی که LABA در ترکیب با دوز ثابت با ICS استفاده می شود، داده های حاصل از آزمایشات بالینی بزرگ افزایش قابل توجهی در خطر حوادث جدی مرتبط با آسم ( بستری شدن، لوله گذاری، مرگ) در مقایسه با ICS به تنهایی نشان نمی دهد.
یک مطالعه 28 هفته ای تحت کنترل با دارونما در ایالات متحده که ایمنی یک LABA دیگر (سالمترول) را با دارونما، که هر کدام به درمان معمول آسم اضافه شده بود، مقایسه کرد، افزایش مرگ و میر مرتبط با آسم را در بیماران دریافت کننده سالمترول نشان داد (13/13,176 در بیماران تحت درمان با سالمترول در مقابل 3/13,179% CI، 3/13,179 در بیماران تحت درمان با دارونما. 1.25، 15.34). افزایش خطر مرگ ناشی از آسم به عنوان اثر طبقه ای آگونیست های بتا 2-آدرنرژیک طولانی اثر، از جمله محلول استنشاقی فومارات فومارات در نظر گرفته می شود.
هیچ مطالعه کافی برای تعیین اینکه آیا میزان مرگ و میر ناشی از آسم در بیماران تحت درمان با محلول استنشاقی فومارات فومارات افزایش یافته است یا خیر انجام نشده است. مطالعات بالینی با فرموترول فومارات که به‌عنوان استنشاقی پودر خشک تجویز می‌شود، احتمال بروز تشدید جدی آسم را در بیمارانی که فورموترول دریافت کرده‌اند نسبت به افرادی که دارونما دریافت کرده‌اند، نشان می‌دهد. اندازه این مطالعات برای تعیین کمیت دقیق تفاوت‌ها در میزان تشدید آسم جدی بین گروه‌های درمانی کافی نبود.
داده های موجود افزایش خطر مرگ با استفاده از LABA را در بیماران مبتلا به COPD نشان نمی دهد.

5.2 وخامت بیماری و دوره های حاد محلول استنشاقی فومارات فومارول نباید در بیماران مبتلا به COPD در حال وخامت حاد، که ممکن است یک وضعیت تهدید کننده زندگی باشد، شروع شود. محلول استنشاقی فورموترول فومارات در بیماران مبتلا به COPD به شدت رو به وخامت مطالعه نشده است. استفاده از محلول استنشاقی فومارات فومارات در این تنظیمات نامناسب است. محلول استنشاقی فومارات فومارات نباید برای تسکین علائم حاد استفاده شود، به عنوان مثال، به عنوان درمان نجات برای درمان دوره های حاد برونکواسپاسم. محلول استنشاقی فومارات فومارات در تسکین علائم حاد مورد مطالعه قرار نگرفته است و برای این منظور نباید از دوزهای اضافی استفاده کرد. علائم حاد باید با یک آگونیست بتا 2 کوتاه اثر استنشاقی درمان شود. هنگام شروع محلول استنشاقی فومارات فومارات، بیمارانی که به طور منظم از آگونیست های بتا 2 کوتاه اثر استنشاقی (مثلاً چهار بار در روز) استفاده می کنند، باید به آنها آموزش داده شود که مصرف منظم این داروها را قطع کرده و آنها را فقط برای تسکین علامتی علائم حاد تنفسی استفاده کنند. هنگام تجویز محلول استنشاقی فومارات فورموترول، ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی باید یک آگونیست بتا 2 استنشاقی و کوتاه‌اثر تجویز کند و به بیمار نحوه استفاده از آن را آموزش دهد. افزایش استفاده از آگونیست بتا 2 استنشاقی سیگنالی از بدتر شدن بیماری است که برای آن مراقبت های پزشکی فوری توصیه می شود. COPD ممکن است به طور حاد در طی چند ساعت یا به طور مزمن طی چند روز یا بیشتر بدتر شود. اگر محلول استنشاقی فومارات فومارات دیگر علائم انقباض برونش را کنترل نکند، یا آگونیست بتا 2 کوتاه اثر استنشاقی بیمار کمتر اثر کند یا بیمار بیش از حد معمول نیاز به استنشاق بتا 2 آگونیست کوتاه اثر داشته باشد، اینها ممکن است نشانگر وخامت بیماری باشند. در این شرایط، ارزیابی مجدد بیمار و رژیم درمانی COPD باید یکباره انجام شود. افزایش دوز روزانه محلول استنشاقی فورموترول فومارات بیش از دوز توصیه شده 20 میکروگرم دو بار در روز در این شرایط مناسب نیست.

5.3 استفاده و استفاده بیش از حد با سایر آگونیست های بتا 2 طولانی اثر همانند سایر داروهای استنشاقی بتا 2 آدرنرژیک، محلول استنشاقی فومارات فومارات نباید بیشتر در دوزهای بالاتر از توصیه شده یا همراه با سایر داروهای حاوی آگونیست های بتا 2 طولانی اثر استفاده شود، زیرا ممکن است باعث افزایش دوز بتا 2 شود. اثرات بالینی قابل توجه قلبی عروقی و مرگ و میر در ارتباط با استفاده بیش از حد از داروهای سمپاتومیمتیک استنشاقی گزارش شده است.

5.4 برونکواسپاسم متناقض مانند سایر آگونیست های بتا 2 استنشاقی، محلول استنشاقی فومارات فومارول می تواند برونکواسپاسم متناقضی ایجاد کند که ممکن است تهدید کننده زندگی باشد. در صورت بروز برونکواسپاسم متناقض، محلول استنشاقی فورموترول فومارات باید فوراً قطع شود و درمان جایگزین انجام شود.

5.5 اثرات قلبی عروقی محلول استنشاقی فومارات فومارات، مانند سایر آگونیست های بتا 2، می تواند اثر قلبی عروقی بالینی قابل توجهی در برخی بیماران ایجاد کند که با افزایش ضربان نبض، فشار خون سیستولیک و/یا دیاستولیک و/یا علائم اندازه گیری می شود. در صورت بروز چنین اثراتی، ممکن است لازم باشد محلول استنشاقی فومارات فومارات قطع شود. بعلاوه گزارش شده است که آگونیست های بتا باعث ایجاد تغییرات ECG می شوند، مانند صاف شدن موج T، طولانی شدن فاصله QTc و فرورفتگی قطعه ST. اهمیت بالینی این یافته ها ناشناخته است. بنابراین، محلول استنشاقی فومارات فورموترول، مانند سایر آمین های سمپاتومیمتیک، باید در بیماران مبتلا به اختلالات قلبی عروقی، به ویژه نارسایی عروق کرونر، آریتمی های قلبی و فشار خون با احتیاط مصرف شود.

5.6 شرایط همزیستی محلول استنشاقی فومارات فومارات، مانند سایر آمین های سمپاتومیمتیک، در بیماران مبتلا به اختلالات تشنجی یا تیروتوکسیکوزیس و در بیمارانی که به طور غیرعادی به آمین های سمپاتومیمتیک پاسخ می دهند، باید با احتیاط استفاده شود. گزارش شده است که دوزهای آلبوترول بتا 2 آگونیست مربوطه، هنگامی که به صورت داخل وریدی تجویز می شود، باعث تشدید دیابت ملیتوس و کتواسیدوز از قبل موجود می شود.

5.7 هیپوکالمی و هیپرگلیسمی داروهای بتا آگونیست ممکن است هیپوکالمی قابل توجهی را در برخی از بیماران ایجاد کنند، احتمالاً از طریق شانت درون سلولی، که پتانسیل ایجاد اثرات نامطلوب قلبی عروقی را دارد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. کاهش پتاسیم سرم معمولاً گذرا است و نیازی به مکمل ندارد. داروهای بتا آگونیست ممکن است در برخی بیماران هیپرگلیسمی گذرا ایجاد کنند. تغییرات بالینی قابل توجه در پتاسیم سرم و گلوکز خون در طول مطالعات بالینی با تجویز طولانی مدت محلول استنشاقی فومارات فومارات در دوز توصیه شده نادر بود.

5.8 واکنش های حساسیت فوری واکنش های افزایش حساسیت فوری ممکن است پس از تجویز محلول استنشاقی فومارات فومارات رخ دهد، همانطور که در موارد واکنش های آنافیلاکتیک، کهیر، آنژیوادم، بثورات و اسپاسم برونش نشان داده شده است.

تداخلات دارویی

سایر داروهای آدرنرژیک ممکن است اثر را تقویت کنند. با احتیاط استفاده کنید. (5.3، 7.1)
مشتقات زانتین، استروئیدها، دیورتیک‌ها یا دیورتیک‌های غیر نگهدارنده پتاسیم ممکن است هیپوکالمی یا تغییرات ECG را تشدید کنند. با احتیاط استفاده کنید. (5.7، 7.2، 7.3)
مهارکننده‌های MAO، ضد افسردگی‌های سه حلقه‌ای و داروهایی که فاصله QTc را طولانی‌تر می‌کنند، ممکن است بر روی سیستم قلبی عروقی تأثیر بگذارند. با احتیاط شدید استفاده کنید. (7.4)
مسدود کننده های بتا ممکن است اثربخشی را کاهش دهند. با احتیاط و فقط در صورت لزوم استفاده کنید. (7.5)

7.1 داروهای آدرنرژیک اگر قرار است داروهای آدرنرژیک اضافی به هر طریقی تجویز شوند، باید با احتیاط استفاده شوند زیرا ممکن است اثرات سمپاتیک فورموترول تقویت شود [به هشدارها و احتیاط ها (5.3، 5.5، 5.6، 5.7) مراجعه کنید.

