فوزاپرپیتانت دایمگلومین

2.1 سال به پایان رسیده است. (2.1) انفوزیون را تقریباً 30 دقیقه قبل از شیمی درمانی کامل کنید. دوز توصیه شده برای بیماران اطفال (6 ماه تا 17 سال) با وزن حداقل 6 کیلوگرم (2.2). برای رژیم های شیمی درمانی تک دوز: تک دوز فوزاپرپیتانت برای تزریق در روز 1. برای رژیم های شیمی درمانی یک یا چند روزه: رژیم 3 روزه فوزاپرپیتانت/آپرپیتانت برای تزریق در روزهای 1،2 و 3. از کپسول های آپپریپیتانت یا آپپرپیتانت به عنوان جایگزین خوراکی می توان استفاده کرد. فوزاپرپیتانت را برای تزریق از طریق کاتتر ورید مرکزی به صورت انفوزیون داخل وریدی در مدت 30 دقیقه (12 سال تا 17 سال) یا 60 دقیقه (6 ماه تا کمتر از 12 سال) تجویز کنید. انفوزیون را تقریباً 30 دقیقه قبل از شیمی درمانی کامل کنید. داروهای ضد استفراغ همزمان برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (2.1، 2.2)

2.1 پیشگیری از تهوع و استفراغ مرتبط با HEC و MEC در بیماران بزرگسال دوز توصیه شده فوزاپرپیتانت برای تزریق، دگزامتازون و آنتاگونیست 5-HT 3 برای پیشگیری از تهوع و استفراغ مرتبط با تجویز HEC یا MEC در بزرگسالان به ترتیب در جدول 2 نشان داده شده است. فوزاپرپیتانت را برای تزریق به صورت انفوزیون داخل وریدی در روز اول به مدت 20 تا 30 دقیقه تجویز کنید و انفوزیون را تقریباً 30 دقیقه قبل از شیمی درمانی تکمیل کنید. جدول 1 دوز توصیه شده بزرگسالان برای پیشگیری از تهوع و استفراغ مرتبط با HEC روز 1 روز 2 روز 3 روز 4 فوزاپرپیتانت برای تزریق 150 میلی گرم به صورت داخل وریدی طی 20 تا 30 دقیقه هیچکدام هیچ هیچ دگزامتازون دگزامتازون را از روز اول تا 30 دقیقه قبل از درمان از روز 1 تا 30 دقیقه به صورت وریدی تجویز کنید. 4. همچنین دگزامتازون را عصرها در روزهای 3 و 4 تجویز کنید. کاهش 50 درصدی دوز دگزامتازون در روزهای 1 و 2 توصیه می شود تا به دلیل تداخل دارویی با فوزاپرپیتانت تزریقی باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. 12 میلی گرم خوراکی 8 میلی گرم خوراکی 8 میلی گرم خوراکی دو بار در روز 8 میلی گرم خوراکی دو بار در روز آنتاگونیست 5-HT 3 به اطلاعات تجویز شده آنتاگونیست 5-HT 3 برای دوز توصیه شده مراجعه کنید. تزریق داخل وریدی بیش از 20 تا 30 دقیقه دگزامتازون تجویز دگزامتازون 30 دقیقه قبل از درمان شیمی درمانی در روز 1. کاهش 50 درصدی دوز دگزامتازون به دلیل تداخل دارویی با فوزاپرپیتانت تزریقی توصیه می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. 12 میلی گرم خوراکی آنتاگونیست 5-HT 3 به اطلاعات تجویز شده آنتاگونیست 5-HT 3 برای دوز توصیه شده مراجعه کنید. آنتاگونیست، با یا بدون کورتیکواستروئید، برای پیشگیری از تهوع و استفراغ همراه با تجویز رژیم های شیمی درمانی یک یا چند روزه HEC یا MEC، در جداول 3 و 4 نشان داده شده است. رژیم های شیمی درمانی یک روزه شامل رژیم هایی است که در آنها HEC یا MEC فقط برای یک روز تجویز می شود. رژیم های شیمی درمانی چند روزه شامل رژیم های شیمی درمانی است که در آن HEC یا MEC به مدت 2 روز یا بیشتر تجویز می شود. رژیم‌های دوز تزریقی فوزاپرپیتانت/آپرپیتانت برای استفاده با رژیم‌های شیمی‌درمانی یک‌روزه برای بیماران اطفال با وزن حداقل 6 کیلوگرم که HEC یا MEC یک روزه دریافت می‌کنند، فوزاپرپیتانت/آپرپیتانت ممکن است به‌صورت زیر تجویز شود: یک رژیم تک‌دوز از فوساپرپیتانت برای تزریق مرکزی به‌صورت تزریقی در روز، نشان داده شده است. 3; یا به عنوان یک رژیم 3 روزه فوزاپرپیتانت/آپرپیتانت متشکل از فوزاپرپیتانت برای تزریق به عنوان انفوزیون داخل وریدی از طریق کاتتر ورید مرکزی در روزهای 1، 2 و 3. ممکن است از کپسول‌های آپپریپیتانت یا سوسپانسیون خوراکی در روزهای 2 و 3 به‌جای تزریق، به‌جای تزریق، استفاده شود. فوزاپرپیتانت را برای تزریق در روز اول به مدت 30 دقیقه (12 سال تا 17 سال) یا 60 دقیقه (6 ماه تا کمتر از 12 سال) تجویز کنید، انفوزیون را تقریباً 30 دقیقه قبل از شیمی درمانی تکمیل کنید. جدول 3 فوزاپرپیتانت برای تزریق رژیم تک دوز برای پیشگیری از تهوع و استفراغ مرتبط با رژیم های یک روزه HEC یا MEC در بیماران اطفال 6 ماهه تجویز دوز در بیماران کودکان کمتر از 6 کیلوگرم تا 17 سال سن دارویی در رژیم غذایی Fosaprepitant سال510 توصیه نمی شود. داخل وریدی بیش از 30 دقیقه 2 سال تا کمتر از 12 سال 4 میلی گرم بر کیلوگرم (حداکثر دوز 150 میلی گرم) به صورت داخل وریدی در طی 60 دقیقه 6 ماه تا کمتر از 2 سال 5 میلی گرم بر کیلوگرم (حداکثر دوز 150 میلی گرم) به صورت داخل وریدی در طی 60 دقیقه دگزامتازون 30 دقیقه قبل از شیمی درمانی در روز 1 و 6 ماهگی مانند کوروئید تا دگزامتازون، با تجویز همزمان، 50٪ از دوز توصیه شده کورتیکواستروئید را در روزهای 1 و 2 تجویز کنید. آنتاگونیست 5-HT 3 6 ماه تا 17 سال اطلاعات تجویز آنتاگونیست انتخابی 5-HT 3 را برای دوز توصیه شده رژیم دارویی فوزاپرپیتانت/آپرپیتانت برای استفاده با رژیم های شیمی درمانی چند روزه برای بیماران اطفال با وزن حداقل 6 کیلوگرم که رژیم های MEC prepitant چند روزه دریافت می کنند، مشاهده کنید. تزریق/آپرپیتانت در روزهای 1، 2 و 3. در روزهای 1، 2 و 3 فوزاپرپیتانت را برای تزریق به صورت انفوزیون داخل وریدی از طریق کاتتر ورید مرکزی تجویز کنید. همانطور که در جدول 4 نشان داده شده است، می توان از کپسول های آپپریپیتانت یا سوسپانسیون خوراکی در روزهای 2 و 3 به جای فوزاپرپیتانت برای تزریق استفاده کرد. فوزاپرپیتانت را برای تزریق بیش از 30 دقیقه (12 سال تا 17 سال) یا 60 دقیقه (6 ماه تا کمتر از 12 سال) تجویز کنید و انفوزیون را تقریباً 30 دقیقه قبل از شیمی درمانی تکمیل کنید. جدول 4 رژیم دوز 3 روزه فوزاپرپیتانت/آپرپیتانت برای پیشگیری از تهوع و استفراغ مرتبط با رژیم های یک یا چند روزه HEC یا MEC در بیماران اطفال 6 ماهه دوز در بیماران اطفال کمتر از 6 کیلوگرم توصیه نمی شود. تا 17 سال سن جمعیت اطفال روز 1 روز 2 روز 3 فوزاپریپیتانت برای تزریق 12 سال تا 17 سال 115 میلی گرم داخل وریدی بیش از 30 دقیقه 80 میلی گرم داخل وریدی بیش از 30 دقیقه یا 80 میلی گرم خوراکی (کپسول آپپریپیتانت) برای بیماران 17 سال غیرقابل استفاده از کپسول یا کپسول قبل از تزریق برای سوسپانسیون خوراکی می توان به جای آن در روزهای 2 و 3 استفاده کرد. 80 میلی گرم داخل وریدی در طی 30 دقیقه یا 80 میلی گرم خوراکی (کپسول آپپریپیتانت) 6 ماه تا کمتر از 12 سال 3 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی در طی 60 دقیقه (حداکثر دوز 115 میلی گرم) 2 میلی گرم بر کیلوگرم وریدی بیش از 60 دقیقه یا 2 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت خوراکی یا 2 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم برای بیماران 1 ساله خوراکی. در سنینی که حداقل 40 کیلوگرم وزن دارند و قادر به قورت دادن کپسول های خوراکی هستند، می توان از کپسول های آپرپیتانت استفاده کرد. در عوض در روزهای 2 و 3. (حداکثر دوز 80 میلی گرم) 2 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی طی 60 دقیقه یا 2 میلی گرم بر کیلوگرم خوراکی (آپرپیتانت برای سوسپانسیون خوراکی) (حداکثر دوز 80 میلی گرم) دگزامتازون 30 دقیقه قبل از شیمی درمانی، دگزامتازون را تجویز کنید. 6 ماه تا 17 سال اگر کورتیکواستروئیدی مانند دگزامتازون به طور همزمان تجویز می شود، 50٪ از دوز کورتیکواستروئید توصیه شده را در روزهای 1 تا 4 تجویز کنید.

