فزامپرناویر کلسیم

• بزرگسالان ساده درمان: فوزامپرناویر 1400 میلی گرم دو بار در روز. فوزامپرناویر 1400 میلی گرم یک بار در روز به اضافه ریتوناویر 200 میلی گرم یک بار در روز. فوزامپرناویر 1400 میلی گرم یک بار در روز به اضافه ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز. فوزامپرناویر 700 میلی گرم دو بار در روز به اضافه ریتوناویر 100 میلی گرم دو بار در روز. (2.2)
• بزرگسالان با تجربه مهارکننده پروتئاز: فوزامپرناویر 700 میلی گرم دو بار در روز به اضافه 100 میلی گرم ریتوناویر دو بار در روز. (2.2)
• بیماران باردار: فوزامپرناویر 700 میلی‌گرم دو بار در روز به همراه 100 میلی‌گرم ریتوناویر دو بار در روز باید فقط در زنانی در نظر گرفته شود که قبلاً از یک رژیم ثابت دو بار در روز فوزامپرناویر/ریتوناویر 700 میلی‌گرم در 100 میلی‌گرم قبل از بارداری استفاده می‌کنند و از نظر ویروسی سرکوب شده‌اند (HIV-1 در هر میلی‌لیتر copies). (2.2)
• بیماران اطفال (حداقل 4 هفته تا 18 سال): دوز باید بر اساس وزن بدن (کیلوگرم) محاسبه شود و نباید از دوز بزرگسالان تجاوز کند. (2.3)
• نارسایی کبدی: تنظیمات توصیه شده برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف، متوسط یا شدید. (2.4) ملاحظات دوز
• قرص کلسیم فوسامپرناویر را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد. (2.1)

2.1 اطلاعات دوز کلی قرص کلسیم فوسامپرناویر را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد. ترکیب دوزهای بالاتر از حد مجاز فوزامپرناویر به همراه ریتوناویر به دلیل افزایش خطر افزایش ترانس آمینازها توصیه نمی شود [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. هنگامی که فوزامپرناویر همراه با ریتوناویر استفاده می شود، تجویز کنندگان باید اطلاعات کامل تجویز ریتوناویر را مطالعه کنند.

2.2 بزرگسالان درمانگر - بزرگسالان ساده لوح

• فوزامپرناویر 1400 میلی گرم دو بار در روز (بدون ریتوناویر).
• فوزامپرناویر 1400 میلی گرم یک بار در روز به علاوه ریتوناویر 200 میلی گرم یک بار در روز.
• فوزامپرناویر 1400 میلی گرم یک بار در روز به اضافه ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز. o دوز فوزامپرناویر 1400 میلی گرم یک بار در روز به اضافه 100 میلی گرم ریتوناویر یک بار در روز توسط داده های فارماکوکینتیک پشتیبانی می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].
• فوزامپرناویر 700 میلی گرم دو بار در روز به اضافه ریتوناویر 100 میلی گرم دو بار در روز. o دوز 700 میلی گرم فوزامپرناویر دو بار در روز به همراه 100 میلی گرم ریتوناویر دو بار در روز توسط داده های فارماکوکینتیک و ایمنی پشتیبانی می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بزرگسالان با تجربه مهارکننده پروتئاز
• فوزامپرناویر 700 میلی گرم دو بار در روز به اضافه ریتوناویر 100 میلی گرم دو بار در روز. بارداری
• فوزامپرناویر 700 میلی گرم دو بار در روز به اضافه ریتوناویر 100 میلی گرم دو بار در روز. o دوز 700 میلی گرم فوزامپرناویر دو بار در روز به همراه 100 میلی گرم ریتوناویر دو بار در روز فقط باید در بیماران بارداری در نظر گرفته شود که قبلاً از یک رژیم ثابت دو بار در روز فوزامپرناویر/ریتوناویر 700 میلی گرم در 100 میلی گرم قبل از بارداری استفاده می کنند و از نظر ویروسی سرکوب شده اند (HIV-1 copies copies کمتر از میلی لیتر). مواجهه کمتر آمپرناویر در دوران بارداری مشاهده شد. بنابراین، بار ویروسی باید به دقت کنترل شود تا از سرکوب ویروسی اطمینان حاصل شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اطلاعات مربوط به استفاده از سایر رژیم های فوزامپرناویر (با یا بدون ریتوناویر) در بارداری در دسترس نیست.

2.3 بیماران اطفال (سن حداقل 4 هفته تا 18 سال) دوز توصیه شده فوزامپرناویر در بیماران حداقل 4 هفته تا 18 سال باید بر اساس وزن بدن (کیلوگرم) محاسبه شود و نباید از دوز توصیه شده بزرگسالان تجاوز کند (جدول 1). جدول 1. رژیم های دوز دوز روزانه دو بار بر حسب وزن برای بیماران اطفال ساده لوح با مهارکننده پروتئاز (سن 4 هفته به بالا) و برای بیماران اطفال باتجربه با مهارکننده پروتئاز (6 ماهه به بالا) با استفاده از Fosamprenavir Calcium Wecurrents. رژیم دوز دو بار در روز کمتر از 11 کیلوگرم فوزامپرناویر 45 میلی گرم بر کیلوگرم به اضافه ریتوناویر 7 میلی گرم بر کیلوگرم هنگام دوز با ریتوناویر، از دوز بزرگسالان فوزامپرناویر 700 میلی گرم/ریتوناویر 100 میلی گرم دو بار در روز. 11 کیلوگرم - < 15 کیلوگرم فوزامپرناویر 30 میلی گرم/کیلوگرم به همراه ریتوناویر 3 میلی گرم/کیلوگرم، 15 کیلوگرم - < 20 کیلوگرم فوزامپرناویر 23 میلی گرم/کیلوگرم به اضافه ریتوناویر 3 میلی گرم/کیلوگرم ≥ 20 کیلوگرم فوزامپرناویر 18 میلی گرم/کیلوگرم به اضافه ریتوناویر 3 میلی گرم بر کیلوگرم به اضافه ریتوناویر 3. در سنین 2 سال و بالاتر می توان فوزامپرناویر (بدون ریتوناویر) 30 میلی گرم در کیلوگرم دو بار در روز تجویز کرد. فوزامپرناویر فقط باید برای نوزادانی که در هفته 38 بارداری یا بیشتر متولد شده اند و به سن 28 روزگی پس از زایمان رسیده اند تجویز شود. برای بیماران اطفال، داده های فارماکوکینتیک و بالینی:

• از دوز یک بار در روز فوزامپرناویر به تنهایی یا همراه با ریتوناویر حمایت نکنید [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید].
• از تجویز فوزامپرناویر به تنهایی یا همراه با ریتوناویر برای کودکان کمتر از 6 ماه با تجربه مهارکننده پروتئاز حمایت نکنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].
• از دوز دوز روزانه فوزامپرناویر بدون ریتوناویر در بیماران اطفال کمتر از 2 سال حمایت نکنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. سایر ملاحظات دوز
• هنگامی که بدون ریتوناویر تجویز می شود، رژیم بزرگسالان قرص کلسیم فوزامپرناویر 1400 میلی گرم دو بار در روز ممکن است برای بیماران کودکان با وزن حداقل 47 کیلوگرم استفاده شود.
• در صورت تجویز همراه با ریتوناویر، قرص کلسیم فزامپرناویر ممکن است برای بیماران کودکان با وزن حداقل 39 کیلوگرم استفاده شود. کپسول ریتوناویر ممکن است برای بیماران کودکان با وزن حداقل 33 کیلوگرم استفاده شود.

2.4 بیماران مبتلا به نارسایی کبدی به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. نارسایی خفیف کبدی (امتیاز Child-Pugh از 5 تا 6) فوزامپرناویر باید با احتیاط با دوز کاهش یافته 700 میلی گرم دو بار در روز بدون ریتوناویر (درمان ساده) یا 700 میلی گرم دو بار در روز به همراه 100 میلی گرم ریتوناویر یک بار در روز (درمان بدون پری آناز یا پروتئکس ساده) استفاده شود. نارسایی کبدی متوسط ​​(امتیاز Child-Pugh بین 7 تا 9) فوزامپرناویر باید با احتیاط با دوز کاهش یافته 700 میلی گرم دو بار در روز بدون ریتونوویر (درمان ساده)، یا 450 میلی گرم دو بار در روز به همراه 100 میلی گرم ریتوناویر یک بار در روز (در درمان پری آز بی‌نیاو) استفاده شود. نارسایی شدید کبدی (امتیاز Child-Pugh بین 10 تا 15) فوزامپرناویر باید با احتیاط با دوز کاهش یافته 350 میلی گرم دو بار در روز بدون ریتوناویر (درمان ساده) یا 300 میلی گرم دو بار در روز به همراه 100 میلی گرم ریتوناویر یک بار در روز یا داروی پریتورآز مصرف شود. هیچ داده ای برای حمایت از توصیه های دوز برای بیماران کودکان مبتلا به نارسایی کبدی وجود ندارد.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• مصرف همزمان فوزامپرناویر با ریتوناویر و برخی داروهای دیگر ممکن است منجر به تداخل دارویی شناخته شده یا بالقوه قابل توجه شود. برای تداخلات دارویی احتمالی، قبل و در طول درمان با اطلاعات کامل تجویز مشورت کنید. (5.1، 7.3)
• برای واکنش های پوستی شدید، از جمله سندرم استیونز جانسون، فوزامپرناویر باید قطع شود. (5.2)
• در بیماران مبتلا به آلرژی شناخته شده به سولفونامید، فوزامپرناویر باید با احتیاط مصرف شود. (5.3)
• استفاده از دوزهای بالاتر از حد مجاز ممکن است منجر به افزایش ترانس آمینازها شود. بیماران مبتلا به هپاتیت B یا C در معرض افزایش خطر افزایش ترانس آمیناز هستند. (5.4)
• بیمارانی که فوزامپرناویر دریافت می کنند ممکن است شروع جدید یا تشدید دیابت، هیپرگلیسمی (5.5)، سندرم بازسازی سیستم ایمنی (5.6)، افزایش چربی بدن (5.7)، و افزایش غلظت تری گلیسیرید و کلسترول (5.8) داشته باشند. کلسترول و تری گلیسیرید را قبل از درمان و به طور دوره ای پس از آن کنترل کنید.
• کم خونی همولیتیک حاد با آمپرناویر گزارش شده است. (5.9)
• هموفیلی: خونریزی خود به خودی ممکن است رخ دهد و ممکن است فاکتور 8 اضافی مورد نیاز باشد. (5.10)
• نفرولیتیازیس: مواردی از نفرولیتیازی با فوزامپرناویر گزارش شده است. (5.11)

5.1 خطر عوارض جانبی جدی ناشی از تداخلات دارویی شروع فوزامپرناویر/ریتوناویر، یک مهارکننده CYP3A، در بیمارانی که داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A دریافت می‌کنند، یا شروع داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A در بیمارانی که قبلاً با داروی متابولیزه شده با فزامپرناویر/ریتوناویر پلاسما دریافت می‌کنند، ممکن است غلظت CYP3A را افزایش دهد. شروع داروهایی که CYP3A را مهار یا القا می کنند ممکن است به ترتیب غلظت فوزامپرناویر/ریتوناویر را افزایش یا کاهش دهد. این فعل و انفعالات ممکن است منجر به موارد زیر شود:

• عوارض جانبی قابل توجه بالینی، که به طور بالقوه منجر به حوادث شدید، تهدید کننده زندگی یا کشنده ناشی از قرار گرفتن در معرض بیشتر داروهای همزمان می شود.
• عوارض جانبی قابل توجه بالینی ناشی از مواجهه بیشتر با فوزامپرناویر/ریتوناویر.
• از دست دادن اثر درمانی فوزامپرناویر/ریتوناویر و ایجاد مقاومت احتمالی. جدول 6 را برای مراحل پیشگیری یا مدیریت این تداخلات دارویی قابل توجه و شناخته شده، از جمله توصیه های دوز، ببینید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. پتانسیل تداخلات دارویی را قبل و در طول درمان با فوزامپرناویر/ریتوناویر در نظر بگیرید. بررسی داروهای همزمان در طول درمان با فوزامپرناویر/ریتوناویر. و عوارض جانبی مرتبط با داروهای همزمان را کنترل کنید [به موارد منع مصرف (4)، تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.2 واکنش های پوستی واکنش های پوستی شدید و تهدید کننده حیات، از جمله 1 مورد سندرم استیونز-جانسون در بین 700 فرد تحت درمان با فوزامپرناویر در کارآزمایی های بالینی. برای بثورات شدید یا تهدید کننده زندگی و بثورات متوسط ​​همراه با علائم سیستمیک، درمان با فوزامپرناویر باید قطع شود [به عوارض جانبی (6) مراجعه کنید].

5.3 آلرژی سولفا در بیماران مبتلا به آلرژی شناخته شده به سولفونامید، فوزامپرناویر باید با احتیاط مصرف شود. فوزامپرناویر حاوی یک بخش سولفونامید است. پتانسیل حساسیت متقابل بین داروهای گروه سولفونامید و فوزامپرناویر ناشناخته است. در یک کارآزمایی بالینی از فوزامپرناویر که به عنوان تنها مهارکننده پروتئاز استفاده شد، بثورات در 2 نفر از 10 نفر (20٪) با سابقه حساسیت به سولفونامید در مقایسه با 42 نفر از 126 نفر (33٪) بدون سابقه حساسیت به سولفونامید رخ داد. در 2 کارآزمایی بالینی فوزامپرناویر به همراه ریتوناویر با دوز کم، بثورات در 8 نفر از 50 نفر (16%) با سابقه حساسیت به سولفونامید در مقایسه با 50 نفر از 412 نفر (12%) بدون سابقه حساسیت به سولفونامید رخ داد.

5.4 سمیت کبدی استفاده از فوزامپرناویر همراه با ریتوناویر در دوزهای بالاتر از حد توصیه شده ممکن است منجر به افزایش ترانس آمینازها شود و نباید از آن استفاده کرد [دوز و نحوه تجویز (2)، مصرف بیش از حد (10) را ببینید]. بیماران مبتلا به هپاتیت زمینه ای B یا C یا افزایش قابل توجه ترانس آمینازها قبل از درمان ممکن است در معرض خطر افزایش یا بدتر شدن افزایش ترانس آمینازها باشند. قبل از شروع درمان با فوزامپرناویر، آزمایشات آزمایشگاهی مناسب باید انجام شود و بیماران باید در طول درمان به دقت تحت نظر باشند.

5.5 دیابت/هیپرگلیسمی دیابت شیرین با شروع جدید، تشدید دیابت از قبل موجود و هیپرگلیسمی در طی نظارت پس از بازاریابی در بیماران آلوده به HIV-1 که درمان با مهارکننده پروتئاز دریافت می کنند، گزارش شده است. برخی از بیماران برای درمان این حوادث نیاز به شروع یا تنظیم دوز انسولین یا داروهای خوراکی کاهش قند خون داشتند. در برخی موارد، کتواسیدوز دیابتی رخ داده است. در بیمارانی که درمان با مهارکننده پروتئاز را قطع کردند، در برخی موارد هیپرگلیسمی ادامه داشت. از آنجایی که این رویدادها به طور داوطلبانه در طول تمرین بالینی گزارش شده‌اند، تخمین فراوانی را نمی‌توان انجام داد و روابط علی بین درمان با مهارکننده پروتئاز و این رویدادها ثابت نشده است.

5.6 سندرم بازسازي ايمني سندرم بازسازي ايمني در بيماراني كه با درمان تركيبي ضد رتروويروسي، از جمله فوزامپرناوير درمان شده اند، گزارش شده است. در طول مرحله اولیه درمان ترکیبی ضد رتروویروسی، بیمارانی که سیستم ایمنی آنها پاسخ می‌دهد ممکن است به عفونت‌های فرصت‌طلب ناتوان یا باقی‌مانده (مانند عفونت مایکوباکتریوم آویوم، سیتومگالوویروس، پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی [PCP] یا سل)، پاسخ التهابی نشان دهند که ممکن است نیاز به ارزیابی و درمان بیشتر داشته باشد. اختلالات خودایمنی (مانند بیماری گریوز، پلی میوزیت، و سندرم گیلن باره) نیز گزارش شده است که در شرایط بازسازی ایمنی رخ می دهد. با این حال، زمان شروع متغییرتر است و می تواند چندین ماه پس از شروع درمان رخ دهد.

5.7 افزایش چربی بدن افزایش چربی بدن در بیمارانی که مهارکننده های پروتئاز از جمله فوزامپرناویر دریافت می کنند مشاهده شده است. مکانیسم و ​​پیامدهای بلندمدت این رویدادها در حال حاضر ناشناخته است. رابطه علت و معلولی ثابت نشده است.

5.8 افزایش لیپید درمان با فوزامپرناویر به اضافه ریتوناویر منجر به افزایش غلظت تری گلیسیرید و کلسترول شده است [به عوارض جانبی (6) مراجعه کنید]. آزمایش تری گلیسیرید و کلسترول باید قبل از شروع درمان با فوزامپرناویر و در فواصل دوره ای در طول درمان انجام شود. اختلالات لیپیدی باید از نظر بالینی مناسب مدیریت شوند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.9 کم خونی همولیتیک کم خونی حاد همولیتیک در بیمار تحت درمان با آمپرناویر گزارش شده است.

5.10 بیماران مبتلا به هموفیلی گزارش هایی از خونریزی خود به خودی در بیماران مبتلا به هموفیلی A و B تحت درمان با مهارکننده های پروتئاز گزارش شده است. در برخی از بیماران فاکتور VIII اضافی مورد نیاز بود. در بسیاری از موارد گزارش شده، درمان با مهارکننده های پروتئاز ادامه یافت یا مجدداً شروع شد. رابطه علی بین درمان با مهارکننده پروتئاز و این دوره‌ها ثابت نشده است.

5.11 نفرولیتیازیس مواردی از نفرولیتیازیس در طی نظارت پس از بازاریابی در بیماران آلوده به HIV-1 دریافت کننده فوزامپرناویر گزارش شد. از آنجایی که این رویدادها به طور داوطلبانه در طول تمرین بالینی گزارش شده اند، تخمین فراوانی را نمی توان انجام داد. اگر علائم یا علائم نفرولیتیازیس رخ دهد، ممکن است قطع یا قطع موقت درمان در نظر گرفته شود.

5.12 مقاومت/مقاومت متقاطع از آنجایی که پتانسیل مقاومت متقاطع HIV در بین مهارکننده های پروتئاز به طور کامل بررسی نشده است، مشخص نیست که درمان با فوزامپرناویر چه تأثیری بر فعالیت مهارکننده های پروتئاز تجویز شده بعدی خواهد داشت. فوزامپرناویر در بیمارانی که شکست درمان با مهارکننده های پروتئاز را تجربه کرده اند مورد مطالعه قرار گرفته است [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید].

