فوزینوپیرل سدیم

نمای کلی

ماده موثره: فوزینوپریل سدیم
راه مصرف: شفاهی
تاریخ برچسب: 2021-10-25

جعبه هشدار

هشدار: سمیت جنین

هنگامی که حاملگی تشخیص داده شد، مصرف قرص فوزینوپریل سدیم را در اسرع وقت قطع کنید.
داروهایی که مستقیماً بر روی سیستم رنین-آنژیوتانسین اثر می‌گذارند می‌توانند باعث آسیب و مرگ جنین در حال رشد شوند. هشدارها، سمیت جنین را ببینید

موارد مصرف

قرص فوزینوپریل سدیم برای درمان فشار خون بالا توصیه می شود. آنها ممکن است به تنهایی یا در ترکیب با دیورتیک های تیازیدی استفاده شوند. قرص فوزینوپریل سدیم در مدیریت نارسایی قلبی به عنوان درمان کمکی هنگامی که به درمان های معمولی از جمله دیورتیک ها با یا بدون دیژیتال اضافه می شود (به دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید) نشان داده می شود. در استفاده از فوزینوپریل سدیم، باید به این واقعیت توجه داشت که یکی دیگر از مهارکننده های آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین، کاپتوپریل، باعث آگرانولوسیتوز شده است، به ویژه در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا بیماری کلاژن- عروقی. داده های موجود برای نشان دادن اینکه فزینوپریل سدیم خطر مشابهی ندارد کافی نیست (به هشدارها مراجعه کنید). در بررسی استفاده از فوزینوپریل سدیم، باید توجه داشت که در کارآزمایی‌های کنترل‌شده، مهارکننده‌های ACE بر فشار خون تأثیر می‌گذارند که در بیماران سیاه‌پوست کمتر از افراد غیرسیاه‌پوست است. علاوه بر این، مهارکننده‌های ACE (که داده‌های کافی برای آن‌ها موجود است) باعث نرخ بالاتر آنژیوادم در سیاه‌پوستان نسبت به بیماران غیرسیاه می‌شوند (به هشدارها، آنژیوادم سر و گردن و آنژیوادم روده مراجعه کنید).