2.3 آماده سازی فوزاپرپیتانت برای تزریق جدول 5 دستورالعمل های آماده سازی فوزاپرپیتانت برای تزریق (150 میلی گرم) دوز توصیه شده فوزاپرپیتانت برای تزریق بر اساس سن و وزن بیمار است. مرحله 1 5 میلی لیتر از تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP را به صورت آسپتیک به داخل ویال تزریق کنید. اطمینان حاصل کنید که تزریق کلرید سدیم 0.9%، USP به منظور جلوگیری از ایجاد کف در امتداد دیواره ویال به ویال اضافه می شود. ویال را به آرامی بچرخانید. از تکان دادن و تزریق 0.9% کلرید سدیم، USP به داخل ویال خودداری کنید. مرحله 2 یک کیسه تزریق پر از 145 میلی لیتر از تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP را به صورت آسپتیک تهیه کنید. مرحله 3 تمام حجم را از ویال خارج کرده و به کیسه انفوزیون حاوی 145 میلی لیتر تزریق کلرید سدیم 0.9 درصد، USP انتقال دهید تا حجم کلی 150 میلی لیتر و غلظت نهایی 1 میلی گرم بر میلی لیتر به دست آید. مرحله 4 به آرامی کیسه را 2 تا 3 بار برعکس کنید. مرحله 5 حجمی را که باید از این کیسه انفوزیون تهیه شده تجویز شود، بر اساس دوز توصیه شده تعیین کنید [دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.2) را ببینید]. بزرگسالان کل حجم کیسه انفوزیون آماده شده (150 میلی لیتر) باید تجویز شود. اطفال در بیماران 12 سال و بالاتر، حجم مصرفی به صورت زیر محاسبه می شود: حجم مصرفی (mL) برابر با دوز توصیه شده (mg) در بیماران 6 ماهه تا کمتر از 12 سال، حجم تجویز شده به شرح زیر محاسبه می شود: حجم تجویز شده (mL) = دوز توصیه شده (mg/kg) × وزن (kg) توجه: از حداکثر دوز تجاوز نکنید [در 2. دیا، در کل دوز و تجویز در بیماران، به مقدار حداکثر دوز تجاوز نکنید. کیسه ممکن است مورد نیاز نباشد. مرحله 6 در صورت لزوم، برای حجم های کمتر از 150 میلی لیتر، حجم محاسبه شده را می توان قبل از تزریق به یک کیسه یا سرنگ با اندازه مناسب منتقل کرد. مرحله 7 قبل از مصرف، کیسه را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی کنید. در صورت مشاهده ذرات و/یا تغییر رنگ کیسه را دور بیندازید. احتیاط: فوزاپرپیتانت تزریقی را با محلول هایی که سازگاری فیزیکی و شیمیایی برای آنها اثبات نشده است مخلوط یا بازسازی نکنید. فوزاپرپیتانت تزریقی با محلول های حاوی کاتیون های دو ظرفیتی (مانند Ca 2+، Mg 2+)، از جمله محلول Lactated Ringer's و محلول Hartmann ناسازگار است. ذخیره سازی محلول دارویی نهایی بازسازی شده به مدت 24 ساعت در دمای اتاق محیط [در یا کمتر از 25 درجه سانتیگراد (77 درجه فارنهایت)] پایدار است. قسمت استفاده نشده را دور بریزید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی تداخلات CYP3A4: فوزاپرپیتانت یک مهارکننده ضعیف CYP3A4 است و آپپریپیتانت، بخش فعال، یک بستر، مهارکننده و القاکننده CYP3A4 است. برای توصیه‌های مربوط به موارد منع مصرف، خطر عوارض جانبی، و تنظیم دوز فوزاپرپیتانت برای تزریق و داروهای همزمان، اطلاعات کامل تجویز را ببینید. (4، 5.1، 7.1، 7.2) واکنش های حساسیت مفرط (شامل آنافیلاکسی و شوک آنافیلاکتیک): ممکن است در حین انفوزیون یا بلافاصله پس از آن رخ دهد. در صورت بروز علائم، دارو را قطع کنید. در صورت بروز علائم با مصرف قبلی، فوزاپرپیتانت را مجدداً برای تزریق شروع نکنید. (4، 5.2) واکنش های محل تزریق (از جمله ترومبوفلبیت، نکروز، و واسکولیت): اکثر واکنش‌ها در بیمارانی که شیمی‌درمانی وزیکانت دریافت می‌کنند گزارش شده است. از تزریق در وریدهای کوچک خودداری کنید. در صورت بروز واکنش شدید، انفوزیون را قطع کرده و درمان را انجام دهید. (5.3) وارفارین (یک سوبسترای CYP2C9): خطر کاهش INR زمان پروترومبین. INR را در دوره 2 هفته ای، به ویژه در 7 تا 10 روز، پس از شروع فوزاپرپیتانت برای تزریق، کنترل کنید. (5.4، 7.1) داروهای ضد بارداری هورمونی: اثر داروهای ضد بارداری ممکن است در طول و به مدت 28 روز پس از تجویز فوزاپرپیتانت برای تزریق کاهش یابد. از روش های موثر جایگزین یا پشتیبان پیشگیری از بارداری استفاده کنید. (5.5، 7.1، 8.3)

5.1 تداخلات دارویی مهم CYP3A4 از نظر بالینی، فوزاپرپیتانت، یک پیش داروی آپروپیتانت، یک مهارکننده ضعیف CYP3A4 است و آپرپیتانت یک سوبسترا، مهارکننده و القاکننده CYP3A4 است. استفاده از فوزاپرپیتانت برای تزریق با سایر داروهایی که سوبستراهای CYP3A4 هستند، ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی داروی همزمان شود. استفاده از پیموزاید همراه با فوزاپرپیتانت برای تزریق به دلیل خطر افزایش قابل توجه غلظت پیموزید در پلاسما، که به طور بالقوه منجر به طولانی شدن فاصله QT می شود، که یک واکنش نامطلوب شناخته شده پیموزاید است، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. استفاده از فوزاپرپیتانت برای تزریق همراه با مهارکننده‌های قوی یا متوسط ​​CYP3A4 (مانند کتوکونازول، دیلتیازم) ممکن است غلظت پلاسمایی آپرپیتانت را افزایش دهد و منجر به افزایش خطر عوارض جانبی مرتبط با فوزاپرپیتانت تزریقی شود. استفاده از فوزاپرپیتانت برای تزریق با القا کننده های قوی CYP3A4 (مانند ریفامپین) ممکن است منجر به کاهش غلظت پلاسمایی آپرپیتانت و کاهش اثربخشی فوزاپرپیتانت برای تزریق شود. برای فهرستی از تداخلات دارویی بالقوه قابل توجه به جدول 7 و جدول 8 مراجعه کنید [به تداخلات دارویی (7.1، 7.2) مراجعه کنید.

5.2 واکنش های حساسیت مفرط واکنش های حساسیت مفرط جدی، از جمله آنافیلاکسی و شوک آنافیلاکسی، در طی یا بلافاصله پس از تزریق فوزاپرپیتانت برای تزریق رخ داده است. علائمی از جمله برافروختگی، اریتم، تنگی نفس، افت فشار خون و سنکوپ گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. بیماران را در حین و بعد از انفوزیون تحت نظر بگیرید. در صورت بروز واکنش های حساسیت مفرط، انفوزیون را قطع کرده و درمان دارویی مناسب را تجویز کنید. در بیمارانی که این علائم را با استفاده قبلی تجربه می‌کنند، مجدداً فوزاپرپیتانت را برای تزریق شروع نکنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.3 واکنش های محل انفوزیون واکنش های محل انفوزیون (ISRs) با استفاده از فوزاپرپیتانت برای تزریق گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. اکثر ISRهای شدید، از جمله ترومبوفلبیت و واسکولیت، با تجویز همزمان شیمی درمانی با وزیکانت (مبتنی بر آنتراسایکلین) گزارش شده است، به ویژه هنگامی که با اکستروازاسیون همراه باشد. نکروز نیز در برخی از بیماران با شیمی درمانی تاول زا گزارش شد. بیشتر ISR ها با قرار گرفتن در معرض اول، دوم یا سوم با دوزهای منفرد فوزاپرپیتانت برای تزریق رخ می دهد و در برخی موارد، واکنش ها برای دو هفته یا بیشتر ادامه می یابد. درمان ISRهای شدید شامل مداخله پزشکی و در برخی موارد جراحی بود. از تزریق فوزاپرپیتانت برای تزریق در وریدهای کوچک یا از طریق کاتتر پروانه ای خودداری کنید. اگر یک ISR شدید در طول انفوزیون ایجاد شد، انفوزیون را قطع کنید و درمان پزشکی مناسب را انجام دهید.