• مصرف همزمان فوزامپرناویر با داروهایی که CYP3A4 را القا می کنند ممکن است غلظت آمپرناویر (متابولیت فعال) را کاهش دهد که منجر به از دست دادن بالقوه فعالیت ویروسی می شود. ( 7 , 12.3 )
• مصرف همزمان با داروهایی که CYP3A4 را مهار می کنند ممکن است غلظت آمپرناویر را افزایش دهد. ( 7 , 12.3 )
• مصرف همزمان فوزامپرناویر یا فوزامپرناویر و ریتوناویر ممکن است منجر به تداخلات بالینی قابل توجه با داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A4 شود. (7)
• مصرف همزمان فوزامپرناویر و ریتوناویر ممکن است منجر به تداخلات بالینی قابل توجه با داروهای متابولیزه شده توسط CYP2D6 شود. (7)

7.1 مهارکننده‌ها و محرک‌های سیتوکروم P450 آمپرناویر، متابولیت فعال فوزامپرناویر، یک مهارکننده متابولیسم CYP3A4 است و بنابراین نباید همزمان با داروهایی با پنجره‌های درمانی باریک که زیرلایه‌های CYP3A4 هستند، تجویز شود. داده ها همچنین نشان می دهد که آمپرناویر CYP3A4 را القا می کند. آمپرناویر توسط CYP3A4 متابولیزه می شود. مصرف همزمان فوزامپرناویر و داروهایی که CYP3A4 را القا می کنند، مانند ریفامپین، ممکن است غلظت آمپرناویر را کاهش داده و اثر درمانی آن را کاهش دهد. مصرف همزمان فوزامپرناویر و داروهایی که CYP3A4 را مهار می کنند ممکن است غلظت آمپرناویر را افزایش داده و بروز عوارض جانبی را افزایش دهد. هنگامی که فوزامپرناویر با مهارکننده قوی CYP3A4 ریتوناویر تجویز می شود، پتانسیل تداخل دارویی با فوزامپرناویر تغییر می کند. میزان تداخلات دارویی با واسطه CYP3A4 (اثر بر آمپرناویر یا اثر روی داروی تجویز شده همزمان) ممکن است زمانی که فوزامپرناویر همزمان با ریتوناویر تجویز می شود تغییر کند. از آنجایی که ریتوناویر یک مهارکننده CYP2D6 است، تداخلات بالینی قابل توجه با داروهای متابولیزه شده توسط CYP2D6 در صورت مصرف همزمان با فوزامپرناویر به همراه ریتوناویر امکان پذیر است. همچنین به نظر می رسد ریتوناویر CYP3A، CYP1A2، CYP2C9، CYP2C19، و CYP2B6 و همچنین سایر آنزیم ها از جمله گلوکورونوزیل ترانسفراز را القا می کند. عوامل دیگری نیز وجود دارند که ممکن است منجر به تداخلات دارویی جدی و/یا تهدید کننده زندگی شوند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

7.2 تداخلات دارویی ثابت شده و بالقوه مهم دیگر اگر فوزامپرناویر همراه با ریتوناویر استفاده می شود، برای اطلاعات بیشتر در مورد تداخلات دارویی به اطلاعات کامل تجویز ریتوناویر مراجعه کنید [به موارد منع مصرف (4)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. جدول 6 فهرستی از تداخلات دارویی ثابت شده یا بالقوه مهم بالینی را ارائه می دهد. اطلاعات جدول در مورد فوزامپرناویر با یا بدون ریتوناویر اعمال می شود، مگر اینکه خلاف آن مشخص شده باشد. جدول 6. تداخلات دارویی ثابت شده و بالقوه مهم دیگر طبقه دارویی: اثر نام دارو بر غلظت آمپرناویر یا داروی همزمان توضیحات بالینی HCV/HIV-عوامل ضد ویروسی مهارکننده پروتئاز HCV: Boceprevir Fosamprenavir: ↓ آمپرناویر (پیش‌بینی‌شده) ↔ یا ↓ بوسپروویر (پیش‌بینی‌شده) فوسامپرناویر/ریتوناویر: ↓ آمپرناویر (پیش‌بینی‌شده) ↓ بوسپروویر (پیش‌بینی‌شده) مصرف همزمان فوزامپرناویر یا فوزامپرناویر/ریتوناویر و بوسپرویر توصیه نمی‌شود. مهارکننده پروتئاز HCV: Simeprevir Fosamprenavir: ↔ Amprenavir (پیش‌بینی شده) ↑ یا ↓ Simeprevir (پیش‌بینی شده) Fosamprenavir/ritonavir: ↔ آمپرناویر (پیش بینی شده) ↑ سیمپرویر (پیش بینی شده) مصرف همزمان فوزامپرناویر یا فوزامپرناویر/ریتوناویر و سیمپرویر توصیه نمی شود. مهارکننده پروتئاز HCV: پاریتاپرویر (تشکیل شده با ریتوناویر و امبیتاسویر و تجویز همزمان با داسابوویر) فوزامپرناویر: ↑ آمپرناویر (پیش بینی شده) ↑ یا ↔ پاریتاپرویر (پیش بینی شده) فوسامپرناویر/ریتوناویر: ↑ یا ↔ آمپرناویر (پیش بینی شده) ↑ پاریتاپرویر (پیش بینی شده) دوزهای مناسب از ترکیبات با توجه به ایمنی و اثربخشی مشخص نشده است. در صورت مصرف همزمان با پاریتاپرویر/ریتوناویر/امبیتاسویر/داسابوویر، فوزامپرناویر 1400 میلی گرم یک بار در روز ممکن است در نظر گرفته شود. مصرف همزمان فوزامپرناویر/ریتوناویر و پاریتاپرویر/ریتوناویر/امبیتاسویر/داسابوویر توصیه نمی شود. مهارکننده ترانس کریپتاز معکوس غیر نوکلئوزیدی: دلاویردین برای میزان برهمکنش به جداول 10، 11، 12، یا 13 به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. فوزامپرناویر: ↑ آمپرناویر ↓ دلاویردین فوزامپرناویر/ ریتوناویر: ↑ آمپرناویر ↓ دلاویردین مصرف همزمان منع مصرف دارد زیرا ممکن است منجر به از دست دادن پاسخ ویروسی و مقاومت احتمالی به دلاویردین شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. مهارکننده ترانس کریپتاز معکوس غیر نوکلئوزیدی: Efavirenz Fosamprenavir: ↓ Amprenavir دوزهای مناسب از ترکیبات با توجه به ایمنی و اثربخشی ثابت نشده است. فوزامپرناویر/ریتوناویر: ↓ آمپرناویر 100 میلی گرم دیگر در روز (در مجموع 300 میلی گرم) ریتوناویر زمانی که افاویرنز با فوزامپرناویر/ریتوناویر یک بار در روز تجویز می شود توصیه می شود. هنگامی که افاویرنز همراه با فوزامپرناویر به همراه ریتوناویر دو بار در روز تجویز می شود، نیازی به تغییر در دوز ریتوناویر نیست. مهارکننده ترانس کریپتاز معکوس غیر نوکلئوزیدی: نویراپین فوزامپرناویر: ↓ آمپرناویر ↑ نویراپین تجویز همزمان نویراپین و فوزامپرناویر بدون ریتوناویر توصیه نمی شود. فوزامپرناویر/ریتوناویر: ↓ آمپرناویر ↑ نویراپین وقتی نویراپین با فوزامپرناویر/ریتوناویر دو بار در روز تجویز می شود، نیازی به تنظیم دوز نیست. ترکیبی از نویراپین با رژیم فوزامپرناویر/ریتوناویر یک بار در روز مورد مطالعه قرار نگرفته است. مهارکننده پروتئاز HIV: آتازاناویر فوسامپرناویر: تداخل آن ارزیابی نشده است. فوزامپرناویر/ریتوناویر: ↓ آتازاناویر ↔ آمپرناویر دوزهای مناسب از ترکیبات با توجه به ایمنی و اثربخشی مشخص نشده است. مهارکننده های پروتئاز HIV: Indinavir، Nelfinavir Fosamprenavir: ↑ Amprenavir اثر بر ایندیناویر و نلفیناویر به خوبی ثابت نشده است. فوزامپرناویر/ریتوناویر: تداخل آن ارزیابی نشده است. دوزهای مناسب از ترکیبات با توجه به ایمنی و اثربخشی مشخص نشده است. مهارکننده های پروتئاز HIV: Lopinavir/ritonavir ↓ Amprenavir ↓ Lopinavir نرخ افزایش عوارض جانبی مشاهده شده است. دوزهای مناسب از ترکیبات با توجه به ایمنی و اثربخشی مشخص نشده است. مهارکننده پروتئاز HIV: ساکویناویر فوزامپرناویر: ↓ آمپرناویر اثر روی ساکویناویر به خوبی ثابت نشده است. فوزامپرناویر/ریتوناویر: تداخل آن ارزیابی نشده است. دوزهای مناسب از ترکیب با توجه به ایمنی و اثربخشی مشخص نشده است. مهارکننده HIV اینتگراز: رالتگراویر فوزامپرناویر: ↓ آمپرناویر ↓ رالتگراویر فوسامپرناویر/ریتوناویر: ↓ آمپرناویر ↓ رالتگراویر دوزهای مناسب از ترکیب با توجه به ایمنی و اثربخشی مشخص نشده است. مهارکننده HIV اینتگراز: دولوتگراویر فوزامپرناویر/ریتوناویر: ↓ دولوتگراویر دوز توصیه شده دولوتگراویر 50 میلی گرم دو بار در روز در صورت مصرف همزمان با فزامپرناویر/ریتوناویر است. در بیماران مبتلا به مقاومت شناخته شده یا مشکوک به مهارکننده اینتگراز در صورت امکان از ترکیب جایگزین استفاده کنید. آنتاگونیست گیرنده HIV CCR5: Maraviroc Fosamprenavir/ritonavir: ↓ Amprenavir ↑ Maraviroc هیچ تنظیم دوز برای فوزامپرناویر/ریتوناویر لازم نیست. دوز توصیه شده ماراویروک 150 میلی گرم دو بار در روز در صورت مصرف همزمان با فوزامپرناویر/ریتوناویر است. در صورت مصرف همزمان با ماراویروک، فوزامپرناویر باید همراه با ریتوناویر تجویز شود. سایر عوامل آنتاگونیست گیرنده آلفا 1 آدرنرژیک: آلفازوسین ↑ مصرف همزمان آلفوزوسین به دلیل افت فشار خون بالقوه منع مصرف دارد [منع مصرف (4) را ببینید]. آنتی اسید: MAALOX TC ® ↓ آمپرناویر در صورت تجویز همزمان با احتیاط مصرف شود. فوزامپرناویر ممکن است به دلیل کاهش غلظت آمپرناویر در پلاسما اثر کمتری داشته باشد. مصرف همزمان آنتی اسیدها و فوزامپرناویر مورد ارزیابی قرار نگرفته است. داروهای ضد آریتمی: آمیودارون، دیسوپیرامید، لیدوکائین (سیستمیک) و کینیدین ↑ ضد آریتمی ها نظارت بر غلظت درمانی، در صورت وجود، برای داروهای ضد آریتمی توصیه می شود. داروهای ضد آریتمی: فلکائینید، پروپافنون ↑ داروهای ضد آریتمی مصرف همزمان به دلیل احتمال بروز واکنش‌های جدی و/یا تهدیدکننده حیات مانند آریتمی‌های قلبی در صورت تجویز همزمان فوزامپرناویر با ریتوناویر منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید. ضد انعقاد: وارفارین غلظت وارفارین ممکن است تحت تأثیر قرار گیرد. توصیه می شود INR (نسبت نرمال شده بین المللی) پایش شود. داروهای ضد تشنج: کاربامازپین، فنوباربیتال، فنی توئین فوزامپرناویر: ↓ آمپرناویر با احتیاط مصرف شود. ممکن است فوزامپرناویر به دلیل کاهش غلظت پلاسمایی آمپرناویر در بیمارانی که همزمان از این داروها استفاده می کنند، اثربخشی کمتری داشته باشد. فنی توئین فوزامپرناویر/ریتوناویر: ↑ آمپرناویر ↓ فنی توئین غلظت فنی توئین پلاسما باید کنترل شود و دوز فنی توئین باید در صورت لزوم افزایش یابد. هیچ تغییری در دوز فوزامپرناویر/ریتوناویر توصیه نمی شود. ضد افسردگی: پاروکستین، ترازودون ↓ پاروکستین هرگونه تنظیم دوز پاروکستین باید بر اساس اثر بالینی (تحمل و کارایی) هدایت شود. ↑ ترازودون عوارض جانبی تهوع، سرگیجه، افت فشار خون و سنکوپ در پی مصرف همزمان ترازودون و ریتوناویر مشاهده شده است. اگر ترازودون همراه با مهارکننده‌های CYP3A4 مانند فوزامپرناویر استفاده می‌شود، این ترکیب باید با احتیاط مصرف شود و دوز کمتری از ترازودون در نظر گرفته شود. ضد قارچ ها: کتوکونازول، ایتراکونازول ↑ کتوکونازول ↑ ایتراکونازول نظارت بر عوارض جانبی را افزایش دهید. فوزامپرناویر: کاهش دوز کتوکونازول یا ایتراکونازول ممکن است برای بیمارانی که بیش از 400 میلی گرم کتوکونازول یا ایتراکونازول در روز دریافت می کنند مورد نیاز باشد. فوزامپرناویر/ریتوناویر: دوزهای بالای کتوکونازول یا ایتراکونازول (بیش از 200 میلی گرم در روز) توصیه نمی شود. ضد نقرس: کلشی سین ↑ کلشی سین به بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی نباید کلشی سین همراه با فوزامپرناویر/ریتوناویر داده شود. فوزامپرناویر/ریتوناویر و مصرف همزمان کلشی سین: درمان عود نقرس: 0.6 میلی گرم (1 قرص) در 1 دوز، و سپس 0.3 میلی گرم (نصف قرص) 1 ساعت بعد. دوز نباید زودتر از 3 روز تکرار شود. پیشگیری از عود نقرس: اگر رژیم اولیه 0.6 میلی گرم دو بار در روز بود، رژیم باید به 0.3 میلی گرم یک بار در روز تنظیم شود. اگر رژیم اولیه 0.6 میلی گرم یک بار در روز بود، رژیم باید به 0.3 میلی گرم یک روز در میان تنظیم شود. درمان تب مدیترانه ای خانوادگی (FMF): حداکثر دوز روزانه 0.6 میلی گرم (ممکن است 0.3 میلی گرم دو بار در روز تجویز شود). فوزامپرناویر و مصرف همزمان کلشی سین: درمان عود نقرس: 1.2 میلی گرم (2 قرص) 1 دوز. دوز نباید زودتر از 3 روز تکرار شود. پیشگیری از عود نقرس: اگر رژیم اولیه 0.6 میلی گرم دو بار در روز بود، رژیم باید به 0.3 میلی گرم دو بار در روز یا 0.6 میلی گرم یک بار در روز تنظیم شود. اگر رژیم اولیه 0.6 میلی گرم یک بار در روز بود، رژیم باید به 0.3 میلی گرم یک بار در روز تنظیم شود. درمان FMF: حداکثر دوز روزانه 1.2 میلی گرم (ممکن است 0.6 میلی گرم دو بار در روز تجویز شود). ضد مایکوباکتری: ریفابوتین ↑ ریفابوتین و متابولیت ریفابوتین برای نظارت بر نوتروپنی، شمارش کامل خون باید به صورت هفتگی و طبق اندیکاسیون بالینی انجام شود. فوزامپرناویر: کاهش دوز ریفابوتین حداقل تا نصف دوز توصیه شده لازم است. فوزامپرناویر/ریتوناویر: کاهش دوز ریفابوتین حداقل 75 درصد از دوز معمول 300 میلی گرم در روز توصیه می شود (حداکثر دوز 150 میلی گرم یک روز در میان یا 3 بار در هفته). ضد مایکوباکتری: ریفامپین a ↓ آمپرناویر منع مصرف دارد زیرا ممکن است منجر به از دست دادن پاسخ ویروسی و مقاومت احتمالی به فوزامپرناویر یا به کلاس مهارکننده های پروتئاز شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. ضد نئوپلاستیک ها: داساتینیب، نیلوتینیب، ایبروتینیب، وینبلاستین، اورولیموس ↑ ضد نئوپلاستیک ها فوزامپرناویر یا فوزامپرناویر/ریتوناویر ممکن است غلظت پلاسمایی ضد نئوپلاستیک های متابولیزه شده توسط CYP3A را افزایش دهد و به طور بالقوه خطر عوارض جانبی که معمولاً با این داروها مرتبط است را افزایش دهد. در صورت مصرف همزمان، لطفاً به اطلاعات مربوط به تجویز این داروها مراجعه کنید. داروهای ضد روان پریشی: لورازیدون ↑ لورازیدون فوزامپرناویر: در صورت لزوم مصرف همزمان، دوز لورازیدون را کاهش دهید. برای مصرف همزمان با مهارکننده های CYP3A4 متوسط، به اطلاعات مربوط به تجویز لورازیدون مراجعه کنید. فوزامپرناویر/ریتوناویر: استفاده از لورازیدون به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی و/یا تهدید کننده زندگی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. پیموزاید ↑ مصرف همزمان پیموزاید به دلیل احتمال بروز واکنش‌های جدی و/یا تهدیدکننده حیات مانند آریتمی‌های قلبی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. Quetiapine ↑ Quetiapine Fosamprenavir/ritonavir: شروع فوزامپرناویر با ریتوناویر در بیمارانی که کوتیاپین مصرف می کنند: برای جلوگیری از افزایش مواجهه با داروی کوتیاپین، درمان جایگزین ضد رتروویروسی را در نظر بگیرید. در صورت لزوم، دوز کوتیاپین را به 1/6 دوز فعلی کاهش دهید و عوارض جانبی مرتبط با کوتیاپین را کنترل کنید. برای توصیه های مربوط به نظارت بر واکنش های جانبی به اطلاعات مربوط به تجویز کوتیاپین مراجعه کنید. شروع کوتیاپین در بیمارانی که فزامپرناویر همراه با ریتوناویر مصرف می کنند: برای دوز اولیه و تیتراژ کوتیاپین به اطلاعات تجویز کوتیاپین مراجعه کنید. بنزودیازپین ها: آلپرازولام، کلورازپات، دیازپام، فلورازپام ↑ بنزودیازپین ها اهمیت بالینی ناشناخته است. ممکن است نیاز به کاهش دوز بنزودیازپین باشد. مسدود کننده های کانال کلسیم: دیلتیازم، فلودیپین، نیفدیپین، نیکاردیپین، نیمودیپین، وراپامیل، آملودیپین، نیولدیپین، ایسرادیپین ↑ مسدود کننده های کانال کلسیم با احتیاط مصرف شود. نظارت بالینی بیماران توصیه می شود. کورتیکواستروئید: دگزامتازون ↓ آمپرناویر با احتیاط مصرف شود. فوزامپرناویر ممکن است به دلیل کاهش غلظت آمپرناویر در پلاسما اثر کمتری داشته باشد. آنتاگونیست گیرنده اندوتلین: Bosentan ↑ Bosentan مصرف همزمان بوزنتان در بیمارانی که فوزامپرناویر مصرف می کنند: در بیمارانی که حداقل به مدت 10 روز فوزامپرناویر دریافت کرده اند، بوسنتان را با 62.5 میلی گرم یک بار در روز یا یک روز در میان بر اساس تحمل فردی شروع کنید. مصرف همزمان فوزامپرناویر در بیمارانی که بوسنتان مصرف می کنند: حداقل 36 ساعت قبل از شروع فوزامپرناویر، مصرف بوسنتان را قطع کنید. پس از حداقل 10 روز پس از شروع فوزامپرناویر، بوسنتان را با 62.5 میلی گرم یک بار در روز یا یک روز در میان بر اساس تحمل فردی از سر بگیرید. مشتقات ارگوت: دی هیدروارگوتامین، ارگونووین، ارگوتامین، متیل ارگونووین ↑ مشتقات ارگوت به دلیل پتانسیل واکنش‌های جدی و/یا تهدیدکننده حیات مانند سمیت حاد ارگوت که با اسپاسم عروق محیطی و ایسکمی اندام‌ها و سایر بافت‌ها مشخص می‌شود، منع مصرف همزمان دارد. عامل تحرک دستگاه گوارش: سیزاپراید ↑ مصرف همزمان سیزاپراید به دلیل احتمال بروز واکنش‌های جدی و/یا تهدیدکننده حیات مانند آریتمی‌های قلبی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. محصول گیاهی: St. مخمر جان (Hypericum perforatum) ↓ مصرف همزمان آمپرناویر منع مصرف دارد زیرا ممکن است منجر به از دست دادن پاسخ ویروسی و مقاومت احتمالی به فوزامپرناویر یا به کلاس مهارکننده‌های پروتئاز شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. آنتاگونیست های گیرنده هیستامین H 2: سایمتیدین، فاموتیدین، نیزاتیدین، رانیتیدین فوزامپرناویر: ↓ آمپرناویر فوزامپرناویر/ریتوناویر: تعامل ارزیابی نشد با احتیاط استفاده کنید. فوزامپرناویر ممکن است به دلیل کاهش غلظت آمپرناویر در پلاسما اثر کمتری داشته باشد. سرکوب کننده های ایمنی: سیکلوسپورین، تاکرولیموس، سیرولیموس ↑ سرکوب کننده های ایمنی نظارت بر غلظت درمانی برای عوامل سرکوب کننده ایمنی توصیه می شود. بتا آگونیست استنشاقی: Salmeterol ↑ Salmeterol تجویز همزمان سالمترول با فوزامپرناویر توصیه نمی شود. این ترکیب ممکن است منجر به افزایش خطر عوارض قلبی عروقی مرتبط با سالمترول، از جمله طولانی شدن QT، تپش قلب، و تاکی کاردی سینوسی شود. استروئید استنشاقی/ بینی: فلوتیکاسون فوزامپرناویر: ↑ فلوتیکاسون فوزامپرناویر/ریتوناویر: ↑ فلوتیکاسون با احتیاط مصرف شود. جایگزین های فلوتیکازون را، به ویژه برای استفاده طولانی مدت، در نظر بگیرید. ممکن است منجر به کاهش قابل توجه غلظت کورتیزول سرم شود. اثرات کورتیکواستروئیدی سیستمیک از جمله سندرم کوشینگ و سرکوب آدرنال در طول مصرف پس از بازاریابی در بیمارانی که ریتونویر و فلوتیکازون استنشاقی یا داخل بینی مصرف می‌کنند گزارش شده است. مصرف همزمان فلوتیکازون و فوزامپرناویر/ریتوناویر توصیه نمی شود مگر اینکه منافع بالقوه برای بیمار بیشتر از خطر عوارض جانبی کورتیکواستروئیدی سیستمیک باشد. عوامل اصلاح کننده لیپید: مهارکننده های ردوکتاز HMG-CoA: آتورواستاتین a ↑ آتورواستاتین تیترات آتورواستاتین را با دقت دوز کنید و از کمترین دوز لازم استفاده کنید. از آتورواستاتین 20 میلی گرم در روز تجاوز نکنید. لوواستاتین، سیمواستاتین ↑ لوواستاتین ↑ سیمواستاتین مصرف همزمان با لواستاتین یا سیمواستاتین به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی مانند خطر میوپاتی از جمله رابدومیولیز منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. سایر عوامل اصلاح کننده چربی: لومیتاپید ↑ لومیتاپید مصرف همزمان با لومیتاپید به دلیل پتانسیل افزایش قابل توجه ترانس آمینازها منع مصرف دارد. مسکن های مخدر: متادون ↓ متادون داده ها نشان می دهد که این تداخل از نظر بالینی مرتبط نیست. با این حال، بیماران باید از نظر علائم ترک مواد افیونی تحت نظر باشند. فنتانیل ↑ فنتانیل نظارت دقیق بر اثرات درمانی و عوارض جانبی فنتانیل (از جمله افسردگی تنفسی بالقوه کشنده) توصیه می شود. داروهای ضد بارداری خوراکی: اتینیل استرادیول/نورتیندرون فوزامپرناویر: ↓ آمپرناویر ↓ اتینیل استرادیول روش های جایگزین پیشگیری از بارداری غیر هورمونی توصیه می شود. ممکن است منجر به از دست دادن پاسخ ویروسی شود. فوزامپرناویر/ریتوناویر: ↓ اتینیل استرادیول خطر افزایش ترانس آمینازها را افزایش می دهد. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از فوزامپرناویر/ریتوناویر با سایر درمان های هورمونی، مانند درمان جایگزینی هورمونی (HRT) برای زنان یائسه در دسترس نیست. مهارکننده‌های PDE5: سیلدنافیل، تادالافیل، واردنافیل ↑ سیلدنافیل ↑ تادالافیل ↑ واردنافیل ممکن است منجر به افزایش عوارض جانبی مرتبط با مهارکننده PDE5، از جمله افت فشار خون، سنکوپ، اختلالات بینایی و پریاپیسم شود. استفاده از مهارکننده های PDE5 برای فشار خون شریانی ریوی (PAH): استفاده از سیلدنافیل (REVATIO) در صورت استفاده برای درمان PAH منع مصرف دارد. دوز ایمن و موثر هنگام استفاده با فوزامپرناویر مشخص نشده است. پتانسیل افزایش عوارض جانبی مرتبط با سیلدنافیل (که شامل اختلالات بینایی، افت فشار خون، نعوظ طولانی مدت و سنکوپ است) وجود دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