دوز و روش مصرف

پرفشاری خون بزرگسالان دوز اولیه توصیه شده از قرص فزینوپریل سدیم USP 10 میلی گرم یک بار در روز است، هم به صورت تک درمانی و هم زمانی که دارو به یک دیورتیک اضافه می شود. سپس دوز باید بر اساس پاسخ فشار خون در اوج (2 تا 6 ساعت) و پایین (حدود 24 ساعت پس از مصرف) سطح خون تنظیم شود. محدوده دوز معمول مورد نیاز برای حفظ پاسخ در سطح پایین 20 تا 40 میلی گرم است، اما به نظر می رسد برخی از بیماران پاسخ بیشتری به 80 میلی گرم دارند. در برخی از بیماران تحت درمان با دوز یک بار در روز، اثر ضد فشار خون ممکن است در پایان فاصله دوز کاهش یابد. اگر پاسخ اولیه ناکافی است، تقسیم دوز روزانه باید در نظر گرفته شود. اگر فشار خون به اندازه کافی با قرص فوزینوپریل سدیم USP به تنهایی کنترل نشود، ممکن است یک دیورتیک اضافه شود. مصرف همزمان قرص فوزینوپریل سدیم USP با مکمل های پتاسیم، جایگزین های نمک پتاسیم یا دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم می تواند منجر به افزایش پتاسیم سرم شود (احتیاط ها را ببینید). در بیمارانی که در حال حاضر تحت درمان با دیورتیک هستند، گاهاً ممکن است پس از دوز اولیه قرص فوزینوپریل سدیم USP، افت فشار خون علامتی ایجاد شود. برای کاهش احتمال افت فشار خون، در صورت امکان، مصرف دیورتیک باید 2 تا 3 روز قبل از شروع درمان با قرص فوزینوپریل سدیم USP قطع شود (به هشدارها مراجعه کنید). سپس، اگر فشار خون تنها با قرص‌های فوزینوپریل سدیم USP کنترل نشود، درمان با دیورتیک‌ها باید از سر گرفته شود. اگر نمی توان درمان با دیورتیک را قطع کرد، دوز اولیه 10 میلی گرم از قرص فوزینوپریل سدیم USP باید با نظارت دقیق پزشکی برای چند ساعت و تا زمانی که فشار خون تثبیت شود استفاده شود (به هشدارها و اقدامات احتیاطی، اطلاعات مربوط به بیماران و تداخلات دارویی مراجعه کنید). از آنجایی که مصرف همزمان قرص فوزینوپریل سدیم USP با مکمل های پتاسیم، یا جایگزین های نمک حاوی پتاسیم یا دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم ممکن است منجر به افزایش پتاسیم سرم شود، باید با احتیاط مصرف شوند (احتیاط ها را ببینید). اطفال در کودکان، دوزهای قرص فوزینوپریل سدیم بین 0.1 و 0.6 میلی گرم بر کیلوگرم مورد مطالعه قرار گرفته و نشان داده شده است که فشار خون را به میزان مشابهی کاهش می دهد (به فارماکولوژی بالینی، فارماکودینامیک و اثرات بالینی مراجعه کنید). بر این اساس، دوز توصیه شده از قرص فوزینوپریل سدیم USP در کودکان با وزن بیش از 50 کیلوگرم، 5 تا 10 میلی گرم یک بار در روز به صورت تک درمانی است. قدرت دوز مناسب برای کودکان با وزن کمتر از 50 کیلوگرم در دسترس نیست. دیژیتالیس نارسایی قلبی برای قرص‌های فزینوپریل سدیم USP برای بهبود تحمل ورزش و علائم لازم نیست. اکثر تجربیات کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما، هم با دیژیتال و هم دیورتیک ها به عنوان درمان پس زمینه بوده است. دوز شروع معمول قرص فزینوپریل سدیم USP باید 10 میلی گرم یک بار در روز باشد. پس از مصرف دوز اولیه قرص فوزینوپریل سدیم USP، بیمار باید حداقل به مدت 2 ساعت از نظر وجود افت فشار خون یا ارتوستاز و در صورت وجود تا زمانی که فشار خون تثبیت شود، تحت نظر پزشک باشد. دوز اولیه 5 میلی گرم در بیماران نارسایی قلبی با نارسایی کلیوی متوسط تا شدید یا کسانی که به شدت دیورز شده اند ترجیح داده می شود. دوز باید در طی یک دوره چند هفته ای افزایش یابد تا دوزی که حداکثر و قابل تحمل باشد اما از 40 میلی گرم یک بار در روز تجاوز نکند. محدوده دوز موثر معمول 20 تا 40 میلی گرم یک بار در روز است. ظهور افت فشار خون، ارتوستاز یا آزوتمی در اوایل تیتراسیون دوز نباید مانع از تیتراسیون دقیق دوز شود. کاهش دوز همزمان دیورتیک باید مورد توجه قرار گیرد. برای بیماران مبتلا به فشار خون یا نارسایی قلبی با نارسایی کلیوی در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی، کلیرانس کل بدن فزینوپریلات تقریباً 50٪ کندتر از بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی است. از آنجایی که دفع کبدی صفراوی تا حدودی کاهش دفع کلیوی را جبران می کند، کلیرانس کل بدن فزینوپریلات با هیچ درجه ای از نارسایی کلیوی تفاوت قابل ملاحظه ای ندارد (کلرانس کراتینین < 80 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع)، از جمله نارسایی کلیوی در مرحله پایانی (میلتر 10.3 متر / 10 لیتر در دقیقه). این پایداری نسبی کلیرانس بدن فزینوپریلات فعال، که ناشی از راه دفع دوگانه است، استفاده از دوز معمول را در بیماران با هر درجه ای از نارسایی کلیوی مجاز می کند (به هشدارها، واکنش های آنافیلاکتوئیدی در هنگام قرار گرفتن در معرض غشاء و احتیاط ها، همودیالیز مراجعه کنید).

موارد منع مصرف

قرص فوزینوپریل سدیم در بیمارانی که به این فرآورده یا هر مهارکننده دیگر آنزیم مبدل آنژیوتانسین حساس هستند منع مصرف دارد (به عنوان مثال، بیمارانی که آنژیوادم را با هر درمان دیگری با مهارکننده ACE تجربه کرده اند). در بیماران دیابتی از مصرف همزمان قرص فزینوپریل سدیم با آلیسکیرن خودداری کنید.