7.2 مشتقات زانتین، استروئیدها یا دیورتیک ها درمان همزمان با مشتقات گزانتین، استروئیدها یا دیورتیک ها ممکن است هر گونه اثر هیپوکالمیک آگونیست های آدرنرژیک را تشدید کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید].

7.3 دیورتیک های غیر نگهدارنده پتاسیم تغییرات ECG و/یا هیپوکالمی که ممکن است در اثر تجویز دیورتیک های غیر نگهدارنده پتاسیم (مانند دیورتیک های لوپ یا تیازیدی) ایجاد شود، می تواند توسط بتا آگونیست ها به شدت بدتر شود، به ویژه زمانی که دوز توصیه شده بتا آگونیست بیش از حد باشد. اگرچه اهمیت بالینی این اثرات مشخص نیست، اما در مصرف همزمان بتا آگونیست ها با دیورتیک های غیر پتاسیم احتیاط می شود.

7.4 مهارکننده‌های MAO، ضد افسردگی‌های سه حلقه‌ای، داروهای طولانی‌کننده QTc، فرموترول، مانند سایر آگونیست‌های بتا 2، باید با احتیاط فراوان در بیماران تحت درمان با مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز، ضد افسردگی‌های سه حلقه‌ای، یا داروهای شناخته شده برای طولانی‌کردن فاصله QTc بر روی سیستم قلبی- عروقی تجویز شود، زیرا ممکن است اثر آن‌ها بر سیستم قلبی عروقی باشد. توسط این عوامل تقویت شده است. داروهایی که به طولانی کردن فاصله QTc معروف هستند، خطر آریتمی بطنی را افزایش می دهند.

7.5 مسدود کننده های بتا آنتاگونیست های گیرنده بتا آدرنرژیک (بتا بلوکرها) و فورموترول ممکن است اثر یکدیگر را در صورت تجویز همزمان مهار کنند. بتابلوکرها نه تنها اثرات درمانی بتا آگونیست ها را مسدود می کنند، بلکه ممکن است برونکواسپاسم شدید را در بیماران COPD ایجاد کنند. بنابراین، بیماران مبتلا به COPD به طور معمول نباید با بتابلوکرها درمان شوند. با این حال، تحت شرایط خاص، به عنوان مثال، به عنوان پیشگیری پس از انفارکتوس میوکارد، ممکن است هیچ جایگزین قابل قبولی برای استفاده از مسدودکننده های بتا در بیماران مبتلا به COPD وجود نداشته باشد. در این تنظیمات، بتابلوکرهای انتخابی قلبی را می توان در نظر گرفت، اگرچه باید با احتیاط تجویز شوند.

عوارض جانبی

آگونیست های بتا 2 آدرنرژیک طولانی اثر، مانند محلول استنشاقی فومارات فومارات، به عنوان تک درمانی (بدون کورتیکواستروئید استنشاقی) برای آسم، خطر حوادث مرتبط با آسم را افزایش می دهد. محلول استنشاقی فومارات فومارات برای درمان آسم اندیکاسیون ندارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. شایع ترین واکنش های جانبی (> 2٪ و شایع تر از دارونما) اسهال، تهوع، نازوفارنژیت، خشکی دهان، استفراغ، سرگیجه و بی خوابی است (6.2). 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 مشخصات واکنش های نامطلوب آگونیست بتا 2 انتظار می رود واکنش های جانبی به محلول استنشاقی فومارات فومارات از نظر ماهیت مشابه سایر آگونیست های گیرنده بتا 2 آدرنرژیک باشد، از جمله: آنژین، فشار خون یا افت فشار خون، تاکی کاردی، آریتمی، عصبی بودن، سردرد، لرزش، خشکی دهان، گرفتگی عضلات، تپش قلب، حالت تهوع، سرگیجه، خستگی، ضعف، بی خوابی، هیپوکالمی، هیپرگلیسمی و اسیدوز متابولیک.

6.2 تجربه کارآزمایی های بالینی از آنجایی که کارآزمایی های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شود، نرخ واکنش های نامطلوب مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی یک دارو را نمی توان به طور مستقیم با نرخ های آزمایش های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. بزرگسالان مبتلا به COPD داده های شرح داده شده در زیر نشان دهنده قرار گرفتن در معرض محلول استنشاقی فومارات فومارات 20 میکروگرم دو بار در روز از طریق استنشاق خوراکی در 586 بیمار، از جمله 232 بیمار به مدت 6 ماه و 155 مورد در معرض حداقل 1 سال است. محلول استنشاقی فومارات فومارات در یک کارآزمایی 12 هفته‌ای، با دارونما و کنترل فعال (123 نفر تحت درمان با محلول استنشاقی فومارات فومارات) و یک کارآزمایی 52 هفته‌ای با کنترل فعال (463 نفر تحت درمان با محلول استنشاقی فومارات فومارات) مورد مطالعه قرار گرفت. بیماران عمدتاً قفقازی (88٪) بین 90-40 سال (میانگین 64 سال) بودند و COPD داشتند، با میانگین FEV 1 از 1.33 L. بیمارانی که همزمان قابل توجه بیماری قلبی و سایر بیماری های پزشکی داشتند از کارآزمایی حذف شدند. جدول 1 واکنش‌های نامطلوب را از کارآزمایی 12 هفته‌ای، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما نشان می‌دهد که در آن فراوانی در گروه محلول استنشاقی فومارات فومارات بیشتر یا بیشتر از 2 درصد بود و میزان آن در گروه محلول استنشاقی فومارات فومارات از نرخ در گروه دارونما بیشتر بود. در این کارآزمایی، فراوانی بیمارانی که عوارض جانبی قلبی عروقی را تجربه کردند برای محلول استنشاقی فومارات فومارات 4.1 درصد و برای دارونما 4.4 درصد بود. هیچ عارضه جانبی خاص قلبی عروقی برای محلول استنشاقی فورموترول فومارات (فرکانس بیشتر یا مساوی 1٪ و بیشتر از دارونما) وجود نداشت. میزان تشدید COPD برای محلول استنشاقی فورموترول فومارات 1/4 درصد و برای دارونما 9/7 درصد بود. جدول 1: تعداد بیماران با عوارض جانبی در کارآزمایی بالینی کنترل شده با دوز چندگانه 12 هفته ای واکنش نامطلوب محلول استنشاقی فومارول فومارات 20 میکروگرم پلاسبو n (%) n (%) مجموع بیماران 123 (100) 114 (100) اسهال (6.39) 4 (4 استفاده) (4.9) 3 (2.6) نازوفارنژیت 4 (3.3) 2 (1.8) خشکی دهان 4 (3.3) 2 (1.8) استفراغ 3 (2.4) 2 (1.8) سرگیجه 3 (2.4) 1 (0.9) بی خوابی 3 (2.4) بیماران تحت درمان با محلول استنشاقی فومارات فومارات 20 میکروگرم دو بار در روز در کارآزمایی با برچسب باز 52 هفته ای، افزایشی را در عوارض جانبی مهم بالینی خاص بیش از تعداد مورد انتظار بر اساس شرایط پزشکی و سن بیماران تجربه نکردند.

6.3 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید محلول استنشاقی فومارات فومارول گزارش شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. واکنش های آنافیلاکتیک، کهیر، آنژیوادم (که به صورت ادم صورت، لب، زبان، چشم، حلق یا دهان ظاهر می شود)، بثورات و اسپاسم برونش

مصرف بیش از حد

علائم و نشانه‌های مورد انتظار با مصرف بیش از حد محلول استنشاقی فومارات فومارات، تحریک بیش از حد بتا آدرنرژیک و/یا بروز یا اغراق در هر یک از علائم و نشانه‌های ذکر شده در زیر واکنش‌های نامطلوب است. علائم و نشانه‌ها ممکن است شامل آنژین، فشار خون بالا یا افت فشار خون، تاکی کاردی با نرخ تا 200 ضربه در دقیقه، آریتمی، عصبی بودن، سردرد، لرزش، تشنج، گرفتگی عضلانی، خشکی دهان، تپش قلب، تهوع، سرگیجه، خستگی، کسالت، هیپرگلیسمی، هیپوگلیسمی، هیپوگلیسمی، هیپوگلیسمی، بی‌خوابی. مانند تمام داروهای سمپاتومیمتیک استنشاقی، ایست قلبی و حتی مرگ ممکن است با مصرف بیش از حد محلول استنشاقی فومارات فومارات همراه باشد. درمان مصرف بیش از حد شامل قطع محلول استنشاقی فومارات فومارات همراه با انجام درمان علامتی و/یا حمایتی مناسب است. استفاده عاقلانه از یک مسدود کننده گیرنده بتا انتخابی قلبی ممکن است مورد توجه قرار گیرد، با در نظر گرفتن این که چنین دارویی می تواند اسپاسم برونش را ایجاد کند. شواهد کافی برای تعیین اینکه آیا دیالیز برای مصرف بیش از حد محلول استنشاقی فومارات فومارات مفید است یا خیر وجود ندارد. نظارت بر قلب در موارد مصرف بیش از حد توصیه می شود. برای اطلاعات بیشتر در مورد درمان اوردوز، با مرکز کنترل مسمومیت تماس بگیرید (1-800-222-1222).