• تنظیم دوز زیر برای استفاده از تادالافیل (ADCIRCA ® ) با فوزامپرناویر توصیه می شود: تجویز همزمان ADCIRCA در بیمارانی که فوزامپرناویر مصرف می کنند: در بیمارانی که حداقل یک هفته فوزامپرناویر دریافت می کنند، ADCIRCA را با 20 میلی گرم یک بار در روز شروع کنید. بر اساس تحمل فردی، به 40 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. مصرف همزمان فوزامپرناویر در بیماران تحت درمان ADCIRCA: از مصرف ADCIRCA در طول شروع فوزامپرناویر خودداری کنید. ADCIRCA را حداقل 24 ساعت قبل از شروع فوزامپرناویر قطع کنید. پس از حداقل یک هفته پس از شروع فوزامپرناویر، ADCIRCA را با 20 میلی گرم یک بار در روز از سر بگیرید. بر اساس تحمل فردی، به 40 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. استفاده از مهارکننده های PDE5 برای اختلال نعوظ: فوزامپرناویر: سیلدنافیل: 25 میلی گرم هر 48 ساعت. تادالافیل: حداکثر 10 میلی گرم هر 72 ساعت. واردنافیل: حداکثر 2.5 میلی گرم هر 24 ساعت. فوزامپرناویر/ریتوناویر: سیلدنافیل: 25 میلی گرم هر 48 ساعت. تادالافیل: حداکثر 10 میلی گرم هر 72 ساعت. واردنافیل: حداکثر 2.5 میلی گرم هر 72 ساعت. با افزایش نظارت برای عوارض جانبی استفاده کنید. مهارکننده های پمپ پروتون: اسومپرازول، لانسوپرازول، امپرازول، پانتوپرازول، رابپرازول فوزامپرناویر: ↔ آمپرناویر ↑ اسومپرازول فوزامپرناویر/ریتوناویر: ↔ آمپرناویر ↔ اسومپرازول مهارکننده های پمپ پروتون را می توان با تغییر در نوآمپ در همان زمان تجویز کرد. غلظت آمپرناویر پلاسما آرام بخش/ خواب آور: میدازولام، تریازولام ↑ میدازولام ↑ تریازولام مصرف همزمان تریازولام به دلیل احتمال بروز واکنش‌های جدی و/یا تهدیدکننده حیات مانند آرام‌بخشی طولانی یا افزایش یافته یا دپرسیون تنفسی منع مصرف دارد [منع مصرف (4) را ببینید] داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای: آمی تریپتیلین، ایمی پرامین ↑ سه حلقه ای کنترل غلظت درمانی برای داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای توصیه می شود.

مطالعات تداخل دارویی [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.] آمپرناویر، متابولیت فعال فوزامپرناویر، توسط سیستم آنزیمی سیتوکروم P450 در کبد متابولیزه می شود. آمپرناویر CYP3A4 را مهار می کند. داده ها همچنین نشان می دهد که آمپرناویر CYP3A4 را القا می کند. هنگام مصرف همزمان داروهایی که سوبستراها، مهارکننده‌ها یا القاکننده‌های CYP3A4 یا داروهای بالقوه سمی هستند که توسط CYP3A4 متابولیزه می‌شوند، باید احتیاط کرد. آمپرناویر CYP2D6، CYP1A2، CYP2C9، CYP2C19، CYP2E1 یا یوریدین گلوکورونوزیل ترانسفراز (UDPGT) را مهار نمی کند. آمپرناویر هم سوبسترای P-گلیکوپروتئین و هم القاکننده آن است. کارآزمایی‌های تداخل دارویی با فوزامپرناویر و سایر داروهایی که احتمالاً همزمان تجویز می‌شوند یا داروهایی که معمولاً به عنوان پروب برای تداخلات فارماکوکینتیک استفاده می‌شوند، انجام شد. اثرات مصرف همزمان بر مقادیر AUC، Cmax و Cmin در جدول 10 (اثر سایر داروها بر آمپرناویر) و جدول 12 (اثر فوزامپرناویر بر سایر داروها) خلاصه شده است. علاوه بر این، از آنجایی که فوزامپرناویر غلظت‌های پلاسمایی آمپرناویر قابل مقایسه با AGENERASE را ارائه می‌کند، داده‌های تداخل دارویی حاصل از کارآزمایی‌ها با AGENERASE در جداول 11 و 13 ارائه شده است. برای اطلاعات در مورد توصیه‌های بالینی، [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. جدول 10. تداخلات دارویی: پارامترهای فارماکوکینتیک آمپرناویر پس از تجویز فوزامپرناویر در حضور دارو(های) همزمان تجویز شده ↑ = افزایش. ↓ = کاهش؛ ↔ = بدون تغییر (↑ یا ↓ کمتر یا مساوی 10%)، NA = قابل اعمال نیست. دارو(های) مصرف همزمان و دوز(ها) دوز فوزامپرناویر داروی همزمان نیز در صورت لزوم در این ستون نشان داده شده است. n٪ تغییر در پارامترهای فارماکوکینتیک آمپرناویر (90٪ CI) C max AUC C دقیقه آنتی اسید (MAALOX TC) 30 میلی لیتر تک دوز 1400 میلی گرم تک دوز 30 ↓35 (↓24 تا ↓42) ↓18 ↓18 (↓18 ↓) (↓7 تا ↑39) آتازاناویر 300 میلی گرم یک بار در روز به مدت 10 روز 700 میلی گرم دو بار در روز به اضافه ریتوناویر 100 میلی گرم دو بار در روز به مدت 10 روز 22 ↔ ↔ ↔ آتورواستاتین 10 میلی گرم یک بار در روز به مدت 4 روز 1400 میلی گرم یک بار در روز به مدت 4 روز 1400 میلی گرم 1 بار در روز به مدت 4 روز ↓27 (↓41 تا ↓12) ↓12 (↓27 تا ↓6) آتورواستاتین 10 میلی گرم یک بار در روز به مدت 4 روز 700 میلی گرم دو بار در روز به همراه ریتوناویر 100 میلی گرم دو بار در روز به مدت 2 هفته 200 میلی گرم یک بار در روز به مدت 2 هفته 16 ↔ ↓13 (↓30 تا ↑7) ↓36 (↓8 تا ↓56) Efavirenz 600 میلی گرم یک بار در روز به اضافه ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز به مدت 2 هفته 1400 میلی گرم یک بار در روز به علاوه ریتوناویر 200 میلی گرم یک بار در روز به مدت 2 هفته 16 ↑ 18 (↑ 1 تا ↑ 38) ↑ 11 (0 تا ↑ 24) ↔ Efavirenz 600 میلی گرم یک بار در روز به مدت 2 هفته 700 میلی گرم دو بار در روز به علاوه ریتوناویر 100 میلی گرم دو بار در روز به مدت ↓1 ↑1 تا 29) اسومپرازول 20 میلی گرم یک بار در روز به مدت 2 هفته 1400 میلی گرم دو بار در روز به مدت 2 هفته 25 ↔ ↔ ↔ اسومپرازول 20 میلی گرم یک بار در روز به مدت 2 هفته 700 میلی گرم دو بار در روز به علاوه ریتوناویر 100 میلی گرم دو بار در روز به مدت 2 هفته 23 ↔ ↔ ↔ اتینیل استرادیول/ نورتیندرون 0.035 میلی گرم/0.5 میلی گرم یک بار در روز به مدت 21 روز 700 میلی گرم دو بار در روز به اضافه ریتوناویر ریتوناویر C max، AUC و Cmin به ترتیب 63، 45 و 13 درصد در مقایسه با کنترل تاریخی افزایش یافت. 100 میلی گرم دو بار در روز به مدت 21 روز 25 ↔ در مقایسه با کنترل تاریخی. ↔ ↔ کتوکونازول افراد به مدت 10 روز قبل از دوره درمان 4 روزه با کتوکونازول و فزامپرناویر/ریتوناویر فوزامپرناویر/ریتوناویر دریافت کردند. 200 میلی گرم یک بار در روز به مدت 4 روز 700 میلی گرم دو بار در روز به اضافه ریتوناویر 100 میلی گرم دو بار در روز به مدت 4 روز به مدت 2 هفته ↓26 ↓42 لوپیناویر/ریتوناویر 400 میلی گرم/100 میلی گرم دو بار در روز به مدت 2 هفته 700 میلی گرم دو بار در روز به علاوه ریتوناویر 100 میلی گرم دو بار در روز به مدت 2 هفته ↓73) ماراویروک 300 میلی گرم دو بار در روز به مدت 10 روز 700 میلی گرم دو بار در روز به علاوه 100 میلی گرم ریتوناویر دو بار در روز به مدت 20 روز 14 ↓34 (↓25 تا ↓41) ↓35 (↓29 تا ↓41) ↓36 تا 20 میلی گرم یک بار در روز به مدت 10 روز 1400 میلی گرم یک بار روزانه به اضافه ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز به مدت 20 روز 14 ↓29 (↓20 تا ↓38) ↓30 (↓23 تا ↓36) ↓15 (↓3 تا ↓25) متادون 70 تا 120 میلی گرم دو بار در روز 70 تا 120 میلی گرم دو بار در روز 0 بار در روز 0 روزانه به مدت 2 هفته 19 ↔ ↔ ↔ نویراپین 200 میلی گرم دو بار در روز به مدت 2 هفته آزمودنی ها حداقل 12 هفته قبل از آزمایش نویراپین دریافت می کردند. 1400 میلی گرم دو بار در روز به مدت 2 هفته 17 ↓25 (↓37 تا ↓10) ↓33 (↓45 تا ↓20) ↓35 (↓50 تا ↓15) Nevirapine 200 میلی گرم دو بار در روز به مدت 2 هفته به اضافه 10 میلی گرم دو بار در روز به مدت 2 هفته به اضافه 10 میلی گرم دو بار در روز 700 mg ↔ ↓11 (↓23 تا ↑3) ↓19 (↓32 تا ↓4) فنی توئین 300 میلی گرم یک بار در روز به مدت 10 روز 700 میلی گرم دو بار در روز به همراه 100 میلی گرم ریتوناویر دو بار در روز به مدت 10 روز 13 ↔ ↑8 تا 49 (↑8 ↑) (↑6 تا ↑33) Raltegravir 400 mg دو بار روزانه به مدت 14 روز 1400 میلی گرم دو بار در روز به مدت 14 روز (ناشتا) 14 ↓27 (↓46 تا ↔) ↓36 (↓53 تا ↓13) ↓43 درجه سانتیگراد (C 12 ساعت یا C 24 ساعت). (↓59 تا ↓21) 1400 میلی گرم دو بار در روز به مدت 14 روز دوزهای فوزامپرناویر و رالتگراویر همراه با غذا در روزهای نمونه برداری فارماکوکینتیک و بدون توجه به غذا در تمام روزهای دیگر داده شد. 14 ↓15 (↓27 تا ↓1) ↓17 (↓27 تا ↓6) ↓32 (↓53 تا ↓1) 700 میلی گرم دو بار در روز به علاوه 100 میلی گرم ریتوناویر دو بار در روز به مدت 14 روز (ناشتا) 14 (↓9 ↓) 14 (↓9 ↓) ↓17 (↓38 تا ↑12) ↓20 (↓45 تا ↑17) 700 میلی گرم دو بار در روز به علاوه 100 میلی گرم ریتوناویر دو بار در روز به مدت 14 روز 12 ↓25 (↓42 تا ↓2) ↓25 تا 25 تا 3 در روز ↓7) رالتگراویر 400 میلی گرم دو بار در روز به مدت 14 روز 1400 میلی گرم یک بار در روز به علاوه 100 میلی گرم ریتوناویر یک بار در روز برای 14 روز روز (روزه دار) 13 ↓18 (↓34 تا ↔) ↓24 (↓41 تا ↔) ↓50 (↓64 تا ↓31) 1400 میلی گرم یک بار در روز به علاوه 100 میلی گرم ریتوناویر یک بار در روز به مدت 14 روز 2 تا 14 (↓6) ↑13 (↓7 تا ↑38) ↓17 (↓45 تا ↑26) رانیتیدین 300 میلی گرم دوز تک دوز (تجویز شده 1 ساعت قبل از فوزامپرناویر) 1400 میلی گرم تک دوز 30 ↓51 (↓30 تا ↓51 (↓30 تا ↓43) ↓37) ↔ (↓19 تا ↑21) ریفابوتین 150 میلی گرم یک روز در میان به مدت 2 هفته 700 میلی گرم دو بار در روز به علاوه ریتوناویر 100 میلی گرم دو بار در روز به مدت 2 هفته 15 ↑ 36 (↑ 18 تا 55 ↑ ) ↑ 35 ( ↑ 17 تا 56 ↑ 17 ↓ 1 تا 39 ) تنوفوویر 300 میلی گرم دو بار در روز به مدت 4 تا 48 هفته 4 تا 48 هفته 45 NA NA ↔ در مقایسه با گروه کنترل موازی. تنوفوویر 300 میلی گرم یک بار در روز به مدت 4 تا 48 هفته 1400 میلی گرم یک بار در روز به اضافه 200 میلی گرم ریتوناویر یک بار در روز به مدت 4 تا 48 هفته 60 NA NA ↔ جدول 11. تداخلات دارویی: پارامترهای فارماکوکینتیک آمپرناویر پس از تجویز AGENERASE در حضور دارو(های) همزمان تجویز شده ↑ = افزایش. ↓ = کاهش؛ ↔ = بدون تغییر (↑ یا ↓ کمتر از 10%). NA = C دقیقه برای آزمایش تک دوز محاسبه نشده است. دارو(های) تجویز شده و دوز(ها) دوز AGENERASE در مقایسه با گروه کنترل موازی. n٪ تغییر در پارامترهای فارماکوکینتیک آمپرناویر (90٪ CI) C max AUC C دقیقه آباکاویر 300 میلی گرم دو بار در روز به مدت 2 تا 3 هفته 900 میلی گرم دو بار در روز به مدت 2 تا 3 هفته 4 ↔ ↔ ↔ کلاریترومایسین 500 میلی گرم دو بار در روز به مدت 4 روز (↑1 تا ↑31) ↑18 (↑8 تا ↑29) ↑39 (↑31 تا ↑47) دلاویردین 600 میلی گرم دو بار در روز به مدت 10 روز 600 میلی گرم دو بار در روز به مدت 10 روز 9 ↑40 درصد تغییر متوسط; فاصله اطمینان گزارش نشده است ↑ 130 ↑ 125 اتینیل استرادیول / نورتیندرون 0.035 میلی گرم/1 میلی گرم برای 1 سیکل 1200 میلی گرم دو بار در روز به مدت 28 روز 2 هفته (ناشتا) 750 یا 800 میلی گرم 3 بار در روز به مدت 2 هفته (ناشتا) 9 ↑ 18 (↑ 13 تا 58 ↑) ↑ 33 ( ↑ 2 تا 73 تک دوز 12↓16 (↓25 تا ↓6) ↑31 (↑20 تا ↑42) NA Lamivudine 150 میلی گرم تک دوز 600 میلی گرم تک دوز 11 ↔ ↔ NA متادون 44 تا 100 میلی گرم یک بار در روز برای بیش از 30 روز 1200 میلی گرم دو بار در روز به مدت 10 روز 16 ↓27 در مقایسه با داده های تاریخی. ↓30 ↓25 نلفیناویر 750 میلی گرم 3 بار در روز به مدت 2 هفته (تغذیه) 750 یا 800 میلی گرم 3 بار در روز به مدت 2 هفته (تغذیه) 6 ↓14 (↓38 تا ↑20) ↔ ↑ 189 (↑ 0 میلی گرم (↑44 تا 8 بوتین در روز) یک بار در روز 10 روز 1200 میلی گرم دو بار در روز به مدت 10 روز 5↔ ↓15 (↓28 تا 0) ↓15 (↓38 تا ↑17) ریفامپین 300 میلی گرم یک بار در روز به مدت 4 روز 1200 میلی گرم دو بار در روز به مدت 4 روز 11 (↓2 ↓70) (↓84 تا ↓78) ↓92 (↓95 تا ↓89) ساکویناویر 800 میلی گرم 3 بار در روز به مدت 2 هفته (تغذیه) 750 یا 800 میلی گرم 3 بار در روز به مدت 2 هفته (تغذیه) 7 ↓37 (↓54 تا ↓14) ↓32 (↓49 تا ↓9) ↓14 (↓52 تا ↓gm تا ↑0-m54 تک دوز 3 تک دوز 12 ↔ ↑13 (↓2 تا ↑31) NA جدول 12. تداخلات دارویی: پارامترهای فارماکوکینتیک برای داروی همزمان در حضور آمپرناویر پس از تجویز فوزامپرناویر ↑ = افزایش. ↓ = کاهش؛ ↔ = بدون تغییر (↑ یا ↓کمتر از 10%). ND = برهمکنش را نمی توان تعیین کرد زیرا C دقیقه زیر حد پایینی کمی بود. دارو(های) مصرف همزمان و دوز(ها) دوز فوزامپرناویر داروی همزمان نیز در صورت لزوم در این ستون نشان داده شده است. n٪ تغییر در پارامترهای فارماکوکینتیک داروی تجویز شده (90٪ CI) C max AUC C دقیقه آتازاناویر 300 میلی گرم یک بار در روز به مدت 10 روز. 700 میلی گرم دو بار در روز به همراه 100 میلی گرم ریتوناویر دو بار در روز به مدت 10 روز 21 ↓ 24 (↓39 تا ↓ 6) ↓22 (↓ 34 تا ↓9) ↔ آتورواستاتین 10 میلی گرم یک بار در روز به مدت 4 روز 1400 میلی گرم 2 بار در روز به مدت 4 روز 1400 میلی گرم 31 بار در روز به مدت 4 هفته ↑437) ↑130 (↑100 تا ↑164) ↓10 (↓27 تا ↑12) آتورواستاتین 10 میلی گرم یک بار در روز به مدت 4 روز 700 میلی گرم دو بار در روز به علاوه 100 میلی گرم ریتوناویر دو بار در روز به مدت 2 هفته 1624 (↑18) ↑153 (↑115 تا 199↑) ↑73 (↑45 تا ↑108) اسومپرازول 20 میلی گرم یک بار در روز به مدت 2 هفته 1400 میلی گرم دو بار در روز به مدت 2 هفته 25 ↔ ↑55 (↑39 تا ↑73) ND Esomeprazole 20 میلی گرم یک بار در روز به مدت 2 هفته 700 میلی گرم دو بار در روز به مدت 2 هفته ↔ ↑55 (↑39 تا ↑73) 700 میلی گرم دو بار در روز به مدت 2 هفته ↔ 2 بار در روز ریتوناویر اتینیل استرادیول به عنوان قرص ضد بارداری خوراکی ترکیبی تجویز می شود: اتینیل استرادیول 0.035 میلی گرم / نورتیندرون 0.5 میلی گرم. 0.035 میلی گرم یک بار در روز به مدت 21 روز 700 میلی گرم دو بار در روز به اضافه ریتوناویر 100 میلی گرم دو بار در روز به مدت 21 روز 25 ↓28 (↓21 تا ↓35) ↓37 (↓30 تا ↓42) ND دولوتگراویر 50 میلی گرم دو بار در روز 100 میلی گرم دو بار در روز 70 ↓24 (↓8 تا ↓37) ↓35 (↓22 تا ↓46) ↓49 (↓37 تا ↓59) آزمودنی‌های کتوکونازول به مدت 10 روز قبل از دوره درمان 4 روزه با هر دو، فوزامپرناویر/ریتوناویر دریافت کردند. کتوکونازول و فوزامپرناویر/ریتوناویر. 200 میلی گرم یک بار در روز به مدت 4 روز، 700 میلی گرم دو بار در روز به علاوه 100 میلی گرم ریتوناویر دو بار در روز به مدت 4 روز 15 ↑ 25 (↑ 0 تا 56 ↑ ↑ 169 ( ↑ 108 تا ↑ 248) ND Lopinavir/ritonavir داده ها نشان دهنده غلظت لوپیناویر است. 533 میلی گرم / 133 میلی گرم دو بار در روز به مدت 2 هفته، 1400 میلی گرم دو بار در روز به مدت 2 هفته 18 ↔ در مقایسه با لوپیناویر 400 میلی گرم / ریتوناویر 100 میلی گرم دو بار در روز به مدت 2 هفته. ↔ ↔ لوپیناویر/ریتوناویر 400 میلی گرم/100 میلی گرم دو بار در روز به مدت 2 هفته، 700 میلی گرم دو بار در روز به علاوه 100 میلی گرم ریتوناویر دو بار در روز به مدت 2 هفته 18 ↑30 (↓15 تا ↑47) ↑37 (↓20 تا ↑55) (↓20 تا ↑55) ↑82) ماراویروک 300 میلی گرم دو بار در روز به مدت 10 روز 700 میلی گرم دو بار در روز به علاوه 100 میلی گرم ریتوناویر دو بار در روز به مدت 20 روز 14 ↑52 (↑27 تا 82 Maraviroc 300 میلی گرم یک بار در روز به مدت 10 روز 1400 میلی گرم یک بار در روز به همراه ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز به مدت 20 روز 14 ↑ 45 (↑ 20 تا 74 ↑) ↑ 126 (↑ 99 تا 158 ↑ 80 (↑ 53 تا ↑ 113) متادون 70 میلی گرم در روز 70 تا 120 میلی گرم در روز 70 تا 120 میلی گرم در روز برای 0 100 میلی گرم دو بار در روز به مدت 2 هفته 19 R-متادون (فعال) ↓21 دوز نرمال شده به متادون 100 میلی گرم. غلظت غیر متصل از بخش فعال، R-متادون، بدون تغییر بود. (↓30 تا ↓12) ↓18 (↓27 تا ↓8) ↓11 (↓21 تا ↑1) S-Methadone (غیرفعال) ↓43 (↓49 تا ↓37) ↓43 (↓50 تا ↓43) (↓31 تا ↓4) ↓31) Nevirapine 200 mg دو بار در روز به مدت 2 هفته آزمودنی ها حداقل 12 هفته قبل از آزمایش نویراپین دریافت می کردند. 1400 میلی گرم دو بار در روز به مدت 2 هفته 17 ↑ 25 (↑ 14 تا 37 ↑) ↑ 29 (↑ 19 تا 40 ↑) ↑ 34 ( ↑ 20 تا 49 ↑13 (↑3 تا ↑24) ↑14 (↑5 تا ↑24) ↑22 (↑9 تا ↑35) نورتیندرون 0.5 میلی گرم یک بار در روز به مدت 21 روز 700 میلی گرم دو بار در روز به علاوه ریتوناویر 100 میلی گرم 2 بار در روز (2 تا ↑35 روز) ↓44) ↓34 (↓30 تا ↓37) ↓26 (↓20 تا ↓32) فنی توئین 300 میلی گرم یک بار در روز به مدت 10 روز، 700 میلی گرم دو بار در روز به علاوه ریتوناویر 100 میلی گرم دو بار در روز به مدت 10 روز 150 میلی گرم یک روز در میان به مدت 2 هفته بازوی مقایسه ریفابوتین 300 میلی گرم یک بار در روز به مدت 2 هفته. AUC AUC (0-48 ساعت) است. 700 میلی گرم دو بار در روز به همراه 100 میلی گرم ریتوناویر دو بار در روز به مدت 2 هفته 15 ↓14 (↓28 تا ↑4) ↔ ↑28 (↑ 12 تا ↑46) (متابولیت 25-O-داساتیل ریفابوتین) ↑579 (↑479 (↑) ↑1120 (↑965 تا 1300 ↑) ↑2510 (↑1910 تا 3300 ↑) ریفابوتین + 25-O-desacetylrifabutin متابولیت NA ↑64 (↑46 تا ↑44m) در تک NA-0-8 700 میلی گرم دو بار در روز به اضافه 100 میلی گرم ریتوناویر دو بار در روز به مدت 7 روز ↑45 ↑8 NA جدول 13. تداخلات دارویی: پارامترهای فارماکوکینتیک برای داروی همزمان در حضور آمپرناویر پس از تجویز AGENERASE ↑ = افزایش; ↓ = کاهش؛ ↔ = بدون تغییر (↑ یا ↓ کمتر از 10%). NA = C دقیقه برای آزمایش تک دوز محاسبه نشده است. ND = برهمکنش را نمی توان تعیین کرد زیرا C دقیقه زیر حد پایینی کمی بود. دارو(ها) و دوز مصرف همزمان دوز AGENERASE n % تغییر در پارامترهای فارماکوکینتیک داروی همزمان (90% CI) C max AUC C min Abacavir 300 mg دو بار در روز به مدت 2 تا 3 هفته 900 mg دو بار در روز به مدت 2 تا 3 هفته با داده های تاریخی ↔ مقایسه شده است. ↔ ↔ کلاریترومایسین 500 میلی گرم دو بار در روز به مدت 4 روز، 1200 میلی گرم دو بار در روز به مدت 4 روز 12 ↓10 (↓24 تا ↑7) ↔ ↔ دلاویردین 600 میلی گرم دو بار در روز به مدت 10 روز، 600 میلی گرم دو بار در روز به مدت 10 روز، مدیا 49 درصد تغییر فاصله اطمینان گزارش نشده است ↓61 ↓88 اتینیل استرادیول 0.035 میلی گرم برای 1 سیکل 1200 میلی گرم دو بار در روز به مدت 28 روز 10 ↔ ↔ ↑32 (↓3 تا ↑79) ایندیناویر 800 میلی گرم 3 بار در روز یا 8 میلی گرم 3 بار در روز به مدت 2 هفته (00 ثانیه) 2 هفته ( ناشتا ) 9 ↓ 22 ↓ 38 ↓ 27 کتوکونازول 400 میلی گرم تک دوز 1200 میلی گرم تک دوز 12 ↑ 19 (↑8 تا ↑ 33) ↑ 44 (↑ 31 تا 1 میلی گرم NA5-59 تک دوز) 600 میلی گرم تک دوز 11 ↔ ↔ NA متادون 44 میلی گرم تا 100 میلی گرم یک بار در روز برای بیش از 30 روز، 1200 میلی گرم دو بار در روز به مدت 10 روز، 16 R-Methadone (فعال) ↓25 (↓32 تا ↓18) ↓13 (↓21 تا ↓5) ↓21 (↓32 تا ↓9 ↓5 تا 5 در S-Metadone) ↓40) ↓40 (↓46 تا ↓32) ↓53 (↓60 تا ↓43) نلفیناویر 750 میلی گرم 3 بار در روز به مدت 2 هفته (تغذیه) 750 میلی گرم یا 800 میلی گرم 3 بار در روز به مدت 2 هفته 1 میلی گرم برای 1 سیکل 1200 میلی گرم دو بار در روز به مدت 28 روز 10 ↔ ↑ 18 (↑ 1 تا ↑38) ↑45 (↑13 تا ↑88) ریفابوتین 300 میلی گرم یک بار در روز به مدت 10 روز 1200 میلی گرم دو بار در روز به مدت 10 روز (↑171 تا ↑409) ریفامپین 300 میلی گرم یک بار در روز به مدت 4 روز 1200 میلی گرم دو بار در روز به مدت 4 روز 11 ↔ ↔ ND ساکویناویر 800 میلی گرم 3 بار در روز به مدت 2 هفته (تغذیه شده) 750 میلی گرم یا 800 میلی گرم 7 هفته 29 بار در روز ↔ ↔ ↓48 زیدوودین 300 میلی گرم تک دوز 600 میلی گرم تک دوز 12↑40 (↑14 تا ↑71) ↑31 (↑19 تا ↑45) NA

