فسفومایسین دی سدیم

نمای کلی

ماده موثره: فسفومایسین سدیم
راه مصرف: داخل وریدی
تاریخ برچسب: 2025-11-04

موارد مصرف

CONTEPO یک آنتی باکتریال اپوکسید است که برای درمان بیماران 18 سال و بالاتر با عفونت های پیچیده دستگاه ادراری (cUTI) از جمله پیلونفریت حاد ناشی از ایزوله های حساس اشریشیا کلی و کلبسیلا پنومونیه استفاده می شود. (1.1) استفاده برای کاهش رشد باکتری‌های مقاوم به دارو برای کاهش رشد باکتری‌های مقاوم به دارو و حفظ اثربخشی CONTEPO و سایر داروهای ضد باکتری، CONTEPO باید فقط برای درمان عفونت‌هایی استفاده شود که ثابت شده یا قویاً مشکوک هستند که توسط باکتری ایجاد شده‌اند. (1.2)

1.1 عفونت های پیچیده دستگاه ادراری (cUTI)، از جمله پیلونفریت حاد CONTEPO برای درمان بیماران 18 سال و بالاتر با عفونت های پیچیده دستگاه ادراری (cUTI)، از جمله پیلونفریت حاد، ناشی از ایزوله های حساس اشریشیا کلی و کلبسیلا استفاده می شود.

1.2 استفاده برای کاهش رشد باکتری‌های مقاوم به دارو برای کاهش رشد باکتری‌های مقاوم به دارو و حفظ اثربخشی CONTEPO و سایر داروهای ضد باکتری، CONTEPO باید فقط برای درمان عفونت‌هایی استفاده شود که ثابت شده یا قویاً مشکوک به ایجاد باکتری‌های حساس هستند. هنگامی که اطلاعات کشت و حساسیت در دسترس است، باید در انتخاب یا اصلاح درمان ضد باکتریایی در نظر گرفته شود. در غیاب چنین داده‌هایی، اپیدمیولوژی محلی و الگوهای حساسیت ممکن است به انتخاب تجربی درمان کمک کنند.

دوز و روش مصرف

CONTEPO، 6 گرم هر 8 ساعت از طریق انفوزیون داخل وریدی (IV) به مدت 1 ساعت به مدت حداکثر 14 روز، در بیماران 18 ساله یا بالاتر با کلیرانس کراتینین تخمینی (CLcr) بیش از 50 میلی لیتر در دقیقه تجویز شود. (2.1) دوز توصیه شده در بیماران 18 ساله و بالاتر با CLcr تخمینی 50 میلی لیتر در دقیقه یا کمتر در جدول زیر ارائه شده است. (2.2) یک CLcr با استفاده از معادله Cockcroft-Gault برآورد شده است. b تمام دوزهای CONTEPO به صورت انفوزیون داخل وریدی در مدت 1 ساعت تجویز می شود. CLcr تخمینی (mL/min) a دوز بارگیری b دوز نگهداری b دوز فرکانس 41-50 6 گرم 4 گرم هر 8 ساعت 31-40 6 گرم 3 گرم هر 8 ساعت 21-30 6 گرم 5 گرم هر 24-24 ساعت 61 گرم تقریباً 60 تا 80 درصد از دوز فسفومایسین با همودیالیز از بدن دفع می شود. CONTEPO را پس از همودیالیز در روزهای همودیالیز تجویز کنید. (2.2)

2.1 دوز توصیه شده دوز توصیه شده CONTEPO 6 گرم است که هر 8 ساعت به صورت انفوزیون داخل وریدی (IV) طی 1 ساعت در بیماران 18 ساله یا بالاتر با کلیرانس کراتینین تخمینی (CLcr) بیش از 50 میلی لیتر در دقیقه تجویز می شود. طول درمان تا 14 روز است و باید بر اساس شدت عفونت و وضعیت بالینی بیمار هدایت شود. در طول درمان، ممکن است بر اساس تغییر در CLcr تخمین زده شده، توصیه های دوز متفاوتی مورد نیاز باشد [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

2.2 دوز توصیه شده در بیماران (18 سال و بالاتر) با نارسایی کلیوی دوز توصیه شده CONTEPO در بیماران 18 ساله و بالاتر با CLcr تخمینی 50 میلی لیتر در دقیقه یا کمتر در جدول 1 ارائه شده است. CLcr تخمینی را پایش کنید و دوز CONTEPO را مطابق با آن تنظیم کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. جدول 1 دوز CONTEPO در بیماران (18 سال و بالاتر) با نارسایی کلیوی a CLcr برآورد شده توسط معادله Cockcroft-Gault. b تمام دوزهای CONTEPO با انفوزیون IV در مدت 1 ساعت تجویز می شود. CLcr تخمینی (mL/min) a دوز بارگیری b دوز نگهداری b دوز فرکانس 41-50 6 گرم 4 گرم هر 8 ساعت 31-40 6 گرم 3 گرم هر 8 ساعت 21-30 6 گرم 5 گرم هر 24-24 ساعت 61 گرم تقریباً 60 تا 80 درصد از دوز فسفومایسین با همودیالیز از بدن دفع می شود. CONTEPO را پس از همودیالیز در روزهای همودیالیز تجویز کنید.

2.3 آماده سازی محلول های رقیق شده آماده سازی CONTEPO CONTEPO به صورت پودر خشک در یک ویال تک دوز عرضه می شود که باید قبل از انفوزیون داخل وریدی به شرح زیر ساخته و رقیق شود. CONTEPO حاوی مواد نگهدارنده نیست. قبل از انفوزیون وریدی باید از روش آسپتیک برای تشکیل و رقیق سازی استفاده شود. ویال را با 30 میلی لیتر آب استریل برای تزریق، USP بسازید و به آرامی مخلوط کنید تا محتویات کاملاً حل شوند. هنگامی که پودر حل می شود، درجه کمی از گرم شدن رخ می دهد. محلول تشکیل شده باید شفاف و بی رنگ به نظر برسد. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. محلول ساخته شده برای تزریق مستقیم نیست و باید بلافاصله قبل از انفوزیون داخل وریدی با آب استریل برای تزریق، USP رقیق شود. برای تهیه محلول تزریق، ابتدا 80 میلی‌لیتر از کیسه 250 میلی‌لیتری آب استریل برای تزریق، USP برای انفوزیون داخل وریدی خارج کنید تا حدوداً 170 میلی‌لیتر داشته باشد. سپس طبق جدول 2 حجم مورد نیاز محلول را به کیسه تزریق اضافه کنید. قسمت استفاده نشده را دور بریزید. محلول ساخته شده و رقیق شده بیشتر CONTEPO دارای pH 7.4 تا 7.8 است. جدول 2 آماده سازی دوزهای CONTEPO حجم دوز CONTEPO برای خروج از ویال تشکیل شده حجم کیسه انفوزیون نهایی (تقریبی) غلظت انفوزیون نهایی CONTEPO (تقریبی) 6 گرم 32.6 میلی لیتر (محتوای کامل) 202 میلی گرم در میلی لیتر 202 میلی گرم در لیتر 197 میلی لیتر 25 میلی گرم در میلی لیتر 4 گرم 21.5 میلی لیتر 192 میلی لیتر 20 میلی گرم در میلی لیتر 3 گرم 16 میلی لیتر 186 میلی لیتر 15 میلی گرم در میلی لیتر 2.4 پایداری محلول CONTEPO در مایعات داخل وریدی چون CONTEPO حاوی محتوای سدیم بالایی است (1980 میلی گرم در هر ویال) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]، محلول تزریقی برای رقیق سازی آب استریل برای تزریق، USP است. پس از رقیق شدن، محلول CONTEPO برای تجویز به مدت 16 ساعت در دمای اتاق (20 درجه سانتیگراد تا 25 درجه سانتیگراد) با غلظت 15 میلی گرم در میلی لیتر تا 30 میلی گرم در میلی لیتر در آب استریل برای تزریق، USP پایدار است.