مصرف در گروه‌های خاص

8.1 خلاصه خطر حاملگی اطلاعات محدودی در مورد استفاده از محلول استنشاقی فومارات فومارات در زنان باردار وجود دارد تا خطر پیامدهای رشد نامطلوب مرتبط با دارو را نشان دهد. آگونیست های بتا ممکن است با انقباض رحم تداخل داشته باشند (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولیدمثل حیوانی، تجویز خوراکی فومارول فومارات به موش‌ها و خرگوش‌های باردار باعث افزایش ناهنجاری‌های جنینی (موش‌ها و خرگوش‌ها)، کاهش وزن جنین (موش) و افزایش مرگ و میر نوزادان (موش‌ها) پس از تجویز دوزهایی شد که باعث ایجاد قرار گرفتن در معرض تقریباً 730 تا 29000 برابر MRHD بر اساس MRHD یا AUC2 بود. این اثرات نامطلوب به طور کلی در مضربی بزرگ از MRHD زمانی که فومارات فومارات از راه خوراکی برای دستیابی به قرار گرفتن در معرض سیستمیک بالا تجویز شد رخ می دهد. در مطالعه‌ای روی موش‌هایی که فومارات فورموترول را از طریق استنشاق با قرار گرفتن در معرض تقریباً 300 برابر MRHD دریافت کردند، هیچ اثری مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی زایمان یا زایمان هیچ مطالعه انسانی کافی و کنترل شده ای وجود ندارد که اثرات محلول استنشاقی فومارات فومترول را در حین زایمان و زایمان مطالعه کرده باشد. به دلیل احتمال تداخل آگونیست های بتا در انقباض رحم، استفاده از محلول استنشاقی فومارات فومارات در حین زایمان باید به بیمارانی محدود شود که مزایای آن به وضوح بیشتر از خطر است. داده‌های حیوانی در مطالعات رشد جنینی با موش‌های باردار و خرگوش‌ها که در طول دوره اندام‌زایی مصرف شد، فومارات فومارات در هر دو گونه ناهنجاری ایجاد نکرد. با این حال، برای موش‌های باردار که در طول اندام‌زایی دوز مصرف شده بودند، فومارات فومارات باعث استخوان‌سازی تاخیری جنین در مواجهه تقریباً 50 برابر MRHD (بر اساس mcg/m 2 با دوزهای خوراکی 200 mcg/kg و بالاتر) و کاهش وزن جنین در مواجهه تقریباً 1,50 برابر mcg/m/mR بر اساس mcg/kg و بالاتر شد. دوزهای خوراکی 6000 میکروگرم بر کیلوگرم و بالاتر). در یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان با موش‌های صحرایی که در مراحل پایانی بارداری دوز مصرف شده‌اند، فومارات فومارات باعث مرده‌زایی و مرگ‌ومیر نوزادی با قرار گرفتن در معرض تقریباً 1500 برابر MRHD (بر اساس mcg/m 2 با دوزهای خوراکی مادر 6000 میکروگرم بر کیلوگرم و بالاتر) شد. با این حال، هیچ اثری در این مطالعه در مواجهه تقریباً 50 برابر MRHD (بر اساس mcg/m 2 با دوز خوراکی 200 میکروگرم بر کیلوگرم) مشاهده نشد. در مطالعات رشد جنینی، که توسط آزمایشگاه آزمایشی دیگری انجام شد، با دوز مصرفی موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی، فومارات فومارات در هر دو گونه تراتوژن بود. فتق ناف، یک ناهنجاری، در جنین‌های موش صحرایی با مواجهه تقریباً 730 برابر MRHD (بر اساس mcg/m2 با دوزهای خوراکی مادر 3000 mcg/kg/day و بالاتر) مشاهده شد. Brachygnathia، یک ناهنجاری اسکلتی، در جنین های موش صحرایی با قرار گرفتن در معرض تقریباً 3600 برابر MRHD (بر اساس mcg/m2 با دوز خوراکی مادر 15000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده شد. در مطالعه دیگری روی موش‌ها، هیچ اثر تراتوژنی با قرار گرفتن در معرض تقریباً 300 برابر MRHD (بر اساس mcg/m2 با دوز استنشاقی 1200 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده نشد. کیست های ساب کپسولی روی کبد در جنین های خرگوش با قرار گرفتن در معرض تقریبا 29000 برابر MRHD (بر اساس mcg/m2 با دوز خوراکی مادر 60000 mcg/kg/day) مشاهده شد. هیچ اثر تراتوژنی با قرار گرفتن در معرض تقریباً 1700 برابر MRHD (بر اساس mcg/m2 با دوز خوراکی مادر 3500 mcg/kg) مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ مطالعه انسانی به خوبی کنترل شده در مورد استفاده از محلول استنشاقی فومارات فومارات در مادران شیرده وجود ندارد. مشخص نیست که آیا فومارات فورموترول در شیر انسان دفع می شود یا بر روی شیرخوار تغذیه شده با شیر مادر یا تولید شیر تأثیر دارد یا خیر. در مطالعات تولیدمثلی در موش‌ها، فورموترول در شیر دفع شد (به داده‌ها مراجعه کنید). فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به محلول استنشاقی فومارات فومارات و هرگونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی کودک شیرده از محلول استنشاقی فومارات فومارات یا شرایط مادری در نظر گرفته شود. داده ها در یک مطالعه فارماکوکینتیک در موش صحرایی، فورموترول در شیر دفع شد. مقدار رادیواکتیو نشاندار 3H-فورموترول فومارات کمتر از 2٪ از آن در پلاسمای مادر بود.

8.4 استفاده در کودکان محلول استنشاقی فومارات فومارات برای استفاده در کودکان توصیه نمی شود. ایمنی و اثربخشی محلول استنشاقی فورموترول فومارات در بیماران اطفال ثابت نشده است. فارماکوکینتیک فورموترول فومارات در بیماران اطفال مطالعه نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 586 نفری که در مطالعات بالینی محلول استنشاقی فومارات فورموترول دریافت کردند، 284 نفر 65 سال و بالاتر و 89 نفر 75 سال و بالاتر بودند. از 123 نفری که محلول استنشاقی فومارات فومارات را در کارآزمایی 12 هفته ای ایمنی و اثربخشی دریافت کردند، 48 نفر (39%) 65 سال یا بیشتر سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. فارماکوکینتیک محلول استنشاقی فومارات فومارات در افراد مسن مطالعه نشده است.

بارداری

خلاصه خطر داده های محدودی در مورد استفاده از محلول استنشاقی فومارات فومارات در زنان باردار وجود دارد تا خطر پیامدهای رشد نامطلوب مرتبط با دارو را مشخص کند. آگونیست های بتا ممکن است با انقباض رحم تداخل داشته باشند (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولیدمثل حیوانی، تجویز خوراکی فومارول فومارات به موش‌ها و خرگوش‌های باردار باعث افزایش ناهنجاری‌های جنینی (موش‌ها و خرگوش‌ها)، کاهش وزن جنین (موش) و افزایش مرگ و میر نوزادان (موش‌ها) پس از تجویز دوزهایی شد که باعث ایجاد قرار گرفتن در معرض تقریباً 730 تا 29000 برابر MRHD بر اساس MRHD یا AUC2 بود. این اثرات نامطلوب به طور کلی در مضربی بزرگ از MRHD زمانی که فومارات فومارات از راه خوراکی برای دستیابی به قرار گرفتن در معرض سیستمیک بالا تجویز شد رخ می دهد. در مطالعه‌ای روی موش‌هایی که فومارات فورموترول را از طریق استنشاق با قرار گرفتن در معرض تقریباً 300 برابر MRHD دریافت کردند، هیچ اثری مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی زایمان یا زایمان هیچ مطالعه انسانی کافی و کنترل شده ای وجود ندارد که اثرات محلول استنشاقی فومارات فومترول را در حین زایمان و زایمان مطالعه کرده باشد. به دلیل احتمال تداخل آگونیست های بتا در انقباض رحم، استفاده از محلول استنشاقی فومارات فومارات در حین زایمان باید به بیمارانی محدود شود که مزایای آن به وضوح بیشتر از خطر است. داده‌های حیوانی در مطالعات رشد جنینی با موش‌های باردار و خرگوش‌ها که در طول دوره اندام‌زایی مصرف شد، فومارات فومارات در هر دو گونه ناهنجاری ایجاد نکرد. با این حال، برای موش‌های باردار که در طول اندام‌زایی دوز مصرف شده بودند، فومارات فومارات باعث استخوان‌سازی تاخیری جنین در مواجهه تقریباً 50 برابر MRHD (بر اساس mcg/m 2 با دوزهای خوراکی 200 mcg/kg و بالاتر) و کاهش وزن جنین در مواجهه تقریباً 1,50 برابر mcg/m/mR بر اساس mcg/kg و بالاتر شد. دوزهای خوراکی 6000 میکروگرم بر کیلوگرم و بالاتر). در یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان با موش‌های صحرایی که در مراحل پایانی بارداری دوز مصرف شده‌اند، فومارات فومارات باعث مرده‌زایی و مرگ‌ومیر نوزادی با قرار گرفتن در معرض تقریباً 1500 برابر MRHD (بر اساس mcg/m 2 با دوزهای خوراکی مادر 6000 میکروگرم بر کیلوگرم و بالاتر) شد. با این حال، هیچ اثری در این مطالعه در مواجهه تقریباً 50 برابر MRHD (بر اساس mcg/m 2 با دوز خوراکی 200 میکروگرم بر کیلوگرم) مشاهده نشد. در مطالعات رشد جنینی، که توسط آزمایشگاه آزمایشی دیگری انجام شد، با دوز مصرفی موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی، فومارات فومارات در هر دو گونه تراتوژن بود. فتق ناف، یک ناهنجاری، در جنین‌های موش صحرایی با مواجهه تقریباً 730 برابر MRHD (بر اساس mcg/m2 با دوزهای خوراکی مادر 3000 mcg/kg/day و بالاتر) مشاهده شد. Brachygnathia، یک ناهنجاری اسکلتی، در جنین های موش صحرایی با قرار گرفتن در معرض تقریباً 3600 برابر MRHD (بر اساس mcg/m2 با دوز خوراکی مادر 15000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده شد. در مطالعه دیگری روی موش‌ها، هیچ اثر تراتوژنی با قرار گرفتن در معرض تقریباً 300 برابر MRHD (بر اساس mcg/m2 با دوز استنشاقی 1200 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده نشد. کیست های ساب کپسولی روی کبد در جنین های خرگوش با قرار گرفتن در معرض تقریبا 29000 برابر MRHD (بر اساس mcg/m2 با دوز خوراکی مادر 60000 mcg/kg/day) مشاهده شد. هیچ اثر تراتوژنی با قرار گرفتن در معرض تقریباً 1700 برابر MRHD (بر اساس mcg/m2 با دوز خوراکی مادر 3500 mcg/kg) مشاهده نشد.