• واکنش های پوستی شدید یا تهدید کننده زندگی با استفاده از فوزامپرناویر گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].
• شایع ترین عوارض جانبی متوسط ​​تا شدید در کارآزمایی های بالینی فوزامپرناویر اسهال، بثورات پوستی، تهوع، استفراغ و سردرد بود.
• قطع درمان به دلیل عوارض جانبی در 6.4 درصد از افراد دریافت کننده فوزامپرناویر و در 5.9 درصد از افراد دریافت کننده درمان های مقایسه ای رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع فوزامپرناویر شد (بروز کمتر یا برابر 1% از افراد) شامل اسهال، تهوع، استفراغ، افزایش AST، افزایش ALT و بثورات پوستی بود.
• در بزرگسالان شایع ترین عوارض جانبی (بروز بیشتر یا مساوی 4%) اسهال، بثورات پوستی، تهوع، استفراغ و سردرد است. (6.1)
• استفراغ و نوتروپنی در کودکان بیشتر از بزرگسالان بود. ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Mylan با شماره 1-877-446-3679 (1-877-4-INFO-RX) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. کارآزمایی‌های بزرگسالان داده‌های 3 کارآزمایی بالینی کنترل‌شده فعال شرح داده شده در زیر نشان‌دهنده قرار گرفتن 700 فرد آلوده به HIV-1 در معرض قرص‌های کلسیم فزامپرناویر است، از جمله 599 نفر که بیش از 24 هفته در معرض فوزامپرناویر قرار گرفتند و 409 فرد بیش از 48 هفته در معرض قرار گرفتند. سن جمعیت بین 17 تا 72 سال بود. از این افراد، 26 درصد زن، 51 درصد سفیدپوست، 31 درصد سیاه پوست، 16 درصد اسپانیایی آمریکایی و 70 درصد بی‌تفاوت ضد رتروویروسی بودند. شصت و یک درصد فوزامپرناویر 1400 میلی گرم یک بار در روز به همراه ریتوناویر 200 میلی گرم یک بار در روز دریافت کردند. 24٪ فوزامپرناویر 1400 میلی گرم دو بار در روز دریافت کردند. و 15٪ فوزامپرناویر 700 میلی گرم دو بار در روز به همراه 100 میلی گرم ریتوناویر دو بار در روز دریافت کردند. واکنش‌های جانبی منتخب گزارش شده در طول کارآزمایی‌های بالینی اثربخشی فوزامپرناویر در جداول 2 و 3 نشان داده شده است. جدول 2. واکنش‌های نامطلوب بالینی متوسط/شدید منتخب در بیش از یا برابر با 2% از افراد بالغ بی‌تفاوت ضد رتروویروسی گزارش شده است. APV30002 فوزامپرناویر 1400 میلی گرم دو بار در روز (n = 166) نلفیناویر 1250 میلی گرم دو بار در روز (n = 83) فوزامپرناویر 1400 میلی گرم و ریتوناویر 200 میلی گرم یک بار در روز (n = 322) نلفیناویر 1,250 میلی گرم دو بار در روز اسهال 5% 18% 10% 18% تهوع 7% 4% 7% 5% استفراغ 2% 4% 6% 4% درد شکم 1% 0% 2% 2% بثورات پوستی 8% 2% 3% 2% اختلالات عمومی خستگی 2% 2% هضم سیستم 4% 3% 3% جدول 3. واکنش‌های نامطلوب بالینی متوسط/شدید منتخب در بیش از یا برابر 2% از افراد بزرگسال تجربه‌شده با مهارکننده پروتئاز (آزمایشی APV30003) واکنش‌های نامطلوب فوزامپرناویر 700 میلی‌گرم و ریتوناویر 700 میلی‌گرم Mg2 Rescripta را نیز دریافت کردند. مهار کننده ها (106 نفر) لوپیناویر 400 میلی گرم و ریتوناویر 100 میلی گرم دو بار در روز (103 نفر) اسهال گوارشی 13% 11% تهوع 3% 9% استفراغ 3% 5% درد شکمی < 1% 2% راش پوستی 3% راش پوستی 3% هیدوکینوس 4% (بدون در نظر گرفتن علیت) تقریباً در 19٪ از افراد تحت درمان با فوزامپرناویر در کارآزمایی های اثربخشی محوری رخ داد. بثورات معمولاً ماکولوپاپولار و با شدت خفیف یا متوسط، برخی با خارش بودند. راش به طور متوسط ​​11 روز پس از شروع فوزامپرناویر شروع شد و مدت زمان متوسط ​​آن 13 روز بود. بثورات پوستی در کمتر از 1% از افراد منجر به قطع فوزامپرناویر شد. در برخی افراد با راش خفیف یا متوسط، دوز فوزامپرناویر اغلب بدون وقفه ادامه یافت. در صورت قطع، تجویز مجدد فوزامپرناویر معمولاً منجر به عود بثورات نمی شود. درصد افراد مبتلا به ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 یا 4 در کارآزمایی های بالینی اثربخشی فوزامپرناویر در جداول 4 و 5 ارائه شده است. جدول 4. ناهنجاری‌های آزمایشگاهی درجه 3/4 که در بیش از 2 درصد افراد بالغ بی‌تفاوت ضد رتروویروسی در کارآزمایی‌ها گزارش شده‌اند APV30001 و APV30002 ULN = حد بالای نرمال. ناهنجاری آزمایشگاهی APV30001 همه افراد نیز دو بار در روز آباکاویر و لامیوودین دریافت کردند. APV30002 فوزامپرناویر 1400 میلی گرم دو بار در روز (n = 166) نلفیناویر 1250 میلی گرم دو بار در روز (n = 83) فوزامپرناویر 1400 میلی گرم و ریتوناویر 200 میلی گرم یک بار در روز (n = 322) Nelfinavir = 32T روزانه (32T = 1,2 T) 5 x ULN) 6% 5% 8% 8% AST (> 5 x ULN) 6% 6% 6% 7% لیپاز سرم (> 2 x ULN) 8% 4% 6% 4% تری گلیسیرید نمونه های ناشتا. (> 750 میلی گرم در دسی لیتر) 0% 1% 6% 2% تعداد نوتروفیل، مطلق (< 750 سلول در میلی متر 3) 3% 6% 3% 4% بروز هایپرگلیسمی درجه 3 یا 4 در افراد ساده ضد رتروویروسی که فوزامپرناویر دریافت کردند کمتر از 1% بود. جدول 5. ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3/4 گزارش شده در بیش از 2% یا برابر با 2% از افراد بزرگسال تجربه شده با مهارکننده پروتئاز در کارآزمایی APV30003 ULN = حد بالای نرمال. ناهنجاری آزمایشگاهی فوزامپرناویر 700 میلی گرم و ریتوناویر 100 میلی گرم دو بار در روز. همه افراد همچنین 2 مهارکننده ترانس کریپتاز معکوس دریافت کردند. (n = 104) لوپیناویر 400 میلی گرم و ریتوناویر 100 میلی گرم دو بار در روز (n = 103) تری گلیسیرید نمونه های ناشتا. (> 750 میلی گرم در دسی لیتر) 11% n = 100 برای فوزامپرناویر به اضافه ریتوناویر، n = 98 برای لوپیناویر به اضافه ریتوناویر. 6% لیپاز سرم (> 2 x ULN) 5% 12% ALT (> 5 x ULN) 4% 4% AST (> 5 x ULN) 4% 2% گلوکز (> 251 میلی گرم در دسی لیتر) 2% 2% کارآزمایی های اطفال Fosamprenavir با و بدون HIV-3 در افراد مبتلا به HIV3 مورد مطالعه قرار گرفت. حداقل 4 هفته تا 18 سال در 3 کارآزمایی با برچسب باز. APV20002، APV20003، و APV29005 [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. استفراغ و نوتروپنی در کودکان در مقایسه با بزرگسالان بیشتر رخ داد. سایر عوارض جانبی با فراوانی مشابهی در افراد اطفال در مقایسه با بزرگسالان رخ داد. فراوانی استفراغ در کودکانی که فوزامپرناویر را دو بار در روز با ریتوناویر دریافت می‌کردند در افراد حداقل 4 هفته تا کمتر از 2 سال 20% و در افراد 2 تا 18 سال 36% در مقایسه با 10% در بزرگسالان بود. فراوانی استفراغ در کودکانی که فوزامپرناویر را دو بار در روز بدون ریتوناویر دریافت کردند در افراد 2 تا 5 ساله 60 درصد بود در حالی که در بزرگسالان 16 درصد بود. میانگین مدت زمان استفراغ مربوط به دارو در APV29005 1 روز (محدوده: 1 تا 3 روز)، در APV20003 16 روز (محدوده: 1 تا 38 روز) و در APV20002 9 روز (محدوده: 4 تا 13 روز) بود. استفراغ در 4 کودک در هر 3 کارآزمایی محدود کننده درمان بود. بروز نوتروپنی درجه 3 یا 4 (نوتروفیل کمتر از 750 سلول در میلی متر مکعب) که در کودکان تحت درمان با فوزامپرناویر با و بدون ریتوناویر مشاهده شد (15%) بیشتر از بروز مشاهده شده در افراد بالغ (3%) بود. نوتروپنی درجه 3/4 در 10٪ (5 از 51) از افراد حداقل 4 هفته تا کمتر از 2 سال و 16٪ (28 از 170) از افراد 2 تا 18 ساله رخ داده است.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید فوزامپرناویر شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه ناشناخته گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. این واکنش‌ها به دلیل ترکیبی از جدی بودن، فراوانی گزارش‌دهی، یا ارتباط علت بالقوه با فوزامپرناویر برای درج انتخاب شده‌اند. اختلالات قلبی: انفارکتوس میوکارد. اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: هیپرکلسترولمی. اختلالات سیستم عصبی: پارستزی دهان. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: آنژیوادم. دستگاه ادراری تناسلی: نفرولیتیازیس.

