فوزاپرپیتانت

دوز توصیه شده برای بزرگسالان (2.1) فوزاپرپیتانت برای تزریق 150 میلی گرم در روز اول به صورت انفوزیون داخل وریدی طی 20 تا 30 دقیقه. ( 2.1 ) انفوزیون را تقریباً 30 دقیقه قبل از شیمی درمانی کامل کنید. دوز توصیه شده برای بیماران اطفال (6 ماه تا 17 سال) با وزن حداقل 6 کیلوگرم (2.2) برای رژیم های دوز کودکان بر اساس سن به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. برای رژیم های شیمی درمانی تک دوز: تک دوز فوزاپرپیتانت برای تزریق در روز 1. برای رژیم های شیمی درمانی یک یا چند روزه: رژیم تزریقی فوزاپرپیتانت 3 روزه برای تزریق در روز 1 و کپسول های آپپرپیتانت یا فوزاپرپیتانت برای سوسپانسیون خوراکی در روزهای 2 و 3. فوزاپرپیتانت را برای تزریق از طریق کاتتر ورید مرکزی به صورت انفوزیون داخل وریدی در مدت 30 دقیقه (12 سال تا 17 سال) یا 60 دقیقه (6 ماه تا کمتر از 12 سال) تجویز کنید. انفوزیون را تقریباً 30 دقیقه قبل از شیمی درمانی تکمیل کنید. داروهای ضد استفراغ همزمان

• برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات کامل نسخه مراجعه کنید. (2.1، 2.2)

2.1 پیشگیری از تهوع و استفراغ مرتبط با HEC و MEC در بیماران بزرگسال دوز توصیه شده فوزاپرپیتانت برای تزریق، دگزامتازون و آنتاگونیست 5-HT 3 برای پیشگیری از تهوع و استفراغ مرتبط با تجویز HEC یا MEC در بزرگسالان به ترتیب در جدول 2 نشان داده شده است. فوزاپرپیتانت را برای تزریق به صورت انفوزیون داخل وریدی در روز اول در مدت 20 تا 30 دقیقه تجویز کنید و انفوزیون را تقریباً 30 دقیقه قبل از شیمی درمانی تکمیل کنید. جدول 1 دوز توصیه شده بزرگسالان برای پیشگیری از تهوع و استفراغ مرتبط با HEC روز 1 روز 2 روز 3 روز 4 فوزاپرپیتانت برای تزریق 150 میلی گرم داخل وریدی طی 20 تا 30 دقیقه تقریباً 30 دقیقه قبل از شیمی درمانی هیچکدام هیچکدام هیچکدام دوبار دگزامتازون یا 8 میلی گرم دو بار در روز یا 8 میلی گرم به صورت 8 میلی گرم در روز * 1 دو بار در روز آنتاگونیست 5-HT 3 آنتاگونیست انتخابی 5-HT 3 را ببینید اطلاعات مربوط به تجویز دوز توصیه شده هیچکدام هیچ کدام * دگزامتازون را 30 دقیقه قبل از شیمی درمانی در روز اول و صبح در روزهای 2 تا 4 تجویز کنید. همچنین دگزامتازون را در عصرها در روزهای 3 و 4 تجویز کنید. کاهش 50 درصدی دوز دگزامتازون در روزهای 1 و 2 توصیه می شود تا به دلیل تداخل دارویی با فوزاپرپیتانت تزریقی باشد [به Clinical Pharmacology (12.3) مراجعه کنید]. جدول 2 دوز توصیه شده بزرگسالان برای پیشگیری از تهوع و استفراغ مرتبط با MEC روز 1 فوزاپرپیتانت برای تزریق 150 میلی گرم به صورت داخل وریدی طی 20 تا 30 دقیقه تقریباً 30 دقیقه قبل از شیمی درمانی دگزامتازون * 12 میلی گرم خوراکی 5-HT 3 آنتاگونیست توصیه شده برای اطلاعات انتخاب شده توسط HT مراجعه کنید. مقدار مصرف * دگزامتازون را 30 دقیقه قبل از مصرف تجویز کنید درمان شیمی درمانی در روز 1. کاهش 50 درصدی دوز دگزامتازون به دلیل تداخل دارویی با فوزاپرپیتانت تزریقی دایمگلومین توصیه می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اطلاعات استفاده در کودکان برای Merck Sharp & Dohme Corp.، یکی از شرکت‌های تابعه Merck & Co., Inc.'s Emmend (fosaprepitant) برای تزریق تأیید شده است. با این حال، به دلیل شرکت Merck Sharp & Dohme Corp.، یکی از شرکت‌های تابعه Merck & Co., Inc.، حقوق انحصاری بازاریابی، این محصول دارویی با اطلاعات مربوط به کودکان برچسب گذاری نشده است.

2.2 پیشگیری از تهوع و استفراغ مرتبط با HEC و MEC در بیماران اطفال رژیم‌های دوز توصیه‌شده برای تزریق فزاپرپیتانت برای کودکان، که باید با آنتاگونیست 5-HT3، با یا بدون کورتیکواستروئید تجویز شود، برای پیشگیری از تهوع و استفراغ، رژیم‌های درمانی یک‌روزه یا چند روزه همراه با تجویز cEC نشان داده شده است. جداول 3 و 4. رژیم های شیمی درمانی یک روزه شامل رژیم هایی است که در آن HEC یا MEC فقط برای یک روز تجویز می شود. رژیم های شیمی درمانی چند روزه شامل رژیم های شیمی درمانی است که در آنها HEC یا MEC به مدت 2 روز یا بیشتر تجویز می شود. فوزاپرپیتانت تزریقی رژیم‌های دوز مصرفی برای استفاده با رژیم‌های شیمی‌درمانی یک روزه برای بیماران اطفال با وزن حداقل 6 کیلوگرم که HEC یا MEC یک روزه دریافت می‌کنند، فوزاپرپیتانت برای تزریق ممکن است به صورت زیر تجویز شود: یک رژیم تک دوز از فوزاپرپیتانت برای تزریق که از طریق یک ورید مرکزی در روز 3 نشان داده شده است. یا به عنوان یک رژیم تزریقی فوزاپرپیتانت 3 روزه شامل فوزاپرپیتانت برای تزریق به عنوان انفوزیون داخل وریدی از طریق کاتتر ورید مرکزی در روز 1 و کپسول آپپرپیتانت یا فوزاپرپیتانت برای سوسپانسیون خوراکی در روزهای 2 و 3، همانطور که در جدول 4 نشان داده شده است. فوزاپرپیتانت را برای تزریق در روز اول به مدت 30 دقیقه (12 سال تا 17 سال) یا 60 دقیقه (6 ماه تا کمتر از 12 سال) تجویز کنید، انفوزیون را تقریباً 30 دقیقه قبل از شیمی درمانی تکمیل کنید. جدول 3 فوزاپرپیتانت برای تزریق رژیم تک دوز برای پیشگیری از تهوع و استفراغ مرتبط با رژیم های یک روزه HEC یا MEC در بیماران اطفال 6 ماه * تا 17 سال رژیم سن دارو فوزاپرپیتانت برای تزریق 12 سال تا 1500 میلی گرم در 30 دقیقه کمتر از 12 سال 4 میلی گرم بر کیلوگرم (حداکثر دوز 150 میلی گرم) به صورت داخل وریدی طی 60 دقیقه و 6 ماه تا کمتر از 2 سال 5 میلی گرم بر کیلوگرم (حداکثر دوز 150 میلی گرم) داخل وریدی در طی 60 دقیقه دگزامتازون † 6 ماه تا 17 سال اگر کورتیکواستروئیدی مانند دگزامتازون به طور همزمان تجویز می شود، 50 درصد از دوز توصیه شده کورتیکواستروئید را در روز تجویز کنید. آنتاگونیست 5-HT3 6 ماه تا 17 سال اطلاعات تجویز آنتاگونیست انتخابی 5-HT3 را برای دوز توصیه شده مشاهده کنید * دوز در کودکان کمتر از 6 کیلوگرم توصیه نمی شود † تجویز دگزامتازون 30 دقیقه قبل از شیمی درمانی در روز اول برای استفاده مجدد از فوزاپریپیتانت با تجویز مجدد برای دوزهای C کودکان با وزن حداقل 6 کیلوگرم دریافت رژیم های چند روزه HEC یا MEC، فوزاپرپیتانت را برای تزریق در روزهای 1، 2، و 3 تجویز کنید. فوزاپرپیتانت را برای تزریق به صورت انفوزیون داخل وریدی از طریق یک کاتتر ورید مرکزی در روز 1 و کپسول های آپرپیتانت یا فوزاپرپیتانت برای سوسپانسیون خوراکی در روزهای 4 و 3 نشان داده شده است. فوزاپرپیتانت را برای تزریق بیش از 30 دقیقه (12 سال تا 17 سال) یا 60 دقیقه (6 ماه تا کمتر از 12 سال) تجویز کنید و انفوزیون را تقریباً 30 دقیقه قبل از شیمی درمانی تکمیل کنید. جدول 4 رژیم دوز تزریقی 3 روزه فوزاپریپیتانت برای پیشگیری از تهوع و استفراغ مرتبط با رژیم های یک یا چند روزه HEC یا MEC در بیماران اطفال 6 ماه* تا 17 سال سن جمعیت کودکان روز 1 روز 2 روز 3 در فوزاپرپیتانت 2 سال *17 سال داخل وریدی بیش از 30 دقیقه 80 میلی گرم خوراکی (کپسول آپرپیتانت) † 80 میلی گرم خوراکی (آپرپیتانت) کپسول) † 6 ماه تا کمتر از 12 سال 3 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی طی 60 دقیقه (حداکثر دوز 115 میلی گرم) 2 میلی گرم بر کیلوگرم خوراکی (فوساپریپیتانت برای سوسپانسیون خوراکی) ‡ (حداکثر دوز 80 میلی گرم) 2 میلی گرم/کیلوگرم خوراکی (8 دوز فوزاپریپیتانت) mg) دگزامتازون § 6 ماه تا 17 سال اگر کورتیکواستروئیدی مانند دگزامتازون به طور همزمان تجویز می شود، 50٪ از توصیه شده را تجویز کنید. دوز کورتیکواستروئید در روزهای 1 تا 4. آنتاگونیست 5-HT3 6 ماه تا 17 سال به اطلاعات تجویز آنتاگونیست 5-HT3 منتخب برای دوز توصیه شده مراجعه کنید. * دوز در کودکان کمتر از 6 کیلوگرم توصیه نمی شود. † برای بیماران 12 سال تا 17 سال که قادر به قورت دادن کپسول های خوراکی نیستند، فوزاپریپیتانت برای سوسپانسیون خوراکی را می توان به جای آن در روزهای 2 و 3 استفاده کرد. دگزامتازون 30 دقیقه قبل از شیمی درمانی در روز اول.