2.5 ناسازگاری دارو سازگاری CONTEPO با سایر داروها و محلول های تزریقی ثابت نشده است. CONTEPO نباید با محلول های حاوی داروهای دیگر مخلوط یا همزمان مصرف شود.

اشکال و قدرت‌های دارویی

CONTEPO برای تزریق حاوی 6 گرم فسفومایسین است و به صورت پودر استریل سفید یا تقریباً سفید رنگ در ویال های تک دوز برای تهیه و رقیق سازی بیشتر عرضه می شود. CONTEPO برای تزریق حاوی 6 گرم فسفومایسین به عنوان پودر استریل در ویال های تک دوز برای بازسازی و رقیق شدن بیشتر است. (3)

موارد منع مصرف

CONTEPO در بیماران مبتلا به حساسیت شدید شناخته شده به فسفومایسین یا هر یک از مواد کمکی منع مصرف دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. CONTEPO در بیماران مبتلا به حساسیت شدید شناخته شده به فسفومایسین یا هر یک از مواد کمکی منع مصرف دارد. (4)

هشدارها و احتیاط‌ها

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی ناهنجاری های الکترولیت سرم: CONTEPO حاوی 1980 میلی گرم سدیم در هر ویال است. بار بالای سدیم مرتبط با استفاده از CONTEPO ممکن است منجر به تغییراتی در الکترولیت های سرم شود، مانند افزایش سطح سدیم و کاهش سطح پتاسیم، کلسیم و فسفر. در طول درمان CONTEPO یک رژیم غذایی کم سدیم توصیه می شود. در طول درمان با CONTEPO، سطح الکترولیت سرم و وضعیت مایعات را کنترل کنید. علائم و نشانه های ادم، به ویژه در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی، نارسایی کلیوی، سیروز، فشار خون بالا، هیپرآلدوسترونیسم، هیپرناترمی یا ادم ریوی را بررسی کنید. (5.1) طولانی شدن QT: نشان داده شده است که CONTEPO فاصله QT را در برخی از بیماران در کارآزمایی بالینی طولانی تر می کند. از CONTEPO در بیمارانی که طولانی شدن فاصله QT یا آریتمی های بطنی از جمله سابقه تورساد د پونتس دارند، اجتناب کنید. (5.2، 7.1) افزایش سطوح ترانس آمیناز: افزایش آلانین آمینوترانسفراز (ALT) و آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) در کارآزمایی بالینی گزارش شد. آنزیم های کبدی را در طول درمان CONTEPO کنترل کنید. ( 5.3 ) واکنشهای حساسیت مفرط : واکنش هایی مانند راش، کهیر و آنافیلاکسی با استفاده از CONTEPO گزارش شد. قبل از شروع درمان با CONTEPO، مهم است که در مورد واکنش های قبلی حساسیت به فسفومایسین خوراکی یا تزریقی جویا شوید. اگر واکنش آلرژیک رخ داد، فورا مصرف CONTEPO را قطع کنید. (5.4) نوتروپنی از جمله آگرانولوسیتوز: نوتروپنی، از جمله آگرانولوسیتوز، در بیمارانی که درمان IV فسفومایسین دریافت می کنند، رخ داده است. شمارش کامل خون را در طول درمان با CONTEPO کنترل کنید. در صورت بروز چنین واکنش هایی، CONTEPO را قطع کرده و درمان مناسب را آغاز کنید (5.5). اسهال مرتبط با کلستریدیویدیس دیفیسیل (CDAD): تقریباً در مورد تمام عوامل ضد باکتریایی سیستمیک از جمله CONTEPO گزارش شده است. در صورت بروز اسهال، بیماران را ارزیابی کنید. (5.6)

5.1 ناهنجاری های الکترولیت سرم CONTEPO حاوی 1980 میلی گرم سدیم در هر ویال است. بار بالای سدیم مرتبط با استفاده از CONTEPO ممکن است منجر به تغییراتی در الکترولیت های سرم شود، مانند افزایش سطح سدیم سرم و کاهش سطح پتاسیم، کلسیم و فسفر. اختلالات الکترولیتی، مانند هیپوکالمی و هیپوکلسمی، ممکن است اثرات قلبی، از جمله طولانی شدن QT را تشدید کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. در کارآزمایی 1، یک کارآزمایی بالینی کنترل شده با مقایسه در بیماران مبتلا به cUTI، هیپوکالمی، هیپرناترمی، هیپوفسفاتمی و هیپوکلسمی در بیماران تحت درمان با CONTEPO در مقایسه با بیماران تحت درمان با پیپراسیلین/تازوباکتام بیشتر رخ داد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. هیپوکالمی با پتاسیم سرم کمتر از 3.0 میلی اکی والان در لیتر و/یا نیاز به مکمل پتاسیم در 9.9 درصد از بیماران دریافت کننده CONTEPO و 1.7 درصد از بیمارانی که پیپراسیلین/تازوباکتام دریافت می کردند، رخ داد. هیپوفسفاتمی با غلظت سرمی فسفات کمتر از 1.0 میلی گرم در دسی لیتر در 2.1 درصد از بیماران دریافت کننده CONTEPO و هیچ یک از بیمارانی که پیپراسیلین/تازوباکتام دریافت می کردند، رخ داد. هیپرناترمی با سدیم سرم بیشتر از mEq/L 150 در 3.4 درصد از بیماران دریافت کننده CONTEPO و 0.9 درصد از بیماران دریافت کننده پیپراسیلین/تازوباکتام رخ داد. هیپوکلسمی با کلسیم سرم اصلاح شده کمتر از 8.0 میلی گرم در دسی لیتر در 3.9٪ از بیماران دریافت کننده CONTEPO و 2.6٪ از بیماران دریافت کننده پیپراسیلین/تازوباکتام رخ داد. در طول درمان CONTEPO یک رژیم غذایی کم سدیم توصیه می شود. مصرف داروهای حاوی سدیم را به حداقل برسانید. سطح الکترولیت های سرم (سدیم، پتاسیم، کلسیم، منیزیم و فسفر) و وضعیت مایعات را در طول درمان با CONTEPO کنترل کنید. مکمل های الکترولیت ممکن است در برخی موارد ضروری باشد. علائم ادم، به ویژه در بیمارانی که باید مصرف سدیم خود را محدود کنند یا مستعد اضافه بار مایعات هستند (مانند نارسایی قلبی، نارسایی کلیوی، سیروز، فشار خون بالا، هیپرآلدوسترونیسم، هیپرناترمی یا ادم ریوی) را کنترل کنید [به عوارض جانبی مراجعه کنید (6.1).