5.4 کاهش INR با وارفارین همزمان مصرف همزمان فوزاپرپیتانت برای تزریق با وارفارین، یک سوبسترای CYP2C9، ممکن است منجر به کاهش قابل توجه بالینی در نسبت عادی بین المللی (INR) زمان پروترومبین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. INR را در بیماران تحت درمان مزمن وارفارین در دوره 2 هفته ای، به ویژه در 7 تا 10 روز، پس از شروع فوزاپرپیتانت برای تزریق با هر چرخه شیمی درمانی، کنترل کنید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

5.5 خطر کاهش اثربخشی داروهای ضد بارداری هورمونی در صورت تجویز همزمان با فوزاپرپیتانت برای تزریق، اثربخشی داروهای ضد بارداری هورمونی ممکن است در طول تجویز و به مدت 28 روز پس از آخرین دوز فوزاپرپیتانت برای تزریق کاهش یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. به بیماران توصیه کنید که در طول درمان با فوزاپرپیتانت تزریقی و به مدت 1 ماه پس از تزریق فوزاپرپیتانت از روش‌های موثر جایگزین یا پشتیبان پیشگیری از بارداری استفاده کنند [به تداخلات دارویی (7.1)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.3) مراجعه کنید.

برای فهرستی از تداخلات دارویی مهم بالینی، اطلاعات کامل تجویز را ببینید. (4، 5.1، 5.4، 5.5، 7.1، 7.2)

7.1 اثر فوزاپرپیتانت/آپرپیتانت بر فارماکوکینتیک سایر داروها هنگامی که به صورت داخل وریدی تجویز می شود، فوزاپرپیتانت، یک پیش داروی آپرپیتانت، در عرض 30 دقیقه به آپرپیتانت تبدیل می شود. بنابراین، تداخل دارویی پس از تجویز فوزاپرپیتانت برای تزریق، احتمالاً با داروهایی که با آپرپیتانت خوراکی تداخل دارند، رخ می دهد. فوزاپرپیتانت که به صورت تک دوز 150 میلی گرمی تجویز می شود، یک مهارکننده ضعیف CYP3A4 است و مهار ضعیف CYP3A4 به مدت 2 روز پس از تجویز تک دوز ادامه می یابد. فوزاپرپیتانت تک دوز CYP3A4 را القا نمی کند. آپپریپیتانت یک سوبسترا، یک مهارکننده و یک القاء کننده CYP3A4 است. آپپریپیتانت همچنین یک القاء کننده CYP2C9 است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. برخی از سوبستراهای CYP3A4 با فوزاپرپیتانت برای تزریق منع مصرف دارند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. همانطور که در جدول 7 نشان داده شده است، ممکن است تنظیم دوز برخی از بسترهای CYP3A4 و CYP2C9 ضروری باشد. جدول 7 اثرات فوزاپرپیتانت/آپرپیتانت بر فارماکوکینتیک سایر داروها سوبستراهای CYP3A4 تأثیر بالینی پیموزاید افزایش قرار گرفتن در معرض پیموزاید مداخله فوزاپرپیتانت تزریقی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. تأثیر بالینی بنزودیازپین ها افزایش قرار گرفتن در معرض میدازولام یا سایر بنزودیازپین های متابولیزه شده از طریق CYP3A4 (آلپرازولام، تریازولام) ممکن است خطر عوارض جانبی را افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. مانیتور مداخله برای عوارض جانبی مرتبط با بنزودیازپین. تاثیر بالینی دگزامتازون باعث افزایش قرار گرفتن در معرض دگزامتازون شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. مداخله دوز دگزامتازون خوراکی را تقریباً 50% کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. تأثیر بالینی متیل پردنیزولون قرار گرفتن در معرض متیل پردنیزولون را افزایش داد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله دوز متیل پردنیزولون خوراکی را در روزهای 1 و 2 برای بیماران دریافت کننده HEC و در روز 1 برای بیمارانی که MEC دریافت می کنند، تقریباً 50% کاهش دهید. دوز متیل پردنیزولون وریدی را در روزهای 1 و 2 برای بیمارانی که HEC دریافت می کنند و در روز اول برای بیمارانی که MEC دریافت می کنند، 25 درصد کاهش دهید. عوامل شیمی درمانی که توسط CYP3A4 متابولیزه می شوند تأثیر بالینی افزایش قرار گرفتن در معرض عامل شیمی درمانی ممکن است خطر عوارض جانبی را افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. مداخله وین بلاستین، وین کریستین، یا ایفوسفامید یا سایر عوامل شیمی درمانی از نظر عوارض جانبی مرتبط با شیمی درمانی نظارت کنید. اتوپوزید، وینورلبین، پاکلیتاکسل و دوستاکسل بدون نیاز به تنظیم دوز. اثرات بالینی داروهای ضد بارداری هورمونی کاهش قرار گرفتن در معرض هورمونی در طول تجویز و به مدت 28 روز پس از تجویز آخرین دوز فوزاپرپیتانت برای تزریق [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)، استفاده در جمعیت های خاص (8.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. مداخله روش‌های جایگزین یا پشتیبان موثر پیشگیری از بارداری (مانند کاندوم و اسپرم‌کش‌ها) باید در طول درمان با فوزاپرپیتانت تزریقی و به مدت 1 ماه پس از تجویز فوزاپرپیتانت برای تزریق استفاده شود. نمونه‌هایی از قرص‌های ضدبارداری، چسب‌های پوستی، ایمپلنت‌ها و IUD‌های خاص. مداخله در بیماران تحت درمان مزمن وارفارین، زمان پروترومبین (INR) را در دوره 2 هفته ای، به ویژه در 7 تا 10 روز، پس از تجویز فوزاپرپیتانت برای تزریق در هر دوره شیمی درمانی، کنترل کنید. سایر آنتاگونیست های 5-HT 3 تأثیر بالینی هیچ تغییری در مواجهه با آنتاگونیست 5-HT 3 [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله بدون نیاز به تنظیم دوز، نمونه‌هایی از اندانسترون، گرانیسترون، دولاسترون 7.2 اثر سایر داروها بر فارماکوکینتیک فوزاپرپیتانت/آپرپیتانت آپپریپیتانت یک بستر CYP3A4 است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. همانطور که در جدول 8 نشان داده شده است، تجویز همزمان فوزاپرپیتانت برای تزریق با داروهایی که مهارکننده یا القاکننده CYP3A4 هستند، ممکن است به ترتیب منجر به افزایش یا کاهش غلظت پلاسمایی آپرپیتانت شود. جدول 8 اثرات سایر داروها بر فارماکوکینتیک فوزاپرپیتانت/آپرپیتانت مهارکننده های CYP3A4 متوسط تا قوی تأثیر بالینی افزایش چشمگیر مواجهه با آپرپیتانت ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با فوزاپرپیتانت تزریقی را افزایش دهد. ]. مداخله از مصرف همزمان فوزاپرپیتانت برای تزریق خودداری کنید. مثال‌ها مهارکننده متوسط: دیلتیازم مهارکننده‌های قوی: کتوکونازول، ایتراکونازول، نفازودون، ترولئاندومایسین، کلاریترومایسین، ریتوناویر، نلفیناویر تأثیر بالینی محرک‌های قوی CYP3A4 کاهش چشمگیر مواجهه با آپرپیتانت در بیمارانی که به طور مزمن از القاکننده‌های قوی CYP3A4 مصرف می‌کنند، ممکن است اثربخشی فارماکولوژیک را کاهش دهد. (12.3) ]. مداخله از مصرف همزمان فوزاپرپیتانت برای تزریق خودداری کنید. مثال‌های ریفامپین، کاربامازپین، فنی توئین