2.3 آماده سازی فوزاپرپیتانت برای تزریق جدول 5 دستورالعمل های آماده سازی فوزاپرپیتانت برای تزریق (150 میلی گرم) مرحله 1 5 میلی لیتر تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP را به صورت غیر عفونی در ویال تزریق کنید. اطمینان حاصل کنید که تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP به ویال در امتداد دیواره ویال اضافه می شود تا از ایجاد کف جلوگیری شود. ویال را به آرامی بچرخانید. از تکان دادن و تزریق 0.9% کلرید سدیم، USP به داخل ویال خودداری کنید. مرحله 2 یک کیسه تزریق پر از 145 میلی لیتر از تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP را به صورت آسپتیک تهیه کنید. مرحله 3 تمام حجم را از ویال خارج کرده و به کیسه انفوزیون حاوی 145 میلی لیتر تزریق کلرید سدیم 0.9 درصد، USP انتقال دهید تا حجم کلی 150 میلی لیتر و غلظت نهایی 1 میلی گرم بر میلی لیتر به دست آید. مرحله 4 به آرامی کیسه را 2 تا 3 بار برعکس کنید. مرحله 5 حجمی را که باید از این کیسه انفوزیون آماده شده تجویز شود، بر اساس دوز توصیه شده تعیین کنید [دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.2) را ببینید]. بزرگسالان کل حجم کیسه انفوزیون آماده شده (150 میلی لیتر) باید تجویز شود. اطفال در بیماران 12 سال و بالاتر، حجم مصرفی به صورت زیر محاسبه می شود:

• حجم تجویز شده (mL) برابر با دوز توصیه شده (mg) در بیماران 6 ماهه تا کمتر از 12 سال، حجم تجویز شده به شرح زیر محاسبه می شود:
• حجم برای تجویز (mL) = دوز توصیه شده (mg/kg) x وزن (kg) o توجه: از حداکثر دوز تجاوز نکنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید] در بیماران اطفال، ممکن است کل حجم در کیسه انفوزیون مورد نیاز نباشد. . مرحله 6 مرحله 7 در صورت لزوم، برای حجم های کمتر از 150 میلی لیتر، حجم محاسبه شده را می توان قبل از تزریق به یک کیسه یا سرنگ با اندازه مناسب منتقل کرد. قبل از مصرف، کیسه را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی کنید. در صورت مشاهده ذرات و/یا تغییر رنگ کیسه را دور بیندازید. دوز توصیه شده فوزاپرپیتانت برای تزریق بر اساس سن و وزن بیمار است. احتیاط: فوزاپرپیتانت تزریقی را با محلول هایی که سازگاری فیزیکی و شیمیایی برای آنها ثابت نشده است مخلوط یا بازسازی نکنید. فوزاپرپیتانت تزریقی با محلول های حاوی کاتیون های دو ظرفیتی (مانند Ca 2+ , Mg 2+)، از جمله محلول Lactated Ringer و Hartmann's Solution ناسازگار است. ذخیره سازی محلول دارویی نهایی بازسازی شده به مدت 24 ساعت در دمای محیط اتاق (در یا کمتر از 25.0 درجه فارنهایت) پایدار است.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی تداخلات CYP3A4: فوزاپرپیتانت یک مهارکننده ضعیف CYP3A4 است و آپپریپیتانت، بخش فعال، یک بستر، مهارکننده و القاکننده CYP3A4 است. برای توصیه‌های مربوط به موارد منع مصرف، خطر عوارض جانبی و تنظیم دوز فوزاپرپیتانت و داروهای همزمان، اطلاعات کامل تجویز را ببینید. (4، 5.1، 7.1، 7.2) واکنش های حساسیت مفرط (شامل آنافیلاکسی و شوک آنافیلاکسی): ممکن است در حین یا بلافاصله پس از انفوزیون رخ دهد. در صورت بروز علائم، دارو را قطع کنید. در صورت بروز علائم با مصرف قبلی، فوزاپرپیتانت را دوباره شروع نکنید. (4، 5.2) واکنش های محل انفوزیون (از جمله ترومبوفلبیت، نکروز و واسکولیت): اکثر واکنش‌ها در بیمارانی که شیمی‌درمانی وزیکانت دریافت می‌کنند گزارش شده است. از تزریق در وریدهای کوچک خودداری کنید. در صورت بروز واکنش شدید، انفوزیون را قطع کرده و درمان را انجام دهید. (5.3) وارفارین (یک سوبسترای CYP2C9): خطر کاهش INR زمان پروترومبین. INR را در دوره 2 هفته ای، به ویژه در 7 تا 10 روز، پس از شروع فوزاپرپیتانت کنترل کنید. (5.4، 7.1) داروهای ضد بارداری هورمونی: اثر داروهای ضد بارداری ممکن است در طی و به مدت 28 روز پس از تجویز فوزاپرپیتانت کاهش یابد. از روش های موثر جایگزین یا پشتیبان پیشگیری از بارداری استفاده کنید. (5.5، 7.1، 8.3)

5.1 تداخلات دارویی مهم CYP3A4 از نظر بالینی، فوزاپرپیتانت، یک پیش داروی آپروپیتانت، یک مهارکننده ضعیف CYP3A4 است و آپرپیتانت یک سوبسترا، مهارکننده و القاکننده CYP3A4 است. استفاده از فوزاپرپیتانت با سایر داروهایی که سوبستراهای CYP3A4 هستند، ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی داروی همزمان شود. o استفاده از پیموزاید همراه با فوزاپرپیتانت به دلیل خطر افزایش قابل توجه غلظت پیموزید در پلاسما، که به طور بالقوه منجر به طولانی شدن فاصله QT می شود، که یک واکنش نامطلوب شناخته شده پیموزاید است، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. استفاده از فوزاپرپیتانت با مهارکننده‌های قوی یا متوسط ​​CYP3A4 (مانند کتوکونازول، دیلتیازم) ممکن است غلظت پلاسمایی آپرپیتانت را افزایش دهد و منجر به افزایش خطر عوارض جانبی مرتبط با فوزاپرپیتانت شود. استفاده از فوزاپرپیتانت با القا کننده های قوی CYP3A4 (مانند ریفامپین) ممکن است منجر به کاهش غلظت آپرپیتانت پلاسما و کاهش اثربخشی فوزاپرپیتانت شود. برای فهرستی از تداخلات دارویی بالقوه قابل توجه به جدول 7 و جدول 8 مراجعه کنید [به تداخلات دارویی (7.1، 7.2) مراجعه کنید.

5.2 واکنش های حساسیت مفرط واکنش های حساسیت مفرط جدی، از جمله آنافیلاکسی و شوک آنافیلاکسی، در حین یا بلافاصله پس از تزریق فوزاپرپیتانت رخ داده است. علائمی از جمله برافروختگی، اریتم، تنگی نفس، افت فشار خون و سنکوپ گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. بیماران را در حین و بعد از انفوزیون تحت نظر بگیرید. در صورت بروز واکنش های حساسیت مفرط، انفوزیون را قطع کرده و درمان دارویی مناسب را انجام دهید. در بیمارانی که این علائم را با استفاده قبلی تجربه می‌کنند، مجدداً فوزاپرپیتانت را شروع نکنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.3 واکنش های محل انفوزیون واکنش های محل انفوزیون (ISRs) با استفاده از فوزاپرپیتانت برای تزریق گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. اکثر ISRهای شدید، از جمله ترومبوفلبیت و واسکولیت، با تجویز همزمان شیمی درمانی با وزیکانت (مبتنی بر آنتراسایکلین) گزارش شده است، به ویژه هنگامی که با اکستروازاسیون همراه باشد. نکروز نیز در برخی از بیماران با شیمی درمانی تاول زا گزارش شد. بیشتر ISR ها با قرار گرفتن در معرض اول، دوم یا سوم با دوزهای منفرد فوزاپرپیتانت برای تزریق رخ می دهد و در برخی موارد، واکنش ها برای دو هفته یا بیشتر ادامه می یابد. درمان ISRهای شدید شامل مداخله پزشکی و در برخی موارد جراحی بود. از تزریق فوزاپرپیتانت برای تزریق در وریدهای کوچک یا از طریق کاتتر پروانه ای خودداری کنید. اگر یک ISR شدید در طول انفوزیون ایجاد شد، انفوزیون را قطع کنید و درمان پزشکی مناسب را انجام دهید.