5.2 طولانی شدن QT نشان داده شده است که CONTEPO در برخی از بیماران فاصله QT را طولانی می کند. طولانی شدن QT می تواند منجر به ایجاد تاکی کاردی بطنی از نوع تورساد د پوینت شود که این خطر با افزایش درجه طولانی شدن افزایش می یابد. در کارآزمایی 1، 3.6٪ از بیماران تحت درمان با CONTEPO بیش از 60 میلی ثانیه افزایش در فاصله QTcF از ابتدا داشتند و 1٪ از بیماران QTcF > 480 میلی ثانیه داشتند. Torsade de pointes در طول تجربه پس از بازاریابی با فسفومایسین گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. خطر طولانی شدن QT ممکن است در بیماران مبتلا به ناهنجاری های الکترولیتی (مانند هیپوکالمی و هیپوکلسمی)، بیماران با شرایطی که پتانسیل ایجاد عدم تعادل الکترولیت ها را دارند (مانند نارسایی کلیوی)، یا بیمارانی که داروهای دیگری مصرف می کنند که بر تعادل الکترولیت یا طولانی شدن QT تأثیر می گذارند، افزایش یابد. از CONTEPO در بیماران مبتلا به طولانی شدن QT شناخته شده یا آریتمی بطنی، از جمله سابقه تورساد د پوینتز، اجتناب کنید. الکترولیت ها را در طول درمان با CONTEPO کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، تداخلات دارویی (7.1) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید].

5.3 افزایش سطح ترانس آمیناز در کارآزمایی 1، افزایش ترانس آمینازها در بیماران تحت درمان با CONTEPO در مقایسه با بیماران تحت درمان با پیپراسیلین/تازوباکتام بیشتر رخ داد. ترانس آمینازها (آلانین آمینوترانسفراز (ALT) یا آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) در 10.3 درصد از بیماران دریافت کننده CONTEPO و 4.8 درصد از بیماران دریافت کننده پیپراسیلین/تازوباکتام ≥ 3 برابر حد بالای طبیعی (ULN) افزایش یافت. فسفاتاز مشاهده شد. هیچ بیماری معیارهای قانون Hy را رعایت نکرد و هیچ بیماری درمان CONTEPO را به دلیل افزایش ترانس آمینازهای مرتبط با درمان قطع نکرد [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. آنزیم های کبدی را در طول درمان CONTEPO کنترل کنید.

5.4 واکنش های حساسیت بیش از حد CONTEPO در بیماران مبتلا به حساسیت شدید شناخته شده به فسفومایسین یا هر یک از مواد کمکی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. واکنش‌های حساسیت مفرط، مانند راش و کهیر، در بیماران تحت درمان با CONTEPO در کارآزمایی 1 گزارش شده است. آنافیلاکسی پس از فروش گزارش شده است [به واکنش‌های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. قبل از شروع درمان با CONTEPO، مهم است که در مورد واکنش های قبلی حساسیت به فسفومایسین خوراکی یا تزریقی جویا شوید. اگر واکنش آلرژیک به CONTEPO رخ داد، بلافاصله دارو را قطع کنید.

5.5 نوتروپنی از جمله آگرانولوسیتوز نوتروپنی در بیماران دریافت کننده فسفومایسین IV گزارش شده است. در کارآزمایی 1، 6.4٪ از بیماران در بازوی CONTEPO دچار نوتروپنی شدند (تعداد مطلق نوتروفیل کمتر از 1500 سلول در میلی متر 3) در مقایسه با 3.9٪ در بازوی مقایسه کننده پیپراسیلین/تازوباکتام. در شرایط پس از بازاریابی، موارد نوتروپنی در حال پیشرفت به آگرانولوسیتوز با درمان IV فسفومایسین گزارش شده است. شمارش کامل خون را در طول درمان با CONTEPO، به ویژه در بیمارانی که شرایط از قبل وجود داشته یا بیمارانی که داروهای همزمان دریافت می کنند که ممکن است مستعد سرکوب مغز استخوان باشد، کنترل کنید. در صورت بروز نوتروپنی CONTEPO را قطع کنید و درمان های جایگزین را در نظر بگیرید.

5.6 اسهال مرتبط با کلستریدیویدیس دیفیسیل اسهال مرتبط با کلستریدیویدیس دیفیسیل (CDAD) با استفاده از تقریباً تمام عوامل ضد باکتریایی سیستمیک، از جمله CONTEPO گزارش شده است و ممکن است شدت آن از کولیت خفیف تا کشنده باشد. درمان با عوامل ضد باکتری فلور طبیعی روده بزرگ را تغییر می دهد و ممکن است رشد بیش از حد C. difficile را امکان پذیر کند. سی. difficile سموم A و B تولید می کند که به توسعه CDAD کمک می کند. CDAD باید در تمام بیمارانی که به دنبال مصرف آنتی باکتریال با اسهال مراجعه می کنند در نظر گرفته شود. تاریخچه پزشکی دقیق ضروری است زیرا CDAD بیش از 2 ماه پس از تجویز عوامل ضد باکتریایی گزارش شده است. اگر CDAD تایید شد، آنتی باکتریال هایی که علیه C نیست را قطع کنید. در صورت امکان دشوار است. سطوح مایعات و الکترولیت ها را به صورت مناسب مدیریت کنید، مصرف پروتئین مکمل را کنترل کنید، درمان ضد باکتریایی C. difficile را کنترل کنید و ارزیابی جراحی را مطابق با اندیکاسیون بالینی انجام دهید.

5.7 توسعه باکتری های مقاوم به دارو تجویز CONTEPO در غیاب نشانه های عفونت باکتریایی اثبات شده یا مشکوک به احتمال زیاد سودی برای بیمار ندارد و خطر ایجاد باکتری های مقاوم به دارو را افزایش می دهد [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1.2)].