هشدارها

احتمالاً به دلیل اینکه مهارکننده‌های آنزیم تبدیل‌کننده آنژیوتانسین بر متابولیسم ایکوزانوئیدها و پلی‌پپتیدها، از جمله برادی‌کینین درون‌زا تأثیر می‌گذارند، بیمارانی که مهارکننده‌های ACE (از جمله سدیم فوزینوپریل) دریافت می‌کنند، ممکن است در معرض انواع واکنش‌های جانبی جدی قرار گیرند. آنژیوادم سر و گردن در بیماران تحت درمان با مهارکننده های ACE آنژیوادمی که اندام ها، صورت، لب ها، غشاهای مخاطی، زبان، گلوتیس یا حنجره را درگیر می کند، گزارش شده است. اگر آنژیوادم زبان، گلوت یا حنجره را درگیر کند، انسداد راه هوایی ممکن است رخ دهد و کشنده باشد. اگر استریدور حنجره یا آنژیوادم صورت، لب‌ها، غشاهای مخاطی، زبان، گلوت یا اندام‌ها رخ دهد، درمان با فوزینوپریل سدیم باید قطع شود و درمان مناسب فوراً آغاز شود. در مواردی که زبان، گلوت یا حنجره درگیری وجود دارد که احتمالاً باعث انسداد راه هوایی می شود، درمان مناسب، به عنوان مثال، محلول اپی نفرین زیر جلدی 1:1000 (0.3 میلی لیتر تا 0.5 میلی لیتر) باید فوراً تجویز شود (به احتیاط ها، اطلاعات مربوط به بیماران و توجه کنید). بیمارانی که همزمان با مهارکننده mTOR (مانند تمسیرولیموس) درمان می‌کنند ممکن است در معرض خطر آنژیوادم باشند. آنژیوادم روده آنژیوادم روده در بیماران تحت درمان با مهارکننده های ACE گزارش شده است. این بیماران با درد شکم (با یا بدون تهوع یا استفراغ) مراجعه کردند. در برخی موارد سابقه قبلی آنژیوادم صورت وجود نداشت و سطح C-1 استراز طبیعی بود. آنژیوادم با روش هایی از جمله سی تی اسکن شکمی یا سونوگرافی یا در جراحی تشخیص داده شد و علائم پس از قطع مهار کننده ACE برطرف شد. آنژیوادم روده باید در تشخیص افتراقی بیمارانی که از مهارکننده های ACE استفاده می کنند و با درد شکمی مراجعه می کنند، گنجانده شود. واکنش‌های آنافیلاکتوئیدی در طول حساسیت‌زدایی دو بیمار تحت درمان حساسیت‌زدایی با زهر پرده‌بالا در حین دریافت مهارکننده‌های ACE، واکنش‌های آنافیلاکتوئیدی تهدیدکننده حیات را نشان دادند. در همان بیماران، هنگامی که مهارکننده‌های ACE به طور موقت متوقف شدند، از این واکنش‌ها اجتناب شد، اما پس از درخواست مجدد ناخواسته دوباره ظاهر شدند. واکنش‌های آنافیلاکتوئیدی در طول قرار گرفتن در معرض غشاء واکنش‌های آنافیلاکتوئیدی در بیمارانی که با غشاهای با شار بالا دیالیز شده‌اند و همزمان با مهارکننده‌های ACE درمان می‌شوند، گزارش شده است. واکنش های آنافیلاکتوئیدی نیز در بیماران تحت آفرزیس لیپوپروتئین با چگالی کم با جذب سولفات دکستران گزارش شده است. افت فشار خون فوزینوپریل سدیم می تواند باعث افت فشار خون علامتی شود. مانند سایر مهارکننده‌های ACE، فوزینوپریل به ندرت با افت فشار خون در بیماران مبتلا به فشار خون بدون عارضه همراه بوده است. افت فشار خون علامت دار به احتمال زیاد در بیمارانی رخ می دهد که در نتیجه درمان طولانی مدت با دیورتیک، محدودیت نمک در رژیم غذایی، دیالیز، اسهال یا استفراغ، حجم و/یا نمک کم شده است. کاهش حجم و/یا نمک باید قبل از شروع درمان با فوزینوپریل سدیم اصلاح شود. در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی، با یا بدون نارسایی کلیوی مرتبط، درمان با مهارکننده ACE ممکن است باعث افت فشار خون بیش از حد شود که ممکن است با اولیگوری یا آزوتمی و به ندرت با نارسایی حاد کلیوی و مرگ همراه باشد. در چنین بیمارانی، درمان با فوزینوپریل سدیم باید تحت نظارت دقیق پزشکی شروع شود. آنها باید در 2 هفته اول درمان و هر زمان که دوز فوزینوپریل یا دیورتیک افزایش می یابد به دقت دنبال شوند. کاهش دوز دیورتیک در بیماران مبتلا به فشار خون طبیعی یا پایین که به شدت با دیورتیک ها درمان شده اند یا هیپوناترمیک هستند باید مورد توجه قرار گیرد. در صورت بروز افت فشار خون، بیمار باید در وضعیت خوابیده