5.4 کاهش INR با وارفارین همزمان مصرف همزمان فوزاپرپیتانت با وارفارین، یک سوبسترای CYP2C9، ممکن است منجر به کاهش قابل توجه بالینی در نسبت نرمال شده بین المللی (INR) زمان پروترومبین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. INR را در بیماران تحت درمان مزمن وارفارین در دوره 2 هفته ای، به ویژه در 7 تا 10 روز، پس از شروع فوزاپرپیتانت با هر چرخه شیمی درمانی کنترل کنید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

5.5 خطر کاهش اثربخشی داروهای ضد بارداری هورمونی با مصرف همزمان با فوزاپرپیتانت، ممکن است اثربخشی داروهای ضد بارداری هورمونی در طول تجویز و به مدت 28 روز پس از آخرین دوز فوزاپرپیتانت کاهش یابد [به Clinical Pharmacology (12.3) مراجعه کنید. به بیماران توصیه کنید که در طول درمان با فوزاپرپیتانت و به مدت 1 ماه پس از تجویز فوزاپرپیتانت از روش های موثر جایگزین یا پشتیبان پیشگیری از بارداری استفاده کنند [به تداخلات دارویی (7.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید.

5.4 کاهش INR با وارفارین همزمان مصرف همزمان فوزاپرپیتانت با وارفارین، یک سوبسترای CYP2C9، ممکن است منجر به کاهش قابل توجه بالینی در نسبت نرمال شده بین المللی (INR) زمان پروترومبین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. INR را در بیماران تحت درمان مزمن وارفارین در دوره 2 هفته ای، به ویژه در 7 تا 10 روز، پس از شروع فوزاپرپیتانت با هر چرخه شیمی درمانی کنترل کنید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

برای فهرستی از تداخلات دارویی مهم از نظر بالینی به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (4، 5.1، 5.4، 5.5، 7.1، 7.2) اطلاعات اضافی استفاده در اطفال برای Merck Sharp & Dohme Corp.، یکی از شرکت‌های تابعه EMEND (فوساپریپیتانت) شرکت Emend LLC Merck & Co.، برای تزریق تایید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Merck Sharp & Dohme Corp.، یکی از شرکت‌های تابعه Merck & Co., Inc.'s LLC، این محصول دارویی با آن اطلاعات اطفال برچسب‌گذاری نشده است.

7.1 اثر فوزاپرپیتانت/آپرپیتانت بر فارماکوکینتیک سایر داروها هنگامی که به صورت داخل وریدی تجویز می شود، فوزاپرپیتانت، یک پیش داروی آپرپیتانت، در عرض 30 دقیقه به آپپریپیتانت تبدیل می شود. بنابراین، تداخلات دارویی پس از تجویز فوزاپرپیتانت برای تزریق که احتمالاً با دارو یا دارو تداخل پیدا می کند، رخ می دهد. فوزاپرپیتانت که به صورت تک دوز 150 میلی گرمی تجویز می شود، یک مهارکننده ضعیف CYP3A4 است و مهار ضعیف CYP3A4 به مدت 2 روز پس از تجویز تک دوز ادامه می یابد. فوزاپرپیتانت تک دوز CYP3A4 را القا نمی کند. آپپریپیتانت یک سوبسترا، یک مهارکننده و یک القاء کننده CYP3A4 است. آپپریپیتانت همچنین یک القاء کننده CYP2C9 است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. برخی از سوبستراهای CYP3A4 با فوزاپرپیتانت منع مصرف دارند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. همانطور که در جدول 7 نشان داده شده است، ممکن است تنظیم دوز برخی از بسترهای CYP3A4 و CYP2C9 ضروری باشد. جدول 7 اثرات فوزاپرپیتانت/آپرپیتانت بر فارماکوکینتیک سایر داروها سوبستراهای CYP3A4 تأثیر بالینی پیموزاید افزایش مواجهه با پیموزید مداخله فوزاپرپیتانت منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. تأثیر بالینی بنزودیازپین ها افزایش قرار گرفتن در معرض میدازولام یا سایر بنزودیازپین های متابولیزه شده از طریق CYP3A4 (آلپرازولام، تریازولام) ممکن است خطر عوارض جانبی را افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. مانیتور مداخله برای عوارض جانبی مرتبط با بنزودیازپین. تأثیر بالینی دگزامتازون قرار گرفتن در معرض دگزامتازون را افزایش داد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله دوز دگزامتازون خوراکی را تقریباً 50% کاهش می دهد [به دوز و تجویز (2.1) مراجعه کنید]. تأثیر بالینی متیل پردنیزولون قرار گرفتن در معرض متیل پردنیزولون را افزایش داد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله دوز متیل پردنیزولون خوراکی را در روزهای 1 و 2 برای بیماران دریافت کننده HEC و در روز اول برای بیمارانی که MEC دریافت می کنند، تقریباً 50% کاهش دهید. دوز متیل پردنیزولون وریدی را در روزهای 1 و 2 برای بیماران دریافت کننده HEC و در روز اول برای بیماران دریافت کننده MEC کاهش دهید. عوامل شیمی درمانی که توسط CYP3A4 متابولیزه می شوند تأثیر بالینی افزایش قرار گرفتن در معرض عامل شیمی درمانی ممکن است خطر عوارض جانبی را افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله وین بلاستین، وین کریستین، یا ایفوسفامید یا سایر عوامل شیمی درمانی برای عوارض جانبی مرتبط با شیمی درمانی نظارت کنید. اتوپوزید، وینورلبین، پاکلی تاکسل و دوستاکسل نیازی به تنظیم دوز نیست. اثرات بالینی داروهای ضد بارداری هورمونی کاهش قرار گرفتن در معرض هورمونی در طول تجویز و به مدت 28 روز پس از تجویز آخرین دوز فوزاپرپیتانت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)، استفاده در جمعیت های خاص (8.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. مداخله روش‌های جایگزین یا پشتیبان موثر پیشگیری از بارداری (مانند کاندوم و اسپرم‌کش‌ها) باید در طول درمان با فوزاپرپیتانت و به مدت یک ماه پس از تجویز فوزاپرپیتانت استفاده شود. نمونه‌هایی از قرص‌های ضدبارداری، چسب‌های پوستی، ایمپلنت‌ها، و برخی از IUD‌ها بسترهای CYP2C9 تأثیر بالینی وارفارین کاهش قرار گرفتن در معرض وارفارین و کاهش طولانی‌تر شدن زمان پروترومبین (INR) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)، فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید] (12). مداخله در بیماران تحت درمان مزمن وارفارین، زمان پروترومبین (INR) را در دوره 2 هفته ای، به ویژه در 7 تا 10 روز، پس از تجویز فوزاپرپیتانت در هر دوره شیمی درمانی، کنترل کنید. سایر آنتاگونیست های 5-HT 3 تأثیر بالینی بدون تغییر در مواجهه با آنتاگونیست 5-HT 3 [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله بدون نیاز به تنظیم دوز، نمونه‌هایی از اندانسترون، گرانیسترون، دولاسترون 7.2 اثر سایر داروها بر فارماکوکینتیک فوزاپرپیتانت/آپرپیتانت آپپریپیتانت یک بستر CYP3A4 است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. همانطور که در جدول 8 نشان داده شده است، مصرف همزمان فوزاپرپیتانت با داروهایی که مهارکننده یا القاکننده CYP3A4 هستند، ممکن است به ترتیب منجر به افزایش یا کاهش غلظت پلاسمایی آپرپیتانت شود. جدول 8 اثرات سایر داروها بر فارماکوکینتیک فوزاپرپیتانت/آپرپیتانت مهارکننده های CYP3A4 متوسط ​​تا قوی تأثیر بالینی افزایش چشمگیر قرار گرفتن در معرض آپرپیتانت ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با فوزاپریپیتانت را افزایش دهد [به عوارض جانبی (12.3 و Clinical Pharmac) مراجعه کنید. مداخله از مصرف همزمان فوزاپرپیتانت اجتناب کنید. مثال‌ها مهارکننده متوسط: دیلتیازم مهارکننده‌های قوی: کتوکونازول، ایتراکونازول، نفازودون، ترولئاندومایسین، کلاریترومایسین، ریتوناویر، نلفیناویر محرک‌های قوی CYP3A4 تأثیر بالینی کاهش چشمگیر قرار گرفتن در معرض آپرپیتانت در بیمارانی که به‌طور مزمن یک داروی پیش‌گیرنده قوی CYP3A4 مصرف می‌کنند، کاهش می‌یابد. فارماکولوژی بالینی (12.3) ] . مداخله از مصرف همزمان فوزاپرپیتانت خودداری کنید. به عنوان مثال ریفامپین، کاربامازپین، فنی توئین

عوارض جانبی مهم بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: واکنش‌های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] واکنش‌های محل تزریق [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی در بزرگسالان (≥2%) عبارتند از: خستگی، اسهال، نوتروپنی، آستنی، کم خونی، نوروپاتی محیطی، لکوپنی، سوء هاضمه، عفونت ادراری، درد در اندام ها. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، آزمایشگاه‌های دکتر ردی به شماره 1-888-375-3784 در 1-848-200-1906 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medch