عوارض جانبی مهم بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: واکنش‌های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] واکنش‌های محل تزریق [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی در بزرگسالان (≥2%) عبارتند از: خستگی، اسهال، نوتروپنی، آستنی، کم خونی، نوروپاتی محیطی، لکوپنی، سوء هاضمه، عفونت ادراری، درد در اندام ها. (6.1) عوارض جانبی در اطفال مشابه بزرگسالان است. برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Hikma Pharmaceuticals USA Inc. به شماره 1-877-845-0689 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. ایمنی کلی فوزاپرپیتانت برای تزریق در حدود 1800 بیمار بزرگسال و کودک ارزیابی شد. واکنش‌های نامطلوب در بزرگسالان برای پیشگیری از تهوع و استفراغ مرتبط با MEC در یک کارآزمایی بالینی کنترل‌شده فعال در بیماران دریافت‌کننده MEC، ایمنی در 504 بیمار دریافت‌کننده یک دوز منفرد فوزاپرپیتانت برای تزریق در ترکیب با اندانسترون و دگزامتازون (فوساپروپیتانت برای بیماران دریافت کننده رژیم تزریقی و 49 ست در مقایسه با بیماران تزریقی) ارزیابی شد. دگزامتازون به تنهایی (درمان استاندارد). شایع ترین عوارض جانبی در جدول 6 فهرست شده است. جدول 6 شایع ترین عوارض جانبی در بیماران دریافت کننده MEC در 2% از بیماران تحت درمان با رژیم تزریقی فوزاپرپیتانت و با بروز بیشتر از درمان استاندارد گزارش شده است. فوزاپرپیتانت تزریقی، اندانسترون و دگزامتازون فوزاپرپیتانت برای تزریق رژیم (N=504) اندانسترون و دگزامتازون درمان استاندارد (N=497) خستگی 15% 13% اسهال 13% 11% نوتروپنی 8% 4% آنیا 7% آنیا 3% نوروپاتی 3% 2% لکوپنی 2% 1% سوء هاضمه 2% 1% عفونت ادراری 2% 1% درد در اندام 2% 1% واکنش محل انفوزیون در 2.2% گزارش شد. از بیماران تحت درمان با رژیم تزریقی فوزاپرپیتانت در مقایسه با 0.6٪ از بیماران تحت درمان با درمان استاندارد. واکنش های محل انفوزیون شامل: درد در محل تزریق (1.2٪، 0.4٪)، تحریک محل تزریق (0.2٪، 0.0٪)، درد محل سوراخ شدن رگ (0.2٪، 0.0٪)، و ترومبوفلبیت در محل تزریق (0.6٪، 0.0٪)، به ترتیب در رژیم درمانی استاندارد برای تزریق فوزاپرپیتانت گزارش شده است. واکنش های نامطلوب در بزرگسالان برای پیشگیری از تهوع و استفراغ مرتبط با HEC در یک مطالعه بالینی کنترل شده فعال در بیماران دریافت کننده HEC، ایمنی برای 1143 بیمار دریافت کننده یک دوز فوزاپرپیتانت برای تزریق در مقایسه با 1169 بیمار دریافت کننده رژیم 3 روزه آپرپیتانت خوراکی مورد بررسی قرار گرفت. مشخصات ایمنی به طور کلی شبیه به آنچه در مطالعه MEC با فوزاپرپیتانت و مطالعات قبلی HEC با آپپرپیتانت مشاهده شد بود. با این حال، واکنش های محل انفوزیون در بیماران گروه فوزاپرپیتانت (3.0٪) در مقایسه با بیماران در گروه aprepitant (0.5٪) با شیوع بیشتری رخ داد. واکنش‌های اضافی زیر در محل انفوزیون در مطالعه HEC رخ داد و در مطالعه MEC که در بالا توضیح داده شد گزارش نشد: اریتم محل انفوزیون (0.5٪، 0.1٪)، خارش محل انفوزیون (0.3٪، 0.0٪)، و سفتی در محل انفوزیون (0.2٪، 0.1٪)، در مقایسه با گروه fosaprepit گزارش شد. عوارض جانبی در بیماران اطفال 6 ماه تا 17 سال برای پیشگیری از تهوع و استفراغ مرتبط با رژیم تزریقی فوزاپرپیتانت تک دوز HEC یا MEC ایمنی یک دوز فوزاپرپیتانت برای تزریق در بیماران اطفال (6 ماه تا 17 سال) - در یک مطالعه بالینی تک دوز بررسی شد (6 ماه تا 17 سال). که یا HEC یا MEC. بیماران همچنین اندانسترون را با یا بدون دگزامتازون دریافت کردند. مشخصات واکنش های جانبی مشابه بزرگسالان بود. تجزیه و تحلیل ایمنی شامل 69 بیمار اطفال بود که دوز توصیه شده را دریافت کردند. 70 بیمار دیگر یک دوز واحد و بالاتر از حد توصیه شده دریافت کردند. شایع ترین عوارض جانبی که در بیش از 15 درصد بیمارانی که دوز توصیه شده را دریافت کردند رخ داد، کم خونی، نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی و نوتروپنی تب دار بود. رژیم 3 روزه فوزاپرپیتانت/آپرپیتانت در کودکان 12 تا 17 ساله، ایمنی رژیم 3 روزه IV/خوراکی/خوراکی فوزاپرپیتانت/آپرپیتانت در یک مطالعه بالینی تک دستی شامل 12 بیمار که رژیم HEC یا MEC را دریافت کرده بودند، مورد ارزیابی قرار گرفت. در کودکان 6 ماهه تا 12 ساله، ایمنی رژیم 3 روزه IV/خوراکی/خوراکی فوزاپرپیتانت/آپرپیتانت به طور مستقیم مورد ارزیابی قرار نگرفت. ایمنی یک دوز منفرد فوزاپرپیتانت برای تزریق (3 میلی گرم بر کیلوگرم) که در روز 1 رژیم 3 روزه IV/خوراکی/خوراکی تجویز شد در یک مطالعه کنترل شده فعال و یک مطالعه تک بازویی شامل 48 بیمار کودک 6 ماه تا 12 سال که یک رژیم HEC یا MEC را دریافت کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت. ایمنی رژیم 3 روزه (IV/IV/IV) فوزاپرپیتانت برای تزریق در بیماران اطفال (6 ماه تا 17 سال) در یک مطالعه بالینی تک بازویی در 100 بیمار که HEC یا MEC دریافت کرده بودند مورد ارزیابی قرار گرفت. در این مطالعات بالینی، بیماران اطفال نیز اندانسترون را با یا بدون دگزامتازون دریافت کردند. مشخصات عوارض جانبی در بیماران اطفال مشابه مشخصات بیماران بزرگسالی بود که یک دوز منفرد فوزاپرپیتانت برای تزریق دریافت می کردند. از آنجایی که فوزاپرپیتانت به آپرپیتانت تبدیل می‌شود، ممکن است انتظار داشته باشیم که آن واکنش‌های نامطلوب مرتبط با آپرپیتانت با فوزاپرپیتانت تزریقی نیز رخ دهد. برای اطلاعات کامل ایمنی در مورد مطالعات انجام شده با آپرپیتانت خوراکی، به اطلاعات کامل تجویز برای کپسول های آپرپیتانت مراجعه کنید.

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید فوزاپرپیتانت شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: خارش، بثورات، کهیر، سندرم استیونز-جانسون/نکرولیز اپیدرمی سمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. اختلالات سیستم ایمنی: واکنش های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی و شوک آنافیلاکتیک [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. اختلالات سیستم عصبی: سمیت عصبی ناشی از ایفوسفامید پس از تزریق فوزاپرپیتانت و تجویز همزمان ایفوسفامید گزارش شد.

8.1 خلاصه خطر بارداری اطلاعات کافی در مورد استفاده از فوزاپرپیتانت برای تزریق در زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هیچ اثر نامطلوب رشدی در موش‌ها یا خرگوش‌هایی که در طول دوره ارگانوژنز در معرض سطوح دارویی سیستمیک (AUC) قرار گرفتند، تقریباً معادل مواجهه با دوز توصیه‌شده انسان (RHD) 150 میلی‌گرم مشاهده نشد [به داده‌ها مراجعه کنید]. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در مطالعات رشد جنینی در موش‌ها و خرگوش‌ها، آپرپیتانت در طول دوره اندام‌زایی در دوزهای خوراکی تا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم دو بار در روز (موش) و تا حداکثر دوز قابل تحمل 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (خرگوش) تجویز شد. هیچ کشندگی یا ناهنجاری جنینی در هیچ سطح دوز در هر دو گونه مشاهده نشد. قرار گرفتن در معرض (AUC) در موش های باردار با دوز 1000 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز و در خرگوش های باردار با دوز 25 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تقریباً معادل مواجهه در RHD 150 میلی گرم بود. آپرپیتانت در موش ها و خرگوش ها از جفت عبور می کند.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مطالعات شیردهی برای ارزیابی وجود آپپریپیتانت در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات آن بر تولید شیر انجام نشده است. آپرپیتانت در شیر موش وجود دارد. مزایای رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به فوزاپرپیتانت تزریقی و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی نوزاد شیرخوار از طریق فوزاپرپیتانت تزریقی یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.3 زنان و مردان بالقوه پیشگیری از بارداری با تجویز فوزاپرپیتانت برای تزریق، اثربخشی داروهای ضد بارداری هورمونی ممکن است کاهش یابد. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که از داروهای ضد بارداری هورمونی استفاده کنند تا در طول درمان با فوزاپرپیتانت برای تزریق و به مدت 1 ماه پس از آخرین دوز، از یک جایگزین مؤثر یا پشتیبان ضد بارداری غیر هورمونی (مانند کاندوم و اسپرم کش ها) استفاده کنند [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی یک دوز واحد و یک رژیم 3 روزه فوزاپرپیتانت برای تزریق در بیماران کودکان 6 ماه تا 17 سال برای پیشگیری از تهوع و استفراغ حاد و تاخیری مرتبط با دوره های اولیه و تکراری HEC و MEC ایجاد شده است. استفاده از فوزاپرپیتانت برای تزریق در این گروه سنی با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده فوزاپرپیتانت برای تزریق در بزرگسالان، با اطلاعات ایمنی، اثربخشی و فارماکوکینتیک اضافی در بیماران کودکان 6 ماه تا 17 سال پشتیبانی می شود. اثربخشی و ایمنی نیز توسط داده های یک مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده از یک رژیم خوراکی 3 روزه آپرپیتانت در بیماران کودکان 6 ماه تا 17 سال پشتیبانی شد. ایمنی رژیم 3 روزه فوزاپرپیتانت برای تزریق در بیماران کودکان 6 ماه تا 17 سال توسط یک مطالعه برچسب باز در 100 بیمار دریافت کننده HEC یا MEC پشتیبانی شد. برای اطلاعات کامل بالینی در رابطه با مطالعات انجام شده با آپرپیتانت خوراکی، اطلاعات کامل تجویز کپسول های آپریپیتانت را مشاهده کنید. واکنش های جانبی مشابه آنهایی بود که در بیماران بالغ گزارش شده بود [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، عوارض جانبی (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی فوزاپرپیتانت برای پیشگیری از تهوع و استفراغ مرتبط با HEC یا MEC در بیماران کمتر از 6 ماه ثابت نشده است. داده های سمیت حیوانی نوجوان در سگ های نوجوان تحت درمان با فوزاپرپیتانت، تغییراتی در اندام های تولید مثلی مشاهده شد. در موش‌های جوان تحت درمان با آپپرپیتانت، تغییرات جزئی در بلوغ جنسی بدون تأثیر بر تولید مثل مشاهده شد. هیچ تاثیری بر روی رفتار عصبی، عملکرد حسی و حرکتی، یا یادگیری و حافظه در موش‌ها مشاهده نشد. در یک مطالعه سمیت در سگ های نوجوان تحت درمان با فوزاپریپیتانت از روز 14 پس از تولد (معادل یک انسان تازه متولد شده) تا روز 42 (تقریبا معادل یک انسان 2 ساله)، کاهش وزن بیضه و اندازه سلول های لیدیگ در نرها با 6 میلی گرم بر کیلوگرم وزن، هیپرتروفیرین و رم رحم در روز مشاهده شد. بافت واژن در زنان از mg/kg/day 4 مشاهده شد. همچنین مطالعه‌ای بر روی موش‌های صحرایی جوان برای ارزیابی اثرات آپرپیتانت بر رشد و رشد عصبی-رفتاری و جنسی انجام شد. موش‌ها با دوزهای خوراکی تا حداکثر دوز عملی 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم دو بار در روز (با ارائه قرار گرفتن در معرض در موش‌های نر و ماده کمتر از قرار گرفتن در معرض دوز توصیه‌شده برای انسان) از اوایل دوره پس از تولد (روز 10 پس از زایمان (معادل یک انسان تازه متولد شده) تا 18 روز پس از تولد تقریباً 5 سال تحت درمان قرار گرفتند. انسان)). تغییرات جزئی در شروع بلوغ جنسی در موش های ماده و نر مشاهده شد. با این حال، هیچ تاثیری بر جفت‌گیری، باروری، بقای جنینی-جنین، یا هیستومورفولوژی اندام‌های تولید مثلی وجود نداشت. هیچ تاثیری در آزمون های عصبی-رفتاری عملکرد حسی، عملکرد حرکتی و یادگیری و حافظه وجود نداشت.