قرار گیرد و در صورت لزوم با تزریق داخل وریدی سالین فیزیولوژیک درمان شود. درمان با فوزینوپریل سدیم معمولاً پس از بازیابی فشار خون و حجم قابل ادامه است. نوتروپنی/آگرانولوسیتوز یکی دیگر از مهارکننده های آنزیم مبدل آنژیوتانسین، کاپتوپریل، نشان داده شده است که باعث آگرانولوسیتوز و افسردگی مغز استخوان می شود، به ندرت در بیماران بدون عارضه، اما بیشتر در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، به خصوص اگر آنها همچنین دارای یک بیماری کلاژن- عروقی مانند لوماتوسیتوزوسوسوستیک سیستمیک باشند. داده های موجود از کارآزمایی های بالینی فوزینوپریل برای نشان دادن اینکه فوزینوپریل با سرعت های مشابه باعث آگرانولوسیتوز نمی شود، کافی نیست. نظارت بر شمارش گلبول های سفید در بیماران مبتلا به بیماری کلاژن- عروقی باید در نظر گرفته شود، به ویژه اگر بیماری با اختلال در عملکرد کلیه همراه باشد. مسمومیت جنین بارداری رده D استفاده از داروهایی که در سه ماهه دوم و سوم بارداری بر روی سیستم رنین آنژیوتانسین اثر می‌گذارند، عملکرد کلیه جنین را کاهش می‌دهد و عوارض و مرگ جنین و نوزاد را افزایش می‌دهد. الیگوهیدرآمنیوس حاصل می تواند با هیپوپلازی ریه جنین و تغییر شکل های اسکلتی همراه باشد. عوارض جانبی بالقوه نوزاد شامل هیپوپلازی جمجمه، آنوری، افت فشار خون، نارسایی کلیه و مرگ است. هنگامی که بارداری تشخیص داده شد، فوزینوپریل را در اسرع وقت قطع کنید. این پیامدهای نامطلوب معمولاً با مصرف این داروها در سه ماهه دوم و سوم بارداری همراه است. اکثر مطالعات اپیدمیولوژیک که ناهنجاری‌های جنینی را پس از قرار گرفتن در معرض مصرف ضد فشار خون در سه ماهه اول بررسی می‌کنند، داروهای مؤثر بر سیستم رنین-آنژیوتانسین را از سایر داروهای ضد فشار خون متمایز نکرده‌اند. مدیریت مناسب فشار خون مادر در دوران بارداری برای بهینه سازی نتایج برای مادر و جنین مهم است. در موارد غیرعادی که هیچ جایگزین مناسبی برای درمان با داروهایی که بر سیستم رنین-آنژیوتانسین اثر می‌گذارند برای یک بیمار خاص وجود ندارد، مادر را از خطر بالقوه برای جنین آگاه کنید. انجام معاینات سونوگرافی سریال برای ارزیابی محیط داخل آمنیوتیک. در صورت مشاهده الیگوهیدرآمنیوس، مصرف فوزینوپریل را قطع کنید، مگر اینکه این دارو برای مادر نجات بخش باشد. آزمایش جنین ممکن است بر اساس هفته بارداری مناسب باشد. با این حال، بیماران و پزشکان باید توجه داشته باشند که الیگوهیدرآمنیوس ممکن است تا زمانی که جنین دچار آسیب غیرقابل برگشتی شده است ظاهر نشود. نوزادانی را که سابقه مواجهه داخل رحمی با فزینوپریل برای افت فشار خون، الیگوری و هیپرکالمی دارند، از نزدیک مشاهده کنید (به موارد احتیاطی، استفاده در کودکان مراجعه کنید). هیچ اثر تراتوژنیک فزینوپریل در مطالعات موش‌های باردار و خرگوش‌ها مشاهده نشد. بر اساس mg/kg، دوزهای مورد استفاده تا 180 برابر (در موش) و یک بار (در خرگوش) حداکثر دوز توصیه شده برای انسان بود. هنگامی که فوزینوپریل در دوزهای حدود 80 تا 250 برابر (بر اساس میلی گرم بر کیلوگرم) حداکثر دوز توصیه شده برای انسان به موش های باردار داده شد، سه ناهنجاری دهانی مشابه و یک جنین با وضعیت معکوس در بین فرزندان مشاهده شد. هیچ اثر تراتوژنیک فزینوپریل در مطالعات روی خرگوش های باردار در دوزهای حداکثر 25 برابر (بر اساس میلی گرم بر کیلوگرم) حداکثر دوز توصیه شده برای انسان مشاهده نشد. نارسایی کبدی به ندرت، مهارکننده‌های ACE با سندرمی همراه بوده‌اند که با زردی کلستاتیک شروع می‌شود و تا نکروز شدید کبدی و (گاهی) مرگ پیشرفت می‌کند. مکانیسم این سندرم مشخص نیست. بیمارانی که مهارکننده‌های ACE دریافت می‌کنند و دچار زردی یا افزایش قابل توجه آنزیم‌های کبدی می‌شوند، باید مهارکننده ACE را قطع کرده و تحت پیگیری پزشکی مناسب قرار گیرند.