تداخلات دارویی

از مصرف همزمان CONTEPO با داروهایی که باعث طولانی شدن فاصله QT می شوند خودداری کنید. (5.2، 7.1)

7.1 داروهایی که فاصله QT را طولانی می کنند تجویز همزمان CONTEPO با سایر داروهای شناخته شده برای افزایش فاصله QT ممکن است خطر آریتمی بطنی را افزایش دهد. از مصرف همزمان CONTEPO با داروهای شناخته شده برای افزایش فاصله QT، مانند داروهای ضد آریتمی کلاس IA یا کلاس III، داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای، ماکرولیدها و داروهای ضد روان پریشی خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

عوارض جانبی

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتر در بخش هشدارها و اقدامات احتیاطی مورد بحث قرار گرفته است: ناهنجاری های الکترولیت سرم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] طولانی شدن QT [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] افزایش سطوح ترانس آمیناز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]] واکنش های حساسیت بیش از حد (5.4) از جمله آگرانولوسیتوز [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] اسهال مرتبط با کلستریدیوئید دیفیسیل [به هشدارها مراجعه کنید و اقدامات احتیاطی (5.6)] توسعه باکتری‌های مقاوم به دارو [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های نامطلوب (شیوع ≥2%) عبارتند از افزایش ترانس آمیناز، هیپوکالمی، نوتروپنی، تهوع، استفراغ، اسهال، هیپرفومی، هیپوفومی و هیپوکلرمی. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Meitheal Pharmaceuticals Inc. در 1-844-824-8426 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. CONTEPO در یک کارآزمایی بالینی کنترل شده با مقایسه (کارآزمایی 1) در بیماران مبتلا به cUTI، از جمله پیلونفریت حاد، که شامل 233 بیمار تحت درمان با CONTEPO و 231 بیمار تحت درمان با مقایسه کننده (پیپراسیلین/تازوباکتام 4.5 گرم هر 8 ساعت) به مدت 7 روز تا 4 روز تا 1 تا 1 بیمار تحت درمان با باکتری مورد ارزیابی قرار گرفت. هیچ تغییری به داروهای ضد باکتری خوراکی مجاز نبود. میانگین سنی بیماران تحت درمان 54 سال (محدوده 89-18 سال) و 64 درصد زن بودند. همه بیماران سفید پوست (100%) بودند. بیماران (99٪) عمدتا در اروپای شرقی ثبت نام کردند. باکتریمی همزمان در 9 درصد بیماران در ابتدا شناسایی شد. عوارض جانبی جدی و عوارض جانبی منجر به قطع عوارض جانبی جدی به ترتیب در 2.1٪ (5/233) CONTEPO و 2.6٪ (6/231) بیماران تحت درمان با پیپراسیلین/تازوباکتام رخ داده است. درمان به دلیل عوارض جانبی در 3٪ (7/233) از بیماران دریافت کننده CONTEPO و در 2.6٪ (7/231) از بیماران دریافت کننده پیپراسیلین/تازوباکتام متوقف شد. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع CONTEPO شد، اختلالات گوارشی (تهوع، استفراغ و درد شکم) در 1.3٪ (3/233) از بیماران بود. هیچ مرگی در کارآزمایی بالینی رخ نداد. عوارض جانبی رایج جدول 3، عوارض جانبی را که در 2٪ یا بیشتر از بیماران دریافت کننده CONTEPO در کارآزمایی 1 رخ می دهد، فهرست می کند. این عوارض جانبی پس از اتمام درمان برگشت پذیر بودند. جدول 3 عوارض جانبی رخ می دهد در 2٪ یا بیشتر از بیماران مبتلا به cUTI دریافت کننده CONTEPO در کارآزمایی 1 a افزایش ترانس آمیناز شامل افزایش ALT و AST ≥3x ULN است. b نوتروپنی شامل تعداد مطلق نوتروفیل <1500 سلول در میلی متر 3 واکنش نامطلوب CONTEPO N=233% پیپراسیلین/تازوباکتام N=231% اختلالات گوارشی حالت تهوع 4.3 1.3 اسهال 3.9 4.8 استفراغ 3.9 دقیقه آزمایشگاهی 10.3 4.8 هیپوکالمی 9.9 1.7 هیپوفسفاتمی 2.1 0.0 هیپوکلسمی 3.9 2.6 هیپرناترمی 3.4 0.9 اختلالات خون و سیستم لنفاوی نوتروپنی b 6.4 3.9 اختلالات سیستم عصبی سردرد 2.6 2.2 واکنش های نامطلوب در کمتر از 2 درصد از بیمارانی که CONTEPO دریافت می کنند در کارآزمایی 1 رخ می دهد: اختلالات خون و سیستم لنفاوی: کم خونی، ترومبوسیتوپنی، نارسایی قلبی، اختلالات فیزیوپیتریپال: اختلالات گوش و لابیرنت: کم شنوایی اختلالات گوارشی: یبوست اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف: آستنی، واکنش های محل انفوزیون، ادم محیطی اختلالات کبدی صفراوی: استئاتوز کبدی، هپاتومگالی عفونت ها و هجوم ها: عفونت واژن، واژینیت بررسی ها: افزایش کراتینین کیناز اختلالات متابولیسم و اختلالات تغذیه ای اختلالات قند خون: هیپرگلیسمی: دیسگوزی، سنکوپ اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: تنگی نفس اختلالات پوستی و زیر جلدی: کهیر، بثورات، خارش 6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های جانبی اضافی زیر در مورد بیماران تحت درمان با CONTEPO در کارآزمایی 1 گزارش نشده است، اما با استفاده از فسفومایسین ترومتامین خوراکی یا در حین استفاده از فوسفومایسین سدیم داخل وریدی در خارج از ایالات متحده برای نشانه ها و انجام های مختلف شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علت و معلولی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد: اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: آنمی آپلاستیک، ائوزینوفیلی، آگرانولوسیتوز، لکوپنی، پان سیتوپنی اختلالات قلبی: سرگیجه اختلالات چشمی: اختلالات بینایی اختلالات گوارشی: سوء هاضمه، اسهال و کولیت مرتبط با C. difficile، مگاکولون سمی اختلالات کبدی صفراوی: افزایش آلکالین فسفاتاز، هپاتیت کلستاتیک، ایکتروس، اختلالات نکروز کبدی اختلالات سیستم ایمنی بدن کاهش اشتها اختلالات سیستم عصبی: ادم مغزی، سرگیجه، نوریت بینایی اختلالات روانی: گیجی اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: حمله آسم، ادم ریوی اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: آنژیوادم، ادم صورت اختلالات عروقی: فشار خون بالا

مصرف بیش از حد

تا به امروز، هیچ موردی از مصرف بیش از حد تصادفی با عدم تحمل بالینی مرتبط گزارش نشده است. در صورت مصرف بیش از حد، بیمار باید تحت نظارت و درمان علامتی قرار گیرد. فسفومایسین با همودیالیز از بدن خارج می شود، که طی آن بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی، میانگین نیمه عمر حذف فسفومایسین به حدود 4 ساعت افزایش یافته است.

مصرف در گروه‌های خاص

شیردهی: شیردهی در طول درمان و 24 ساعت پس از آخرین دوز توصیه نمی شود (8.2).