8.5 استفاده در دوران سالمندی از 1649 بیمار مبتلا به سرطان بزرگسال که در مطالعات بالینی HEC و MEC تحت درمان با فوزاپرپیتانت داخل وریدی برای تزریق قرار گرفتند، 27 درصد در سن 65 سال و بالاتر، در حالی که 5 درصد از آنها 75 سال و بالاتر بودند. سایر تجربیات بالینی گزارش شده با فوزاپرپیتانت برای تزریق، تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. به طور کلی، هنگام دوز مصرفی بیماران مسن احتیاط کنید، زیرا آنها دارای فرکانس بیشتری از کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی هستند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.6 بیماران مبتلا به نارسایی کبدی فارماکوکینتیک آپرپیتانت در بیماران با نارسایی خفیف و متوسط ​​کبدی مشابه افراد سالم با عملکرد طبیعی کبد بود. برای بیمارانی که نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​دارند (نمره Child-Pugh 5 تا 9) نیازی به تنظیم دوز نیست. هیچ اطلاعات بالینی یا فارماکوکینتیک در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (نمره Child-Pugh بیشتر از 9) وجود ندارد. بنابراین، نظارت بیشتر برای عوارض جانبی در این بیماران ممکن است در هنگام تجویز فوزاپرپیتانت برای تزریق ضروری باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر فوزاپرپیتانت پیش داروی آپپریپیتانت است و بر این اساس، اثرات ضد استفراغ آن را می توان به آپروپیتانت نسبت داد. آپپریپیتانت یک آنتاگونیست انتخابی با میل ترکیبی بالا گیرنده های ماده انسانی P/neurokinin 1 (NK 1) است. آپپریپیتانت میل کمی به سروتونین (5-HT3)، دوپامین و گیرنده های کورتیکواستروئیدی، هدف درمان های موجود برای تهوع و استفراغ ناشی از شیمی درمانی (CINV) دارد. آپرپیتانت در مدل های حیوانی نشان داده شده است که استفراغ ناشی از عوامل شیمی درمانی سیتوتوکسیک مانند سیس پلاتین را از طریق اقدامات مرکزی مهار می کند. مطالعات توموگرافی انتشار پوزیترون (PET) حیوانی و انسانی با آپرپیتانت نشان داده است که از سد خونی مغزی عبور کرده و گیرنده های NK 1 مغز را اشغال می کند. مطالعات حیوانی و انسانی نشان داده است که آپرپیتانت فعالیت ضد استفراغ اندانسترون آنتاگونیست گیرنده 5-HT 3 و کورتیکواستروئید دگزامتازون را افزایش می دهد و هر دو فاز حاد و تاخیری استفراغ ناشی از سیس پلاتین را مهار می کند.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب در یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، کنترل شده مثبت و کامل QTc، یک دوز 200 میلی گرمی فوزاپرپیتانت (تقریباً 1.3 برابر دوز توصیه شده) تأثیری بر فاصله QTc نداشت.