مصرف در کودکان

محلول استنشاقی فومارات فومارات برای استفاده در کودکان توصیه نمی شود. ایمنی و اثربخشی محلول استنشاقی فورموترول فومارات در بیماران اطفال ثابت نشده است. فارماکوکینتیک فورموترول فومارات در بیماران اطفال مطالعه نشده است.

مصرف در سالمندان

از 586 نفری که در مطالعات بالینی محلول استنشاقی فومارات فورموترول دریافت کردند، 284 نفر 65 سال و بالاتر و 89 نفر 75 سال و بالاتر بودند. از 123 نفری که محلول استنشاقی فومارات فومارات را در کارآزمایی 12 هفته ای ایمنی و اثربخشی دریافت کردند، 48 نفر (39%) 65 سال یا بیشتر سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. فارماکوکینتیک محلول استنشاقی فومارات فومارات در افراد مسن مطالعه نشده است.

توضیحات

محلول استنشاقی فومارات فومارات به صورت 2 میلی لیتر محلول استنشاقی فومارات فومارات در یک ویال پلی اتیلن با چگالی کم 2.5 میلی لیتری بسته بندی شده و در یک کیسه فویل بسته بندی شده است. هر ویال حاوی 2 میلی لیتر محلول شفاف و بی رنگ متشکل از فورموترول فومارات دی هیدرات، USP معادل 20 میکروگرم فومارات فومارات در محلول آبی ایزوتونیک و استریل حاوی کلرید سدیم، pH تنظیم شده با اسید سیتریک و سیترات سدیم روی 5.0 است. جزء فعال محلول استنشاقی فومارات فورموترول فومارات دی هیدرات، USP، راسمات است. فورموترول فومارات دی هیدرات یک برونش گشادکننده بتا 2 آدرنرژیک است. نام شیمیایی آن (±)-2-هیدروکسی-5-[(1RS)-1-هیدروکسی-2-[[(1RS)-2-(4-متوکسی فنیل)-1-متیل اتیل]-آمینو]اتیل]فورمانیلید فومارات دی هیدرات است. فرمول ساختاری آن عبارت است از: فورموترول فومارات دی هیدرات، USP دارای وزن مولکولی 840.92 و فرمول تجربی آن (C 19 H 24 N 2 O 4 ) 2 است.

C 4 H 4 O 4
2H 2 O. فومارات دی هیدرات فورموترول، USP یک پودر کریستالی سفید تا زرد است که آزادانه در اسید استیک یخبندان محلول، محلول در متانول، محلول کم در اتانول و ایزوپروپانول، کمی محلول در آب، و عملا در استون، و دی اتیل استات نامحلول است. محلول استنشاقی فومارات فورموترول نیازی به رقیق شدن قبل از تجویز با نبولیزاسیون ندارد. مانند سایر درمان های نبولیزه شده، مقدار تحویل به ریه ها به عوامل بیمار و سیستم نبولیزاسیون مورد استفاده و عملکرد آن بستگی دارد. با استفاده از نبولایزر PARI-LC Plus® (با ماسک صورت یا دهانی) متصل به کمپرسور PRONEB® Ultra در شرایط آزمایشگاهی، میانگین دوز تحویلی از قطعه دهانی تقریباً 7.3 میکروگرم (37٪ ادعای برچسب) بود. میانگین سرعت جریان نبولایزر 4 LPM و زمان نبولایزر 9 دقیقه بود. محلول استنشاقی فومارات فورموترول باید از یک نبولایزر جت استاندارد با سرعت جریان کافی از طریق ماسک صورت یا دهانی استفاده شود. فرمول ساختاری فومارات فورموترول

فارماکولوژی بالینی

12.1 مکانیسم اثر فورموترول فومارات یک آگونیست گیرنده بتا 2 آدرنرژیک (بتا 2 آگونیست) طولانی اثر است. فورموترول فومارات استنشاقی به صورت موضعی در ریه به عنوان گشادکننده برونش عمل می کند. مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که فورموترول در گیرنده های بتا 2 بیش از 200 برابر بیشتر از گیرنده های بتا 1 فعالیت آگونیستی دارد. اگرچه گیرنده های بتا 2 گیرنده های آدرنرژیک غالب در ماهیچه صاف برونش و گیرنده های بتا 1 گیرنده های غالب در قلب هستند، گیرنده های بتا 2 نیز در قلب انسان وجود دارند که 10 تا 50 درصد از کل گیرنده های بتا آدرنرژیک را تشکیل می دهند. عملکرد دقیق این گیرنده‌ها ثابت نشده است، اما این احتمال را افزایش می‌دهند که حتی بتا 2 آگونیست‌های بسیار انتخابی ممکن است اثرات قلبی داشته باشند. اثرات فارماکولوژیک داروهای آگونیست گیرنده بتا 2 آدرنرژیک، از جمله فرموترول، حداقل تا حدی به تحریک آدنیل سیکلاز درون سلولی، آنزیمی که تبدیل آدنوزین تری فسفات (ATP) به آدنوزین تری فسفات (ATP) را به آدنوزین 3'، 5'- آدنوسیکلیک (مونو سیکلیک) کاتالیز می کند، نسبت داده می شود. افزایش سطح AMP حلقوی باعث شل شدن ماهیچه صاف برونش و مهار آزادسازی واسطه های حساسیت فوری از سلول ها، به ویژه از ماست سل ها می شود. آزمایش‌های آزمایشگاهی نشان می‌دهند که فورموترول یک مهارکننده آزادسازی واسطه‌های ماست سل مانند هیستامین و لکوترین‌ها از ریه انسان است. فورموترول همچنین در خوکچه‌های هندی بی‌هوش شده از ترشح آلبومین پلاسمایی ناشی از هیستامین جلوگیری می‌کند و هجوم ائوزینوفیل‌های ناشی از آلرژن را در سگ‌هایی که دارای واکنش بیش از حد راه هوایی هستند، مهار می‌کند. ارتباط این یافته های آزمایشگاهی و حیوانی برای انسان مبتلا به COPD ناشناخته است.