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. ایمنی کلی فوزاپرپیتانت برای تزریق در حدود 1800 بیمار بزرگسال و کودک ارزیابی شد. عوارض جانبی در بزرگسالان برای پیشگیری از تهوع و استفراغ مرتبط با MEC در یک کارآزمایی بالینی کنترل شده فعال در بیماران دریافت کننده MEC، ایمنی در 504 بیمار دریافت کننده یک دوز واحد از فوزاپرپیتانت برای تزریق در ترکیب با اندانسترون و دگزامتازون (درمقایسه با بیماران دریافت کننده دیمگلومین سترون و بیماران دریافت کننده دیمگلومین 49 ست). به تنهایی (درمان استاندارد). شایع ترین عوارض جانبی در جدول 6 ذکر شده است. جدول 6 شایع ترین عوارض جانبی در بیمارانی که MEC دریافت می کنند * فوزاپرپیتانت برای تزریق، اندانسترون و دگزامتازون † (504 N=) اندانسترون و دگزامتازون ‡ (N=497) خستگی 15% 13% اسهال 7% 8% 13% اسهال 4% 3% کم خونی 3% 2% نوروپاتی محیطی 3% 2% لکوپنی 2% 1% سوء هاضمه 2% 1% عفونت مجاری ادراری 2% 1% درد در اندام 2% 1% * در 2% ≥ از بیماران گزارش شده است تحت درمان با رژیم فوزاپرپیتانت دیمگلومین و با شیوع بیشتر از درمان استاندارد. † رژیم فوزاپرپیتانت دیمگلومین ‡ درمان استاندارد واکنش های محل انفوزیون در 2.2 درصد از بیماران تحت درمان با رژیم دیمگلومین فوزاپرپیتانت در مقایسه با 0.6 درصد از بیماران تحت درمان استاندارد گزارش شده است. واکنش های محل انفوزیون شامل: درد در محل تزریق (1.2٪، 0.4٪)، تحریک محل تزریق (0.2٪، 0.0٪)، درد محل سوراخ شدن رگ (0.2٪، 0.0٪)، و ترومبوفلبیت در محل تزریق (0.6٪، 0.0٪)، به ترتیب در رژیم درمانی استاندارد دیمگلومین گزارش شده است. واکنش‌های نامطلوب در بزرگسالان برای پیشگیری از تهوع و استفراغ مرتبط با HEC در یک مطالعه بالینی کنترل‌شده فعال در بیماران دریافت‌کننده HEC، ایمنی برای 1143 بیمار دریافت کننده یک دوز فوزاپرپیتانت برای تزریق در مقایسه با 1169 بیمار که رژیم 3 روزه آپرپیتانت خوراکی را دریافت می‌کردند، ارزیابی شد. مشخصات ایمنی به طور کلی شبیه به آنچه در مطالعه MEC با فوزاپرپیتانت و مطالعات قبلی HEC با آپپرپیتانت مشاهده شد بود. با این حال، واکنش های محل انفوزیون در بیماران گروه فوزاپرپیتانت (3.0٪) در مقایسه با بیماران در گروه aprepitant (0.5٪) با بروز بیشتری رخ داد. واکنش‌های اضافی زیر در محل انفوزیون در مطالعه HEC رخ داد و در مطالعه MEC که در بالا توضیح داده شد گزارش نشد: اریتم محل انفوزیون (0.5٪، 0.1٪)، خارش محل انفوزیون (0.3٪، 0.0٪)، و سفتی در محل انفوزیون (0.2٪، 0.1٪)، در مقایسه با گروه fosaprepit گزارش شد. عوارض جانبی در بیماران اطفال 6 ماه تا 17 سال برای پیشگیری از تهوع و استفراغ مرتبط با HEC یا MEC فوزاپریپیتانت تک دوز برای تزریق رژیم ایمنی یک دوز فوزاپرپیتانت برای تزریق در کودکان کودکان (6 ماه تا 17 سال مطالعه شده - بیماران بالینی که در دو مطالعه فعال مورد بررسی قرار گرفتند) HEC یا MEC. بیماران همچنین اندانسترون را با یا بدون دگزامتازون دریافت کردند. مشخصات واکنش های جانبی مشابه بزرگسالان بود. تجزیه و تحلیل ایمنی شامل 69 بیمار اطفال بود که دوز توصیه شده را دریافت کردند. 70 بیمار دیگر یک دوز واحد و بالاتر از حد توصیه شده دریافت کردند. شایع ترین عوارض جانبی که در بیش از 15 درصد بیمارانی که دوز توصیه شده را دریافت کردند رخ داد، کم خونی، نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی و نوتروپنی تب دار بود. رژیم 3 روزه فوزاپرپیتانت دیمگلومین در بیماران کودکان 12 تا 17 ساله، ایمنی رژیم 3 روزه IV/خوراکی/خوراکی فوزاپرپیتانت دایمگلومین در یک مطالعه بالینی تک بازو شامل 12 بیمار که رژیم HEC یا MEC را دریافت کرده بودند مورد ارزیابی قرار گرفت. در بیماران اطفال 6 ماهه تا 12 ساله، ایمنی رژیم 3 روزه IV/خوراکی/خوراکی دیمگلومین فوزاپرپیتانت مستقیماً ارزیابی نشد. ایمنی یک دوز منفرد فوزاپرپیتانت برای تزریق (3 میلی‌گرم/کیلوگرم) که در روز 1 رژیم 3 روزه IV/خوراکی/خوراکی تجویز شد، در یک مطالعه کنترل‌شده فعال و یک مطالعه تک بازویی شامل 48 بیمار کودک 6 ماه تا 12 سال که یک رژیم بالینی از این بیماران را بدون HEC یا MEC نیز دریافت کرده بودند، مورد ارزیابی قرار گرفت. دگزامتازون مشخصات عوارض جانبی در بیماران اطفال مشابه مشخصات بیماران بزرگسالی بود که یک دوز منفرد فوزاپرپیتانت برای تزریق دریافت می کردند. از آنجایی که فوزاپرپیتانت به آپرپیتانت تبدیل می‌شود، ممکن است انتظار داشته باشیم که آن واکنش‌های نامطلوب مرتبط با آپرپیتانت با فوزاپرپیتانت تزریقی نیز رخ دهد. برای اطلاعات کامل ایمنی در مورد مطالعات انجام شده با آپرپیتانت خوراکی، به اطلاعات کامل تجویز برای کپسول های آپرپیتانت مراجعه کنید. اطلاعات اضافی استفاده در کودکان برای Merck Sharp & Dohme Corp.، یکی از شرکت‌های تابعه Merck & Co., Inc.'s Emmend LLC EMEND (fosaprepitant) برای تزریق تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Merck Sharp & Dohme Corp.، یکی از شرکت‌های تابعه Merck & Co., Inc.'s LLC، این محصول دارویی با آن اطلاعات اطفال برچسب‌گذاری نشده است.