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود از مطالعات مشاهده ای و گزارش های فارمکووژیلانس با استفاده از فسفومایسین در زنان باردار برای شناسایی خطر نقص های مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین ناکافی است. فسفومایسین از سد جفت عبور می کند. هیچ داده حیوانی که مطابق با استانداردهای فعلی برای مطالعات سمیت رشد غیر بالینی باشد، وجود ندارد. با این حال، برخی از داده های سمیت باروری از ادبیات منتشر شده در دسترس است. فسفومایسین سدیم داخل وریدی یا داخل صفاقی به ترتیب در خرگوش یا موش ناهنجاری ایجاد نکرد، اما شواهدی از سمیت جنینی را نشان داد (به داده ها مراجعه کنید). ارتباط بالینی این داده های حیوانی نامشخص است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی فسفومایسین از جفت در موش ها و خرگوش ها عبور می کند. در موش‌هایی که فسفومایسین سدیم داخل صفاقی در روزهای 7 تا 17 حاملگی (در طول اندام‌زایی) تجویز شد، تعداد جنین‌های مرده یا جذب‌شده در 1500 میلی‌گرم بر کیلوگرم (تقریباً 8/0 برابر دوز توصیه‌شده 18 گرم در روز) افزایش یافت. خرگوش‌ها در روزهای 6 تا 18 بارداری (در طول اندام‌زایی) با دوزهای 800 میلی‌گرم بر کیلوگرم (تقریباً 0.9 برابر دوز توصیه‌شده برای انسان) به صورت داخل وریدی فسفومایسین سدیم تجویز شدند. پس از تزریق داخل وریدی یا داخل صفاقی فسفومایسین سدیم، هیچ ناهنجاری در خرگوش ها یا موش ها مشاهده نشد. در یک مطالعه رشدی قبل و بعد از تولد در موش‌ها (تقویت داخل صفاقی با فسفومایسین ترومتامین بین روز 6 بارداری و روز 21 پس از زایمان)، هیچ اثری در فرزندان نسل اول در دوزهای تا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم، حدود 0.5 برابر دوز بالینی، بر اساس مقایسه سطح بدن مشاهده نشد. بقا و رشد بدن پس از تولد نیز در فرزندان نسل دوم در تمام دوزها طبیعی بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی فسفومایسین در شیر انسان وجود دارد. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات فسفومایسین بر روی کودک شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی در شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، به بیماران توصیه کنید در طول درمان با CONTEPO و تا 24 ساعت پس از آخرین دوز، از شیر مادر خودداری کنند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی CONTEPO در بیماران کمتر از 18 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 233 بیمار تحت درمان با CONTEPO در کارآزمایی 1، 32٪ (74/233) 65 سال و بالاتر بودند، از جمله 11.2٪ (26/233) که 75 سال و بالاتر داشتند. برای بیمارانی که در جمعیت اصلاح شده میکروبیولوژیکی قصد درمان (mMITT) قرار داشتند، میزان موفقیت کلی کمتری برای بیماران تحت درمان با CONTEPO و بیماران تحت درمان با پیپراسیلین/تازوباکتام با سن ≥ 65 سال (به ترتیب 6/53 و 9/43 درصد) در مقایسه با بیماران کمتر از 64 درصد و 61/6 سال مشاهده شد. برای بیماران بالای 65 سال، میزان بروز عوارض جانبی 39.2٪ (29/74) در بیماران تحت درمان با CONTEPO و 28.6٪ (22/77) در بیماران تحت درمان با پیپراسیلین/تازوباکتام بود. برای بیماران کمتر از 65 سال، میزان بروز عوارض جانبی 43.4٪ (69/159) در بیماران تحت درمان با CONTEPO و 33.8٪ (52/154) در بیماران تحت درمان با پیپراسیلین/تازوباکتام بود. از آنجایی که در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد قلبی و کلیوی بیشتر است، باید در انتخاب دوز احتیاط کرد و الکترولیت ها، وضعیت مایعات و عملکرد کلیه باید کنترل شود. تنظیم دوز در بیماران مسن باید عملکرد کلیه را در نظر بگیرد [به دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3، 2.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.6 نارسایی کلیوی تنظیم دوز برای بیمارانی که CLcr تخمین زده شده 50 میلی لیتر در دقیقه یا کمتر مورد نیاز است. CLcr تخمینی را پایش کنید و دوز CONTEPO را مطابق با آن تنظیم کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. در بیمارانی که نیاز به همودیالیز دارند، CONTEPO باید بعد از همودیالیز در روزهای همودیالیز تجویز شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی را از نظر اضافه بار مایعات و ناهنجاری های الکترولیت از نزدیک تحت نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

بارداری

خلاصه خطر داده‌های موجود از مطالعات مشاهده‌ای و گزارش‌های فارمکووژیلانس با استفاده از فسفومایسین در زنان باردار برای شناسایی خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین در ارتباط با دارو کافی نیست. فسفومایسین از سد جفت عبور می کند. هیچ داده حیوانی که مطابق با استانداردهای فعلی برای مطالعات سمیت رشد غیر بالینی باشد، وجود ندارد. با این حال، برخی از داده های سمیت باروری از ادبیات منتشر شده در دسترس است. فسفومایسین سدیم داخل وریدی یا داخل صفاقی به ترتیب در خرگوش یا موش ناهنجاری ایجاد نکرد، اما شواهدی از سمیت جنینی را نشان داد (به داده ها مراجعه کنید). ارتباط بالینی این داده های حیوانی نامشخص است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی فسفومایسین از جفت در موش ها و خرگوش ها عبور می کند. در موش‌هایی که فسفومایسین سدیم داخل صفاقی در روزهای 7 تا 17 حاملگی (در طول اندام‌زایی) تجویز شد، تعداد جنین‌های مرده یا جذب‌شده در 1500 میلی‌گرم بر کیلوگرم (تقریباً 8/0 برابر دوز توصیه‌شده 18 گرم در روز) افزایش یافت. خرگوش‌ها در روزهای 6 تا 18 بارداری (در طول اندام‌زایی) با دوزهای 800 میلی‌گرم بر کیلوگرم (تقریباً 0.9 برابر دوز توصیه‌شده برای انسان) به صورت داخل وریدی فسفومایسین سدیم تجویز شدند. پس از تزریق داخل وریدی یا داخل صفاقی فسفومایسین سدیم، هیچ ناهنجاری در خرگوش ها یا موش ها مشاهده نشد. در یک مطالعه رشدی قبل و بعد از تولد در موش‌ها (تقویت داخل صفاقی با فسفومایسین ترومتامین بین روز 6 بارداری و روز 21 پس از زایمان)، هیچ اثری در فرزندان نسل اول در دوزهای تا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم، حدود 0.5 برابر دوز بالینی، بر اساس مقایسه سطح بدن مشاهده نشد. بقا و رشد بدن پس از تولد نیز در فرزندان نسل دوم در تمام دوزها طبیعی بود.

مصرف در کودکان

ایمنی و اثربخشی CONTEPO در بیماران کمتر از 18 سال ثابت نشده است.