12.2 فارماکودینامیک ایمنی سیستمیک و روابط فارماکوکینتیک/فارماکودینامیک عمده ترین عوارض جانبی آگونیست های بتا 2 استنشاقی در نتیجه فعال شدن بیش از حد گیرنده های بتا آدرنرژیک سیستمیک رخ می دهد. شایع ترین عوارض جانبی در بزرگسالان شامل لرزش و گرفتگی عضلات اسکلتی، بی خوابی، تاکی کاردی، کاهش پتاسیم پلاسما و افزایش گلوکز پلاسما است. تغییرات پتاسیم سرم و گلوکز سرم در 12 بیمار COPD پس از استنشاق دوزهای تک محلول استنشاقی فومارات فومارات حاوی 10، 20 و 244 میکروگرم فومارات فومارات (محاسبه شده بر اساس بی آب) در یک مطالعه متقاطع مورد بررسی قرار گرفت. در 1 ساعت پس از درمان با محلول استنشاقی فومارات فومارات، میانگین (± انحراف استاندارد) گلوکز سرم به ترتیب 30±26، 28±29 و 44±38 میلی‌گرم در دسی لیتر افزایش یافت و تفاوت معنی‌داری با سطح پایه یا پایین در 24 ساعت پس از دوز نداشت. در 1 ساعت پس از دوز با محلول استنشاقی فومارات 244 میکروگرم فورموترول، پتاسیم سرم 0.4 ± 0.68 mEq/L کاهش یافت و 24 ساعت پس از دوز با سطح پایه یا پایین تفاوتی نداشت. روابط خطی فارماکوکینتیک/فارماکودینامیک (PK/PD) بین دفع فورموترول ادراری و کاهش پتاسیم سرم، افزایش گلوکز پلاسما و افزایش ضربان قلب به طور کلی با فرمول استنشاق دیگری از فومارات فومارات مشاهده شد و از این رو با محلول فومارات اینهال فورموترول نیز انتظار می‌رود. پس از تجویز تک دوز 10 برابر دوز بالینی توصیه شده سایر فرمولاسیون استنشاقی فومارات فورموترول با قرار گرفتن در معرض مشابه با دوز واحد 244 میکروگرم محلول استنشاقی فومارات فومارات (تقریباً 12 برابر دوز بالینی توصیه شده) در افراد سالم، در افراد سالم، فورمترول با کاهش غلظت بالا به پلاسما یافت شد. غلظت پتاسیم پلاسما داده های این مطالعه نشان داد که حداکثر کاهش پتاسیم پلاسما از سطح پایه از 0.55 تا 1.52 میلی مول در لیتر با حداکثر کاهش متوسط 1.01 میلی مول در لیتر بود. به طور کلی، حداکثر اثر روی پتاسیم پلاسما 1 تا 3 ساعت پس از رسیدن به اوج غلظت پلاسمایی فرموترول مشاهده شد. الکتروفیزیولوژی در مطالعه محدوده دوز محلول استنشاقی فومارات فورموترول، ضربان قلب تعیین شده توسط ECG با میانگین 3 ± 6 ضربه در دقیقه در 6 ساعت پس از یک دوز 244 میکروگرم افزایش یافت، اما در 24-16 ساعت به سطح قبل از دوز برگشت. اثر محلول استنشاقی فومارات فومارات بر ضربان قلب و ریتم قلب در یک کارآزمایی بالینی 12 هفته‌ای مورد بررسی قرار گرفت که محلول استنشاقی فومارات فومارات را با دارونما و یک درمان کنترل فعال مقایسه کرد. بیماران COPD، از جمله 105 بیمار در معرض محلول استنشاقی فومارات فورموترول، تحت نظارت مداوم الکتروکاردیوگرافی (هولتر) در طی دو دوره 24 ساعته (پایه مطالعه و پس از 8-12 هفته درمان) قرار گرفتند. ECG قبل از دوز و 2 تا 3 ساعت پس از دوز در ابتداي مطالعه (قبل از دوز) و پس از 4، 8 و 12 هفته درمان انجام شد. روش بازت و فریدریشیا برای اصلاح فاصله QT برای ضربان قلب (به ترتیب QTcB و QTcF) استفاده شد. میانگین افزایش از پایه در فاصله QTcB در طول دوره درمان 12 هفته ای ≤ 4.8 میلی ثانیه برای محلول استنشاقی فومارات فومارات و ≤ 4.6 میلی ثانیه برای دارونما بود. درصد بیمارانی که حداکثر تغییر QTc بیش از 60 میلی‌ثانیه را در هر زمانی در طول دوره درمان 12 هفته‌ای تجربه کردند، برای محلول استنشاقی فومارات فومارات و دارونما به ترتیب 0% و 1.8% بر اساس اصلاح بازت و 1.6% و 0.9% بر اساس اصلاح Fridericia بود. QT طولانی مدت به عنوان یک عارضه جانبی در 1 بیمار (0.8%) تحت درمان با محلول استنشاقی فومارات فومارات و 2 بیمار (1.8%) دارونما گزارش شد. هیچ موردی از فیبریلاسیون دهلیزی یا تاکی کاردی بطنی در طول مانیتورینگ 24 ساعته هولتر مشاهده نشد و یا به عنوان عوارض جانبی در بیماران تحت درمان با محلول استنشاقی فومارات فومارات پس از شروع دوز گزارش نشد. هیچ افزایشی در تاکی کاردی فوق بطنی نسبت به افراد تحت درمان با دارونما مشاهده نشد. میانگین افزایش حداکثر ضربان قلب از ابتدا تا 12-8 هفته پس از شروع مصرف 0.6 ضربه در دقیقه (bpm) برای بیمارانی که دو بار در روز با محلول استنشاقی فومارات فومارات درمان می‌شدند در مقایسه با 1.2 ضربه در دقیقه برای بیماران دارونما بود. هیچ تفاوت بالینی معنی‌داری با دارونما در اثرات حاد یا مزمن بر ضربان قلب، از جمله QTcB و QTcF، یا ریتم قلبی ناشی از درمان با محلول استنشاقی فومارات فومارات وجود نداشت. در مواجهه با فرمولاسیون پودر خشک فورموترول فومارات که تقریباً با دوز توصیه شده 12 برابر محلول استنشاقی فومارات فومارات مقایسه می شود، میانگین حداکثر افزایش ضربان نبض 26 ضربه در دقیقه 6 ساعت پس از دوز در افراد سالم مشاهده شد. این مطالعه نشان داد که حداکثر افزایش میانگین فاصله QT تصحیح شده (QTc) هنگام محاسبه با استفاده از تصحیح بازت 25 میلی‌ثانیه و هنگام محاسبه با اصلاح فریدریشیا 8 میلی‌ثانیه بود. QTc ظرف 12 تا 24 ساعت پس از مصرف به حالت اولیه بازگشت. غلظت پلاسمایی فرموترول با ضربان نبض و افزایش مدت زمان QTc همبستگی ضعیفی داشت. اثرات روی ضربان نبض و فاصله QTc اثرات فارماکولوژیک شناخته شده این دسته از داروی مورد مطالعه است و در این دوز استنشاقی فومارات فومارات فوق‌درمانی غیرمنتظره نبود. تاکی فیلاکسی / تحمل تحمل به اثرات بتا آگونیست های استنشاقی می تواند با مصرف منظم و مزمن برنامه ریزی شده رخ دهد. در یک کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما بر روی 351 بیمار بالغ مبتلا به COPD، اثر گشادکننده برونش محلول استنشاقی فومارات فومارات توسط ناحیه FEV 1 زیر منحنی طی 12 ساعت پس از دوز در روز 1 و پس از 12 هفته درمان تعیین شد. اثر محلول استنشاقی فومارات فومارات پس از 12 هفته درمان دو بار در روز کاهش نیافت (شکل 1 و 2).