شیردهی: به دلیل احتمال انتقال HIV، شیردهی توصیه نمی شود. (8.2)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی در دوران بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در طول بارداری در معرض فوزامپرناویر قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خطر خلاصه اطلاعات محدودی برای استفاده از فوزامپرناویر در بارداری در دسترس است. فوزامپرناویر 700 میلی گرم دو بار در روز که همراه با 100 میلی گرم ریتوناویر دو بار در روز مصرف می شود، فقط باید در بیماران حامله ای در نظر گرفته شود که قبلاً از یک رژیم ثابت دو بار در روز از فوزامپرناویر/ریتوناویر 700 میلی گرم در 100 میلی گرم قبل از بارداری استفاده می کنند و از نظر ویروسی سرکوب شده اند (HIV-1 RNA کمتر از 50 میلی گرم در ارتباط). اطلاعات انسانی کافی در مورد استفاده از فوزامپرناویر در دوران بارداری برای ارزیابی کافی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین وجود ندارد. با توجه به تعداد محدودی از حاملگی هایی که در معرض رژیم های مبتنی بر فوزامپرناویر قرار دارند، هیچ نتیجه ای در مورد بی خطر بودن فوزامپرناویر در بارداری نمی توان گرفت. خطر پس زمینه برای نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. نرخ پس زمینه برای نقایص مادرزادی عمده در جمعیت مرجع ایالات متحده در برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP) 2.7٪ است (به داده ها مراجعه کنید). تخمین میزان سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده در جمعیت عمومی ایالات متحده 15 تا 20 درصد است. در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ شواهدی از پیامدهای نامطلوب رشدی پس از تجویز خوراکی فوزامپرناویر مشاهده نشد. مواجهه سیستمیک با آمپرناویر (ماده فعال) کمتر از (خرگوش) یا تا 2 برابر (موش) در انسان با حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) با یا بدون ریتوناویر بود. در مقابل، تجویز خوراکی آمپرناویر با سقط جنین در خرگوش های باردار در دوزهایی که تقریباً یک بیستم تماس انسان در MRHD ایجاد می کرد، همراه بود. در مطالعه رشد موش‌های صحرایی قبل و بعد از تولد، سمیت‌هایی برای فرزندان، از جمله کاهش بقا و عملکرد تولید مثلی، در مواجهه‌های سیستمیک مادر (AUC) با آمپرناویر مشاهده شد که تقریباً 2 برابر مواجهه در انسان در MRHD با فوزامپرناویر به تنهایی یا تقریباً مشابه مواردی بود که در انسان پس از تجویز فوزامپرناویر مشاهده شد. ترکیب با ریتوناویر (به داده ها مراجعه کنید). ملاحظات بالینی پایش ویروسی در دوران بارداری و دوره پس از زایمان بر اساس داده‌های محدود در مورد استفاده از فوزامپرناویر در دوران بارداری، هیچ تنظیم دوز برای بیماران حامله‌ای که قبلاً از یک رژیم ثابت دو بار در روز از فوزامپرناویر 700 میلی‌گرمی استفاده می‌کنند با ریتوناویر 100 میلی‌گرم قبل از بارداری و 100 میلی‌گرم ویرولوژیک RNA مورد نیاز نیست. 50 کپی در هر میلی لیتر) [دوز و نحوه تجویز (2.3)، فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید]. در یک کارآزمایی بالینی بر روی 10 زن باردار آلوده به HIV-1 که تحت درمان با فوزامپرنویر 700 میلی‌گرم با ریتوناویر 100 میلی‌گرم دو بار در روز پس از زایمان قرار گرفتند، مجموع مواجهه با آمپرناویر در طول بارداری در مقایسه با دوره پس از زایمان کمتر بود. بنابراین، بار ویروسی باید به دقت کنترل شود تا از حفظ سرکوب ویروس اطمینان حاصل شود [به داده ها، دوز و نحوه تجویز (2.2)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. اطلاعات بارداری با سایر رژیم های دوز فوزامپرناویر (با یا بدون ریتوناویر) در دسترس نیست. Data Human Data Fosamprenavir 700 میلی گرمی که با ریتوناویر 100 میلی گرم دو بار در روز همراه با یک رژیم پس زمینه مصرف می شود، در یک کارآزمایی بالینی بر روی 10 زن باردار آلوده به HIV-1 در طول سه ماهه دوم و سوم و پس از زایمان مورد ارزیابی قرار گرفت. آزمودنی‌ها فوزامپرناویر/ریتوناویر را در طول بارداری در میانگین هفته 19 بارداری شروع کردند. 4 نفر دارای بار ویروسی RNA HIV-1 غیرقابل شناسایی (کمتر از 50 کپی در میلی لیتر) در زمان شروع بودند. فارماکوکینتیک آمپرناویر و انتقال جفت در سه ماهه دوم (6 نفر) یا سه ماهه سوم (9 نفر) و پس از زایمان (9 نفر) مورد مطالعه قرار گرفت. پیامدهای بارداری برای همه 10 آزمودنی در دسترس بود، که در میان آنها 1 حاملگی دوقلو گنجانده شد. در مقایسه با دوره پس از زایمان، میانگین هندسی AUC آمپرناویر در سه ماهه دوم 35 درصد و در سه ماهه سوم 25 درصد کمتر بود. متوسط ​​نسبت هندسی آمپرناویر (95% CI) بند ناف جنین به غلظت پلاسمای محیطی مادر (7 نفر) 0.27 (0.24 تا 0.30) بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. در هنگام زایمان، 9 نفر دارای بار ویروسی HIV-1 کمتر از 50 نسخه در میلی لیتر بودند و 1 نفر دارای بار ویروسی 111 نسخه در میلی لیتر بودند. همه 11 نوزاد متولد شده در زمان زایمان و تا 12 ماه پس از زایمان، نتایج آزمایش HIV-1 منفی داشتند. هیچ یافته ایمنی جدیدی در مقایسه با مشخصات ایمنی شناخته شده فوزامپرناویر/ریتوناویر در بزرگسالان آلوده به HIV-1 وجود نداشت. بر اساس گزارش های آینده نگر به APR از حدود 146 تولد زنده پس از قرار گرفتن در معرض رژیم های حاوی فوزامپرناویر، 2 نقص مادرزادی در 109 مواجهه سه ماهه اول و 2 نقص مادرزادی در 36 مواجهه سه ماهه دوم و سوم گزارش شده است. نرخ پس زمینه برای نقایص مادرزادی اصلی 2.7٪ در جمعیت مرجع ایالات متحده MACDP است. گزارش‌های آینده نگر از APR در مورد نقایص مادرزادی کلی در حاملگی‌هایی که در معرض فوزامپرناویر قرار گرفته‌اند، با میزان نقص مادرزادی اصلی پس‌زمینه ایالات متحده مقایسه می‌شوند. محدودیت های روش شناختی APR شامل استفاده از MACDP به عنوان گروه مقایسه کننده خارجی است. محدودیت‌های استفاده از مقایسه‌کننده خارجی شامل تفاوت در روش‌شناسی و جمعیت‌ها و همچنین مخدوش‌کننده بودن به دلیل بیماری زمینه‌ای است. داده های حیوانی فوزامپرناویر به صورت خوراکی به موش های باردار (300، 820، یا 2240 میلی گرم در کیلوگرم در روز) و خرگوش ها (74.8، 224.3، یا 672.8 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به ترتیب در روزهای 6 تا 17 و 7 تا 20 حاملگی تجویز شد. هیچ اثر نامطلوب عمده‌ای بر رشد جنین و جنین در این سطوح دوز مشاهده نشد، که منجر به قرار گرفتن در معرض (AUC 0-24 ساعت) تقریباً 2 برابر (موش) و 0.8 برابر (خرگوش) قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD فسامپرناویر به تنهایی یا 0.7 بار (موش) و 0.3 برابر (موش‌های صحرایی) و 0.3 برابر MHD در خرگوش‌ها قرار گرفت. ریتونویر با این حال، افزایش بروز سقط جنین در خرگوش هایی مشاهده شد که دوز سمی فزامپرناویر برای مادر (672.8 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) مصرف کردند. در مطالعه ای که در آن آمپرناویر به صورت خوراکی در خرگوش های باردار (25، 50 یا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در روزهای 8 تا 20 حاملگی تجویز شد، افزایش سقط جنین و افزایش بروز تغییرات جزئی اسکلتی (کمبود استخوانی شدن استخوان ران، استخوان بازو، و تروکلئا که تقریباً در یک مرحله ایجاد می شود) مشاهده شد. MRHD. در مطالعه رشد موش‌های صحرایی قبل و بعد از زایمان، فوزامپرناویر به صورت خوراکی (300، 820 یا 2240 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) در روز 6 بارداری تا روز 20 شیردهی/پس از زایمان تجویز شد. در فرزندان ماده زنده مانده از گروه با دوز بالا، افزایش زمان برای جفت گیری موفقیت آمیز، افزایش طول بارداری، کاهش تعداد محل های کاشت رحم در هر بستر، و کاهش وزن بدن بارداری مشاهده شد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC 0-24 ساعت) با آمپرناویر در موش‌ها تقریباً 2 برابر مواجهه در انسان در MRHD فوزامپرناویر به تنهایی یا تقریباً مشابه آنچه در انسان در MRHD فوزامپرناویر در ترکیب با ریتوناویر مشاهده می‌شود، بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مرکز کنترل و پیشگیری از بیماری توصیه می کند که مادران آلوده به HIV-1 در ایالات متحده به نوزادان خود شیر ندهند تا از انتقال عفونت HIV-1 پس از زایمان جلوگیری کنند. اطلاعاتی در مورد وجود آمپرناویر در شیر انسان، تأثیر دارو بر روی شیرخوار شیرخوار یا تأثیر دارو بر تولید شیر در دسترس نیست. هنگامی که آمپرناویر در موش های شیرده تجویز شد، در شیر وجود داشت (به داده ها مراجعه کنید). به دلیل پتانسیل (1) انتقال HIV-1 (در نوزادان HIV منفی)، (2) ایجاد مقاومت ویروسی (در نوزادان HIV مثبت)، و (3) واکنش های نامطلوب در شیرخوارانی که از شیر مادر تغذیه می کنند، به مادران دستور دهید در صورت دریافت فوزامپرناویر از شیردهی خودداری کنند. داده ها Amprenavir به دنبال یک دوز واحد آمپرناویر (100 میلی گرم در کیلوگرم) در شیر موش های شیرده دفع شد. حداکثر غلظت شیر ​​2 ساعت پس از مصرف در غلظت شیر ​​تقریباً 1.2 برابر غلظت پلاسمایی مادر به دست آمد.

8.3 زنان و مردان بالقوه پیشگیری از بارداری استفاده از فوزامپرناویر ممکن است اثربخشی داروهای ضد بارداری ترکیبی هورمونی را کاهش دهد. به بیمارانی که از داروهای ضد بارداری ترکیبی هورمونی استفاده می کنند توصیه کنید که از یک روش پیشگیری موثر جایگزین یا یک روش مانع اضافی برای پیشگیری از بارداری استفاده کنند [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان: ایمنی، مشخصات فارماکوکینتیک، و پاسخ های ویروسی و ایمونولوژیک فوزامپرناویر با و بدون ریتوناویر در کودکان مبتلا به HIV-1 ساده و دارای تجربه کمتر از 4 هفته تا کمتر از 18 سال و وزن حداقل 3 کیلوگرم بازدارنده پروتئاز ارزیابی شد. (6.1) ، فارماکولوژی بالینی (12.3) ، مطالعات بالینی (14.3) ] . درمان با فوزامپرناویر در کودکان کمتر از 6 ماه با تجربه مهارکننده پروتئاز توصیه نمی شود. فارماکوکینتیک، ایمنی، تحمل و اثربخشی فوزامپرناویر در کودکان کمتر از 4 هفته ثابت نشده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. داده های فارماکوکینتیک و بالینی موجود از دوز یک بار در روز فوزامپرناویر به تنهایی یا در ترکیب با ریتوناویر برای کودکان یا دوز دوز در روز بدون ریتوناویر در بیماران اطفال کمتر از 2 سال پشتیبانی نمی کند [به فارماکولوژی بالینی (12.3)، مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید. برای توصیه های دوز برای بیماران اطفال به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید.

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی فوزامپرناویر شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بزرگسالان جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

8.6 نارسایی کبد آمپرناویر عمدتاً توسط کبد متابولیزه می شود. بنابراین، هنگام تجویز فوزامپرناویر در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی باید احتیاط کرد زیرا غلظت آمپرناویر ممکن است افزایش یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی که فوزامپرناویر را با یا بدون ریتوناویر همزمان دریافت می کنند، نیاز به کاهش دوز دارند [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. هیچ داده ای برای حمایت از توصیه های دوز برای کودکان مبتلا به نارسایی کبدی وجود ندارد.

ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در طول بارداری در معرض فوزامپرناویر قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خطر خلاصه اطلاعات محدودی برای استفاده از فوزامپرناویر در بارداری در دسترس است. فوزامپرناویر 700 میلی گرم دو بار در روز که همراه با 100 میلی گرم ریتوناویر دو بار در روز مصرف می شود، فقط باید در بیماران حامله ای در نظر گرفته شود که قبلاً از یک رژیم ثابت دو بار در روز از فوزامپرناویر/ریتوناویر 700 میلی گرم در 100 میلی گرم قبل از بارداری استفاده می کنند و از نظر ویروسی سرکوب شده اند (HIV-1 RNA کمتر از 50 میلی گرم در ارتباط). اطلاعات انسانی کافی در مورد استفاده از فوزامپرناویر در دوران بارداری برای ارزیابی کافی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین وجود ندارد. با توجه به تعداد محدودی از حاملگی هایی که در معرض رژیم های مبتنی بر فوزامپرناویر قرار دارند، هیچ نتیجه ای در مورد بی خطر بودن فوزامپرناویر در بارداری نمی توان گرفت. خطر پس زمینه برای نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. نرخ پس زمینه برای نقایص مادرزادی عمده در جمعیت مرجع ایالات متحده در برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP) 2.7٪ است (به داده ها مراجعه کنید). تخمین میزان سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده در جمعیت عمومی ایالات متحده 15 تا 20 درصد است. در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ شواهدی از پیامدهای نامطلوب رشدی پس از تجویز خوراکی فوزامپرناویر مشاهده نشد. مواجهه سیستمیک با آمپرناویر (ماده فعال) کمتر از (خرگوش) یا تا 2 برابر (موش) در انسان با حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) با یا بدون ریتوناویر بود. در مقابل، تجویز خوراکی آمپرناویر با سقط جنین در خرگوش های باردار در دوزهایی که تقریباً یک بیستم تماس انسان در MRHD ایجاد می کرد، همراه بود. در مطالعه رشد موش‌های صحرایی قبل و بعد از تولد، سمیت‌هایی برای فرزندان، از جمله کاهش بقا و عملکرد تولید مثلی، در مواجهه‌های سیستمیک مادر (AUC) با آمپرناویر مشاهده شد که تقریباً 2 برابر مواجهه در انسان در MRHD با فوزامپرناویر به تنهایی یا تقریباً مشابه مواردی بود که در انسان پس از تجویز فوزامپرناویر مشاهده شد. ترکیب با ریتوناویر (به داده ها مراجعه کنید). ملاحظات بالینی پایش ویروسی در دوران بارداری و دوره پس از زایمان بر اساس داده‌های محدود در مورد استفاده از فوزامپرناویر در دوران بارداری، هیچ تنظیم دوز برای بیماران حامله‌ای که قبلاً از یک رژیم ثابت دو بار در روز از فوزامپرناویر 700 میلی‌گرمی استفاده می‌کنند با ریتوناویر 100 میلی‌گرم قبل از بارداری و 100 میلی‌گرم ویرولوژیک RNA مورد نیاز نیست. 50 کپی در هر میلی لیتر) [دوز و نحوه تجویز (2.3)، فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید]. در یک کارآزمایی بالینی بر روی 10 زن باردار آلوده به HIV-1 که تحت درمان با فوزامپرنویر 700 میلی‌گرم با ریتوناویر 100 میلی‌گرم دو بار در روز پس از زایمان قرار گرفتند، مجموع مواجهه با آمپرناویر در طول بارداری در مقایسه با دوره پس از زایمان کمتر بود. بنابراین، بار ویروسی باید به دقت کنترل شود تا از حفظ سرکوب ویروس اطمینان حاصل شود [به داده ها، دوز و نحوه تجویز (2.2)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. اطلاعات بارداری با سایر رژیم های دوز فوزامپرناویر (با یا بدون ریتوناویر) در دسترس نیست. Data Human Data Fosamprenavir 700 میلی گرمی که با ریتوناویر 100 میلی گرم دو بار در روز همراه با یک رژیم پس زمینه مصرف می شود، در یک کارآزمایی بالینی بر روی 10 زن باردار آلوده به HIV-1 در طول سه ماهه دوم و سوم و پس از زایمان مورد ارزیابی قرار گرفت. آزمودنی‌ها فوزامپرناویر/ریتوناویر را در طول بارداری در میانگین هفته 19 بارداری شروع کردند. 4 نفر دارای بار ویروسی RNA HIV-1 غیرقابل شناسایی (کمتر از 50 کپی در میلی لیتر) در زمان شروع بودند. فارماکوکینتیک آمپرناویر و انتقال جفت در سه ماهه دوم (6 نفر) یا سه ماهه سوم (9 نفر) و پس از زایمان (9 نفر) مورد مطالعه قرار گرفت. پیامدهای حاملگی برای هر 10 آزمودنی در دسترس بود که در میان آنها 1 حاملگی دوقلو گنجانده شد. در مقایسه با دوره پس از زایمان، میانگین هندسی AUC آمپرناویر در سه ماهه دوم 35 درصد و در سه ماهه سوم 25 درصد کمتر بود. متوسط ​​نسبت هندسی آمپرناویر (95% CI) بند ناف جنین به غلظت پلاسمای محیطی مادر (7 نفر) 0.27 (0.24 تا 0.30) بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. در هنگام زایمان، 9 نفر دارای بار ویروسی HIV-1 کمتر از 50 نسخه در میلی لیتر بودند و 1 نفر دارای بار ویروسی 111 نسخه در میلی لیتر بودند. تمام 11 نوزاد متولد شده در زمان زایمان و تا 12 ماه پس از زایمان، نتایج آزمایش HIV-1 منفی داشتند. هیچ یافته ایمنی جدیدی در مقایسه با مشخصات ایمنی شناخته شده فوزامپرناویر/ریتوناویر در بزرگسالان آلوده به HIV-1 وجود نداشت. بر اساس گزارش های آینده نگر به APR از حدود 146 تولد زنده پس از قرار گرفتن در معرض رژیم های حاوی فوزامپرناویر، 2 نقص مادرزادی در 109 مواجهه سه ماهه اول و 2 نقص مادرزادی در 36 مواجهه سه ماهه دوم و سوم گزارش شده است. نرخ پس زمینه برای نقایص اصلی مادرزادی 2.7٪ در جمعیت مرجع ایالات متحده MACDP است. گزارش‌های آینده نگر از APR در مورد نقایص مادرزادی کلی در حاملگی‌هایی که در معرض فوزامپرناویر قرار گرفته‌اند، با میزان نقص مادرزادی اصلی پس‌زمینه ایالات متحده مقایسه می‌شوند. محدودیت های روش شناختی APR شامل استفاده از MACDP به عنوان گروه مقایسه کننده خارجی است. محدودیت‌های استفاده از مقایسه‌کننده خارجی شامل تفاوت در روش‌شناسی و جمعیت‌ها و همچنین مخدوش‌کننده بودن به دلیل بیماری زمینه‌ای است. داده های حیوانی فوزامپرناویر به صورت خوراکی به موش های باردار (300، 820، یا 2240 میلی گرم در کیلوگرم در روز) و خرگوش ها (74.8، 224.3، یا 672.8 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به ترتیب در روزهای 6 تا 17 و 7 تا 20 حاملگی تجویز شد. هیچ اثر نامطلوب عمده‌ای بر رشد جنین و جنین در این سطوح دوز مشاهده نشد، که منجر به قرار گرفتن در معرض (AUC 0-24 ساعت) تقریباً 2 برابر (موش) و 0.8 برابر (خرگوش) قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD فسامپرناویر به تنهایی یا 0.7 بار (موش) و 0.3 برابر (موش‌های صحرایی) و 0.3 برابر MHD در خرگوش‌ها قرار گرفت. ریتوناویر با این حال، افزایش بروز سقط جنین در خرگوش هایی مشاهده شد که دوز سمی فزامپرناویر برای مادر (672.8 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) مصرف کردند. در مطالعه ای که در آن آمپرناویر به صورت خوراکی در خرگوش های باردار (25، 50 یا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در روزهای 8 تا 20 حاملگی تجویز شد، افزایش سقط جنین و افزایش بروز تغییرات جزئی اسکلتی (کمبود استخوانی شدن استخوان ران، استخوان بازو، و تروکلئا که تقریباً در یک مرحله ایجاد می شود) مشاهده شد. MRHD. در مطالعه رشد موش‌های صحرایی قبل و بعد از زایمان، فوزامپرناویر به صورت خوراکی (300، 820 یا 2240 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) در روز 6 بارداری تا روز 20 شیردهی/پس از زایمان تجویز شد. در فرزندان ماده زنده مانده از گروه با دوز بالا، افزایش زمان برای جفت گیری موفقیت آمیز، افزایش طول بارداری، کاهش تعداد محل های کاشت رحم در هر بستر، و کاهش وزن بدن بارداری مشاهده شد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC 0-24 ساعت) با آمپرناویر در موش‌ها تقریباً 2 برابر مواجهه در انسان در MRHD فوزامپرناویر به تنهایی یا تقریباً مشابه آنچه در انسان در MRHD فوزامپرناویر در ترکیب با ریتوناویر مشاهده می‌شود، بود.

12.1 مکانیسم اثر فوزامپرناویر یک عامل ضد رتروویروسی HIV-1 است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک خواص فارماکوکینتیک آمپرناویر پس از تجویز فوزامپرناویر، با یا بدون ریتوناویر، هم در داوطلبان بالغ سالم و هم در افراد آلوده به HIV-1 ارزیابی شده است. هیچ تفاوت قابل توجهی در غلظت آمپرناویر حالت پایدار بین 2 جمعیت مشاهده نشد. پارامترهای فارماکوکینتیک آمپرناویر پس از تجویز فوزامپرناویر (با و بدون ریتوناویر همزمان) در جدول 7 نشان داده شده است. (محدوده). AUC 24 (mcg

• h/mL) C tau C tau غلظت در انتهای فاصله دوز است. (mcg/mL) فوزامپرناویر 1400 میلی گرم دو بار در روز (22 نفر) بزرگسالان آلوده به HIV. 4.82 (4.06-5.72) 1.3 (0.8-4.0)