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید فوزاپرپیتانت شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: خارش، بثورات پوستی، کهیر، سندرم استیونز-جانسون / اپیدرمنکرولیز سمی. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. اختلالات سیستم ایمنی: واکنش های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی و شوک آنافیلاکتیک [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. اختلالات سیستم عصبی: سمیت عصبی ناشی از ایفوسفامید پس از مصرف همزمان فوزاپرپیتانت و ایفوسفامید گزارش شده است.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. ایمنی کلی فوزاپرپیتانت برای تزریق در حدود 1800 بیمار بزرگسال و کودک ارزیابی شد. عوارض جانبی در بزرگسالان برای پیشگیری از تهوع و استفراغ مرتبط با MEC در یک کارآزمایی بالینی کنترل شده فعال در بیماران دریافت کننده MEC، ایمنی در 504 بیمار دریافت کننده یک دوز واحد از فوزاپرپیتانت برای تزریق در ترکیب با اندانسترون و دگزامتازون (درمقایسه با بیماران دریافت کننده دیمگلومین سترون و بیماران دریافت کننده دیمگلومین 49 ست). به تنهایی (درمان استاندارد). شایع ترین عوارض جانبی در جدول 6 ذکر شده است. جدول 6 شایع ترین عوارض جانبی در بیمارانی که MEC دریافت می کنند * فوزاپرپیتانت برای تزریق، اندانسترون و دگزامتازون † (504 N=) اندانسترون و دگزامتازون ‡ (N=497) خستگی 15% 13% اسهال 7% 8% 13% اسهال 4% 3% کم خونی 3% 2% نوروپاتی محیطی 3% 2% لکوپنی 2% 1% سوء هاضمه 2% 1% عفونت مجاری ادراری 2% 1% درد در اندام 2% 1% * در 2% ≥ از بیماران گزارش شده است تحت درمان با رژیم فوزاپرپیتانت دیمگلومین و با شیوع بیشتر از درمان استاندارد. † رژیم فوزاپرپیتانت دیمگلومین ‡ درمان استاندارد واکنش های محل انفوزیون در 2.2 درصد از بیماران تحت درمان با رژیم دیمگلومین فوزاپرپیتانت در مقایسه با 0.6 درصد از بیماران تحت درمان استاندارد گزارش شده است. واکنش های محل انفوزیون شامل: درد در محل تزریق (1.2٪، 0.4٪)، تحریک محل تزریق (0.2٪، 0.0٪)، درد محل سوراخ شدن رگ (0.2٪، 0.0٪)، و ترومبوفلبیت در محل تزریق (0.6٪، 0.0٪)، به ترتیب در رژیم درمانی استاندارد دیمگلومین گزارش شده است. واکنش‌های نامطلوب در بزرگسالان برای پیشگیری از تهوع و استفراغ مرتبط با HEC در یک مطالعه بالینی کنترل‌شده فعال در بیماران دریافت‌کننده HEC، ایمنی برای 1143 بیمار دریافت کننده یک دوز فوزاپرپیتانت برای تزریق در مقایسه با 1169 بیمار که رژیم 3 روزه آپرپیتانت خوراکی را دریافت می‌کردند، ارزیابی شد. مشخصات ایمنی به طور کلی شبیه به آنچه در مطالعه MEC با فوزاپرپیتانت و مطالعات قبلی HEC با آپپرپیتانت مشاهده شد بود. با این حال، واکنش های محل انفوزیون در بیماران گروه فوزاپرپیتانت (3.0٪) در مقایسه با بیماران در گروه aprepitant (0.5٪) با بروز بیشتری رخ داد. واکنش‌های اضافی زیر در محل انفوزیون در مطالعه HEC رخ داد و در مطالعه MEC که در بالا توضیح داده شد گزارش نشد: اریتم محل انفوزیون (0.5٪، 0.1٪)، خارش محل انفوزیون (0.3٪، 0.0٪)، و سفتی در محل انفوزیون (0.2٪، 0.1٪)، در مقایسه با گروه fosaprepit گزارش شد. عوارض جانبی در بیماران اطفال 6 ماه تا 17 سال برای پیشگیری از تهوع و استفراغ مرتبط با HEC یا MEC فوزاپریپیتانت تک دوز برای تزریق رژیم ایمنی یک دوز فوزاپرپیتانت برای تزریق در کودکان کودکان (6 ماه تا 17 سال مطالعه شده - بیماران بالینی که در دو مطالعه فعال مورد بررسی قرار گرفتند) HEC یا MEC. بیماران همچنین اندانسترون را با یا بدون دگزامتازون دریافت کردند. مشخصات عوارض جانبی مشابه بزرگسالان بود. تجزیه و تحلیل ایمنی شامل 69 بیمار اطفال بود که دوز توصیه شده را دریافت کردند. 70 بیمار دیگر یک دوز واحد و بالاتر از حد توصیه شده دریافت کردند. شایع ترین عوارض جانبی که در بیش از 15 درصد بیمارانی که دوز توصیه شده را دریافت کردند رخ داد، کم خونی، نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی و نوتروپنی تب دار بود. رژیم 3 روزه فوزاپرپیتانت دیمگلومین در بیماران کودکان 12 تا 17 ساله، ایمنی رژیم 3 روزه IV/خوراکی/خوراکی فوزاپرپیتانت دایمگلومین در یک مطالعه بالینی تک بازو شامل 12 بیمار که رژیم HEC یا MEC را دریافت کرده بودند مورد ارزیابی قرار گرفت. در بیماران اطفال 6 ماهه تا 12 ساله، ایمنی رژیم 3 روزه IV/خوراکی/خوراکی دیمگلومین فوزاپرپیتانت مستقیماً ارزیابی نشد. ایمنی یک دوز منفرد فوزاپرپیتانت برای تزریق (3 میلی‌گرم/کیلوگرم) که در روز 1 رژیم 3 روزه IV/خوراکی/خوراکی تجویز شد، در یک مطالعه کنترل‌شده فعال و یک مطالعه تک بازویی شامل 48 بیمار کودک 6 ماه تا 12 سال که یک رژیم بالینی از این بیماران را بدون HEC یا MEC نیز دریافت کرده بودند، مورد ارزیابی قرار گرفت. دگزامتازون مشخصات عوارض جانبی در بیماران اطفال مشابه مشخصات بیماران بزرگسالی بود که یک دوز منفرد فوزاپرپیتانت برای تزریق دریافت می کردند. از آنجایی که فوزاپرپیتانت به آپرپیتانت تبدیل می‌شود، ممکن است انتظار داشته باشیم که آن واکنش‌های نامطلوب مرتبط با آپرپیتانت با فوزاپرپیتانت تزریقی نیز رخ دهد. برای اطلاعات کامل ایمنی در مورد مطالعات انجام شده با آپرپیتانت خوراکی، به اطلاعات کامل تجویز برای کپسول های آپرپیتانت مراجعه کنید. اطلاعات اضافی استفاده در کودکان برای Merck Sharp & Dohme Corp.، یکی از شرکت‌های تابعه Merck & Co., Inc.'s Emmend LLC EMEND (fosaprepitant) برای تزریق تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Merck Sharp & Dohme Corp.، یکی از شرکت‌های تابعه Merck & Co., Inc.'s LLC، این محصول دارویی با آن اطلاعات اطفال برچسب‌گذاری نشده است.

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید فوزاپرپیتانت شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: خارش، بثورات پوستی، کهیر، سندرم استیونز-جانسون / اپیدرمنکرولیز سمی. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. اختلالات سیستم ایمنی: واکنش های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی و شوک آنافیلاکتیک [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. اختلالات سیستم عصبی: سمیت عصبی ناشی از ایفوسفامید پس از مصرف همزمان فوزاپرپیتانت و ایفوسفامید گزارش شده است.