12.3 فارماکوکینتیک اطلاعات مربوط به فارماکوکینتیک فورموترول (پودر خشک و/یا محلول استنشاقی) در پلاسما و/یا ادرار در افراد سالم و همچنین بیماران مبتلا به بیماری مزمن انسدادی ریه پس از استنشاق خوراکی دوزهای بالای دوز درمانی موجود است. دفع ادراری فرموترول بدون تغییر به عنوان اندازه گیری غیرمستقیم قرار گرفتن در معرض سیستمیک استفاده شد. داده های دفع داروی پلاسما به موازات دفع ادرار و نیمه عمر دفعی محاسبه شده برای ادرار و پلاسما مشابه است. جذب خواص فارماکوکینتیکی فورموترول فومارات در 12 بیمار COPD پس از استنشاق دوزهای منفرد محلول استنشاقی فومارات فومارات حاوی 10، 20 و 244 میکروگرم فومارات فومارات (محاسبه شده بر اساس بی آب) و 12 میکروگرم پودر خشک تا 3 ساعت پس از تجویز 12 میکروگرم پودر خشک تا 3 ساعت فورموترول مورد بررسی قرار گرفت. غلظت فومارات فورموترول در پلاسما به دنبال دوزهای 10 و 20 میکروگرم محلول استنشاقی فومارات فومارات و دوز 12 میکروگرم پودر خشک فومارات فورموترول غیرقابل تشخیص بود یا فقط به صورت پراکنده در غلظت های بسیار پایین شناسایی شد. پس از یک دوز 244 میکروگرم از محلول استنشاقی فومارات فومارات (تقریباً 12 برابر دوز بالینی توصیه شده)، غلظت فومارات فومارات به راحتی در پلاسما قابل اندازه گیری بود، جذب سریع در پلاسما را نشان داد و در عرض تقریباً 72 pg.12 دقیقه به حداکثر غلظت دارو رسید. میانگین مقدار فورمترول بدون تغییر در ادرار 24 ساعته پس از استنشاق خوراکی منفرد محلول استنشاقی فومارات فومارات 10، 20 و 244 میکروگرم به ترتیب 109.7 نانوگرم، 349.6 نانوگرم و 3317.5 نانوگرم بود. این یافته ها نشان دهنده افزایش متناسب با دوز در مواجهه سیستمیک در محدوده دوز آزمایش شده است. هنگامی که 12 میکروگرم از فرمولاسیون پودر خشک فومارات فومارات دو بار در روز به بیماران COPD از طریق استنشاق خوراکی به مدت 12 هفته داده شد، شاخص تجمع، بر اساس دفع ادراری فرموترول بدون تغییر، 1.19 تا 1.38 بود. این نشان دهنده تجمع فرموترول در پلاسما با دوزهای متعدد است. اگرچه داده های فارماکوکینتیک چند دوز از محلول استنشاقی فومارات فومارات در دسترس نیست، فرض فارماکوکینتیک خطی امکان پیش بینی معقول حداقل تجمع را بر اساس فارماکوکینتیک تک دوز فراهم می کند. مانند بسیاری از محصولات دارویی برای استنشاق خوراکی، این احتمال وجود دارد که اکثر فومارات فومارات استنشاقی بلعیده شده و سپس از دستگاه گوارش جذب شود. توزیع اتصال فرموترول به پروتئین های پلاسمای انسانی در شرایط آزمایشگاهی 61٪ تا 64٪ در غلظت های 0.1 تا 100 نانوگرم در میلی لیتر بود. اتصال به آلبومین سرم انسانی در شرایط آزمایشگاهی 31 تا 38 درصد در محدوده 5 تا 500 نانوگرم در میلی لیتر بود. غلظت فرموترول مورد استفاده برای ارزیابی اتصال به پروتئین پلاسما بیشتر از غلظت‌هایی بود که در پلاسما پس از استنشاق یک دوز 244 میکروگرم از محلول استنشاقی فومارات فومارات در پلاسما به دست آمد. متابولیسم Formoterol عمدتاً با گلوکورونیداسیون مستقیم در گروه هیدروکسیل فنلی یا آلیفاتیک و O-demethylation متابولیزه می شود و به دنبال آن کونژوگاسیون گلوکورونید در هر دو گروه هیدروکسیل فنلی انجام می شود. مسیرهای جزئی شامل ترکیب سولفات فورموترول و تغییر شکل و به دنبال آن کونژوگاسیون سولفات است. برجسته ترین مسیر شامل کونژوگه مستقیم در گروه هیدروکسیل فنلی است. دومین مسیر اصلی شامل O-demethylation و به دنبال آن کونژوگاسیون در گروه 2'-hydroxyl فنلی است. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که چندین آنزیم متابولیزه کننده دارو، گلوکورونیداسیون (UGT1A1، 1A8، 1A9، 2B7 و 2B15 غالب‌ترین آنزیم‌ها بودند) و O-demethylation (CYP2D6، CYP2C19، CYP2C9 و CYP2D6) را کاتالیز می‌کنند. فورموترول آنزیم های CYP450 را در غلظت های مربوط به درمان مهار نکرد. برخی از بیماران ممکن است دچار کمبود CYP2D6 یا 2C19 یا هر دو باشند. اینکه آیا کمبود یک یا هر دوی این ایزوآنزیم‌ها منجر به افزایش مواجهه سیستمیک با فورموترول یا عوارض جانبی سیستمیک می‌شود، به اندازه کافی بررسی نشده است. دفع پس از تجویز تک دوزهای محلول استنشاقی فومارات فومارات 10، 20 و 244 میکروگرم (محاسبه شده بر اساس بی آب) از طریق نبولایزر در 12 بیمار COPD، به طور متوسط حدود 1.1٪ تا 1.7٪ از دوز در ادرار دفع شد. پس از تجویز استنشاقی 12 میکروگرم فورموترول فومارات پودر خشک ترخیص کالا از گمرک کلیوی فرموترول پس از تجویز استنشاقی محلول استنشاقی فومارات فومارات در این افراد حدود 157 میلی لیتر در دقیقه بود. بر اساس غلظت پلاسمایی اندازه گیری شده پس از دوز 244 میکروگرم، میانگین نیمه عمر حذف نهایی 7 ساعت تعیین شد. جنسیت همانطور که برای فرمولاسیون دیگر استنشاقی فومارات فومارات گزارش شده است، پس از اصلاح وزن بدن، فارماکوکینتیک فومارات فومارات بین مردان و زنان تفاوت معنی داری نداشت. سالمندان، کودکان، نارسایی کبدی/کلیوی فارماکوکینتیک فومارات فومارات در بیماران مسن و کودکان مطالعه نشده است. فارماکوکینتیک فورموترول فومارات در افراد مبتلا به نارسایی کبدی یا کلیوی مورد مطالعه قرار نگرفته است.

مکانیسم اثر

فورموترول فومارات یک آگونیست گیرنده بتا 2 آدرنرژیک (بتا 2 آگونیست) طولانی اثر است. فورموترول فومارات استنشاقی به صورت موضعی در ریه به عنوان گشادکننده برونش عمل می کند. مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که فورموترول در گیرنده های بتا 2 بیش از 200 برابر بیشتر از گیرنده های بتا 1 فعالیت آگونیستی دارد. اگرچه گیرنده های بتا 2 گیرنده های آدرنرژیک غالب در ماهیچه صاف برونش و گیرنده های بتا 1 گیرنده های غالب در قلب هستند، گیرنده های بتا 2 نیز در قلب انسان وجود دارند که 10 تا 50 درصد از کل گیرنده های بتا آدرنرژیک را تشکیل می دهند. عملکرد دقیق این گیرنده‌ها ثابت نشده است، اما این احتمال را افزایش می‌دهند که حتی بتا 2 آگونیست‌های بسیار انتخابی ممکن است اثرات قلبی داشته باشند. اثرات فارماکولوژیک داروهای آگونیست گیرنده بتا 2 آدرنرژیک، از جمله فرموترول، حداقل تا حدی به تحریک آدنیل سیکلاز درون سلولی، آنزیمی که تبدیل آدنوزین تری فسفات (ATP) به آدنوزین تری فسفات (ATP) را به آدنوزین 3'، 5'- آدنوسیکلیک (مونو سیکلیک) کاتالیز می کند، نسبت داده می شود. افزایش سطح AMP حلقوی باعث شل شدن ماهیچه صاف برونش و مهار آزادسازی واسطه های حساسیت فوری از سلول ها، به ویژه از ماست سل ها می شود. آزمایش‌های آزمایشگاهی نشان می‌دهند که فورموترول یک مهارکننده آزادسازی واسطه‌های ماست سل مانند هیستامین و لکوترین‌ها از ریه انسان است. فورموترول همچنین در خوکچه‌های هندی بی‌هوش شده از ترشح آلبومین پلاسمایی ناشی از هیستامین جلوگیری می‌کند و هجوم ائوزینوفیل‌های ناشی از آلرژن را در سگ‌هایی که دارای واکنش بیش از حد راه هوایی هستند، مهار می‌کند. ارتباط این یافته های آزمایشگاهی و حیوانی برای انسان مبتلا به COPD ناشناخته است.