12.3 Pharmacokinetics Aprepitant after Fosaprepitant Administration Following administration of a single intravenous 150-mg dose of fosaprepitant, a prodrug of aprepitant administered as a 20-minute infusion to healthy subjects, the mean AUC 0-∞ of aprepitant was 37.4 (± 14.8) mcg∙hr/mL and the mean maximal aprepitant concentration (C max ) was 4.2 (± 1.2) mcg/mL. Plasma concentrations of fosaprepitant are below the limits of quantification (10 ng/mL) within 30 minutes of the completion of infusion. Distribution Aprepitant is greater than 95% bound to plasma proteins. The mean apparent volume of distribution at steady state (Vd ss ) was approximately 70 L in humans. Aprepitant crosses the blood brain barrier in humans [see Clinical Pharmacology (12.1) ] . Elimination Metabolism Fosaprepitant is converted to aprepitant in in vitro incubations with human liver preparations and in S9 preparations from multiple other human tissues including kidney, lung and ileum. Thus, it appears that the conversion of fosaprepitant to aprepitant can occur in multiple extrahepatic tissues in addition to the liver. Aprepitant undergoes extensive metabolism. In vitro studies using human liver microsomes indicate that aprepitant is metabolized primarily by CYP3A4 with minor metabolism by CYP1A2 and CYP2C19. Metabolism is largely via oxidation at the morpholine ring and its side chains. No metabolism by CYP2D6, CYP2C9, or CYP2E1 was detected. In healthy young adults, aprepitant accounts for approximately 24% of the radioactivity in plasma over 72 hours following a single oral 300-mg dose of [ 14 C]-aprepitant, indicating a substantial presence of metabolites in the plasma. Seven metabolites of aprepitant, which are only weakly active, have been identified in human plasma. Excretion Following administration of a single intravenous 100-mg dose of [ 14 C]-fosaprepitant to healthy subjects, 57% of the radioactivity was recovered in urine and 45% in feces. Aprepitant is eliminated primarily by metabolism; aprepitant is not renally excreted. The apparent terminal half-life ranged from approximately 9 to 13 hours. Specific Populations Age: Geriatric Population Following oral administration of a single 125-mg dose of aprepitant on Day 1 and 80 mg once daily on Days 2 through 5, the AUC 0-24hr of aprepitant was 21% higher on Day 1 and 36% higher on Day 5 in elderly (65 years and older) relative to younger adults. The C max was 10% higher on Day 1 and 24% higher on Day 5 in elderly relative to younger adults. These differences are not considered clinically meaningful [see Use in Specific Populations (8.5) ] . Age: Pediatric Population Single-Dose Fosaprepitant for Injection Regimen: Simulated systemic exposures of aprepitant in patients 2 years to less than 12 years and observed systemic exposures in patients 6 months to less than 2 years and 12 to 17 years are shown in Table 9, including AUC 0-24hr , peak plasma concentration (C max ) on Day 1 and concentrations at the end of Day 1 (C 24 ), Day 2 (C 48 ) and Day 3 (C 72 ). Table 9 Systemic Exposures of Aprepitant for Single-Dose Fosaprepitant for Injection Regimen in Pediatric Patients Population Single-Dose of Fosaprepitant for Injection Regimen Geometric Mean AUC 0-24hr. (mcg*hr/mL) C max (mcg/mL) C 24 (mcg/mL) C 48 (mcg/mL) C 72 (mcg/mL) 12 Years to 17 Years 150 mg 29.4 3.4 0.7 ND ND = Not Determined. Pharmacokinetic samples were not collected to support the parameter value of interest. ND 6 Years to less than 12 Years 4 mg/kg 35.2 3.6 0.7 0.2 0.05 2 Years to less than 6 Years 28.2 3.1 0.4 0.1 0.02 6 Months to less than 2 Years 5 mg/kg 32.7 3.3 0.4 NE NE = Not Estimated. The geometric mean could not be estimated due to values being below the limitation of quantification. ND *ND = Not Determined. Pharmacokinetic samples were not collected to support the parameter value of interest. † NE = Not Estimated. The geometric mean could not be estimated due to values being below the limitation of quantification. 3-Day IV/Oral/Oral Aprepitant Regimen: Simulated aprepitant systemic exposures in patients 6 months to less than 12 years and observed systemic exposures in patients 12 to 17 years are shown in Table 10, including AUC 0-24hr , peak plasma concentration (C max ) on Day 1 and concentrations at the end of Day 1 (C 24 ), Day 2 (C 48 ) and Day 3 (C 72 ). Table 10 Systemic Exposures of Aprepitant for 3-Day IV/Oral/Oral Regimen in Pediatric Patients Population 3-Day Dose of Fosaprepitant/Aprepitant (IV/Oral/Oral IV on Day 1, Oral on Day 2, and Oral on Day 3 ) Geometric Mean AUC 0-24hr. (mcg*hr/mL) C max (mcg/mL) C 24 (mcg/mL) C 48 (mcg/mL) C 72 (mcg/mL) 12 Years to 17 Years 115/80/80 mg 18.0 3.0 0.4 0.2 NE NE = Not Estimated. The geometric mean could not be estimated due to values being below the limitation of quantification. 6 Years to less than 12 Years 3/2/2 mg/kg 25.7 2.7 0.5 0.3 0.3 2 Years to less than 6 Years 20.2 2.3 0.3 0.2 0.2 6 Months to less than 2 Years 16.6 1.9 0.2 0.1 0.1 *IV on Day 1, Oral on Day 2, and Oral on Day 3 † NE = Not Estimated. The geometric mean could not be estimated due to values being below the limitation of quantification. 3 -Day IV/IV/IV Aprepitant Regimen: Simulated aprepitant systemic exposures in patients 6 months to 17 years are shown in Table 11, including AUC 0-24hr , peak plasma concentration (C max ) on Day 1 and concentrations at the end of Day 1 (C 24 ), Day 2 (C 48 ) and Day 3 (C 72 ). Table 11 Systemic Exposures of A prepitant for 3-Day IV/IV/IV Regimen in Pediatric Patients Population 3-Day Dose of fosaprepitant for Injection (IV/IV/IV) * Geometric Mean AUC 0-24hr. (mcg * hr/mL) C max (mcg/mL) C 24 (mcg/mL) C 48 (mcg/mL) C 72 (mcg/mL) 12 Years to 17 Years 115/80/80 mg 21.1 2.5 0.4 0.4 0.4 6 Years to less than 12 Years 3/2/2 mg/kg 25.6 2.7 0.5 0.4 0.4 2 Years to less than 6 Years 20.3 2.3 0.3 0.2 0.2 6 Months to less than 2 Years 16.7 1.9 0.2 0.2 0.2 * IV on Day 1, Day 2, and Day 3 Plasma concentrations of fosaprepitant are negligible within 15 – 30 minutes after the completion of the infusion in pediatric patients. Sex Following oral administration of a single dose of aprepitant, ranging from 40 mg to 375 mg, the AUC 0-24hr and C max are 9% and 17% higher in females as compared with males. The half-life of aprepitant is approximately 25% lower in females as compared with males and T max occurs at approximately the same time. These differences are not considered clinically meaningful. A population pharmacokinetic analysis of aprepitant in pediatric patients (6 months to 17 years) suggests that sex has no clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of aprepitant. Race/Ethnicity Following oral administration of a single dose of aprepitant, ranging from 40 mg to 375 mg, the AUC 0-24hr and C max are approximately 27% and 19% higher in Hispanics as compared with Caucasians. The AUC 0-24hr and C max were 74% and 47% higher in Asians as compared to Caucasians. There was no difference in AUC 0-24hr or C max between Caucasians and Blacks. These differences are not considered clinically meaningful. A population pharmacokinetic analysis of aprepitant in pediatric patients (6 months to 17 years) suggests that race has no clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of aprepitant. Renal Impairment A single 240-mg oral dose of aprepitant was administered to patients with severe renal impairment (creatinine clearance less than 30 mL/min/1.73 m 2 as measured by 24-hour urinary creatinine clearance) and to patients with end stage renal disease (ESRD) requiring hemodialysis. In patients with severe renal impairment, the AUC 0- ∞ of total aprepitant (unbound and protein bound) decreased