8.1 خلاصه خطر بارداری اطلاعات کافی در مورد استفاده از فوزاپرپیتانت در زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هیچ اثر نامطلوب رشدی در موش‌ها یا خرگوش‌هایی که در طول دوره ارگانوژنز در معرض سطوح دارویی سیستمیک (AUC) قرار گرفتند، تقریباً معادل مواجهه با دوز توصیه‌شده برای انسان (RHD) 150 میلی‌گرم مشاهده نشد [به داده‌ها مراجعه کنید]. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در مطالعات رشد جنینی در موش‌ها و خرگوش‌ها، آپرپیتانت در طول دوره ارگانوژنز با دوز خوراکی تا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم دو بار در روز (موش‌ها) و تا حداکثر دوز قابل تحمل 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (خرگوش) تجویز شد. هیچ کشندگی یا ناهنجاری جنینی در هیچ سطح دوز در هر دو گونه مشاهده نشد. قرار گرفتن در معرض (AUC) در موش‌های باردار با دوز 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم دو بار در روز و در خرگوش‌های باردار با دوز 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تقریباً معادل مواجهه در RHD 150 میلی‌گرم بود. آپرپیتانت در موش ها و خرگوش ها از جفت عبور می کند.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مطالعات شیردهی برای ارزیابی وجود آپرپیتانت در شیر انسان، اثرات آن بر روی نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر انجام نشده است. آپرپیتانت در شیر موش وجود دارد. مزایای رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به فوزاپرپیتانت و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرده از فوزاپرپیتانت یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.3 زنان و مردان پیشگیری از بارداری بالقوه باروری با تجویز فوزاپرپیتانت، ممکن است اثربخشی داروهای ضد بارداری هورمونی کاهش یابد. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که از داروهای ضد بارداری هورمونی استفاده کنند تا در طول درمان با فوزاپرپیتانت و به مدت 1 ماه پس از آخرین دوز، از یک جایگزین موثر یا پشتیبان ضد بارداری غیر هورمونی (مانند کاندوم و اسپرم کش ها) استفاده کنند [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی یک دوز واحد و یک رژیم 3 روزه از فوزاپرپیتانت در کودکان 6 ماهه تا 17 ساله برای پیشگیری از تهوع و استفراغ حاد و تاخیری مرتبط با دوره های اولیه و تکراری HEC و MEC ایجاد شده است. استفاده از فوزاپرپیتانت در این گروه سنی با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده فوزاپرپیتانت برای تزریق در بزرگسالان، با اطلاعات ایمنی، اثربخشی و فارماکوکینتیک اضافی در بیماران کودکان 6 ماهه تا 17 ساله تأیید شده است. اثربخشی و ایمنی نیز توسط داده‌های یک مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده از یک رژیم خوراکی 3 روزه آپرپیتانت در بیماران کودکان 6 ماه تا 17 سال پشتیبانی شد. برای اطلاعات کامل بالینی در رابطه با مطالعات انجام شده با آپرپیتانت خوراکی، اطلاعات کامل تجویز کپسول های آپریپیتانت را مشاهده کنید. عوارض جانبی مشابه با موارد گزارش شده در بیماران بزرگسال بود [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، عوارض جانبی (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی فوزاپرپیتانت دیمگلومین برای پیشگیری از تهوع و استفراغ مرتبط با HEC یا MEC در بیماران کمتر از 6 ماه ثابت نشده است. داده های سمیت حیوانی نوجوان در سگ های نوجوان تحت درمان با فوزاپرپیتانت، تغییراتی در اندام های تولید مثلی مشاهده شد. در موش‌های جوان تحت درمان با آپپرپیتانت، تغییرات جزئی در بلوغ جنسی بدون تأثیر بر تولید مثل مشاهده شد. هیچ تاثیری بر روی رفتار عصبی، عملکرد حسی و حرکتی، یا یادگیری و حافظه در موش‌ها مشاهده نشد. در یک مطالعه سمیت در سگ های نوجوان تحت درمان با فوزاپریپیتانت از روز 14 پس از تولد (معادل یک انسان تازه متولد شده) تا روز 42 (تقریبا معادل یک انسان 2 ساله)، کاهش وزن بیضه و اندازه سلول های لیدیگ در نرها با 6 میلی گرم بر کیلوگرم وزن، هیپرتروفیرین و رم رحم در روز مشاهده شد. بافت واژن در زنان از mg/kg/day 4 مشاهده شد. همچنین مطالعه‌ای بر روی موش‌های صحرایی جوان برای ارزیابی اثرات آپرپیتانت بر رشد و رشد عصبی-رفتاری و جنسی انجام شد. موش‌ها با دوزهای خوراکی تا حداکثر دوز عملی 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم دو بار در روز (با ارائه قرار گرفتن در معرض در موش‌های نر و ماده کمتر از قرار گرفتن در معرض دوز توصیه‌شده برای انسان) از اوایل دوره پس از تولد (روز 10 پس از زایمان (معادل یک انسان تازه متولد شده) تا 18 روز پس از تولد تقریباً 5 سال تحت درمان قرار گرفتند. انسان)). تغییرات جزئی در شروع بلوغ جنسی در موش های ماده و نر مشاهده شد. با این حال، هیچ تاثیری بر جفت‌گیری، باروری، بقای جنینی-جنین، یا هیستومورفولوژی اندام‌های تولید مثلی وجود نداشت. هیچ تاثیری در آزمون های عصبی-رفتاری عملکرد حسی، عملکرد حرکتی و یادگیری و حافظه وجود نداشت. اطلاعات اضافی استفاده در کودکان برای Merck Sharp & Dohme Corp.، یکی از شرکت‌های تابعه Merck & Co., Inc.'s Emmend LLC EMEND (fosaprepitant) برای تزریق تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Merck Sharp & Dohme Corp.، یکی از شرکت‌های تابعه Merck & Co., Inc.'s LLC، این محصول دارویی با آن اطلاعات اطفال برچسب‌گذاری نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 1649 بیمار سرطانی بزرگسالی که در مطالعات بالینی HEC و MEC تحت درمان با فوزاپرپیتانت داخل وریدی قرار گرفتند، 27 درصد سن 65 سال و بالاتر و 5 درصد 75 سال و بالاتر داشتند. سایر تجربیات بالینی گزارش شده با فوزاپرپیتانت تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. به طور کلی، هنگام دوز مصرفی بیماران مسن احتیاط کنید، زیرا آنها دارای دفعات بیشتری از کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی هستند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.6 بیماران مبتلا به نارسایی کبدی فارماکوکینتیک آپرپیتانت در بیماران با نارسایی کبدی خفیف و متوسط ​​مشابه افراد سالم با عملکرد طبیعی کبد بود. برای بیماران با اختلال کبدی خفیف تا متوسط ​​نیازی به تنظیم دوز نیست (امتیاز Child-Pugh 5 تا 9). هیچ اطلاعات بالینی یا فارماکوکینتیک در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (نمره Child-Pugh بیشتر از 9) وجود ندارد. بنابراین، نظارت بیشتر برای عوارض جانبی در این بیماران ممکن است در هنگام تجویز فوزاپرپیتانت ضروری باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر Fosaprepitant یک پیش داروی آپپریپیتانت است و بر این اساس، اثرات ضد استفراغ آن را می توان به aprepitant نسبت داد. Aprepitant یک آنتاگونیست انتخابی با میل ترکیبی بالا گیرنده های ماده انسانی P/neurokinin 1(NK1) است. آپپریپیتانت میل کمی به سروتونین (5-HT3)، دوپامین و گیرنده های کورتیکواستروئیدی، هدف درمان های موجود برای تهوع و استفراغ ناشی از شیمی درمانی (CINV) دارد. آپرپیتانت در مدل های حیوانی نشان داده شده است که استفراغ ناشی از عوامل شیمیایی شیمیایی سیتوتوکسیک مانند سیس پلاتین را از طریق اقدامات مرکزی مهار می کند. مطالعات توموگرافی انتشار پوزیترون (PET) حیوانی و انسانی با آپرپیتانت نشان داده است که از سد خونی مغزی عبور کرده و گیرنده های NK 1 مغز را اشغال می کند. مطالعات حیوانی و انسانی نشان داده است که آپرپیتانت فعالیت ضد استفراغ اندانسترون آنتاگونیست گیرنده 5-HT 3 و کورتیکواستروئید دگزامتازون را افزایش می دهد و هر دو فاز حاد و تاخیری استفراغ ناشی از سیس پلاتین را مهار می کند.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب در یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، کنترل شده مثبت و کامل QTc، یک دوز 200 میلی گرمی فوزاپرپیتانت (تقریباً 1.3 برابر دوز توصیه شده) تأثیری بر فاصله QTc نداشت.

12.3 فارماکوکینتیک آپرپیتانت پس از تجویز فوزاپرپیتانت پس از تجویز یک دوز 150 میلی گرمی وریدی از فوزاپرپیتانت، یک پیش داروی آپرپیتانت که به صورت انفوزیون 20 دقیقه ای به افراد سالم تجویز شد، میانگین AUC 0.8-0.