33.0 AUC24 از داده های خلاصه AUC12 x 2 محاسبه شد. (27.6-39.2) 0.35 (0.27-0.46) فوزامپرناویر 1400 میلی گرم یک بار در روز به اضافه 200 میلی گرم ریتوناویر یک بار در روز (n = 22) بزرگسالان سالم. 7.24 (6.32-8.28) 2.1 (0.8-5.0) 69.4 (59.7-80.8) 1.45 (1.16-1.81) فوزامپرناویر 1400 میلی گرم یک بار در روز به علاوه ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز (n = 38.8) (0.75-5.0) 66.4 (61.1-72.1) 0.86 (0.74-1.01) فوزامپرناویر 700 میلی گرم دو بار در روز به اضافه ریتوناویر 100 میلی گرم دو بار در روز (n = 24) 6.08 (5.38-6.85-6.01) 7.71. (69.0-90.6) 2.12 (1.77-2.54) میانگین غلظت آمپرناویر پلاسما رژیم های دوز در فواصل دوز در شکل 1 نشان داده شده است. شکل 1. میانگین (± انحراف معیار) غلظت آمپرناویر پلاسمایی حالت پایدار و میانگین مقادیر EC50 در برابر HIV از افراد ساده لوح با مهارکننده پروتئاز (در صورت عدم وجود سرم انسانی) جذب پس از تجویز یک دوز فوزامپرناویر به افراد آلوده به HIV-1 و غلظت maak-15- amprenavir، زمان تا رسیدن به penav-1-1. 4 ساعت (متوسط 2.5 ساعت). فراهمی زیستی مطلق خوراکی آمپرناویر پس از تجویز فوزامپرناویر در انسان ثابت نشده است. پس از تجویز یک دوز 1400 میلی گرمی در حالت ناشتا، سوسپانسیون خوراکی کلسیم فزامپرناویر (50 میلی گرم در میلی لیتر) و قرص کلسیم فزامپرناویر (700 میلی گرم) قرار گرفتن در معرض آمپرناویر مشابه (AUC) را ارائه کردند. با این حال، C max آمپرناویر پس از تجویز فرمول سوسپانسیون 14.5٪ بیشتر از قرص بود. آمپرناویر هم سوبسترای P-گلیکوپروتئین و هم القاکننده آن است. اثرات غذا بر جذب خوراکی تجویز تک دوز 1400 میلی گرمی قرص کلسیم فزامپرناویر در حالت تغذیه (وعده غذایی پرچرب استاندارد شده: 967 کیلو کالری، 67 گرم چربی، 33 گرم پروتئین، 58 گرم کربوهیدرات) در مقایسه با حالت ناشتا، با هیچ تغییر قابل توجهی در آمپرناویر C max، T max، یا AUC 0-∞ همراه نبود [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید]. توزیع In vitro، آمپرناویر تقریباً 90٪ به پروتئین های پلاسما، عمدتاً به گلیکوپروتئین آلفا 1 اسید متصل می شود. در شرایط آزمایشگاهی، اتصال وابسته به غلظت در محدوده غلظت 1 تا 10 میکروگرم در میلی لیتر، با کاهش اتصال در غلظت های بالاتر مشاهده شد. تقسیم آمپرناویر به گلبول های قرمز کم است، اما با افزایش غلظت آمپرناویر افزایش می یابد، که نشان دهنده مقدار بالاتر داروی غیر متصل در غلظت های بالاتر است. متابولیسم پس از تجویز خوراکی، فوزامپرناویر به سرعت و تقریباً به طور کامل به آمپرناویر و فسفات معدنی قبل از رسیدن به گردش خون سیستمیک هیدرولیز می شود. این در اپیتلیوم روده در طول جذب رخ می دهد. آمپرناویر توسط سیستم آنزیمی CYP3A4 در کبد متابولیزه می شود. 2 متابولیت اصلی از اکسیداسیون دو گروه تتراهیدروفوران و آنیلین حاصل می شود. کونژوگه های گلوکورونید متابولیت های اکسید شده به عنوان متابولیت های جزئی در ادرار و مدفوع شناسایی شده اند. دفع دفع آمپرناویر بدون تغییر در ادرار و مدفوع حداقل است. آمپرناویر بدون تغییر در ادرار تقریباً 1٪ از دوز را تشکیل می دهد. آمپرناویر بدون تغییر در مدفوع قابل تشخیص نبود. تقریباً 14% و 75% از یک دوز منفرد تجویز شده 14 C-amprenavir را می توان به ترتیب به عنوان متابولیت در ادرار و مدفوع در نظر گرفت. دو متابولیت بیش از 90 درصد از رادیوکربن در نمونه های مدفوع را تشکیل می دهند. نیمه عمر حذف پلاسمایی آمپرناویر تقریباً 7.7 ساعت است. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کبدی فارماکوکینتیک آمپرناویر پس از تجویز فوزامپرناویر در ترکیب با ریتوناویر در افراد بالغ مبتلا به HIV-1 با نارسایی خفیف، متوسط ​​و شدید کبدی مورد مطالعه قرار گرفته است. پس از 2 هفته مصرف فوزامپرناویر به همراه ریتوناویر، AUC آمپرناویر در افراد با نارسایی خفیف کبدی تقریباً 22 درصد، در افراد با نارسایی متوسط ​​کبدی تقریباً 70 درصد و در افراد با نارسایی شدید کبدی - مبتلا به HIV-1 در مقایسه با افراد مبتلا به HIV-1 افزایش یافت. اتصال پروتئین آمپرناویر در افراد مبتلا به نارسایی کبدی کاهش یافت. کسر غیر متصل در 2 ساعت (تقریبی C max) بین کاهش 7-% تا افزایش 57% بود در حالی که کسر غیر متصل در پایان فاصله دوز (Cmin ) از 50% به 102% افزایش یافت [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. فارماکوکینتیک آمپرناویر پس از تجویز آمپرناویر به صورت کپسول AGENERASE ® برای افراد بالغ با نارسایی کبدی مورد مطالعه قرار گرفته است. پس از تجویز یک دوز خوراکی 600 میلی گرمی، AUC آمپرناویر در افراد مبتلا به سیروز متوسط ​​حدود 2.5 برابر و در افراد مبتلا به سیروز شدید تقریباً 4.5 برابر در مقایسه با داوطلبان سالم افزایش یافت. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تأثیر نارسایی کلیوی بر حذف آمپرناویر در بزرگسالان مطالعه نشده است. حذف کلیوی آمپرناویر تغییر نیافته تقریباً 1٪ از دوز تجویز شده را نشان می دهد. بنابراین، انتظار نمی رود که نارسایی کلیوی به طور قابل توجهی بر حذف آمپرناویر تأثیر بگذارد. فارماکوکینتیک آمپرناویر در زنان باردار در زنان باردار مورد مطالعه قرار گرفت که فوزامپرناویر (700 میلی گرم) به همراه ریتوناویر (100 میلی گرم) دو بار در روز در طول سه ماهه دوم (6 نفر) یا سه ماهه سوم (9 نفر) و پس از زایمان (9 نفر) دریافت کردند. در مقایسه با پس از زایمان، میانگین هندسی AUC آمپرناویر در سه ماهه دوم 35 درصد و در سه ماهه سوم 25 درصد کمتر بود (جدول 8). این کاهش منجر به غلظت‌های آمپرناویر می‌شود که در محدوده مشاهده شده در رژیم‌های فوزامپرناویر در بزرگسالان غیرباردار و غلظت‌های کمتر در مقایسه با فوزامپرناویر (700 میلی‌گرم) به اضافه ریتوناویر (100 میلی‌گرم) دو بار در روز در بزرگسالان غیرباردار است (جدول 7، جدول 8). انتظار نمی رود این کاهش از نظر بالینی در بیمارانی که از نظر ویروسی سرکوب شده اند، مرتبط در نظر گرفته شود. با این حال، بار ویروسی باید به دقت کنترل شود تا از حفظ سرکوب ویروس اطمینان حاصل شود [دوز و نحوه تجویز (2.2)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1) را ببینید]. میانگین هندسی آمپرناویر نسبت هندسی (95% CI) بند ناف جنین به غلظت پلاسمای محیطی مادر (7 نفر) 0.27 (0.24 تا 0.30) بود. جدول 8. میانگین هندسی (95% CI) پارامترهای فارماکوکینتیک پلاسمای آمپرناویر حالت پایدار در زنان باردار دریافت کننده فوسامپرناویر با پارامتر فارماکوکینتیک ریتوناویر فوسامپرناویر 700 میلی گرم دو بار در روز به اضافه 100 میلی گرم ریتوناویر دو بار در روز سه ماهه دوم بارداری = 9 سه ماهه دوم بارداری (9 بار در روز) (n = 9) AUC 12 (mcg

• h/mL) 26.0 (19.5, 34.6) 30.1 (21.6, 41.9) 39.9 (31.9, 50.1) AUC 24 (mcg
• h/mL) AUC24 از داده‌های خلاصه AUC12 x 2 محاسبه شد. (3.98، 7.22) 6.65 (5.24، 8.44) C tau (mcg/mL) C tau نشان دهنده غلظت در پایان فاصله دوز است. 1.31 (0.97، 1.77) 1.34 (0.95، 1.89) 2.03 (1.46، 2.83) بیماران اطفال فارماکوکینتیک آمپرناویر پس از تجویز سوسپانسیون خوراکی کلسیم فسامپرناویر و بدون قرص فسامپریناویر، توتال یا بدون قرص فسامپریناویر مورد مطالعه قرار گرفته است. 212 کودک مبتلا به HIV-1 در 3 کارآزمایی ثبت نام کردند. فوزامپرناویر بدون ریتوناویر به صورت 30 یا 40 میلی گرم در کیلوگرم دو بار در روز برای کودکان 2 تا 5 ساله تجویز شد. فوزامپرناویر همراه با ریتوناویر به صورت فوزامپرناویر 30 میلی گرم در کیلوگرم به اضافه ریتوناویر 6 میلی گرم در کیلوگرم یک بار در روز برای کودکان 2 تا 18 سال و به عنوان فوزامپرناویر 18 تا 60 میلی گرم در کیلوگرم به اضافه ریتوناویر 3 تا 10 میلی گرم در کیلوگرم دو بار در روز برای کودکان حداقل 4 هفته تا 4 سال تجویز شد. وزن بدن بین 3 تا 103 کیلوگرم بود. کلیرانس ظاهری آمپرناویر با افزایش وزن کاهش یافت. ترخیص کالا از گمرک ظاهری تنظیم شده با وزن در کودکان کمتر از 4 سال بیشتر بود، که نشان می دهد کودکان کوچکتر به دوز mg/kg بالاتری از فوزامپرناویر نیاز دارند. فارماکوکینتیک سوسپانسیون خوراکی کلسیم فزامپرناویر در نوزادان کم‌تر از 6 ماه (9=n) که فوزامپرناویر 45 میلی‌گرم بر کیلوگرم به‌علاوه ریتوناویر 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم دو بار در روز دریافت می‌کنند، AUC 12 و C دقیقه کمتری نسبت به بزرگسالانی که معمولاً 70 میلی‌گرم فوزامپرناویر دریافت می‌کنند، کم‌تر از 70 میلی‌گرم پروتئاز را نشان می‌دهد. 100 میلی گرم، دوز توصیه شده برای بزرگسالان دارای تجربه پروتئاز. میانگین حالت پایدار آمپرناویر AUC 12، C max و Cmin 26.6 میکروگرم بود.
• ساعت در هر میلی لیتر، 6.25 میکروگرم در میلی لیتر، و 0.86 میکروگرم در میلی لیتر، به ترتیب. به دلیل قرار گرفتن در معرض کم آمپرناویر مورد انتظار و نیاز به حجم زیاد دارو، دوز دو بار در روز از فوزامپرناویر به تنهایی (بدون ریتوناویر) در کودکان کمتر از 2 سال مورد مطالعه قرار نگرفت. پارامترهای فارماکوکینتیک برای فوزامپرناویر تجویز شده همراه با غذا و با ریتوناویر در این جمعیت بیمار در رژیم های دوز توصیه شده مبتنی بر وزن در جدول 9 ارائه شده است. جدول 9. میانگین هندسی (95% CI) پارامترهای فارماکوکینتیک پلاسمایی آمپرناویر حالت پایدار بر حسب وزن در افراد اطفال و نوجوانان حداقل 4 هفته تا 18 سال دریافت کننده فوزامپرناویر با ریتوناویر وزن توصیه شده دوز توصیه شده (mcg
• h/mL) n (mcg/mL) < 11 kg Fosamprenavir 45 mg/kg plus Ritonavir 7 mg/kg twice daily 12 6.00 (3.88, 9.29) 12 57.3 (34.1, 96.2) 27 1.65 (1.22, 2.24) 11 kg - < 15 kg Fosamprenavir 30 mg/kg plus Ritonavir 3 mg/kg twice daily Not studied Recommended dose for pediatric patients weighing 11 kg to less than 15 kg is based on population pharmacokinetic analysis. 15 kg - < 20 kg Fosamprenavir 23 mg/kg plus Ritonavir 3 mg/kg twice daily 5 9.54 (4.63, 19.7) 5 121 (54.2, 269) 9 3.56 (2.33, 5.43) 20 kg - < 39 kg Fosamprenavir 18 mg/kg plus Ritonavir 3 mg/kg twice daily 13 6.24 (5.01, 7.77) 12 97.9 (77.0, 124) 23 2.54 (2.11, 3.06) ≥ 39 kg Fosamprenavir 700 mg plus Ritonavir 100 mg twice daily 15 5.03 (4.04, 6.26) 15 72.3 (59.6, 87.6) 42 1.98 (1.72, 2.29) Subjects aged 2 to younger than 6 years receiving fosamprenavir 30 mg per kg twice daily without ritonavir achieved geometric mean (95% CI) amprenavir C max (n = 9), AUC 12 (n = 9), and C min (n = 19) of 7.15 (5.05, 10.1), 22.3 (15.3, 32.6), and 0.513 (0.384, 0.686), respectively. Geriatric Patients The pharmacokinetics of amprenavir after administration of fosamprenavir to patients older than 65 years have not been studied [see Use in Specific Populations (8.5) ] . Male and Female Patients The pharmacokinetics of amprenavir after administration of fosamprenavir do not differ between males and females. Racial Groups The pharmacokinetics of amprenavir after administration of fosamprenavir do not differ between blacks and non-blacks. Drug Interaction Studies [See Contraindications (4) , Warnings and Precautions (5.1) , Drug Interactions (7) .] Amprenavir, the active metabolite of fosamprenavir, is metabolized in the liver by the cytochrome P450 enzyme system. Amprenavir inhibits CYP3A4. Data also suggest that amprenavir induces CYP3A4. Caution should be used when coadministering medications that are substrates, inhibitors, or inducers of CYP3A4, or potentially toxic medications that are metabolized by CYP3A4. Amprenavir does not inhibit CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, or uridine glucuronosyltransferase (UDPGT). Amprenavir is both a substrate for and inducer of P-glycoprotein. Drug interaction trials were performed with fosamprenavir and other drugs likely to be coadministered or drugs commonly used as probes for pharmacokinetic interactions. The effects of coadministration on AUC, C max , and C min values are summarized in Table 10 (effect of other drugs on amprenavir) and Table 12 (effect of fosamprenavir on other drugs). In addition, since fosamprenavir delivers comparable amprenavir plasma concentrations as AGENERASE, drug interaction data derived from trials with AGENERASE are provided in Tables 11 and 13. For information regarding clinical recommendations, [see Drug Interactions (7) ] . Table 10. Drug Interactions: Pharmacokinetic Parameters for Amprenavir after Administration of Fosamprenavir in the Presence of the Coadministered Drug(s) ↑ = Increase; ↓ = Decrease; ↔ = No change (↑ or ↓ less than or equal to 10%), NA = Not applicable. Coadministered Drug(s) and Dose(s) Dose of Fosamprenavir Concomitant medication is also shown in this column where appropriate. n % Change in Amprenavir Pharmacokinetic Parameters (90% CI) C max AUC C min Antacid (MAALOX TC) 30-mL single dose 1,400-mg single dose 30 ↓35 (↓24 to ↓42) ↓18 (↓9 to ↓26) ↑14 (↓7 to ↑39) Atazanavir 300 mg once daily for 10 days 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 10 days 22 ↔ ↔ ↔ Atorvastatin 10 mg once daily for 4 days 1,400 mg twice daily for 2 weeks 16 ↓18 (↓34 to ↑1) ↓27 (↓41 to ↓12) ↓12 (↓27 to ↓6) Atorvastatin 10 mg once daily for 4 days 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 2 weeks 16 ↔ ↔ ↔ Efavirenz 600 mg once daily for 2 weeks 1,400 mg once daily plus ritonavir 200 mg once daily for 2 weeks 16 ↔ ↓13 (↓30 to ↑7) ↓36 (↓8 to ↓56) Efavirenz 600 mg once daily plus additional ritonavir 100 mg once daily for 2 weeks 1,400 mg once daily plus ritonavir 200 mg once daily for 2 weeks 16 ↑18 (↑1 to ↑38) ↑11 (0 to ↑24) ↔ Efavirenz 600 mg once daily for 2 weeks 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 2 weeks 16 ↔ ↔ ↓17 (↓4 to ↓29) Esomeprazole 20 mg once daily for 2 weeks 1,400 mg twice daily for 2 weeks 25 ↔ ↔ ↔ Esomeprazole 20 mg once daily for 2 weeks 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 2 weeks 23 ↔ ↔ ↔ Ethinyl estradiol/ norethindrone 0.035 mg/0.5 mg once daily for 21 days 700 mg twice daily plus ritonavir Ritonavir C max , AUC, and C min increased by 63%, 45%, and 13%, respectively, compared with historical control. 100 mg twice daily for 21 days 25 ↔ Compared with historical control. ↔ ↔ Ketoconazole Subjects were receiving fosamprenavir/ritonavir for 10 days prior to the 4-day treatment period with both ketoconazole and fosamprenavir/ritonavir. 200 mg once daily for 4 days 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 4 days 15 ↔ ↔ ↔ Lopinavir/ritonavir 533 mg/133 mg twice daily 1,400 mg twice daily for 2 weeks 18 ↓13 Compared with fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg twice daily for 2 weeks. ↓26 ↓42 Lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg twice daily for 2 weeks 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 2 weeks 18 ↓58 (↓42 to ↓70) ↓63 (↓51 to ↓72) ↓65 (↓54 to ↓73) Maraviroc 300 mg twice daily for 10 days 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 20 days 14 ↓34 (↓25 to ↓41) ↓35 (↓29 to ↓41) ↓36 (↓27 to ↓43) Maraviroc 300 mg once daily for 10 days 1,400 mg once daily plus ritonavir 100 mg once daily for 20 days 14 ↓29 (↓20 to ↓38) ↓30 (↓23 to ↓36) ↓15 (↓3 to ↓25) Methadone 70 to 120 mg once daily for 2 weeks 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 2 weeks 19 ↔ ↔ ↔ Nevirapine 200 mg twice daily for 2 weeks Subjects were receiving nevirapine for at least 12 weeks prior to trial. 1,400 mg twice daily for 2 weeks 17 ↓25 (↓37 to ↓10) ↓33 (↓45 to ↓20) ↓35 (↓50 to ↓15) Nevirapine 200 mg twice daily for 2 weeks 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 2 weeks 17 ↔ ↓11 (↓23 to ↑3) ↓19 (↓32 to ↓4) Phenytoin 300 mg once daily for 10 days 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 10 days 13 ↔ ↑20 (↑8 to ↑34) ↑19 (↑6 to ↑33) Raltegravir 400 mg twice daily for 14 days 1,400 mg twice daily for 14 days (fasted) 14 ↓27 (↓46 to ↔) ↓36 (↓53 to ↓13) ↓43 C last (C 12 h or C 24 h ). (↓59 to ↓21) 1,400 mg twice daily for 14 days Doses of fosamprenavir and raltegravir were given with food on pharmacokinetic sampling days and without regard to food all other days. 14 ↓15 (↓27 to ↓1) ↓17 (↓27 to ↓6) ↓32 (↓53 to ↓1) 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 14 days (fasted) 14 ↓14 (↓39 to ↑20) ↓17 (↓38 to ↑12) ↓20 (↓45 to ↑17) 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 14 days 12 ↓25 (↓42 to ↓2) ↓25 (↓44 to ↔) ↓33 (↓52 to ↓7) Raltegravir 400 mg twice daily for 14 days 1,400 mg once daily plus ritonavir 100 mg once daily for 14 days (fasted) 13 ↓18 (↓34 to ↔) ↓24 (↓41 to ↔) ↓50 (↓64 to ↓31) 1,400 mg once daily plus ritonavir 100 mg once daily for 14 days 14 ↑27 (↓1 to ↑62) ↑13 (↓7 to ↑38) ↓17 (↓45 to ↑26) Ranitidine 300-mg single dose (administered 1 hour before fosamprenavir) 1,400-mg single dose 30 ↓51 (↓43 to ↓58) ↓30 (↓22 to ↓37) ↔ (↓19 to ↑21) Rifabutin 150 mg every other day for 2 weeks 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 2 weeks 15 ↑36 (↑18 to ↑55) ↑35 (↑17 to ↑56) ↑17 (↓1 to ↑39) Tenofovir 300 mg once daily for 4 to 48 weeks 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 4 to 48 weeks 45 NA NA ↔ Compared with parallel control group. Tenofovir 300 mg once daily for 4 to 48 weeks 1,400 mg once daily plus ritonavir 200 mg once daily for 4 to 48 weeks 60 NA NA ↔ Table 11. Drug Interactions: Pharmacokinetic Parameters for Amprenavir after Administration of AGENERASE in the Presence of the Coadministered Drug(s) ↑ = Increase; ↓ = Decrease; ↔ = No change (↑ or ↓ less than 10%); NA = C min not calculated for single-dose trial. Coadministered Drug(s) and Dose(s) Dose of AGENERASE Compared with parallel control group. n % Change in Amprenavir Pharmacokinetic Parameters (90% CI) C max AUC C min Abacavir 300 mg twice daily for 2 to 3 weeks 900 mg twice daily for 2 to 3 weeks 4 ↔ ↔ ↔ Clarithromycin 500 mg twice daily for 4 days 1,200 mg twice daily for 4 days 12 ↑15 (↑1 to ↑31) ↑18 (↑8 to ↑29) ↑39 (↑31 to ↑47) Delavirdine 600 mg twice daily for 10 days 600 mg twice daily for 10 days 9 ↑40 Median percent change; confidence interval not reported. ↑130 ↑125 Ethinyl estradiol/ norethindrone 0.035 mg/1 mg for 1 cycle 1,200 mg twice daily for 28 days 10 ↔ ↓22 (↓35 to ↓8) ↓20 (↓41 to ↑8) Indinavir 800 mg 3 times a day for 2 weeks (fasted) 750 or 800 mg 3 times a day for 2 weeks (fasted) 9 ↑18 (↑13 to ↑58) ↑33 (↑2 to ↑73) ↑25 (↓27 to ↑116) Ketoconazole 400-mg single dose 1,200-mg single dose 12 ↓16 (↓25 to ↓6) ↑31 (↑20 to ↑42) NA Lamivudine 150-mg single dose 600-mg single dose 11 ↔ ↔ NA Methadone 44 to 100 mg once daily for > 30 days 1,200 mg twice daily for 10 days 16 ↓27 Compared with historical data. ↓30 ↓25 Nelfinavir 750 mg 3 times a day for 2 weeks (fed) 750 or 800 mg 3 times a day for 2 weeks (fed) 6 ↓14 (↓38 to ↑20) ↔ ↑189 (↑52 to ↑448) Rifabutin 300 mg once daily for 10 days 1,200 mg twice daily for 10 days 5 ↔ ↓15 (↓28 to 0) ↓15 (↓38 to ↑17) Rifampin 300 mg once daily for 4 days 1,200 mg twice daily for 4 days 11 ↓70 (↓76 to ↓62) ↓82 (↓84 to ↓78) ↓92 (↓95 to ↓89) Saquinavir 800 mg 3 times a day for 2 weeks (fed) 750 or 800 mg 3 times a day for 2 weeks (fed) 7 ↓37 (↓54 to ↓14) ↓32 (↓49 to ↓9) ↓14 (↓52 to ↑54) Zidovudine 300-mg single dose 600-mg single dose 12 ↔ ↑13 (↓2 to ↑31) NA Table 12. Drug Interactions: Pharmacokinetic Parameters for Coadministered Drug in the Presence of Amprenavir after Administration of Fosamprenavir ↑ = Increase; ↓ = Decrease; ↔ = No change (↑ or ↓less than 10%); ND = Interaction cannot be determined as C min was below the lower limit of quantitation. Coadministered Drug(s) and Dose(s) Dose of Fosamprenavir Concomitant medication is also shown in this column where appropriate. n % Change in Pharmacokinetic Parameters of Coadministered Drug (90% CI) C max AUC C min Atazanavir 300 mg once daily for 10 days Comparison arm of atazanavir 300 mg once daily plus ritonavir 100 mg once daily for 10 days. 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 10 days 21 ↓24 (↓39 to ↓6) ↓22 (↓34 to ↓9) ↔ Atorvastatin 10 mg once daily for 4 days 1,400 mg twice daily for 2 weeks 16 ↑304 (↑205 to ↑437) ↑130 (↑100 to ↑164) ↓10 (↓27 to ↑12) Atorvastatin 10 mg once daily for 4 days 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 2 weeks 16 ↑184 (↑126 to ↑257) ↑153 (↑115 to ↑199) ↑73 (↑45 to ↑108) Esomeprazole 20 mg once daily for 2 weeks 1,400 mg twice daily for 2 weeks 25 ↔ ↑55 (↑39 to ↑73) ND Esomeprazole 20 mg once daily for 2 weeks 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 2 weeks 23 ↔ ↔ ND Ethinyl estradiol Administered as a combination oral contraceptive tablet: ethinyl estradiol 0.035 mg/norethindrone 0.5 mg. 0.035 mg once daily for 21 days 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 21 days 25 ↓28 (↓21 to ↓35) ↓37 (↓30 to ↓42) ND Dolutegravir 50 mg once daily 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily 12 ↓24 (↓8 to ↓37) ↓35 (↓22 to ↓46) ↓49 (↓37 to ↓59) Ketoconazole Subjects were receiving fosamprenavir/ritonavir for 10 days prior to the 4-day treatment period with both ketoconazole and fosamprenavir/ritonavir. 200 mg once daily for 4 days 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 4 days 15 ↑25 (↑0 to ↑56) ↑169 (↑108 to ↑248) ND Lopinavir/ritonavir Data represent lopinavir concentrations. 533 mg/133 mg twice daily for 2 weeks 1,400 mg twice daily for 2 weeks 18 ↔ Compared with lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg twice daily for 2 weeks. ↔ ↔ Lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg twice daily for 2 weeks 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 2 weeks 18 ↑30 (↓15 to ↑47) ↑37 (↓20 to ↑55) ↑52 (↓28 to ↑82) Maraviroc 300 mg twice daily for 10 days 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 20 days 14 ↑52 (↑27 to ↑82) ↑149 (↑119 to ↑182) ↑374 (↑303 to ↑457) Maraviroc 300 mg once daily for 10 days 1,400 mg once daily plus ritonavir 100 mg once daily for 20 days 14 ↑45 (↑20 to ↑74) ↑126 (↑99 to ↑158) ↑80 (↑53 to ↑113) Methadone 70 to 120 mg once daily for 2 weeks 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 2 weeks 19 R-Methadone (active) ↓21 Dose normalized to methadone 100 mg. The unbound concentration of the active moiety, R-methadone, was unchanged. (↓30 to ↓12) ↓18 (↓27 to ↓8) ↓11 (↓21 to ↑1) S-Methadone (inactive) ↓43 (↓49 to ↓37) ↓43 (↓50 to ↓36) ↓41 (↓49 to ↓31) Nevirapine 200 mg twice daily for 2 weeks Subjects were receiving nevirapine for at least 12 weeks prior to trial. 1,400 mg twice daily for 2 weeks 17 ↑25 (↑14 to ↑37) ↑29 (↑19 to ↑40) ↑34 (↑20 to ↑49) Nevirapine 200 mg twice daily for 2 weeks 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 2 weeks 17 ↑13 (↑3 to ↑24) ↑14 (↑5 to ↑24) ↑22 (↑9 to ↑35) Norethindrone 0.5 mg once daily for 21 days 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 21 days 25 ↓38 (↓32 to ↓44) ↓34 (↓30 to ↓37) ↓26 (↓20 to ↓32) Phenytoin 300 mg once daily for 10 days 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 10 days 14 ↓20 (↓12 to ↓27) ↓22 (↓17 to ↓27) ↓29 (↓23 to ↓34) Rifabutin 150 mg every other day for 2 weeks Comparison arm of rifabutin 300 mg once daily for 2 weeks. AUC is AUC (0-48 h) . 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 2 weeks 15 ↓14 (↓28 to ↑4) ↔ ↑28 (↑12 to ↑46) (25-O-desacetylrifabutin metabolite) ↑579 (↑479 to ↑698) ↑1,120 (↑965 to ↑1,300) ↑2,510 (↑1,910 to ↑3,300) Rifabutin + 25-O-desacetylrifabutin metabolite NA ↑64 (↑46 to ↑84) NA Rosuvastatin 10-mg single dose 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 7 days ↑45 ↑8 NA Table 13. Drug Interactions: Pharmacokinetic Parameters for Coadministered Drug in the Presence of Amprenavir after Administration of AGENERASE ↑ = Increase; ↓ = Decrease; ↔ = No change (↑ or ↓ less than 10%); NA = C min not calculated for single-dose trial; ND = Interaction cannot be determined as C min was below the lower limit of quantitation. Coadministered Drug(s) and Dose(s) Dose of AGENERASE n % Change in Pharmacokinetic Parameters of Coadministered Drug (90% CI) C max AUC C min Abacavir 300 mg twice daily for 2 to 3 weeks 900 mg twice daily for 2 to 3 weeks 4 ↔ Compared with historical data. ↔ ↔ Clarithromycin 500 mg twice daily for 4 days 1,200 mg twice daily for 4 days 12 ↓10 (↓24 to ↑7) ↔ ↔ Delavirdine 600 mg twice daily for 10 days 600 mg twice daily for 10 days 9 ↓47 Median percent change; confidence interval not reported. ↓61 ↓88 Ethinyl estradiol 0.035 mg for 1 cycle 1,200 mg twice daily for 28 days 10 ↔ ↔ ↑32 (↓3 to ↑79) Indinavir 800 mg 3 times a day for 2 weeks (fasted) 750 mg or 800 mg 3 times a day for 2 weeks (fasted) 9 ↓22 ↓38 ↓27 Ketoconazole 400-mg single dose 1,200-mg single dose 12 ↑19 (↑8 to ↑33) ↑44 (↑31 to ↑59) NA Lamivudine 150-mg single dose 600-mg single dose 11 ↔ ↔ NA Methadone 44 mg to 100 mg once daily for > 30 days 1,200 mg twice daily for 10 days 16 R-Methadone (active) ↓25 (↓32 to ↓18) ↓13 (↓21 to ↓5) ↓21 (↓32 to ↓9) S-Methadone (inactive) ↓48 (↓55 to ↓40) ↓40 (↓46 to ↓32) ↓53 (↓60 to ↓43) Nelfinavir 750 mg 3 times a day for 2 weeks (fed) 750 mg or 800 mg 3 times a day for 2 weeks (fed) 6 ↑12 ↑15 ↑14 Norethindrone 1 mg for 1 cycle 1,200 mg twice daily for 28 days 10 ↔ ↑18 (↑1 to ↑38) ↑45 (↑13 to ↑88) Rifabutin 300 mg once daily for 10 days 1,200 mg twice daily for 10 days 5 ↑119 (↑82 to ↑164) ↑193 (↑156 to ↑235) ↑271 (↑171 to ↑409) Rifampin 300 mg once daily for 4 days 1,200 mg twice daily for 4 days 11 ↔ ↔ ND Saquinavir 800 mg 3 times a day for 2 weeks (fed) 750 mg or 800 mg 3 times a day for 2 weeks (fed) 7 ↑21 ↓19 ↓48 Zidovudine 300-mg single dose 600-mg single dose 12 ↑40 (↑14 to ↑71) ↑31 (↑19 to ↑45) NA Figure 1. Mean (±SD) Steady-State Plasma Amprenavir Concentrations and Mean EC50 Values Against HIV from Protease Inhibitor-Naive Subjects (in the Absence of Human Serum)