by 21% and C max decreased by 32%, relative to healthy subjects (creatinine clearance greater than 80 mL/min estimated by Cockcroft-Gault method). In patients with ESRD undergoing hemodialysis, the AUC 0- ∞ of total aprepitant decreased by 42% and C max decreased by 32%. Due to modest decreases in protein binding of aprepitant in patients with renal disease, the AUC of pharmacologically active unbound drug was not significantly affected in patients with renal impairment compared with healthy subjects. Hemodialysis conducted 4 or 48 hours after dosing had no significant effect on the pharmacokinetics of aprepitant; less than 0.2% of the dose was recovered in the dialysate. Hepatic Impairment Fosaprepitant is metabolized in various extrahepatic tissues; therefore hepatic impairment is not expected to alter the conversion of fosaprepitant to aprepitant. Following administration of a single 125-mg oral dose of aprepitant on Day 1 and 80 mg once daily on Days 2 and 3 to patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh score 5 to 6), the AUC 0-24hr of aprepitant was 11% lower on Day 1 and 36% lower on Day 3, as compared with healthy subjects given the same regimen. In patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh score 7 to 9), the AUC 0-24hr of aprepitant was 10% higher on Day 1 and 18% higher on Day 3, as compared with healthy subjects given the same regimen. These differences in AUC 0-24hr are not considered clinically meaningful. There are no clinical or pharmacokinetic data in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh score greater than 9) [see Use in Specific Populations (8.6) ] . Body Mass Index (BMI) For every 5 kg/m 2 increase in BMI, AUC 0-24hr and C max of aprepitant decrease by 9% and 10%. BMI of subjects in the analysis ranged from 18 kg/m 2 to 36 kg/m 2 . This change is not considered clinically meaningful. Drug Interactions Studies Fosaprepitant, given as a single 150-mg dose, is a weak inhibitor of CYP3A4, with no evidence of inhibition or induction of CYP3A4 observed on Day 4. The weak inhibition of CYP3A4 continues for 2 days after single dose administration of fosaprepitant. Aprepitant is a substrate, an inhibitor, and an inducer of CYP3A4. Aprepitant is also an inducer of CYP2C9. Fosaprepitant or aprepitant is unlikely to interact with drugs that are substrates for the P-glycoprotein transporter. Effects of Fosaprepitant/Aprepitant on the Pharmacokinetics of Other Drugs CYP3A4 Substrates Midazolam: Fosaprepitant 150 mg administered as a single intravenous dose on Day 1 increased the AUC 0- ∞ of midazolam by approximately 1.8-fold on Day 1 and had no effect on Day 4 when midazolam was coadministered as a single oral dose of 2 mg on Days 1 and 4 [see Drug Interactions (7.1) ] . Corticosteroids: Dexamethasone: Fosaprepitant administered as a single 150 mg intravenous dose on Day 1 increased the AUC 0-24hr of dexamethasone, administered as a single 8-mg oral dose on Days 1, 2, and 3, by approximately 2-fold on Days 1 and 2 [see Dosage and Administration (2.1) , Drug Interactions (7.1) ] . Methylprednisolone: When oral aprepitant as a 3-day regimen (125-mg/80-mg/80-mg) was administered with intravenous methylprednisolone 125 mg on Day 1 and oral methylprednisolone 40 mg on Days 2 and 3, the AUC of methylprednisolone was increased by 1.34-fold on Day 1 and by 2.5-fold on Day 3 [see Drug Interactions (7.1) ] . Chemotherapeutic agents: Docetaxel: In a pharmacokinetic study, oral aprepitant administered as a 3-day regimen (125-mg/80-mg/80-mg) did not influence the pharmacokinetics of docetaxel. Vinorelbine: In a pharmacokinetic study, oral aprepitant administered as a 3-day regimen (125-mg/80-mg/80-mg) did not influence the pharmacokinetics of vinorelbine to a clinically significant degree. Oral contraceptives: When oral aprepitant was administered as a 3-day regimen (125-mg/80-mg/80-mg) with ondansetron and dexamethasone, and coadministered with an oral contraceptive containing ethinyl estradiol and norethindrone, the trough concentrations of both ethinyl estradiol and norethindrone were reduced by as much as 64% for 3 weeks post-treatment [see Drug Interactions (7.1) ] . CYP2C9 substrates (Warfarin, Tolbutamide): Warfarin: A single 125-mg dose of oral aprepitant was administered on Day 1 and 80 mg/day on Days 2 and 3 to subjects who were stabilized on chronic warfarin therapy. Although there was no effect of oral aprepitant on the plasma AUC of R(+) or S(-) warfarin determined on Day 3, there was a 34% decrease in S(-) warfarin trough concentration accompanied by a 14% decrease in the prothrombin time (reported as International Normalized Ratio or INR) 5 days after completion of dosing with oral aprepitant [see Drug Interactions (7.1) ] . Tolbutamide: Oral aprepitant, when given as 125 mg on Day 1 and 80 mg/day on Days 2 and 3, decreased the AUC of tolbutamide by 23% on Day 4, 28% on Day 8, and 15% on Day 15, when a single dose of tolbutamide 500 mg was administered prior to the administration of the 3-day regimen of oral aprepitant and on Days 4, 8, and 15. This effect was not considered clinically important. Other Drugs P-glycoprotein substrates: Aprepitant is unlikely to interact with drugs that are substrates for the P-glycoprotein transporter, as demonstrated by the lack of interaction of oral aprepitant with digoxin in a clinical drug interaction study. 5-HT 3 antagonists: In clinical drug interaction studies, aprepitant did not have clinically important effects on the pharmacokinetics of ondansetron, granisetron, or hydrodolasetron (the active metabolite of dolasetron). Effect of Other Drugs on the Pharmacokinetics of Fosaprepitant/Aprepitant Rifampin: When a single 375-mg dose of oral aprepitant was administered on Day 9 of a 14-day regimen of 600 mg/day of rifampin, a strong CYP3A4 inducer, the AUC of aprepitant decreased approximately 11-fold and the mean terminal half-life decreased approximately 3-fold [see Drug Interactions (7.2) ] . Ketoconazole: When a single 125-mg dose of oral aprepitant was administered on Day 5 of a 10-day regimen of 400 mg/day of ketoconazole, a strong CYP3A4 inhibitor, the AUC of aprepitant increased approximately 5-fold and the mean terminal half-life of aprepitant increased approximately 3-fold [see Drug Interactions (7.2) ] . Diltiazem: In a study in 10 patients with mild to moderate hypertension, administration of 100 mg of fosaprepitant as an intravenous infusion with 120 mg of diltiazem, a moderate CYP3A4 inhibitor administered three times daily, resulted in a 1.5-fold increase in the aprepitant AUC and a 1.4-fold increase in the diltiazem AUC. When fosaprepitant was administered with diltiazem, the mean maximum decrease in diastolic blood pressure was significantly greater than that observed with diltiazem alone [24.3 ± 10.2 mm Hg with fosaprepitant versus 15.6 ± 4.1 mm Hg without fosaprepitant]. The mean maximum decrease in systolic blood pressure was also greater after co-administration of diltiazem with fosaprepitant than administration of diltiazem alone [29.5 ± 7.9 mm Hg with fosaprepitant versus 23.8 ± 4.8 mm Hg without fosaprepitant]. Co-administration of fosaprepitant and diltiazem; however, did not result in any additional clinically significant changes in heart rate or PR interval, beyond those changes observed with diltiazem alone [see Drug Interactions (7.2) ] . Paroxetine: Coadministration of once daily doses of oral aprepitant 170 mg, with paroxetine 20 mg once daily, resulted in a decrease in AUC by approximately 25% and C max by approximately 20% of both aprepitant and paroxetine. This effect was not considered clinically important.