فارماکودینامیک

ایمنی سیستمیک و روابط فارماکوکینتیک/فارماکودینامیک عمده ترین عوارض جانبی آگونیست های بتا 2 استنشاقی در نتیجه فعال شدن بیش از حد گیرنده های بتا آدرنرژیک سیستمیک رخ می دهد. شایع ترین عوارض جانبی در بزرگسالان شامل لرزش و گرفتگی عضلات اسکلتی، بی خوابی، تاکی کاردی، کاهش پتاسیم پلاسما و افزایش گلوکز پلاسما است. تغییرات پتاسیم سرم و گلوکز سرم در 12 بیمار COPD پس از استنشاق دوزهای تک محلول استنشاقی فومارات فومارات حاوی 10، 20 و 244 میکروگرم فومارات فومارات (محاسبه شده بر اساس بی آب) در یک مطالعه متقاطع مورد بررسی قرار گرفت. در 1 ساعت پس از درمان با محلول استنشاقی فومارات فومارات، میانگین (± انحراف استاندارد) گلوکز سرم به ترتیب 30±26، 28±29 و 44±38 میلی‌گرم در دسی لیتر افزایش یافت و تفاوت معنی‌داری با سطح پایه یا پایین در 24 ساعت پس از دوز نداشت. در 1 ساعت پس از دوز با محلول استنشاقی فومارات 244 میکروگرم فورموترول، پتاسیم سرم 0.4 ± 0.68 mEq/L کاهش یافت و 24 ساعت پس از دوز با سطح پایه یا پایین تفاوتی نداشت. روابط خطی فارماکوکینتیک/فارماکودینامیک (PK/PD) بین دفع فورموترول ادراری و کاهش پتاسیم سرم، افزایش گلوکز پلاسما و افزایش ضربان قلب به طور کلی با فرمول استنشاق دیگری از فومارات فومارات مشاهده شد و از این رو با محلول فومارات اینهال فورموترول نیز انتظار می‌رود. پس از تجویز تک دوز 10 برابر دوز بالینی توصیه شده سایر فرمولاسیون استنشاقی فومارات فورموترول با قرار گرفتن در معرض مشابه با دوز واحد 244 میکروگرم محلول استنشاقی فومارات فومارات (تقریباً 12 برابر دوز بالینی توصیه شده) در افراد سالم، در افراد سالم، فورمترول با کاهش غلظت بالا به پلاسما یافت شد. غلظت پتاسیم پلاسما داده های این مطالعه نشان داد که حداکثر کاهش پتاسیم پلاسما از سطح پایه از 0.55 تا 1.52 میلی مول در لیتر با حداکثر کاهش متوسط 1.01 میلی مول در لیتر بود. به طور کلی، حداکثر اثر روی پتاسیم پلاسما 1 تا 3 ساعت پس از رسیدن به اوج غلظت پلاسمایی فرموترول مشاهده شد. الکتروفیزیولوژی در مطالعه محدوده دوز محلول استنشاقی فومارات فورموترول، ضربان قلب تعیین شده توسط ECG با میانگین 3 ± 6 ضربه در دقیقه در 6 ساعت پس از یک دوز 244 میکروگرم افزایش یافت، اما در 24-16 ساعت به سطح قبل از دوز برگشت. اثر محلول استنشاقی فومارات فومارات بر ضربان قلب و ریتم قلب در یک کارآزمایی بالینی 12 هفته‌ای مورد بررسی قرار گرفت که محلول استنشاقی فومارات فومارات را با دارونما و یک درمان کنترل فعال مقایسه کرد. بیماران COPD، از جمله 105 بیمار در معرض محلول استنشاقی فومارات فورموترول، تحت نظارت مداوم الکتروکاردیوگرافی (هولتر) در طی دو دوره 24 ساعته (پایه مطالعه و پس از 8-12 هفته درمان) قرار گرفتند. ECG قبل از دوز و 2 تا 3 ساعت پس از دوز در ابتداي مطالعه (قبل از دوز) و پس از 4، 8 و 12 هفته درمان انجام شد. روش بازت و فریدریشیا برای اصلاح فاصله QT برای ضربان قلب (به ترتیب QTcB و QTcF) استفاده شد. میانگین افزایش از پایه در فاصله QTcB در طول دوره درمان 12 هفته ای ≤ 4.8 میلی ثانیه برای محلول استنشاقی فومارات فومارات و ≤ 4.6 میلی ثانیه برای دارونما بود. درصد بیمارانی که حداکثر تغییر QTc بیش از 60 میلی‌ثانیه را در هر زمانی در طول دوره درمان 12 هفته‌ای تجربه کردند، برای محلول استنشاقی فومارات فومارات و دارونما به ترتیب 0% و 1.8% بر اساس اصلاح بازت و 1.6% و 0.9% بر اساس اصلاح Fridericia بود. QT طولانی مدت به عنوان یک عارضه جانبی در 1 بیمار (0.8%) تحت درمان با محلول استنشاقی فومارات فومارات و 2 بیمار (1.8%) دارونما گزارش شد. هیچ موردی از فیبریلاسیون دهلیزی یا تاکی کاردی بطنی در طول مانیتورینگ 24 ساعته هولتر مشاهده نشد و یا به عنوان عوارض جانبی در بیماران تحت درمان با محلول استنشاقی فومارات فومارات پس از شروع دوز گزارش نشد. هیچ افزایشی در تاکی کاردی فوق بطنی نسبت به افراد تحت درمان با دارونما مشاهده نشد. میانگین افزایش حداکثر ضربان قلب از ابتدا تا 12-8 هفته پس از شروع مصرف 0.6 ضربه در دقیقه (bpm) برای بیمارانی که دو بار در روز با محلول استنشاقی فومارات فومارات درمان می‌شدند در مقایسه با 1.2 ضربه در دقیقه برای بیماران دارونما بود. هیچ تفاوت بالینی معنی‌داری با دارونما در اثرات حاد یا مزمن بر ضربان قلب، از جمله QTcB و QTcF، یا ریتم قلبی ناشی از درمان با محلول استنشاقی فومارات فومارات وجود نداشت. در مواجهه با فرمولاسیون پودر خشک فورموترول فومارات که تقریباً با دوز توصیه شده 12 برابر محلول استنشاقی فومارات فومارات مقایسه می شود، میانگین حداکثر افزایش ضربان نبض 26 ضربه در دقیقه 6 ساعت پس از دوز در افراد سالم مشاهده شد. این مطالعه نشان داد که حداکثر افزایش میانگین فاصله QT تصحیح شده (QTc) هنگام محاسبه با استفاده از تصحیح بازت 25 میلی‌ثانیه و هنگام محاسبه با اصلاح فریدریشیا 8 میلی‌ثانیه بود. QTc ظرف 12 تا 24 ساعت پس از مصرف به حالت اولیه بازگشت. غلظت پلاسمایی فرموترول با ضربان نبض و افزایش مدت زمان QTc همبستگی ضعیفی داشت. اثرات روی ضربان نبض و فاصله QTc اثرات فارماکولوژیک شناخته شده این دسته از داروی مورد مطالعه است و در این دوز استنشاقی فومارات فومارات فوق‌درمانی غیرمنتظره نبود. تاکی فیلاکسی / تحمل تحمل به اثرات بتا آگونیست های استنشاقی می تواند با مصرف منظم و مزمن برنامه ریزی شده رخ دهد. در یک کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما بر روی 351 بیمار بالغ مبتلا به COPD، اثر گشادکننده برونش محلول استنشاقی فومارات فومارات توسط ناحیه FEV 1 زیر منحنی طی 12 ساعت پس از دوز در روز 1 و پس از 12 هفته درمان تعیین شد. اثر محلول استنشاقی فومارات فومارات پس از 12 هفته درمان دو بار در روز کاهش نیافت (شکل 1 و 2).

فارماکوکینتیک

اطلاعات مربوط به فارماکوکینتیک فورموترول (پودر خشک و/یا محلول استنشاقی) در پلاسما و/یا ادرار در افراد سالم و همچنین بیماران مبتلا به بیماری مزمن انسدادی ریه پس از استنشاق خوراکی دوزهای بالای دوز درمانی موجود است. دفع ادراری فرموترول بدون تغییر به عنوان اندازه گیری غیرمستقیم قرار گرفتن در معرض سیستمیک استفاده شد. داده های دفع داروی پلاسما به موازات دفع ادرار و نیمه عمر دفعی محاسبه شده برای ادرار و پلاسما مشابه است. جذب خواص فارماکوکینتیکی فورموترول فومارات در 12 بیمار COPD پس از استنشاق دوزهای منفرد محلول استنشاقی فومارات فومارات حاوی 10، 20 و 244 میکروگرم فومارات فومارات (محاسبه شده بر اساس بی آب) و 12 میکروگرم پودر خشک تا 3 ساعت پس از تجویز 12 میکروگرم پودر خشک تا 3 ساعت فورموترول مورد بررسی قرار گرفت. غلظت فومارات فورموترول در پلاسما به دنبال دوزهای 10 و 20 میکروگرم محلول استنشاقی فومارات فومارات و دوز 12 میکروگرم پودر خشک فومارات فورموترول غیرقابل تشخیص بود یا فقط به صورت پراکنده در غلظت های بسیار پایین شناسایی شد. پس از یک دوز 244 میکروگرم از محلول استنشاقی فومارات فومارات (تقریباً 12 برابر دوز بالینی توصیه شده)، غلظت فومارات فومارات به راحتی در پلاسما قابل اندازه گیری بود، جذب سریع در پلاسما را نشان داد و در عرض تقریباً 72 pg.12 دقیقه به حداکثر غلظت دارو رسید. میانگین مقدار فورمترول بدون تغییر در ادرار 24 ساعته پس از استنشاق خوراکی منفرد محلول استنشاقی فومارات فومارات 10، 20 و 244 میکروگرم به ترتیب 109.7 نانوگرم، 349.6 نانوگرم و 3317.5 نانوگرم بود. این یافته ها نشان دهنده افزایش متناسب با دوز در مواجهه سیستمیک در محدوده دوز آزمایش شده است. هنگامی که 12 میکروگرم از فرمولاسیون پودر خشک فومارات فومارات دو بار در روز به بیماران COPD از طریق استنشاق خوراکی به مدت 12 هفته داده شد، شاخص تجمع، بر اساس دفع ادراری فرموترول بدون تغییر، 1.19 تا 1.38 بود. این نشان دهنده تجمع فرموترول در پلاسما با دوزهای متعدد است. اگرچه داده های فارماکوکینتیک چند دوز از محلول استنشاقی فومارات فومارات در دسترس نیست، فرض فارماکوکینتیک خطی امکان پیش بینی معقول حداقل تجمع را بر اساس فارماکوکینتیک تک دوز فراهم می کند. مانند بسیاری از محصولات دارویی برای استنشاق خوراکی، این احتمال وجود دارد که اکثر فومارات فومارات استنشاقی بلعیده شده و سپس از دستگاه گوارش جذب شود. توزیع اتصال فرموترول به پروتئین های پلاسمای انسانی در شرایط آزمایشگاهی 61٪ تا 64٪ در غلظت های 0.1 تا 100 نانوگرم در میلی لیتر بود. اتصال به آلبومین سرم انسانی در شرایط آزمایشگاهی 31 تا 38 درصد در محدوده 5 تا 500 نانوگرم در میلی لیتر بود. غلظت فرموترول مورد استفاده برای ارزیابی اتصال به پروتئین پلاسما بیشتر از غلظت‌هایی بود که در پلاسما پس از استنشاق یک دوز 244 میکروگرم از محلول استنشاقی فومارات فومارات در پلاسما به دست آمد. متابولیسم Formoterol عمدتاً با گلوکورونیداسیون مستقیم در گروه هیدروکسیل فنلی یا آلیفاتیک و O-demethylation متابولیزه می شود و به دنبال آن کونژوگاسیون گلوکورونید در هر دو گروه هیدروکسیل فنلی انجام می شود. مسیرهای جزئی شامل ترکیب سولفات فورموترول و تغییر شکل و به دنبال آن کونژوگاسیون سولفات است. برجسته ترین مسیر شامل کونژوگه مستقیم در گروه هیدروکسیل فنلی است. دومین مسیر اصلی شامل O-demethylation و به دنبال آن کونژوگاسیون در گروه 2'-hydroxyl فنلی است. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که چندین آنزیم متابولیزه کننده دارو، گلوکورونیداسیون (UGT1A1، 1A8، 1A9، 2B7 و 2B15 غالب‌ترین آنزیم‌ها بودند) و O-demethylation (CYP2D6، CYP2C19، CYP2C9 و CYP2D6) را کاتالیز می‌کنند. فورموترول آنزیم های CYP450 را در غلظت های مربوط به درمان مهار نکرد. برخی از بیماران ممکن است دچار کمبود CYP2D6 یا 2C19 یا هر دو باشند. اینکه آیا کمبود یک یا هر دوی این ایزوآنزیم‌ها منجر به افزایش مواجهه سیستمیک با فورموترول یا عوارض جانبی سیستمیک می‌شود، به اندازه کافی بررسی نشده است. دفع پس از تجویز تک دوزهای محلول استنشاقی فومارات فومارات 10، 20 و 244 میکروگرم (محاسبه شده بر اساس بی آب) از طریق نبولایزر در 12 بیمار COPD، به طور متوسط حدود 1.1٪ تا 1.7٪ از دوز در ادرار دفع شد. پس از تجویز استنشاقی 12 میکروگرم فورموترول فومارات پودر خشک ترخیص کالا از گمرک کلیوی فرموترول پس از تجویز استنشاقی محلول استنشاقی فومارات فومارات در این افراد حدود 157 میلی لیتر در دقیقه بود. بر اساس غلظت پلاسمایی اندازه گیری شده پس از دوز 244 میکروگرم، میانگین نیمه عمر حذف نهایی 7 ساعت تعیین شد. جنسیت همانطور که برای فرمولاسیون دیگر استنشاقی فومارات فومارات گزارش شده است، پس از اصلاح وزن بدن، فارماکوکینتیک فومارات فومارات بین مردان و زنان تفاوت معنی داری نداشت. سالمندان، کودکان، نارسایی کبدی/کلیوی فارماکوکینتیک فومارات فومارات در بیماران مسن و کودکان مطالعه نشده است. فارماکوکینتیک فورموترول فومارات در افراد مبتلا به نارسایی کبدی یا کلیوی مورد مطالعه قرار نگرفته است.