12.4 Microbiology Mechanism of Action Fosamprenavir is a prodrug that is rapidly hydrolyzed to amprenavir by cellular phosphatases in the gut epithelium as it is absorbed. Amprenavir is an inhibitor of HIV-1 protease. Amprenavir binds to the active site of HIV-1 protease and thereby prevents the processing of viral Gag and Gag-Pol polyprotein precursors, resulting in the formation of immature non-infectious viral particles. Antiviral Activity Fosamprenavir has little or no antiviral activity in cell culture. The antiviral activity of amprenavir was evaluated against HIV-1 IIIB in both acutely and chronically infected lymphoblastic cell lines (MT-4, CEM-CCRF, H9) and in peripheral blood lymphocytes in cell culture. The 50% effective concentration (EC 50 ) of amprenavir ranged from 0.012 to 0.08 microM in acutely infected cells and was 0.41 microM in chronically infected cells (1 microM = 0.50 mcg per mL). The median EC 50 value of amprenavir against HIV-1 isolates from clades A to G was 0.00095 microM in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs). Similarly, the EC 50 values for amprenavir against monocytes/macrophage tropic HIV-1 isolates (clade B) ranged from 0.003 to 0.075 microM in monocyte/macrophage cultures. The EC 50 values of amprenavir against HIV-2 isolates grown in PBMCs were higher than those for HIV-1 isolates, and ranged from 0.003 to 0.11 microM. The anti-HIV-1 activity of amprenavir was not antagonistic in combination with the nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs); abacavir, didanosine, lamivudine, stavudine, tenofovir, and zidovudine; the non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) delavirdine, efavirenz, and nevirapine; the protease inhibitors (PIs) atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, and saquinavir; and the gp41 fusion inhibitor enfuvirtide. These drug combinations have not been adequately studied in humans. Resistance HIV-1 isolates with decreased susceptibility to amprenavir have been selected in cell culture and obtained from subjects treated with fosamprenavir. Genotypic analysis of isolates from treatment-naive subjects failing amprenavir-containing regimens showed substitutions in the HIV-1 protease resulting in amino acid substitutions primarily at positions V32I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M, and I84V, as well as substitutions in the p7/p1 and p1/p6 Gag and Gag-Pol polyprotein precursor cleavage sites. Some of these amprenavir resistance-associated substitutions have also been detected in HIV-1 isolates from antiretroviral-naive subjects treated with fosamprenavir. Of the 488 antiretroviral-naive subjects treated with fosamprenavir 1,400 mg twice daily or fosamprenavir 1,400 mg plus ritonavir 200 mg once daily in Trials APV30001 and APV30002, respectively, isolates from 61 subjects (29 receiving fosamprenavir and 32 receiving fosamprenavir/ritonavir) with virologic failure (plasma HIV-1 RNA greater than 1,000 copies per mL on 2 occasions on or after Week 12) were genotyped. Isolates from 5 of the 29 antiretroviral-naive subjects (17%) receiving fosamprenavir without ritonavir in Trial APV30001 had evidence of genotypic resistance to amprenavir: I54L/M (n = 2), I54L + L33F (n = 1), V32I + I47V (n = 1), and M46I + I47V (n = 1). No amprenavir resistance-associated substitutions were detected in isolates from antiretroviral-naive subjects treated with fosamprenavir/ritonavir for 48 weeks in Trial APV30002. However, the M46I and I50V substitutions were detected in isolates from 1 virologic failure subject receiving fosamprenavir/ritonavir once daily at Week 160 (HIV-1 RNA greater than 500 copies per mL). Upon retrospective analysis of stored samples using an ultrasensitive assay, these resistant substitutions were traced back to Week 84 (76 weeks prior to clinical virologic failure). Cross-Resistance Varying degrees of cross-resistance …

The pharmacokinetic properties of amprenavir after administration of fosamprenavir, with or without ritonavir, have been evaluated in both healthy adult volunteers and in HIV-1–infected subjects; no substantial differences in steady-state amprenavir concentrations were observed between the 2 populations. The pharmacokinetic parameters of amprenavir after administration of fosamprenavir (with and without concomitant ritonavir) are shown in Table 7. Table 7. Geometric Mean (95% CI) Steady-State Plasma Amprenavir Pharmacokinetic Parameters in Adults Regimen C max (mcg/mL) T max (hours) Data shown are median (range). AUC 24 (mcg

• h/mL) C tau C tau is the concentration at the end of the dose interval. (mcg/mL) Fosamprenavir 1,400 mg Twice Daily (n = 22) HIV-infected adults. 4.82 (4.06-5.72) 1.3 (0.8-4.0)

33.0 AUC24 was calculated from AUC12 summary data x 2. (27.6-39.2) 0.35 (0.27-0.46) Fosamprenavir 1,400 mg Once Daily plus Ritonavir 200 mg Once Daily (n = 22) Healthy adults. 7.24 (6.32-8.28) 2.1 (0.8-5.0) 69.4 (59.7-80.8) 1.45 (1.16-1.81) Fosamprenavir 1,400 mg Once Daily plus Ritonavir 100 mg Once Daily (n = 36) 7.93 (7.25-8.68) 1.5 (0.75-5.0) 66.4 (61.1-72.1) 0.86 (0.74-1.01) Fosamprenavir 700 mg Twice Daily plus Ritonavir 100 mg Twice Daily (n = 24) 6.08 (5.38-6.86) 1.5 (0.75-5.0) 79.2 (69.0-90.6) 2.12 (1.77-2.54) The mean plasma amprenavir concentrations of the dosing regimens over the dosing intervals are displayed in Figure 1. Figure 1. Mean (±SD) Steady-State Plasma Amprenavir Concentrations and Mean EC50 Values Against HIV from Protease Inhibitor-Naive Subjects (in the Absence of Human Serum) Absorption After administration of a single dose of fosamprenavir to HIV-1–infected subjects, the time to peak amprenavir concentration (T max ) occurred between 1.5 and 4 hours (median 2.5 hours). The absolute oral bioavailability of amprenavir after administration of fosamprenavir in humans has not been established. After administration of a single 1,400-mg dose in the fasted state, fosamprenavir calcium oral suspension (50 mg per mL) and fosamprenavir calcium tablets (700 mg) provided similar amprenavir exposures (AUC); however, the C max of amprenavir after administration of the suspension formulation was 14.5% higher compared with the tablet. Amprenavir is both a substrate for and inducer of P-glycoprotein. Effects of Food on Oral Absorption Administration of a single 1,400 mg-dose of fosamprenavir calcium tablets in the fed state (standardized high-fat meal: 967 kcal, 67 grams fat, 33 grams protein, 58 grams carbohydrate) compared with the fasted state was associated with no significant changes in amprenavir C max , T max , or AUC 0-∞ [see Dosage and Administration (2) ] . Distribution In vitro , amprenavir is approximately 90% bound to plasma proteins, primarily to alpha 1 -acid glycoprotein. In vitro , concentration-dependent binding was observed over the concentration range of 1 to 10 mcg per mL, with decreased binding at higher concentrations. The partitioning of amprenavir into erythrocytes is low, but increases as amprenavir concentrations increase, reflecting the higher amount of unbound drug at higher concentrations. Metabolism After oral administration, fosamprenavir is rapidly and almost completely hydrolyzed to amprenavir and inorganic phosphate prior to reaching the systemic circulation. This occurs in the gut epithelium during absorption. Amprenavir is metabolized in the liver by the CYP3A4 enzyme system. The 2 major metabolites result from oxidation of the tetrahydrofuran and aniline moieties. Glucuronide conjugates of oxidized metabolites have been identified as minor metabolites in urine and feces. Elimination Excretion of unchanged amprenavir in urine and feces is minimal. Unchanged amprenavir in urine accounts for approximately 1% of the dose; unchanged amprenavir was not detectable in feces. Approximately 14% and 75% of an administered single dose of 14 C-amprenavir can be accounted for as metabolites in urine and feces, respectively. Two metabolites accounted for greater than 90% of the radiocarbon in fecal samples. The plasma elimination half-life of amprenavir is approximately 7.7 hours. Specific Populations Patients with Hepatic Impairment The pharmacokinetics of amprenavir have been studied after the administration of fosamprenavir in combination with ritonavir to adult HIV-1–infected subjects with mild, moderate, and severe hepatic impairment. Following 2 weeks of dosing with fosamprenavir plus ritonavir, the AUC of amprenavir was increased by approximately 22% in subjects with mild hepatic impairment, by approximately 70% in subjects with moderate hepatic impairment, and by approximately 80% in subjects with severe hepatic impairment compared with HIV-1–infected subjects with normal hepatic function. Protein binding of amprenavir was decreased in subjects with hepatic impairment. The unbound fraction at 2 hours (approximate C max ) ranged between a decrease of -7% to an increase of 57% while the unbound fraction at the end of the dosing interval (C min ) increased from 50% to 102% [see Dosage and Administration (2.4) ] . The pharmacokinetics of amprenavir have been studied after administration of amprenavir given as AGENERASE ® capsules to adult subjects with hepatic impairment. Following administration of a single 600-mg oral dose, the AUC of amprenavir was increased by approximately 2.5-fold in subjects with moderate cirrhosis and by approximately 4.5-fold in subjects with severe cirrhosis compared with healthy volunteers [see Dosage and Administration (2.4) ] . Patients with Renal Impairment The impact of renal impairment on amprenavir elimination in adults has not been studied. The renal elimination of unchanged amprenavir represents approximately 1% of the administered dose; therefore, renal impairment is not expected to significantly impact the elimination of amprenavir. Pregnant Women Amprenavir pharmacokinetics were studied in pregnant women receiving fosamprenavir (700 mg) plus ritonavir (100 mg) twice daily during the second trimester (n = 6) or third trimester (n = 9) and postpartum (n = 9). Compared to postpartum, geometric mean amprenavir AUC was 35% lower in the second trimester and 25% lower in the third trimester (Table 8). This decrease results in amprenavir concentrations that are within the range observed across regimens of fosamprenavir in non-pregnant adults and lower concentrations compared with fosamprenavir (700 mg) plus ritonavir (100 mg) twice daily in non-pregnant adults (Table 7, Table 8). This decrease is not expected to be considered clinically relevant in patients who are virologically suppressed; however, viral load should be monitored closely to ensure viral suppression is maintained [see Dosage and Administration (2.2) , Use in Specific Populations (8.1) ] . The amprenavir geometric mean ratio (95% CI) of fetal cord to maternal peripheral plasma concentration (n = 7) was 0.27 (0.24 to 0.30). Table 8. Geometric Mean (95% CI) Steady-State Plasma Amprenavir Pharmacokinetic Parameters in Pregnant Women Receiving Fosamprenavir with Ritonavir Pharmacokinetic Parameter Fosamprenavir 700 mg Twice Daily plus Ritonavir 100 mg Twice Daily Second Trimester (n = 6) Third Trimester (n = 9) Postpartum (n = 9) AUC 12 (mcg