مصرف در سالمندان

از 233 بیمار تحت درمان با CONTEPO در کارآزمایی 1، 32٪ (74/233) 65 سال و بالاتر بودند، از جمله 11.2٪ (26/233) که 75 سال سن و بالاتر داشتند. برای بیمارانی که در جمعیت اصلاح شده میکروبیولوژیکی قصد درمان (mMITT) قرار داشتند، میزان موفقیت کلی کمتری برای بیماران تحت درمان با CONTEPO و بیماران تحت درمان با پیپراسیلین/تازوباکتام با سن ≥ 65 سال (به ترتیب 6/53 و 9/43 درصد) در مقایسه با بیماران کمتر از 64 درصد و 61/6 سال مشاهده شد. برای بیماران بالای 65 سال، میزان بروز عوارض جانبی 39.2٪ (29/74) در بیماران تحت درمان با CONTEPO و 28.6٪ (22/77) در بیماران تحت درمان با پیپراسیلین/تازوباکتام بود. برای بیماران کمتر از 65 سال، میزان بروز عوارض جانبی 43.4٪ (69/159) در بیماران تحت درمان با CONTEPO و 33.8٪ (52/154) در بیماران تحت درمان با پیپراسیلین/تازوباکتام بود. از آنجایی که در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد قلبی و کلیوی بیشتر است، باید در انتخاب دوز احتیاط کرد و الکترولیت ها، وضعیت مایعات و عملکرد کلیه باید کنترل شود. تنظیم دوز در بیماران مسن باید عملکرد کلیه را در نظر بگیرد [به دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3، 2.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

توضیحات

CONTEPO (فسفومایسین) برای تزریق، برای استفاده داخل وریدی، حاوی فسفومایسین دی سدیم، یک داروی ضد باکتری اپوکسید است. فسفومایسین دی سدیم پودری با نام شیمیایی دی سدیم [(2R,3S)-3-methyloxiran-2-yl]-dioxido-oxophosphorane، یک فرمول تجربی C 3 H 5 Na 2 O 4 P و وزن مولکولی 182 است. شکل 1 ساختار شیمیایی فسفومایسین دی سدیم هر ویال CONTEPO برای تزریق یک دوز حاوی پودر استریل سفید تا تقریباً سفید با 6 گرم فسفومایسین (معادل 7.9 گرم فسفومایسین دی سدیم) و ماده غیرفعال سوکسینیک اسید برای تنظیم pH (150H) است. برای تهیه و رقیق سازی بیشتر قبل از انفوزیون داخل وریدی در نظر گرفته شده است. هر گرم فسفومایسین دی سدیم حاوی 330 میلی گرم سدیم است (یعنی هر ویال حاوی 1980 میلی گرم سدیم است). شکل 1

فارماکولوژی بالینی

12.1 مکانیسم اثر CONTEPO یک داروی ضد باکتری است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک نسبت AUC فسفومایسین پلاسما به MIC در برابر ارگانیسم آلوده نشان داده شده است که با فعالیت در مدل های حیوانی عفونت مرتبط است. الکتروفیزیولوژی قلب اثر CONTEPO بر پارامترهای الکتروکاردیوگرام 12 سرب در یک مطالعه فاز 1 تصادفی، دارونما و کنترل شده مثبت، دوسوکور و متقاطع تک دوز در 36 فرد بالغ سالم مورد ارزیابی قرار گرفت. در دوزهای منفرد 6 گرم و 12 گرم (2 برابر حداکثر دوز توصیه شده منفرد)، CONTEPO افزایش وابسته به دوز در QTcF نشان داد. میانگین تغییر QTcF تصحیح شده با پلاسبو از سطح پایه 8.3 میلی ثانیه (90% فاصله اطمینان (CI): 5.39 تا 11.30) و 17.0 میلی ثانیه (90% فاصله اطمینان: 14.06 تا 20.01) برای دوزهای منفرد 6 گرم و 12 گرم به ترتیب (در مقایسه با CI9:19:4) msec بود (به ترتیب 19.4% CI) 10.48 تا 16.39) با کنترل فعال، موکسی فلوکساسین خوراکی مشاهده شد. هیچ آزمودنی CONTEPO با تغییر QTcF از پایه بیش از 60 میلی‌ثانیه یا QTcF بیش از 480 میلی‌ثانیه دریافت نکرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. انفوزیون 1 ساعته CONTEPO از دوزهای مورد مطالعه اثر بالینی معنی‌داری بر ضربان قلب یا هدایت قلبی، یعنی فاصله PR و QRS نداشت.

12.3 فارماکوکینتیک میانگین پارامترهای فارماکوکینتیک فسفومایسین در بزرگسالان سالم با عملکرد کلیوی طبیعی پس از دوزهای منفرد 6 گرمی که به صورت انفوزیون IV 1 ساعته تجویز می شود همراه با اطلاعات فارماکوکینتیک اضافی در جدول 4 خلاصه شده است. جدول 4 تخمین پارامترهای مواجهه (میانگین ± انحراف معیار) یک دوز منفرد زیر 6 گرم فسفومایسین تجویز شده به عنوان انفوزیون وریدی 1 ساعته در بزرگسالان سالم با عملکرد کلیوی طبیعی a بر اساس تجزیه و تحلیل غیر محفظه ای داده های PK C max (mcg/mL ± 0inC 228) (mcg∙hr/mL) 734 ± 134 تناسب دوز فسفومایسین C max و AUC 0-inf متناسب با حجم توزیع دوز افزایش می یابد توزیع (L) 27 ± 5.2 پروتئین اتصال فسفومایسین به پروتئین های پلاسما متصل نیست نیمه عمر حذف (h) 2.8 ± 0.6 کلیرینس کل (L/h) 8.5 ± 1.7 متابولیسم فسفومایسین متابولیزه نمی شود. دفع ادرار: 70 درصد دوز بدون تغییر در 12 ساعت دفع می شود. 74 تا 80 درصد دوز بدون تغییر در 48 ساعت دفع می شود جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک فسفومایسین بر اساس جنس، وزن بدن/مساحت بدن، نژاد/قومیت یا سن (18 تا 89 سالگی، زمانی که برای عملکرد کلیوی تنظیم می شود) شناسایی نشد. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تنظیم دوز برای بیمارانی که کلیرانس کراتینین آنها 50 میلی لیتر در دقیقه یا کمتر است لازم است [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. هنگامی که فسفومایسین قبل از همودیالیز در بیماران تحت همودیالیز دوره ای یا مزمن تجویز می شود، 61-79٪ از دوز فسفومایسین حذف می شود. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی CONTEPO از طریق کبد متابولیزه نمی شود. اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک CONTEPO ناشناخته است. نظارت بر اضافه بار مایعات و ناهنجاری های الکترولیت برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. مطالعات تداخل دارویی مطالعات آزمایشگاهی فسفومایسین در غلظت‌های مرتبط بالینی CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6 و CYP3A4/5 را مهار نمی‌کند. فسفومایسین CYP1A2، CYP2B6 و CYP3A4 را القا نمی کند. فسفومایسین سوبسترای P-gp، BCRP، OATP1B1، OATP1B3، OAT1، OAT3، OCT2، MATE1 یا MATE2-K نیست. فسفومایسین MATE1 و MATE2-K را با مقادیر IC50 مشاهده شده به ترتیب 30.0 میلی مولار (4142 میکروگرم در میلی لیتر) و 56.4 میلی مولار (7787 میکروگرم در میلی لیتر) مهار می کند. فسفومایسین P-gp، BCRP، OATP1B1، OATP1B3، OAT1، OAT3، OCT1 و OCT2 را مهار نمی کند.