سرطان‌زایی، جهش‌زایی و باروری

جهش‌زایی، اختلال در باروری پتانسیل سرطان‌زایی فومارات فومارات در آب آشامیدنی و مطالعات رژیم غذایی 2 ساله در موش‌ها و موش‌ها بررسی شده است. در موش‌های صحرایی، بروز لیومیوم تخمدان در دوزهای 15000 میکروگرم بر کیلوگرم و بالاتر در مطالعه آب آشامیدنی و 20000 میکروگرم بر کیلوگرم در مطالعه رژیم غذایی افزایش یافت (قرار گرفتن در معرض AUC تقریباً 2300 برابر انسان در حداکثر دوز استنشاقی توصیه‌شده روزانه، 50 mg/kg)، اما نه در دوز روزانه استنشاقی 50 mg/kg. (قرار گرفتن در معرض AUC تقریباً 570 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در حداکثر حداکثر توصیه شده است دوز استنشاقی روزانه). در مطالعه رژیم غذایی، بروز تومورهای خوش خیم سلول تکا در تخمدان در دوزهای mcg/kg 500 افزایش یافت (قرار گرفتن در معرض AUC تقریباً 57 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در حداکثر دوز توصیه شده روزانه استنشاقی) و بالاتر بود. این یافته در مطالعه آب آشامیدنی مشاهده نشد و در موش ها نیز مشاهده نشد (به زیر مراجعه کنید). در موش‌ها، بروز آدنوم و کارسینوم ساب کپسول آدرنال در نرها در دوزهای 69000 میکروگرم بر کیلوگرم (قرار گرفتن در معرض AUC تقریباً 1000 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در حداکثر دوز استنشاقی روزانه) و بالاتر در مطالعه آب آشامیدنی در نرها افزایش یافت، اما نه در دوزهای تا 50،000 mAUg/kg0. قرار گرفتن در معرض حداکثر استنشاق توصیه شده روزانه دوز) در مطالعه رژیم غذایی. بروز هپاتوکارسینوما در مطالعه رژیم غذایی در دوزهای 20000 و 50000 میکروگرم بر کیلوگرم در زنان افزایش یافت (معرض AUC تقریباً 300 و 750 برابر قرار گرفتن در معرض انسان به ترتیب در حداکثر دوز توصیه شده روزانه استنشاقی) و 50000 در mcg/kg 50 تا 50 تا 500 mcg/kg نیست. mcg/kg (قرار گرفتن در معرض AUC تقریباً 75 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در حداکثر حداکثر توصیه شده روزانه دوز استنشاقی). همچنین در مطالعه رژیم غذایی، بروز لیومیوم و لیومیوسارکوم رحم در دوزهای 2000 میکروگرم بر کیلوگرم افزایش یافت (میزان AUC تقریباً 30 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در حداکثر دوز استنشاقی توصیه شده روزانه) و بالاتر بود. افزایش لیومیوم های دستگاه تناسلی جوندگان ماده به طور مشابه با سایر داروهای بتا آگونیست نشان داده شده است. فومارات فورموترول در آزمایش‌های زیر جهش‌زا یا کلاستوژنیک نبود: آزمایش‌های جهش‌زایی در سلول‌های باکتریایی و پستانداران، آنالیزهای کروموزومی در سلول‌های پستانداران، آزمایش‌های ترمیم سنتز DNA برنامه‌ریزی نشده در سلول‌های کبدی موش صحرایی و فیبروبلاست‌های انسانی، سنجش تبدیل در میکروب‌آزمایشگاه‌ها و فیبروبلاست‌های پستانداران. مطالعات تولید مثل در موش‌ها هیچ اختلالی در باروری در دوزهای خوراکی تا 3000 میکروگرم بر کیلوگرم (تقریباً 730 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده پودر استنشاقی روزانه در انسان بر اساس mcg/m2) نشان نداد.

اطلاعات برای بیماران

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling ( Patient Information and Instructions for Use ). Serious Asthma-Related Events: Inform patients that long-acting beta agonist, such as formoterol fumarate inhalation solution, when used as monotherapy [without an inhaled corticosteroid], increase the risk of serious asthma-related events, including asthma-related death. Formoterol fumarate inhalation solution is not indicated for the treatment of asthma. Acute Exacerbations or Deteriorations: Formoterol fumarate inhalation solution is not indicated for relief of acute symptoms, and extra doses should not be used for that purpose. Acute symptoms should be treated with an inhaled, short-acting beta 2 -agonist (the healthcare provider should provide the patient with such medication and instruct the patient in how it should be used). Patients should be instructed to seek medical attention if their symptoms worsen despite recommended doses of formoterol fumarate inhalation solution, if formoterol fumarate inhalation solution treatment becomes less effective, or if they need more inhalations of a short-acting beta 2 -agonist than usual. Appropriate Dosing: Patients should not stop using formoterol fumarate inhalation solution unless told to do so by a healthcare provider because symptoms may get worse. Patients should not inhale more than the prescribed number of vials at any one time. The daily dosage of formoterol fumarate inhalation solution should not exceed one vial twice daily (40 mcg total daily dose). Excessive use of sympathomimetics may cause significant cardiovascular effects and may be fatal. Concomitant Therapy: Patients who have been taking inhaled, short-acting beta 2 -agonists (e.g., albuterol) on a regular basis should be instructed to discontinue the regular use of these products and use them only for symptomatic relief of acute symptoms. Formoterol fumarate inhalation solution should not be used in conjunction with other inhaled medications containing long-acting beta 2 -agonists. Patients should be warned not to stop or change the dose of other concomitant COPD therapy without medical advice, even if symptoms improve after initiating treatment with formoterol fumarate inhalation solution. Common Adverse Reactions with Beta 2 -agonists: Patients should be informed that treatment with beta 2 -agonists may lead to adverse reactions that include palpitations, chest pain, rapid heart rate, increased or decreased blood pressure, headache, tremor, nervousness, dry mouth, muscle cramps, nausea, dizziness, fatigue, malaise, low blood potassium, high blood sugar, high blood acid, or trouble sleeping [see Adverse Reactions (6.1) ] . Instructions for Administration: It is important that patients understand how to use formoterol fumarate inhalation solution with a nebulizer appropriately [see the accompanying Patient Information ]. Patients should be instructed not to mix other medications with formoterol fumarate inhalation solution or ingest formoterol fumarate inhalation solution. Patients should throw the plastic dispensing container away immediately after use. Due to their small size, the container and top pose a danger of choking to young children. Manufactured for: Mylan Pharmaceuticals Inc. Morgantown, WV 26505 U.S.A. Manufactured by: The Ritedose Corporation Columbia, SC 29203 U.S.A. U.S. Pat. No. 6,667,344 U.S. Pat. No. 6,814,953 U.S. Pat. No. 7,348,362 U.S. Pat. No. 7,462,645 U.S. Pat. No. 8,623,922 U.S. Pat. No. 9,730,890 Revised: 12/2020 FORMIS-AG:R1 RPIN0140 The brands listed are trademarks of their respective owners.