• h/mL) 26.0 (19.5, 34.6) 30.1 (21.6, 41.9) 39.9 (31.9, 50.1) AUC 24 (mcg
• h/mL) AUC24 was calculated from AUC12 summary data x 2. 52.0 (39.0, 69.2) 60.2 (43.2, 83.8) 79.8 (63.8, 100.2) C max (mcg/mL) 4.19 (3.19, 5.51) 5.36 (3.98, 7.22) 6.65 (5.24, 8.44) C tau (mcg/mL) C tau represents the concentration at the end of the dose interval. 1.31 (0.97, 1.77) 1.34 (0.95, 1.89) 2.03 (1.46, 2.83) Pediatric Patients The pharmacokinetics of amprenavir following administration of fosamprenavir calcium oral suspension and fosamprenavir calcium tablets, with or without ritonavir, have been studied in a total of 212 HIV-1–infected pediatric subjects enrolled in 3 trials. Fosamprenavir without ritonavir was administered as 30 or 40 mg per kg twice daily to children aged 2 to 5 years. Fosamprenavir with ritonavir was administered as fosamprenavir 30 mg per kg plus ritonavir 6 mg per kg once daily to children aged 2 to 18 years and as fosamprenavir 18 to 60 mg per kg plus ritonavir 3 to 10 mg per kg twice daily to children aged at least 4 weeks to 18 years; body weights ranged from 3 to 103 kg. Amprenavir apparent clearance decreased with increasing weight. Weight-adjusted apparent clearance was higher in children younger than 4 years, suggesting that younger children require higher mg-per-kg dosing of fosamprenavir. The pharmacokinetics of fosamprenavir calcium oral suspension in protease inhibitor-naive infants younger than 6 months (n = 9) receiving fosamprenavir 45 mg per kg plus ritonavir 10 mg per kg twice daily generally demonstrated lower AUC 12 and C min than adults receiving twice-daily fosamprenavir 700 mg plus ritonavir 100 mg, the dose recommended for protease-experienced adults. The mean steady-state amprenavir AUC 12 , C max , and C min were 26.6 mcg
• hour per mL, 6.25 mcg per mL, and 0.86 mcg per mL, respectively. Because of expected low amprenavir exposure and a requirement for large volume of drug, twice-daily dosing of fosamprenavir alone (without ritonavir) in pediatric subjects younger than 2 years was not studied. Pharmacokinetic parameters for fosamprenavir administered with food and with ritonavir in this patient population at the recommended weight-band-based dosage regimens are provided in Table 9. Table 9. Geometric Mean (95% CI) Steady-State Plasma Amprenavir Pharmacokinetic Parameters by Weight in Pediatric and Adolescent Subjects Aged at Least 4 Weeks to 18 Years Receiving Fosamprenavir with Ritonavir Weight Recommended Dosage Regimen C max AUC 24 C min n (mcg/mL) n (mcg
• h/mL) n (mcg/mL) < 11 kg Fosamprenavir 45 mg/kg plus Ritonavir 7 mg/kg twice daily 12 6.00 (3.88, 9.29) 12 57.3 (34.1, 96.2) 27 1.65 (1.22, 2.24) 11 kg - < 15 kg Fosamprenavir 30 mg/kg plus Ritonavir 3 mg/kg twice daily Not studied Recommended dose for pediatric patients weighing 11 kg to less than 15 kg is based on population pharmacokinetic analysis. 15 kg - < 20 kg Fosamprenavir 23 mg/kg plus Ritonavir 3 mg/kg twice daily 5 9.54 (4.63, 19.7) 5 121 (54.2, 269) 9 3.56 (2.33, 5.43) 20 kg - < 39 kg Fosamprenavir 18 mg/kg plus Ritonavir 3 mg/kg twice daily 13 6.24 (5.01, 7.77) 12 97.9 (77.0, 124) 23 2.54 (2.11, 3.06) ≥ 39 kg Fosamprenavir 700 mg plus Ritonavir 100 mg twice daily 15 5.03 (4.04, 6.26) 15 72.3 (59.6, 87.6) 42 1.98 (1.72, 2.29) Subjects aged 2 to younger than 6 years receiving fosamprenavir 30 mg per kg twice daily without ritonavir achieved geometric mean (95% CI) amprenavir C max (n = 9), AUC 12 (n = 9), and C min (n = 19) of 7.15 (5.05, 10.1), 22.3 (15.3, 32.6), and 0.513 (0.384, 0.686), respectively. Geriatric Patients The pharmacokinetics of amprenavir after administration of fosamprenavir to patients older than 65 years have not been studied [see Use in Specific Populations (8.5) ] . Male and Female Patients The pharmacokinetics of amprenavir after administration of fosamprenavir do not differ between males and females. Racial Groups The pharmacokinetics of amprenavir after administration of fosamprenavir do not differ between blacks and non-blacks. Drug Interaction Studies [See Contraindications (4) , Warnings and Precautions (5.1) , Drug Interactions (7) .] Amprenavir, the active metabolite of fosamprenavir, is metabolized in the liver by the cytochrome P450 enzyme system. Amprenavir inhibits CYP3A4. Data also suggest that amprenavir induces CYP3A4. Caution should be used when coadministering medications that are substrates, inhibitors, or inducers of CYP3A4, or potentially toxic medications that are metabolized by CYP3A4. Amprenavir does not inhibit CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, or uridine glucuronosyltransferase (UDPGT). Amprenavir is both a substrate for and inducer of P-glycoprotein. Drug interaction trials were performed with fosamprenavir and other drugs likely to be coadministered or drugs commonly used as probes for pharmacokinetic interactions. The effects of coadministration on AUC, C max , and C min values are summarized in Table 10 (effect of other drugs on amprenavir) and Table 12 (effect of fosamprenavir on other drugs). In addition, since fosamprenavir delivers comparable amprenavir plasma concentrations as AGENERASE, drug interaction data derived from trials with AGENERASE are provided in Tables 11 and 13. For information regarding clinical recommendations, [see Drug Interactions (7) ] . Table 10. Drug Interactions: Pharmacokinetic Parameters for Amprenavir after Administration of Fosamprenavir in the Presence of the Coadministered Drug(s) ↑ = Increase; ↓ = Decrease; ↔ = No change (↑ or ↓ less than or equal to 10%), NA = Not applicable. Coadministered Drug(s) and Dose(s) Dose of Fosamprenavir Concomitant medication is also shown in this column where appropriate. n % Change in Amprenavir Pharmacokinetic Parameters (90% CI) C max AUC C min Antacid (MAALOX TC) 30-mL single dose 1,400-mg single dose 30 ↓35 (↓24 to ↓42) ↓18 (↓9 to ↓26) ↑14 (↓7 to ↑39) Atazanavir 300 mg once daily for 10 days 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 10 days 22 ↔ ↔ ↔ Atorvastatin 10 mg once daily for 4 days 1,400 mg twice daily for 2 weeks 16 ↓18 (↓34 to ↑1) ↓27 (↓41 to ↓12) ↓12 (↓27 to ↓6) Atorvastatin 10 mg once daily for 4 days 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 2 weeks 16 ↔ ↔ ↔ Efavirenz 600 mg once daily for 2 weeks 1,400 mg once daily plus ritonavir 200 mg once daily for 2 weeks 16 ↔ ↓13 (↓30 to ↑7) ↓36 (↓8 to ↓56) Efavirenz 600 mg once daily plus additional ritonavir 100 mg once daily for 2 weeks 1,400 mg once daily plus ritonavir 200 mg once daily for 2 weeks 16 ↑18 (↑1 to ↑38) ↑11 (0 to ↑24) ↔ Efavirenz 600 mg once daily for 2 weeks 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 2 weeks 16 ↔ ↔ ↓17 (↓4 to ↓29) Esomeprazole 20 mg once daily for 2 weeks 1,400 mg twice daily for 2 weeks 25 ↔ ↔ ↔ Esomeprazole 20 mg once daily for 2 weeks 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 2 weeks 23 ↔ ↔ ↔ Ethinyl estradiol/ norethindrone 0.035 mg/0.5 mg once daily for 21 days 700 mg twice daily plus ritonavir Ritonavir C max , AUC, and C min increased by 63%, 45%, and 13%, respectively, compared with historical control. 100 mg twice daily for 21 days 25 ↔ Compared with historical control. ↔ ↔ Ketoconazole Subjects were receiving fosamprenavir/ritonavir for 10 days prior to the 4-day treatment period with both ketoconazole and fosamprenavir/ritonavir. 200 mg once daily for 4 days 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 4 days 15 ↔ ↔ ↔ Lopinavir/ritonavir 533 mg/133 mg twice daily 1,400 mg twice daily for 2 weeks 18 ↓13 Compared with fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg twice daily for 2 weeks. ↓26 ↓42 Lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg twice daily for 2 weeks 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 2 weeks 18 ↓58 (↓42 to ↓70) ↓63 (↓51 to ↓72) ↓65 (↓54 to ↓73) Maraviroc 300 mg twice daily for 10 days 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 20 days 14 ↓34 (↓25 to ↓41) ↓35 (↓29 to ↓41) ↓36 (↓27 to ↓43) Maraviroc 300 mg once daily for 10 days 1,400 mg once daily plus ritonavir 100 mg once daily for 20 days 14 ↓29 (↓20 to ↓38) ↓30 (↓23 to ↓36) ↓15 (↓3 to ↓25) Methadone 70 to 120 mg once daily for 2 weeks 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 2 weeks 19 ↔ ↔ ↔ Nevirapine 200 mg twice daily for 2 weeks Subjects were receiving nevirapine for at least 12 weeks prior to trial. 1,400 mg twice daily for 2 weeks 17 ↓25 (↓37 to ↓10) ↓33 (↓45 to ↓20) ↓35 (↓50 to ↓15) Nevirapine 200 mg twice daily for 2 weeks 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 2 weeks 17 ↔ ↓11 (↓23 to ↑3) ↓19 (↓32 to ↓4) Phenytoin 300 mg once daily for 10 days 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 10 days 13 ↔ ↑20 (↑8 to ↑34) ↑19 (↑6 to ↑33) Raltegravir 400 mg twice daily for 14 days 1,400 mg twice daily for 14 days (fasted) 14 ↓27 (↓46 to ↔) ↓36 (↓53 to ↓13) ↓43 C last (C 12 h or C 24 h ). (↓59 to ↓21) 1,400 mg twice daily for 14 days Doses of fosamprenavir and raltegravir were given with food on pharmacokinetic sampling days and without regard to food all other days. 14 ↓15 (↓27 to ↓1) ↓17 (↓27 to ↓6) ↓32 (↓53 to ↓1) 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 14 days (fasted) 14 ↓14 (↓39 to ↑20) ↓17 (↓38 to ↑12) ↓20 (↓45 to ↑17) 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 14 days 12 ↓25 (↓42 to ↓2) ↓25 (↓44 to ↔) ↓33 (↓52 to ↓7) Raltegravir 400 mg twice daily for 14 days 1,400 mg once daily plus ritonavir 100 mg once daily for 14 days (fasted) 13 ↓18 (↓34 to ↔) ↓24 (↓41 to ↔) ↓50 (↓64 to ↓31) 1,400 mg once daily plus ritonavir 100 mg once daily for 14 days 14 ↑27 (↓1 to ↑62) ↑13 (↓7 to ↑38) ↓17 (↓45 to ↑26) Ranitidine 300-mg single dose (administered 1 hour before fosamprenavir) 1,400-mg single dose 30 ↓51 (↓43 to ↓58) ↓30 (↓22 to ↓37) ↔ (↓19 to ↑21) Rifabutin 150 mg every other day for 2 weeks 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 2 weeks 15 ↑36 (↑18 to ↑55) ↑35 (↑17 to ↑56) ↑17 (↓1 to ↑39) Tenofovir 300 mg once daily for 4 to 48 weeks 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 4 to 48 weeks 45 NA NA ↔ Compared with parallel control group. Tenofovir 300 mg once daily for 4 to 48 weeks 1,400 mg once daily plus ritonavir 200 mg once daily for 4 to 48 weeks 60 NA NA ↔ Table 11. Drug Interactions: Pharmacokinetic Parameters for Amprenavir after Administration of AGENERASE in the Presence of the Coadministered Drug(s) ↑ = Increase; ↓ = Decrease; ↔ = No change (↑ or ↓ less than 10%); NA = C min not calculated for single-dose trial. Coadministered Drug(s) and Dose(s) Dose of AGENERASE Compared with parallel control group. n % Change in Amprenavir Pharmacokinetic Parameters (90% CI) C max AUC C min Abacavir 300 mg twice daily for 2 to 3 weeks 900 mg twice daily for 2 to 3 weeks 4 ↔ ↔ ↔ Clarithromycin 500 mg twice daily for 4 days 1,200 mg twice daily for 4 days 12 ↑15 (↑1 to ↑31) ↑18 (↑8 to ↑29) ↑39 (↑31 to ↑47) Delavirdine 600 mg twice daily for 10 days 600 mg twice daily for 10 days 9 ↑40 Median percent change; confidence interval not reported. ↑130 ↑125 Ethinyl estradiol/ norethindrone 0.035 mg/1 mg for 1 cycle 1,200 mg twice daily for 28 days 10 ↔ ↓22 (↓35 to ↓8) ↓20 (↓41 to ↑8) Indinavir 800 mg 3 times a day for 2 weeks (fasted) 750 or 800 mg 3 times a day for 2 weeks (fasted) 9 ↑18 (↑13 to ↑58) ↑33 (↑2 to ↑73) ↑25 (↓27 to ↑116) Ketoconazole 400-mg single dose 1,200-mg single dose 12 ↓16 (↓25 to ↓6) ↑31 (↑20 to ↑42) NA Lamivudine 150-mg single dose 600-mg single dose 11 ↔ ↔ NA Methadone 44 to 100 mg once daily for > 30 days 1,200 mg twice daily for 10 days 16 ↓27 Compared with historical data. ↓30 ↓25 Nelfinavir 750 mg 3 times a day for 2 weeks (fed) 750 or 800 mg 3 times a day for 2 weeks (fed) 6 ↓14 (↓38 to ↑20) ↔ ↑189 (↑52 to ↑448) Rifabutin 300 mg once daily for 10 days 1,200 mg twice daily for 10 days 5 ↔ ↓15 (↓28 to 0) ↓15 (↓38 to ↑17) Rifampin 300 mg once daily for 4 days 1,200 mg twice daily for 4 days 11 ↓70 (↓76 to ↓62) ↓82 (↓84 to ↓78) ↓92 (↓95 to ↓89) Saquinavir 800 mg 3 times a day for 2 weeks (fed) 750 or 800 mg 3 times a day for 2 weeks (fed) 7 ↓37 (↓54 to ↓14) ↓32 (↓49 to ↓9) ↓14 (↓52 to ↑54) Zidovudine 300-mg single dose 600-mg single dose 12 ↔ ↑13 (↓2 to ↑31) NA Table 12. Drug Interactions: Pharmacokinetic Parameters for Coadministered Drug in the Presence of Amprenavir after Administration of Fosamprenavir ↑ = Increase; ↓ = Decrease; ↔ = No change (↑ or ↓less than 10%); ND = Interaction cannot be determined as C min was below the lower limit of quantitation. Coadministered Drug(s) and Dose(s) Dose of Fosamprenavir Concomitant medication is also shown in this column where appropriate. n % Change in Pharmacokinetic Parameters of Coadministered Drug (90% CI) C max AUC C min Atazanavir 300 mg once daily for 10 days Comparison arm of atazanavir 300 mg once daily plus ritonavir 100 mg once daily for 10 days. 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 10 days 21 ↓24 (↓39 to ↓6) ↓22 (↓34 to ↓9) ↔ Atorvastatin 10 mg once daily for 4 days 1,400 mg twice daily for 2 weeks 16 ↑304 (↑205 to ↑437) ↑130 (↑100 to ↑164) ↓10 (↓27 to ↑12) Atorvastatin 10 mg once daily for 4 days 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 2 weeks 16 ↑184 (↑126 to ↑257) ↑153 (↑115 to ↑199) ↑73 (↑45 to ↑108) Esomeprazole 20 mg once daily for 2 weeks 1,400 mg twice daily for 2 weeks 25 ↔ ↑55 (↑39 to ↑73) ND Esomeprazole 20 mg once daily for 2 weeks 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 2 weeks 23 ↔ ↔ ND Ethinyl estradiol Administered as a combination oral contraceptive tablet: ethinyl estradiol 0.035 mg/norethindrone 0.5 mg. 0.035 mg once daily for 21 days 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 21 days 25 ↓28 (↓21 to ↓35) ↓37 (↓30 to ↓42) ND Dolutegravir 50 mg once daily 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily 12 ↓24 (↓8 to ↓37) ↓35 (↓22 to ↓46) ↓49 (↓37 to ↓59) Ketoconazole Subjects were receiving fosamprenavir/ritonavir for 10 days prior to the 4-day treatment period with both ketoconazole and fosamprenavir/ritonavir. 200 mg once daily for 4 days 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 4 days 15 ↑25 (↑0 to ↑56) ↑169 (↑108 to ↑248) ND Lopinavir/ritonavir Data represent lopinavir concentrations. 533 mg/133 mg twice daily for 2 weeks 1,400 mg twice daily for 2 weeks 18 ↔ Compared with lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg twice daily for 2 weeks. ↔ ↔ Lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg twice daily for 2 weeks 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 2 weeks 18 ↑30 (↓15 to ↑47) ↑37 (↓20 to ↑55) ↑52 (↓28 to ↑82) Maraviroc 300 mg twice daily for 10 days 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 20 days 14 ↑52 (↑27 to ↑82) ↑149 (↑119 to ↑182) ↑374 (↑303 to ↑457) Maraviroc 300 mg once daily for 10 days 1,400 mg once daily plus ritonavir 100 mg once daily for 20 days 14 ↑45 (↑20 to ↑74) ↑126 (↑99 to ↑158) ↑80 (↑53 to ↑113) Methadone 70 to 120 mg once daily for 2 weeks 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 2 weeks 19 R-Methadone (active) ↓21 Dose normalized to methadone 100 mg. The unbound concentration of the active moiety, R-methadone, was unchanged. (↓30 to ↓12) ↓18 (↓27 to ↓8) ↓11 (↓21 to ↑1) S-Methadone (inactive) ↓43 (↓49 to ↓37) ↓43 (↓50 to ↓36) ↓41 (↓49 to ↓31) Nevirapine 200 mg twice daily for 2 weeks Subjects were receiving nevirapine for at least 12 weeks prior to trial. 1,400 mg twice daily for 2 weeks 17 ↑25 (↑14 to ↑37) ↑29 (↑19 to ↑40) ↑34 (↑20 to ↑49) Nevirapine 200 mg twice daily for 2 weeks 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 2 weeks 17 ↑13 (↑3 to ↑24) ↑14 (↑5 to ↑24) ↑22 (↑9 to ↑35) Norethindrone 0.5 mg once daily for 21 days 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 21 days 25 ↓38 (↓32 to ↓44) ↓34 (↓30 to ↓37) ↓26 (↓20 to ↓32) Phenytoin 300 mg once daily for 10 days 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 10 days 14 ↓20 (↓12 to ↓27) ↓22 (↓17 to ↓27) ↓29 (↓23 to ↓34) Rifabutin 150 mg every other day for 2 weeks Comparison arm of rifabutin 300 mg once daily for 2 weeks. AUC is AUC (0-48 h) . 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 2 weeks 15 ↓14 (↓28 to ↑4) ↔ ↑28 (↑12 to ↑46) (25-O-desacetylrifabutin metabolite) ↑579 (↑479 to ↑698) ↑1,120 (↑965 to ↑1,300) ↑2,510 (↑1,910 to ↑3,300) Rifabutin + 25-O-desacetylrifabutin metabolite NA ↑64 (↑46 to ↑84) NA Rosuvastatin 10-mg single dose 700 mg twice daily plus ritonavir 100 mg twice daily for 7 days ↑45 ↑8 NA Table 13. Drug Interactions: Pharmacokinetic Parameters for Coadministered Drug in the Presence of Amprenavir after Administration of AGENERASE ↑ = Increase; ↓ = Decrease; ↔ = No change (↑ or ↓ less than 10%); NA = C min not calculated for single-dose trial; ND = Interaction cannot be determined as C min was below the lower limit of quantitation. Coadministered Drug(s) and Dose(s) Dose of AGENERASE n % Change in Pharmacokinetic Parameters of Coadministered Drug (90% CI) C max AUC C min Abacavir 300 mg twice daily for 2 to 3 weeks 900 mg twice daily for 2 to 3 weeks 4 ↔ Compared with historical data. ↔ ↔ Clarithromycin 500 mg twice daily for 4 days 1,200 mg twice daily for 4 days 12 ↓10 (↓24 to ↑7) ↔ ↔ Delavirdine 600 mg twice daily for 10 days 600 mg twice daily for 10 days 9 ↓47 Median percent change; confidence interval not reported. ↓61 ↓88 Ethinyl estradiol 0.035 mg for 1 cycle 1,200 mg twice daily for 28 days 10 ↔ ↔ ↑32 (↓3 to ↑79) Indinavir 800 mg 3 times a day for 2 weeks (fasted) 750 mg or 800 mg 3 times a day for 2 weeks (fasted) 9 ↓22 ↓38 ↓27 Ketoconazole 400-mg single dose 1,200-mg single dose 12 ↑19 (↑8 to ↑33) ↑44 (↑31 to ↑59) NA Lamivudine 150-mg single dose 600-mg single dose 11 ↔ ↔ NA Methadone 44 mg to 100 mg once daily for > 30 days 1,200 mg twice daily for 10 days 16 R-Methadone (active) ↓25 (↓32 to ↓18) ↓13 (↓21 to ↓5) ↓21 (↓32 to ↓9) S-Methadone (inactive) ↓48 (↓55 to ↓40) ↓40 (↓46 to ↓32) ↓53 (↓60 to ↓43) Nelfinavir 750 mg 3 times a day for 2 weeks (fed) 750 mg or 800 mg 3 times a day for 2 weeks (fed) 6 ↑12 ↑15 ↑14 Norethindrone 1 mg for 1 cycle 1,200 mg twice daily for 28 days 10 ↔ ↑18 (↑1 to ↑38) ↑45 (↑13 to ↑88) Rifabutin 300 mg once daily for 10 days 1,200 mg twice daily for 10 days 5 ↑119 (↑82 to ↑164) ↑193 (↑156 to ↑235) ↑271 (↑171 to ↑409) Rifampin 300 mg once daily for 4 days 1,200 mg twice daily for 4 days 11 ↔ ↔ ND Saquinavir 800 mg 3 times a day for 2 weeks (fed) 750 mg or 800 mg 3 times a day for 2 weeks (fed) 7 ↑21 ↓19 ↓48 Zidovudine 300-mg single dose 600-mg single dose 12 ↑40 (↑14 to ↑71) ↑31 (↑19 to ↑45) NA Figure 1. Mean (±SD) Steady-State Plasma Amprenavir Concentrations and Mean EC50 Values Against HIV from Protease Inhibitor-Naive Subjects (in the Absence of Human Serum)