12.4 میکروبیولوژی مکانیسم عمل فسفومایسین یک داروی ضد باکتری اپوکسید است که سنتز دیواره سلولی باکتری را با اتصال کووالانسی و مهار فسفونول پیروات ترانسفراز (MurA) مختل می کند و در نتیجه سنتز پپتیدوگلیکان را مسدود می کند. فسفومایسین علیه انتروباکترال ها باکتری کش است. انتقال فسفومایسین به داخل سلول باکتری از طریق دو سیستم انتقال مختلف، گلیسرول-3-فسفات (GlpT) و/یا هگزوز-6-فسفات (UhpT) انجام می شود. مقاومت مقاومت در برابر فسفومایسین ممکن است توسط جهش‌های کروموزومی که منجر به تغییر سیستم‌های انتقال باکتری و/یا تغییر محل اتصال فسفومایسین در MurA (Cys115) می‌شود، رخ دهد. جهش‌های خود به خودی که سطوح مختلفی از مقاومت به فسفومایسین را در E. coli و سایر انتروباکترال‌ها در شرایط آزمایشگاهی ایجاد می‌کنند، در ژن‌های انتقال ساختاری (glpT و uhpT)، ژن‌های تنظیم‌کننده حمل و نقل (uhpA، uhpB، و uhpC) و ژن‌های دخیل در سنتز cAMP a captya رخ می‌دهند. جذب فسفومایسین هنگامی که غیرفعال شدن cAMP-CRP رخ می دهد، کاهش فعالیت هر دو سیستم حمل و نقل نیز مشهود است. مکانیسم‌های مقاومت پلاسمید ممکن است منجر به غیرفعال شدن آنزیمی فسفومایسین با اتصال به گلوتاتیون، یا با جدا شدن پیوند کربن-فسفر در مولکول فسفومایسین شود. آنزیم های مسئول این نوع مقاومت آنزیم های هیدرولیز کننده فسفومایسین (FosA، FosB، FosX) و فسفومایسین کینازها (FomA، FomB و FosC) هستند. مقاومت به فسفومایسین به دلیل جهش های خود به خودی در فرکانس های بین 7-10 تا 9-10 برای E. coli و 10-5 تا 10-8 برای K. pneumoniae در 4 برابر حداقل غلظت مهاری فسفومایسین (MIC) رخ می دهد. هیچ مقاومت متقاطع شناخته شده ای به سایر کلاس های داروهای ضد باکتریایی وجود ندارد. تداخل با سایر داروهای ضد میکروبی مطالعات آزمایشگاهی تضاد بین CONTEPO و داروهای ضد باکتری زیر را نشان نداده است: آمیکاسین، جنتامایسین، آزترونام، سفتازیدیم، سفتریاکسون، پیپراسیلین/تازوباکتام، مروپنم، لووفلوکساسین، تیگسیکلین، مینوسیکلین، لینزولید، ریفامپین، تری متوپریم-سولفامتوکسازول، وانکومایسین، پنی سیلین و کولیستین. اهمیت بالینی این یافته ها ناشناخته است. مدل‌های عفونت حیوانی فسفومایسین در مدل‌های عفونت نوتروپنی ران ناشی از E. coli (سازنده KPC و NDM) یا K. pneumoniae (سازنده KPC و VIM). فعالیت ضد میکروبی CONTEPO نشان داده شده است که در برابر اکثر جدایه های میکروارگانیسم های زیر فعال است، هم در شرایط آزمایشگاهی و هم در عفونت های بالینی [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1.1)]. باکتری های هوازی باکتری های گرم منفی اشریشیا کلی کلبسیلا پنومونیه داده های آزمایشگاهی زیر موجود است، اما اهمیت بالینی آنها ناشناخته است. حداقل 90 درصد از باکتری‌های زیر دارای حداقل غلظت بازدارنده در شرایط آزمایشگاهی (MIC) کمتر یا برابر با نقطه شکست حساس CONTEPO در برابر جدایه‌های جنس یا گروه ارگانیسم مشابه هستند. با این حال، کارایی CONTEPO در درمان عفونت های بالینی ناشی از این باکتری ها در کارآزمایی های بالینی کافی و به خوبی کنترل شده ثابت نشده است. باکتری های هوازی باکتری های گرم منفی Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Klebsiella oxytoca Proteus mirabilis Serratia marcescens تست حساسیت برای کسب اطلاعات خاص در مورد معیارهای تفسیری تست حساسیت، و روش های تست مرتبط و استانداردهای کنترل کیفیت شناخته شده توسط FDA برای این دارو، لطفاً به: https://www/ST.f مراجعه کنید.

مکانیسم اثر

CONTEPO یک داروی ضد باکتری است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

فارماکودینامیک

نشان داده شده است که نسبت AUC فسفومایسین پلاسما به MIC در برابر ارگانیسم آلوده کننده با فعالیت در مدل های حیوانی عفونت مرتبط است. الکتروفیزیولوژی قلب اثر CONTEPO بر پارامترهای الکتروکاردیوگرام 12 سرب در یک مطالعه فاز 1 تصادفی، دارونما و کنترل شده مثبت، دوسوکور و متقاطع تک دوز در 36 فرد بالغ سالم مورد ارزیابی قرار گرفت. در دوزهای منفرد 6 گرم و 12 گرم (2 برابر حداکثر دوز توصیه شده منفرد)، CONTEPO افزایش وابسته به دوز در QTcF نشان داد. میانگین تغییر QTcF تصحیح شده با پلاسبو از سطح پایه 8.3 میلی ثانیه (90% فاصله اطمینان (CI): 5.39 تا 11.30) و 17.0 میلی ثانیه (90% فاصله اطمینان: 14.06 تا 20.01) برای دوزهای منفرد 6 گرم و 12 گرم به ترتیب (در مقایسه با CI9:19:4) msec بود (به ترتیب 19.4% CI) 10.48 تا 16.39) با کنترل فعال، موکسی فلوکساسین خوراکی مشاهده شد. هیچ آزمودنی CONTEPO با تغییر QTcF از پایه بیش از 60 میلی‌ثانیه یا QTcF بیش از 480 میلی‌ثانیه دریافت نکرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. انفوزیون 1 ساعته CONTEPO از دوزهای مورد مطالعه اثر بالینی معنی‌داری بر ضربان قلب یا هدایت قلبی، یعنی فاصله PR و QRS نداشت.