• hr/mL and the mean maximal aprepitant concentration (C max ) was 4.2 (±1.2) mcg/mL. Plasma concentrations of fosaprepitant are below the limits of quantification (10 ng/mL) within 30 minutes of the completion of infusion. Distribution Aprepitant is greater than 95% bound to plasma proteins. The mean apparent volume of distribution at steady state(Vd ss ) was approximately 70 L in humans. Aprepitant crossesthe blood brainbarrier in humans[see Clinical Pharmacology ( 12.1 )]. Elimination Metabolism Fosaprepitant is converted to aprepitant in in vitro incubations with human liver preparations and in S9 preparations from multiple other human tissues including kidney, lung and ileum. Thus, it appears that the conversion of fosaprepitant to aprepitant can occur in multiple extrahepatic tissues in addition to the liver. Aprepitant undergoes extensive metabolism. In vitro studies using human liver microsomes indicate that aprepitant is metabolized primarily by CYP3A4 with minor metabolism by CYP1A2 and CYP2C19. Metabolism is largely via oxidation at the morpholine ring and its side chains. No metabolism by CYP2D6, CYP2C9, or CYP2E1 was detected. In healthy young adults,aprepitant accounts for approximately 24% of the radioactivity in plasma over 72 hours following a single oral 300-mg dose of [ 14 C]-aprepitant, indicating a substantial presence of metabolites in the plasma. Seven metabolites of aprepitant, which are only weakly active, havebeen identified in human plasma. Excretion Following administration of a singleintravenous 100-mg dose of [ 14 C]-fosaprepitant to healthy subjects, 57% of the radioactivity was recovered in urine and 45% in feces.Aprepitant is eliminated primarilyby metabolism; aprepitant is not renally excreted. The apparent terminal half-liferanged from approximately 9 to 13 hours. Specific Populations Age: Geriatric Population Following oral administration of a single 125-mg dose of aprepitant on Day 1 and 80 mg once daily on Days 2 through 5, the AUC 0-24hr of aprepitant was 21% higher on Day 1 and 36% higher on Day 5 in elderly (65 years and older) relativeto younger adults.The C max was 10% higher on Day 1 and 24% higher on Day 5 in elderly relative to younger adults. These differences are not considered clinically meaningful [see Use in Specific Populations (8.5)]. Sex Following oral administration of a single dose of aprepitant, ranging from 40 mg to 375 mg, the AUC 0-24hr and C max are 9% and 17% higher in females as compared with males. The half-life of aprepitantis approximately 25% lower in femalesas compared with males and T max occursat approximately the same time. These differences are not considered clinically meaningful. Race/Ethnicity Following oral administration of a single dose of aprepitant, ranging from 40 mg to 375 mg, the AUC 0-24hr and C max are approximately 27% and 19% higher in Hispanicsas compared with Caucasians. The AUC 0-24hr and C max were 74% and 47% higher in Asians as compared to Caucasians. There was no difference in AUC 0-24hr or C max between Caucasians and Blacks.These differences are not considered clinicallymeaningful. Renal Impairment A single 240-mg oral dose of aprepitant was administered to patients with severe renal impairment (creatinine clearance less than 30 mL/min/1.73 m 2 as measured by 24-hour urinary creatinine clearance) and to patients with end stage renal disease(ESRD) requiring hemodialysis. In patients with severe renal impairment, the AUC 0-∞ of total aprepitant (unbound and protein bound) decreased by 21% and Cmax decreased by 32%, relative to healthy subjects (creatinine clearance greater than 80 mL/min estimated by Cockcroft-Gault method). In patients with ESRD undergoing hemodialysis, the AUC 0-∞ of total aprepitant decreased by 42% and C max decreased by 32%. Due to modest decreases in protein bindingof aprepitant in patients with renal disease,the AUC of pharmacologically active unbound drug was not significantly affectedin patients with renal impairment compared with healthy subjects. Hemodialysis conducted4 or 48 hours after dosing had no significant effect on the pharmacokinetics of aprepitant; less than 0.2% of the dose was recovered in the dialysate. Hepatic Impairment Fosaprepitant is metabolized in various extrahepatic tissues; therefore hepaticimpairment is not expected to alter the conversion of fosaprepitant to aprepitant.Following administration of a single 125-mg oral dose of aprepitant on Day 1 and 80 mg once daily on Days 2 and 3 to patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh score 5 to 6), the AUC 0-24hr of aprepitant was 11% loweron Day 1 and 36% lower on Day 3, as comparedwith healthy subjectsgiven the same regimen. In patientswith moderate hepatic impairment (Child-Pugh score 7 to 9), the AUC 0-24hr of aprepitant was 10% higher on Day 1 and 18% higher on Day 3, as compared with healthy subjects given the same regimen. These differences in AUC 0-24hr are not considered clinically meaningful. There are no clinical or pharmacokinetic data in patientswith severe hepaticimpairment (Child-Pugh scoregreater than 9) [see Use in Specific Populations ( 8.6 )] Body Mass Index (BMI) For every 5 kg/m 2 increase in BMI, AUC 0-24hr and C max of aprepitant decrease by 9% and 10%. BMI of subjects in the analysis ranged from 18 kg/m 2 to 36 kg/m 2 . This change is not considered clinically meaningful. Pediatric use information is approved for Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc.’s Emend (fosaprepitant) for injection. However, due to Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc.’s marketing exclusivity rights, this drug product is not labeled with that pediatric information. Drug Interactions Studies Fosaprepitant, given as a single 150-mg dose, is a weak inhibitor of CYP3A4, with no evidence of inhibition or induction of CYP3A4 observed on Day 4. The weak inhibition of CYP3A4 continues for 2 days after single dose administration of fosaprepitant. Aprepitant is a substrate, an inhibitor, and an inducer of CYP3A4. Aprepitant is also an inducer of CYP2C9.Fosaprepitant or aprepitant is unlikely to interact with drugs that are substrates for the P­ glycoprotein transporter. Effects of Fosaprepitant/Aprepitant on the Pharmacokinetics of Other Drugs CYP3A4 Substrates Midazolam : Fosaprepitant 150 mg administered as a single intravenous dose on Day 1 increased the AUC 0-∞ of midazolam by approximately 1.8-fold on Day 1 and had no effect on Day 4 when midazolam was coadministered as a singleoral dose of 2 mg on Days 1 and 4. [see Drug interactions ( 7.1 )]. Corticosteroids : Dexamethasone: Fosaprepitant administered as a single 150 mg intravenous dose on Day 1 increased the AUC 0-24hr of dexamethasone, administered as a single 8-mg oral dose on Days 1, 2, and 3, by approximately 2-foldon Days 1 and 2 [see Dosageand Administration ( 2.1 ),Drug Interactions ( 7.1 )]. Methylprednisolone : When oral aprepitant as a 3-day regimen (125-mg/80-mg/80-mg) was administered with intravenous methylprednisolone 125 mg on Day 1 and oral methylprednisolone 40 mg on Days 2 and 3, the AUC of methylprednisolone was increased by 1.34-fold on Day 1 and by 2.5-fold on Day 3 [see Drug Interactions ( 7.1 )].Chemotherapeutic agents:Docetaxel: In a pharmacokinetic study, oral aprepitant administered as a 3-day regimen (125­ mg/80-mg/80-mg) did not influence the pharmacokinetics of docetaxel. Chemotherapeutic agents: Docetaxel: In a pharmacokinetic study, oral aprepitant administered as a 3-day regimen (125­ mg/80-mg/80-mg) did not influence the pharmacokinetics of docetaxel. Vinorelbine: In a pharmacokinetic study,oral aprepitant administered as a 3-day regimen (125­ mg/80-mg/80-mg) did not influence the pharmacokinetics of vinorelbine to a clinically significant degree. Oral contraceptives: When oral aprepitant was administered as a 3-day regimen (125-mg/80-mg/80­ mg) with ondansetron and dexamethasone, and coadministered with an oral contraceptive containing ethinyl estradiol and norethindrone, the trough concentrations of both ethinyl estradiol and norethindrone were reduced by as much as 64% for 3 weeks post-treatment [see Drug Interactions ( 7.1 )]. CYP2C9 substrates (Warfarin, Tolbutamide ):Warfarin: A single125-mg dose of oral aprepitant was administered on Day 1 and 80 mg/day on Days 2 and 3 to subjects who were stabilized on chronic warfarin therapy. Although there was no effect of oral aprepitant on the plasma AUC of R(+) or S(-) warfarindetermined on Day 3, there was a 34% decrease in S(-) warfarin trough concentration accompanied by a 14% decrease in the prothrombin time (reported as International Normalized Ratio or INR) 5 days after completion of dosing with oral aprepitant [see Drug Interactions ( 7.1 )]. Tolbutamide : Oral aprepitant, when given as 125 mg on Day 1 and 80 mg/day on Days 2 and 3, decreased the AUC of tolbutamide by 23% on Day 4, 28% on Day 8, and 15% on Day 15, when a single dose of tolbutamide 500 mg was administered prior to the administration of the 3-day regimen of oral aprepitant and on Days 4, 8, and 15. This effectwas not considered clinically important. Other Drugs P-glycoprotein substrates: Aprepitant is unlikely to interact with drugs that are substrates for the P­ glycoprotein transporter, as demonstrated by the lack of interaction of oral aprepitant with digoxin in a clinical drug interaction study. 5-HT 3 antagonists: In clinicaldrug interaction studies,aprepitant did not have clinically important effects on the pharmacokinetics of ondansetron, granisetron, or hydrodolasetron (the active metabolite of dolasetron). Effect of Other Drugson the Pharmacokinetics of Fosaprepitant/Aprepitant Rifampin : When a single 375-mgdose of oral aprepitant was administered on Day 9 of a 14-day regimen of 600 mg/day of rifampin, a strong CYP3A4 inducer, the AUC of aprepitant decreased approximately 11-fold and the mean terminal half-life decreased approximately 3-fold [see Drug Interactions ( 7.2 )].. Ketoconazole: When a single 125-mg dose of oral aprepitant was administered on Day 5 of a 10-day regimen of 400 mg/day of ketoconazole, a strong CYP3A4 inhibitor, the AUC of aprepitant increased approximately 5-foldand the mean terminal half-life of aprepitant increased approximately 3-fold [see Drug Interactions (7.2)]. Diltiazem: In a study in 10 patients with mild to moderate hypertension, administration of 100 mg of fosaprepitant as an intravenous infusion with 120 mg of diltiazem, a moderate CYP3A4 inhibitor administered three times daily, resulted in a 1.5-fold increase in the aprepitant AUC and a1.4-fold increase in the diltiazem AUC. When fosaprepitant was administered with diltiazem, the mean maximum decrease in diastolic blood pressure was significantly greater than that observed with diltiazem alone [24.3 ± 10.2 mm Hg with fosaprepitant versus 15.6 ± 4.1 mm Hg without fosaprepitant]. The mean maximumdecrease in systolic blood pressure was also greater after co-administration of diltiazem with fosaprepitant than administration of diltiazem alone [29.5 ± 7.9 mm Hg with fosaprepitant versus 23.8 ± 4.8 mm Hg without fosaprepitant]. Co-administration of fosaprepitant and diltiazem; however, did not result in any additional clinically significant changes in heart rate or PR interval, beyond those changes observed with diltiazem alone [see Drug Interactions ( 7.2 )]. Paroxetine : Coadministration of once daily doses of oral aprepitant 170 mg, with paroxetine 20 mg once daily, resulted in a decrease in AUC by approximately 25% and C max by approximately 20% of both aprepitant and paroxetine. This effect was not considered clinically important.

Aprepitant after Fosaprepitant Administration Following administration of a single intravenous 150-mg dose of fosaprepitant, a prodrug of aprepitant administered as a 20-minute infusion to healthy subjects, the mean AUC 0-∞ of aprepitant was 37.4 (±14.8) mcg