Aprepitant after Fosaprepitant Administration Following administration of a single intravenous 150-mg dose of fosaprepitant, a prodrug of aprepitant administered as a 20-minute infusion to healthy subjects, the mean AUC 0-∞ of aprepitant was 37.4 (± 14.8) mcg∙hr/mL and the mean maximal aprepitant concentration (C max ) was 4.2 (± 1.2) mcg/mL. Plasma concentrations of fosaprepitant are below the limits of quantification (10 ng/mL) within 30 minutes of the completion of infusion. Distribution Aprepitant is greater than 95% bound to plasma proteins. The mean apparent volume of distribution at steady state (Vd ss ) was approximately 70 L in humans. Aprepitant crosses the blood brain barrier in humans [see Clinical Pharmacology (12.1) ] . Elimination Metabolism Fosaprepitant is converted to aprepitant in in vitro incubations with human liver preparations and in S9 preparations from multiple other human tissues including kidney, lung and ileum. Thus, it appears that the conversion of fosaprepitant to aprepitant can occur in multiple extrahepatic tissues in addition to the liver. Aprepitant undergoes extensive metabolism. In vitro studies using human liver microsomes indicate that aprepitant is metabolized primarily by CYP3A4 with minor metabolism by CYP1A2 and CYP2C19. Metabolism is largely via oxidation at the morpholine ring and its side chains. No metabolism by CYP2D6, CYP2C9, or CYP2E1 was detected. In healthy young adults, aprepitant accounts for approximately 24% of the radioactivity in plasma over 72 hours following a single oral 300-mg dose of [ 14 C]-aprepitant, indicating a substantial presence of metabolites in the plasma. Seven metabolites of aprepitant, which are only weakly active, have been identified in human plasma. Excretion Following administration of a single intravenous 100-mg dose of [ 14 C]-fosaprepitant to healthy subjects, 57% of the radioactivity was recovered in urine and 45% in feces. Aprepitant is eliminated primarily by metabolism; aprepitant is not renally excreted. The apparent terminal half-life ranged from approximately 9 to 13 hours. Specific Populations Age: Geriatric Population Following oral administration of a single 125-mg dose of aprepitant on Day 1 and 80 mg once daily on Days 2 through 5, the AUC 0-24hr of aprepitant was 21% higher on Day 1 and 36% higher on Day 5 in elderly (65 years and older) relative to younger adults. The C max was 10% higher on Day 1 and 24% higher on Day 5 in elderly relative to younger adults. These differences are not considered clinically meaningful [see Use in Specific Populations (8.5) ] . Age: Pediatric Population Single-Dose Fosaprepitant for Injection Regimen: Simulated systemic exposures of aprepitant in patients 2 years to less than 12 years and observed systemic exposures in patients 6 months to less than 2 years and 12 to 17 years are shown in Table 9, including AUC 0-24hr , peak plasma concentration (C max ) on Day 1 and concentrations at the end of Day 1 (C 24 ), Day 2 (C 48 ) and Day 3 (C 72 ). Table 9 Systemic Exposures of Aprepitant for Single-Dose Fosaprepitant for Injection Regimen in Pediatric Patients Population Single-Dose of Fosaprepitant for Injection Regimen Geometric Mean AUC 0-24hr. (mcg*hr/mL) C max (mcg/mL) C 24 (mcg/mL) C 48 (mcg/mL) C 72 (mcg/mL) 12 Years to 17 Years 150 mg 29.4 3.4 0.7 ND ND = Not Determined. Pharmacokinetic samples were not collected to support the parameter value of interest. ND 6 Years to less than 12 Years 4 mg/kg 35.2 3.6 0.7 0.2 0.05 2 Years to less than 6 Years 28.2 3.1 0.4 0.1 0.02 6 Months to less than 2 Years 5 mg/kg 32.7 3.3 0.4 NE NE = Not Estimated. The geometric mean could not be estimated due to values being below the limitation of quantification. ND *ND = Not Determined. Pharmacokinetic samples were not collected to support the parameter value of interest. † NE = Not Estimated. The geometric mean could not be estimated due to values being below the limitation of quantification. 3-Day IV/Oral/Oral Aprepitant Regimen: Simulated aprepitant systemic exposures in patients 6 months to less than 12 years and observed systemic exposures in patients 12 to 17 years are shown in Table 10, including AUC 0-24hr , peak plasma concentration (C max ) on Day 1 and concentrations at the end of Day 1 (C 24 ), Day 2 (C 48 ) and Day 3 (C 72 ). Table 10 Systemic Exposures of Aprepitant for 3-Day IV/Oral/Oral Regimen in Pediatric Patients Population 3-Day Dose of Fosaprepitant/Aprepitant (IV/Oral/Oral IV on Day 1, Oral on Day 2, and Oral on Day 3 ) Geometric Mean AUC 0-24hr. (mcg*hr/mL) C max (mcg/mL) C 24 (mcg/mL) C 48 (mcg/mL) C 72 (mcg/mL) 12 Years to 17 Years 115/80/80 mg 18.0 3.0 0.4 0.2 NE NE = Not Estimated. The geometric mean could not be estimated due to values being below the limitation of quantification. 6 Years to less than 12 Years 3/2/2 mg/kg 25.7 2.7 0.5 0.3 0.3 2 Years to less than 6 Years 20.2 2.3 0.3 0.2 0.2 6 Months to less than 2 Years 16.6 1.9 0.2 0.1 0.1 *IV on Day 1, Oral on Day 2, and Oral on Day 3 † NE = Not Estimated. The geometric mean could not be estimated due to values being below the limitation of quantification. 3 -Day IV/IV/IV Aprepitant Regimen: Simulated aprepitant systemic exposures in patients 6 months to 17 years are shown in Table 11, including AUC 0-24hr , peak plasma concentration (C max ) on Day 1 and concentrations at the end of Day 1 (C 24 ), Day 2 (C 48 ) and Day 3 (C 72 ). Table 11 Systemic Exposures of A prepitant for 3-Day IV/IV/IV Regimen in Pediatric Patients Population 3-Day Dose of fosaprepitant for Injection (IV/IV/IV) * Geometric Mean AUC 0-24hr. (mcg * hr/mL) C max (mcg/mL) C 24 (mcg/mL) C 48 (mcg/mL) C 72 (mcg/mL) 12 Years to 17 Years 115/80/80 mg 21.1 2.5 0.4 0.4 0.4 6 Years to less than 12 Years 3/2/2 mg/kg 25.6 2.7 0.5 0.4 0.4 2 Years to less than 6 Years 20.3 2.3 0.3 0.2 0.2 6 Months to less than 2 Years 16.7 1.9 0.2 0.2 0.2 * IV on Day 1, Day 2, and Day 3 Plasma concentrations of fosaprepitant are negligible within 15 – 30 minutes after the completion of the infusion in pediatric patients. Sex Following oral administration of a single dose of aprepitant, ranging from 40 mg to 375 mg, the AUC 0-24hr and C max are 9% and 17% higher in females as compared with males. The half-life of aprepitant is approximately 25% lower in females as compared with males and T max occurs at approximately the same time. These differences are not considered clinically meaningful. A population pharmacokinetic analysis of aprepitant in pediatric patients (6 months to 17 years) suggests that sex has no clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of aprepitant. Race/Ethnicity Following oral administration of a single dose of aprepitant, ranging from 40 mg to 375 mg, the AUC 0-24hr and C max are approximately 27% and 19% higher in Hispanics as compared with Caucasians. The AUC 0-24hr and C max were 74% and 47% higher in Asians as compared to Caucasians. There was no difference in AUC 0-24hr or C max between Caucasians and Blacks. These differences are not considered clinically meaningful. A population pharmacokinetic analysis of aprepitant in pediatric patients (6 months to 17 years) suggests that race has no clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of aprepitant. Renal Impairment A single 240-mg oral dose of aprepitant was administered to patients with severe renal impairment (creatinine clearance less than 30 mL/min/1.73 m 2 as measured by 24-hour urinary creatinine clearance) and to patients with end stage renal disease (ESRD) requiring hemodialysis. In patients with severe renal impairment, the AUC 0- ∞ of total aprepitant (unbound and protein bound) decreased by 21% and C max decreased by 32%, relative to healthy subjects (creatinine clearance greater than 80 mL/min estimated by Cockcroft-Gault method). In patients with ESRD undergoing hemodialysis, the AUC 0- ∞ of total aprepitant decreased by 42% and C max decreased by 32%. Due to modest decreases in protein binding of aprepitant in patients with renal disease, the AUC of pharmacologically active unbound drug was not significantly affected in patients with renal impairment compared with healthy subjects. Hemodialysis conducted 4 or 48 hours after dosing had no significant effect on the pharmacokinetics of aprepitant; less than 0.2% of the dose was recovered in the dialysate. Hepatic Impairment Fosaprepitant is metabolized in various extrahepatic tissues; therefore hepatic impairment is not expected to alter the conversion of fosaprepitant to aprepitant. Following administration of a single 125-mg oral dose of aprepitant on Day 1 and 80 mg once daily on Days 2 and 3 to patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh score 5 to 6), the AUC 0-24hr of aprepitant was 11% lower on Day 1 and 36% lower on Day 3, as compared with healthy subjects given the same regimen. In patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh score 7 to 9), the AUC 0-24hr of aprepitant was 10% higher on Day 1 and 18% higher on Day 3, as compared with healthy subjects given the same regimen. These differences in AUC 0-24hr are not considered clinically meaningful. There are no clinical or pharmacokinetic data in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh score greater than 9) [see Use in Specific Populations (8.6) ] . Body Mass Index (BMI) For every 5 kg/m 2 increase in BMI, AUC 0-24hr and C max of aprepitant decrease by 9% and 10%. BMI of subjects in the analysis ranged from 18 kg/m 2 to 36 kg/m 2 . This change is not considered clinically meaningful. Drug Interactions Studies Fosaprepitant, given as a single 150-mg dose, is a weak inhibitor of CYP3A4, with no evidence of inhibition or induction of CYP3A4 observed on Day 4. The weak inhibition of CYP3A4 continues for 2 days after single dose administration of fosaprepitant. Aprepitant is a substrate, an inhibitor, and an inducer of CYP3A4. Aprepitant is also an inducer of CYP2C9. Fosaprepitant or aprepitant is unlikely to interact with drugs that are substrates for the P-glycoprotein transporter. Effects of Fosaprepitant/Aprepitant on the Pharmacokinetics of Other Drugs CYP3A4 Substrates Midazolam: Fosaprepitant 150 mg administered as a single intravenous dose on Day 1 increased the AUC 0- ∞ of midazolam by approximately 1.8-fold on Day 1 and had no effect on Day 4 when midazolam was coadministered as a single oral dose of 2 mg on Days 1 and 4 [see Drug Interactions (7.1) ] . Corticosteroids: Dexamethasone: Fosaprepitant administered as a single 150 mg intravenous dose on Day 1 increased the AUC 0-24hr of dexamethasone, administered as a single 8-mg oral dose on Days 1, 2, and 3, by approximately 2-fold on Days 1 and 2 [see Dosage and Administration (2.1) , Drug Interactions (7.1) ] . Methylprednisolone: When oral aprepitant as a 3-day regimen (125-mg/80-mg/80-mg) was administered with intravenous methylprednisolone 125 mg on Day 1 and oral methylprednisolone 40 mg on Days 2 and 3, the AUC of methylprednisolone was increased by 1.34-fold on Day 1 and by 2.5-fold on Day 3 [see Drug Interactions (7.1) ] . Chemotherapeutic agents: Docetaxel: In a pharmacokinetic study, oral aprepitant administered as a 3-day regimen (125-mg/80-mg/80-mg) did not influence the pharmacokinetics of docetaxel. Vinorelbine: In a pharmacokinetic study, oral aprepitant administered as a 3-day regimen (125-mg/80-mg/80-mg) did not influence the pharmacokinetics of vinorelbine to a clinically significant degree. Oral contraceptives: When oral aprepitant was administered as a 3-day regimen (125-mg/80-mg/80-mg) with ondansetron and dexamethasone, and coadministered with an oral contraceptive containing ethinyl estradiol and norethindrone, the trough concentrations of both ethinyl estradiol and norethindrone were reduced by as much as 64% for 3 weeks post-treatment [see Drug Interactions (7.1) ] . CYP2C9 substrates (Warfarin, Tolbutamide): Warfarin: A single 125-mg dose of oral aprepitant was administered on Day 1 and 80 mg/day on Days 2 and 3 to subjects who were stabilized on chronic warfarin therapy. Although there was no effect of oral aprepitant on the plasma AUC of R(+) or S(-) warfarin determined on Day 3, there was a 34% decrease in S(-) warfarin trough concentration accompanied by a 14% decrease in the prothrombin time (reported as International Normalized Ratio or INR) 5 days after completion of dosing with oral aprepitant [see Drug Interactions (7.1) ] . Tolbutamide: Oral aprepitant, when given as 125 mg on Day 1 and 80 mg/day on Days 2 and 3, decreased the AUC of tolbutamide by 23% on Day 4, 28% on Day 8, and 15% on Day 15, when a single dose of tolbutamide 500 mg was administered prior to the administration of the 3-day regimen of oral aprepitant and on Days 4, 8, and 15. This effect was not considered clinically important. Other Drugs P-glycoprotein substrates: Aprepitant is unlikely to interact with drugs that are substrates for the P-glycoprotein transporter, as demonstrated by the lack of interaction of oral aprepitant with digoxin in a clinical drug interaction study. 5-HT 3 antagonists: In clinical drug interaction studies, aprepitant did not have clinically important effects on the pharmacokinetics of ondansetron, granisetron, or hydrodolasetron (the active metabolite of dolasetron). Effect of Other Drugs on the Pharmacokinetics of Fosaprepitant/Aprepitant Rifampin: When a single 375-mg dose of oral aprepitant was administered on Day 9 of a 14-day regimen of 600 mg/day of rifampin, a strong CYP3A4 inducer, the AUC of aprepitant decreased approximately 11-fold and the mean terminal half-life decreased approximately 3-fold [see Drug Interactions (7.2) ] . Ketoconazole: When a single 125-mg dose of oral aprepitant was administered on Day 5 of a 10-day regimen of 400 mg/day of ketoconazole, a strong CYP3A4 inhibitor, the AUC of aprepitant increased approximately 5-fold and the mean terminal half-life of aprepitant increased approximately 3-fold [see Drug Interactions (7.2) ] . Diltiazem: In a study in 10 patients with mild to moderate hypertension, administration of 100 mg of fosaprepitant as an intravenous infusion with 120 mg of diltiazem, a moderate CYP3A4 inhibitor administered three times daily, resulted in a 1.5-fold increase in the aprepitant AUC and a 1.4-fold increase in the diltiazem AUC. When fosaprepitant was administered with diltiazem, the mean maximum decrease in diastolic blood pressure was significantly greater than that observed with diltiazem alone [24.3 ± 10.2 mm Hg with fosaprepitant versus 15.6 ± 4.1 mm Hg without fosaprepitant]. The mean maximum decrease in systolic blood pressure was also greater after co-administration of diltiazem with fosaprepitant than administration of diltiazem alone [29.5 ± 7.9 mm Hg with fosaprepitant versus 23.8 ± 4.8 mm Hg without fosaprepitant]. Co-administration of fosaprepitant and diltiazem; however, did not result in any additional clinically significant changes in heart rate or PR interval, beyond those changes observed with diltiazem alone [see Drug Interactions (7.2) ] . Paroxetine: Coadministration of once daily doses of oral aprepitant 170 mg, with paroxetine 20 mg once daily, resulted in a decrease in AUC by approximately 25% and C max by approximately 20% of both aprepitant and paroxetine. This effect was not considered clinically important.