فارماکوکینتیک

میانگین پارامترهای فارماکوکینتیک فسفومایسین در بزرگسالان سالم با عملکرد کلیوی طبیعی پس از دوزهای منفرد 6 گرمی که به صورت انفوزیون IV 1 ساعته تجویز می شود همراه با اطلاعات فارماکوکینتیک اضافی در جدول 4 خلاصه شده است. جدول 4 تخمین پارامترهای مواجهه (میانگین ± انحراف معیار) یک دوز منفرد زیر 6 گرم فسفومایسین تجویز شده به عنوان انفوزیون وریدی 1 ساعته در بزرگسالان سالم با عملکرد کلیوی طبیعی a بر اساس تجزیه و تحلیل غیر محفظه ای داده های PK C max (mcg/mL ± 0inC 228) (mcg∙hr/mL) 734 ± 134 تناسب دوز فسفومایسین C max و AUC 0-inf متناسب با حجم توزیع دوز افزایش می یابد توزیع (L) 27 ± 5.2 پروتئین اتصال فسفومایسین به پروتئین های پلاسما متصل نیست نیمه عمر حذف (h) 2.8 ± 0.6 کلیرینس کل (L/h) 8.5 ± 1.7 متابولیسم فسفومایسین متابولیزه نمی شود. دفع ادرار: 70 درصد دوز بدون تغییر در 12 ساعت دفع می شود. 74 تا 80 درصد دوز بدون تغییر در 48 ساعت دفع می شود جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک فسفومایسین بر اساس جنس، وزن بدن/مساحت بدن، نژاد/قومیت یا سن (18 تا 89 سالگی، زمانی که برای عملکرد کلیوی تنظیم می شود) شناسایی نشد. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تنظیم دوز برای بیمارانی که کلیرانس کراتینین آنها 50 میلی لیتر در دقیقه یا کمتر است لازم است [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. هنگامی که فسفومایسین قبل از همودیالیز در بیماران تحت همودیالیز دوره ای یا مزمن تجویز می شود، 61-79٪ از دوز فسفومایسین حذف می شود. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی CONTEPO از طریق کبد متابولیزه نمی شود. اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک CONTEPO ناشناخته است. نظارت بر اضافه بار مایعات و ناهنجاری های الکترولیت برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. مطالعات تداخل دارویی مطالعات آزمایشگاهی فسفومایسین در غلظت‌های مرتبط بالینی CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6 و CYP3A4/5 را مهار نمی‌کند. فسفومایسین CYP1A2، CYP2B6 و CYP3A4 را القا نمی کند. فسفومایسین سوبسترای P-gp، BCRP، OATP1B1، OATP1B3، OAT1، OAT3، OCT2، MATE1 یا MATE2-K نیست. فسفومایسین MATE1 و MATE2-K را با مقادیر IC50 مشاهده شده به ترتیب 30.0 میلی مولار (4142 میکروگرم در میلی لیتر) و 56.4 میلی مولار (7787 میکروگرم در میلی لیتر) مهار می کند. فسفومایسین P-gp، BCRP، OATP1B1، OATP1B3، OAT1، OAT3، OCT1 و OCT2 را مهار نمی کند.

سرطان‌زایی، جهش‌زایی و باروری

جهش زایی، اختلال در باروری سرطان زایی مطالعات طولانی مدت سرطان زایی با فسفومایسین انجام نشده است. جهش‌زایی فسفومایسین در آزمایش‌های استاندارد که شامل سنجش جهش معکوس باکتریایی، سنجش انحراف کروموزومی با سلول‌های فیبروبلاست ریه همستر چینی و لنفوسیت‌های خون محیطی انسان، و سنجش میکرونوکلئوس مغز استخوان موش بود، شواهدی از فعالیت جهش‌زا نشان نداد. اختلال باروری در یک مطالعه باروری، موش‌های صحرایی نر و ماده به صورت داخل صفاقی با فسفومایسین دی سدیم (به‌ترتیب به‌مدت 7 یا 14 روز، قبل از جفت‌گیری، به مدت 14 روز در طول زندگی مشترک، و در ماده‌های جفت‌شده تا روز هفتم بارداری با دوزهای 125، 250، 250 و 125 میلی‌گرم در کیلوگرم) تجویز شدند. سمیت مادری (مرگ و میر) در دوز 1500 میلی گرم بر کیلوگرم (حدود 0.8 برابر دوز بالینی بر اساس مقایسه سطح بدن) همراه با افزایش تعداد جنین های مرده یا جذب شده و کاهش تعداد جنین های زنده مشاهده شد. هیچ تأثیری بر باروری در 750 میلی گرم بر کیلوگرم (تقریباً 0.4 برابر دوز بالینی) وجود نداشت.

اطلاعات برای بیماران

17 اطلاعات مشاوره ای با بیمار ناهنجاری های الکترولیت به بیماران توصیه کنید که رژیم غذایی کم سدیم در طول درمان CONTEPO توصیه می شود زیرا بار بالای سدیم (هر ویال CONTEPO حاوی 1980 میلی گرم سدیم است) ممکن است باعث تغییر در الکترولیت ها یا افزایش ادم شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] (5). آزمایش خون برای نظارت بر الکترولیت ها مورد نیاز است. اگر ادم محیطی ایجاد شد، به بیمار بگویید که با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرد. واکنش های آلرژیک جدی به بیماران توصیه کنید که واکنش های آلرژیک، از جمله واکنش های آلرژیک جدی، ممکن است رخ دهد و واکنش های جدی نیاز به درمان فوری دارند. از بیمار در مورد هرگونه واکنش حساسیتی قبلی به CONTEPO، فسفومایسین یا سایر آلرژن‌ها بپرسید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. اسهال بالقوه جدی به بیماران توصیه کنید که اسهال یک مشکل رایج ناشی از داروهای ضد باکتریایی از جمله CONTEPO است. گاهی اوقات، اسهال آبکی یا خونی مکرر ممکن است رخ دهد و ممکن است نشانه یک عفونت روده جدی تر باشد. اگر اسهال شدید آبکی یا خونی ایجاد شد، به بیمار بگویید که با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. به بیماران مقاومت آنتی باکتریال توصیه شود که داروهای ضد باکتری از جمله CONTEPO فقط باید برای درمان عفونت های باکتریایی استفاده شود. آنها عفونت های ویروسی (مانند سرماخوردگی) را درمان نمی کنند. هنگامی که CONTEPO برای درمان عفونت باکتریایی تجویز می شود، باید به بیماران گفته شود که اگرچه احساس بهتری در اوایل دوره درمان معمول است، اما دارو باید دقیقاً طبق دستور مصرف شود. نادیده گرفتن دوزها یا تکمیل نکردن دوره کامل درمان ممکن است (1) اثربخشی درمان فوری را کاهش دهد و (2) احتمال ایجاد مقاومت در باکتری ها را افزایش دهد و با CONTEPO یا سایر داروهای ضد باکتریایی در آینده قابل درمان نباشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. شیردهی به خانم ها توصیه کنید در طول درمان با CONTEPO و تا 24 ساعت پس از دوز نهایی شیر ندهند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. تولید شده برای Meitheal Pharmaceuticals Chicago, IL 60631 (USA) ساخت ایتالیا ©2025 Meitheal Pharmaceuticals Inc. CONTEPO یک علامت تجاری Meitheal Pharmaceuticals, Inc است. کلیه حقوق محفوظ است 3510868-02