• hr/mL and the mean maximal aprepitant concentration (C max ) was 4.2 (±1.2) mcg/mL. Plasma concentrations of fosaprepitant are below the limits of quantification (10 ng/mL) within 30 minutes of the completion of infusion. Distribution Aprepitant is greater than 95% bound to plasma proteins. The mean apparent volume of distribution at steady state(Vd ss ) was approximately 70 L in humans. Aprepitant crossesthe blood brainbarrier in humans[see Clinical Pharmacology ( 12.1 )]. Elimination Metabolism Fosaprepitant is converted to aprepitant in in vitro incubations with human liver preparations and in S9 preparations from multiple other human tissues including kidney, lung and ileum. Thus, it appears that the conversion of fosaprepitant to aprepitant can occur in multiple extrahepatic tissues in addition to the liver. Aprepitant undergoes extensive metabolism. In vitro studies using human liver microsomes indicate that aprepitant is metabolized primarily by CYP3A4 with minor metabolism by CYP1A2 and CYP2C19. Metabolism is largely via oxidation at the morpholine ring and its side chains. No metabolism by CYP2D6, CYP2C9, or CYP2E1 was detected. In healthy young adults,aprepitant accounts for approximately 24% of the radioactivity in plasma over 72 hours following a single oral 300-mg dose of [ 14 C]-aprepitant, indicating a substantial presence of metabolites in the plasma. Seven metabolites of aprepitant, which are only weakly active, havebeen identified in human plasma. Excretion Following administration of a singleintravenous 100-mg dose of [ 14 C]-fosaprepitant to healthy subjects, 57% of the radioactivity was recovered in urine and 45% in feces.Aprepitant is eliminated primarilyby metabolism; aprepitant is not renally excreted. The apparent terminal half-liferanged from approximately 9 to 13 hours. Specific Populations Age: Geriatric Population Following oral administration of a single 125-mg dose of aprepitant on Day 1 and 80 mg once daily on Days 2 through 5, the AUC 0-24hr of aprepitant was 21% higher on Day 1 and 36% higher on Day 5 in elderly (65 years and older) relativeto younger adults.The C max was 10% higher on Day 1 and 24% higher on Day 5 in elderly relative to younger adults. These differences are not considered clinically meaningful [see Use in Specific Populations (8.5)]. Sex Following oral administration of a single dose of aprepitant, ranging from 40 mg to 375 mg, the AUC 0-24hr and C max are 9% and 17% higher in females as compared with males. The half-life of aprepitantis approximately 25% lower in femalesas compared with males and T max occursat approximately the same time. These differences are not considered clinically meaningful. Race/Ethnicity Following oral administration of a single dose of aprepitant, ranging from 40 mg to 375 mg, the AUC 0-24hr and C max are approximately 27% and 19% higher in Hispanicsas compared with Caucasians. The AUC 0-24hr and C max were 74% and 47% higher in Asians as compared to Caucasians. There was no difference in AUC 0-24hr or C max between Caucasians and Blacks.These differences are not considered clinicallymeaningful. Renal Impairment A single 240-mg oral dose of aprepitant was administered to patients with severe renal impairment (creatinine clearance less than 30 mL/min/1.73 m 2 as measured by 24-hour urinary creatinine clearance) and to patients with end stage renal disease(ESRD) requiring hemodialysis. In patients with severe renal impairment, the AUC 0-∞ of total aprepitant (unbound and protein bound) decreased by 21% and Cmax decreased by 32%, relative to healthy subjects (creatinine clearance greater than 80 mL/min estimated by Cockcroft-Gault method). In patients with ESRD undergoing hemodialysis, the AUC 0-∞ of total aprepitant decreased by 42% and C max decreased by 32%. Due to modest decreases in protein bindingof aprepitant in patients with renal disease,the AUC of pharmacologically active unbound drug was not significantly affectedin patients with renal impairment compared with healthy subjects. Hemodialysis conducted4 or 48 hours after dosing had no significant effect on the pharmacokinetics of aprepitant; less than 0.2% of the dose was recovered in the dialysate. Hepatic Impairment Fosaprepitant is metabolized in various extrahepatic tissues; therefore hepaticimpairment is not expected to alter the conversion of fosaprepitant to aprepitant.Following administration of a single 125-mg oral dose of aprepitant on Day 1 and 80 mg once daily on Days 2 and 3 to patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh score 5 to 6), the AUC 0-24hr of aprepitant was 11% loweron Day 1 and 36% lower on Day 3, as comparedwith healthy subjectsgiven the same regimen. In patientswith moderate hepatic impairment (Child-Pugh score 7 to 9), the AUC 0-24hr of aprepitant was 10% higher on Day 1 and 18% higher on Day 3, as compared with healthy subjects given the same regimen. These differences in AUC 0-24hr are not considered clinically meaningful. There are no clinical or pharmacokinetic data in patientswith severe hepaticimpairment (Child-Pugh scoregreater than 9) [see Use in Specific Populations ( 8.6 )] Body Mass Index (BMI) For every 5 kg/m 2 increase in BMI, AUC 0-24hr and C max of aprepitant decrease by 9% and 10%. BMI of subjects in the analysis ranged from 18 kg/m 2 to 36 kg/m 2 . This change is not considered clinically meaningful. Pediatric use information is approved for Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc.’s Emend (fosaprepitant) for injection. However, due to Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc.’s marketing exclusivity rights, this drug product is not labeled with that pediatric information. Drug Interactions Studies Fosaprepitant, given as a single 150-mg dose, is a weak inhibitor of CYP3A4, with no evidence of inhibition or induction of CYP3A4 observed on Day 4. The weak inhibition of CYP3A4 continues for 2 days after single dose administration of fosaprepitant. Aprepitant is a substrate, an inhibitor, and an inducer of CYP3A4. Aprepitant is also an inducer of CYP2C9.Fosaprepitant or aprepitant is unlikely to interact with drugs that are substrates for the P­ glycoprotein transporter. Effects of Fosaprepitant/Aprepitant on the Pharmacokinetics of Other Drugs CYP3A4 Substrates Midazolam : Fosaprepitant 150 mg administered as a single intravenous dose on Day 1 increased the AUC 0-∞ of midazolam by approximately 1.8-fold on Day 1 and had no effect on Day 4 when midazolam was coadministered as a singleoral dose of 2 mg on Days 1 and 4. [see Drug interactions ( 7.1 )]. Corticosteroids : Dexamethasone: Fosaprepitant administered as a single 150 mg intravenous dose on Day 1 increased the AUC 0-24hr of dexamethasone, administered as a single 8-mg oral dose on Days 1, 2, and 3, by approximately 2-foldon Days 1 and 2 [see Dosageand Administration ( 2.1 ),Drug Interactions ( 7.1 )]. Methylprednisolone : When oral aprepitant as a 3-day regimen (125-mg/80-mg/80-mg) was administered with intravenous methylprednisolone 125 mg on Day 1 and oral methylprednisolone 40 mg on Days 2 and 3, the AUC of methylprednisolone was increased by 1.34-fold on Day 1 and by 2.5-fold on Day 3 [see Drug Interactions ( 7.1 )].Chemotherapeutic agents:Docetaxel: In a pharmacokinetic study, oral aprepitant administered as a 3-day regimen (125­ mg/80-mg/80-mg) did not influence the pharmacokinetics of docetaxel. Chemotherapeutic agents: Docetaxel: In a pharmacokinetic study, oral aprepitant administered as a 3-day regimen (125­ mg/80-mg/80-mg) did not influence the pharmacokinetics of docetaxel. Vinorelbine: In a pharmacokinetic study,oral aprepitant administered as a 3-day regimen (125­ mg/80-mg/80-mg) did not influence the pharmacokinetics of vinorelbine to a clinically significant degree. Oral contraceptives: When oral aprepitant was administered as a 3-day regimen (125-mg/80-mg/80­ mg) with ondansetron and dexamethasone, and coadministered with an oral contraceptive containing ethinyl estradiol and norethindrone, the trough concentrations of both ethinyl estradiol and norethindrone were reduced by as much as 64% for 3 weeks post-treatment [see Drug Interactions ( 7.1 )]. CYP2C9 substrates (Warfarin, Tolbutamide ):Warfarin: A single125-mg dose of oral aprepitant was administered on Day 1 and 80 mg/day on Days 2 and 3 to subjects who were stabilized on chronic warfarin therapy. Although there was no effect of oral aprepitant on the plasma AUC of R(+) or S(-) warfarindetermined on Day 3, there was a 34% decrease in S(-) warfarin trough concentration accompanied by a 14% decrease in the prothrombin time (reported as International Normalized Ratio or INR) 5 days after completion of dosing with oral aprepitant [see Drug Interactions ( 7.1 )]. Tolbutamide : Oral aprepitant, when given as 125 mg on Day 1 and 80 mg/day on Days 2 and 3, decreased the AUC of tolbutamide by 23% on Day 4, 28% on Day 8, and 15% on Day 15, when a single dose of tolbutamide 500 mg was administered prior to the administration of the 3-day regimen of oral aprepitant and on Days 4, 8, and 15. This effectwas not considered clinically important. Other Drugs P-glycoprotein substrates: Aprepitant is unlikely to interact with drugs that are substrates for the P­ glycoprotein transporter, as demonstrated by the lack of interaction of oral aprepitant with digoxin in a clinical drug interaction study. 5-HT 3 antagonists: In clinicaldrug interaction studies,aprepitant did not have clinically important effects on the pharmacokinetics of ondansetron, granisetron, or hydrodolasetron (the active metabolite of dolasetron). Effect of Other Drugson the Pharmacokinetics of Fosaprepitant/Aprepitant Rifampin : When a single 375-mgdose of oral aprepitant was administered on Day 9 of a 14-day regimen of 600 mg/day of rifampin, a strong CYP3A4 inducer, the AUC of aprepitant decreased approximately 11-fold and the mean terminal half-life decreased approximately 3-fold [see Drug Interactions ( 7.2 )].. Ketoconazole: When a single 125-mg dose of oral aprepitant was administered on Day 5 of a 10-day regimen of 400 mg/day of ketoconazole, a strong CYP3A4 inhibitor, the AUC of aprepitant increased approximately 5-foldand the mean terminal half-life of aprepitant increased approximately 3-fold [see Drug Interactions (7.2)]. Diltiazem: In a study in 10 patients with mild to moderate hypertension, administration of 100 mg of fosaprepitant as an intravenous infusion with 120 mg of diltiazem, a moderate CYP3A4 inhibitor administered three times daily, resulted in a 1.5-fold increase in the aprepitant AUC and a1.4-fold increase in the diltiazem AUC. When fosaprepitant was administered with diltiazem, the mean maximum decrease in diastolic blood pressure was significantly greater than that observed with diltiazem alone [24.3 ± 10.2 mm Hg with fosaprepitant versus 15.6 ± 4.1 mm Hg without fosaprepitant]. The mean maximumdecrease in systolic blood pressure was also greater after co-administration of diltiazem with fosaprepitant than administration of diltiazem alone [29.5 ± 7.9 mm Hg with fosaprepitant versus 23.8 ± 4.8 mm Hg without fosaprepitant]. Co-administration of fosaprepitant and diltiazem; however, did not result in any additional clinically significant changes in heart rate or PR interval, beyond those changes observed with diltiazem alone [see Drug Interactions ( 7.2 )]. Paroxetine : Coadministration of once daily doses of oral aprepitant 170 mg, with paroxetine 20 mg once daily, resulted in a decrease in AUC by approximately 25% and C max by approximately 20% of both aprepitant and paroxetine. This effect was not considered clinically important.