احتیاط‌ها

اختلال کلی عملکرد کلیوی در نتیجه مهار سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون، ممکن است تغییراتی در عملکرد کلیه در افراد مستعد پیش بینی شود. در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی شدید قلب که عملکرد کلیوی آنها ممکن است به فعالیت سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون بستگی داشته باشد، درمان با مهارکننده های آنزیم مبدل آنژیوتانسین، از جمله قرص سدیم فوزینوپریل، ممکن است با الیگوری و/یا آزوتمی پیشرونده و (به ندرت) با نارسایی حاد کلیوی و/یا مرگ همراه باشد. در بیماران مبتلا به فشار خون با تنگی شریان کلیوی در یک کلیه منفرد یا تنگی شریان کلیوی دو طرفه، افزایش نیتروژن اوره خون و کراتینین سرم ممکن است رخ دهد. تجربه با یکی دیگر از مهارکننده‌های آنزیم تبدیل‌کننده آنژیوتانسین نشان می‌دهد که این افزایش‌ها معمولاً پس از قطع درمان با مهارکننده ACE و/یا دیورتیک برگشت‌پذیر هستند. در چنین بیمارانی، عملکرد کلیه باید در چند هفته اول درمان کنترل شود. برخی از بیماران پرفشاری خون بدون بیماری عروقی کلیوی از قبل، افزایش نیتروژن اوره خون و کراتینین سرم را دارند که معمولاً جزئی و گذرا است، به ویژه هنگامی که فوزینوپریل سدیم همزمان با یک دیورتیک تجویز شده باشد. این احتمال بیشتر در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی از قبل وجود دارد. کاهش دوز فوزینوپریل سدیم و/یا قطع مصرف دیورتیک ممکن است لازم باشد. ارزیابی بیماران مبتلا به فشار خون بالا یا نارسایی قلبی باید همیشه شامل ارزیابی عملکرد کلیه باشد (به دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید). اختلال در عملکرد کلیه باعث کاهش کلیرانس کل فوزینوپریلات و تقریباً دو برابر شدن AUC می شود. به طور کلی، نیازی به تنظیم دوز نیست. با این حال، بیماران مبتلا به نارسایی قلبی و کاهش شدید عملکرد کلیه ممکن است به اثرات همودینامیک (مانند افت فشار خون) مهار ACE حساس‌تر باشند (به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید). هیپرکالمی در کارآزمایی‌های بالینی، هیپرکالمی (پتاسیم سرم بیش از 10 درصد بالاتر از حد طبیعی طبیعی) تقریباً در 2.6 درصد از بیماران مبتلا به فشار خون بالا که فزینوپریل سدیم دریافت می‌کنند، رخ داده است. در بیشتر موارد، این مقادیر مجزا بودند که با وجود ادامه درمان برطرف شدند. در کارآزمایی‌های بالینی، 0.1 درصد از بیماران (2 بیمار) درمان را به دلیل افزایش پتاسیم سرم قطع کردند. عوامل خطر برای ایجاد هیپرکالمی عبارتند از نارسایی کلیوی، دیابت شیرین و سایر داروهایی که سطح پتاسیم سرم را افزایش می دهند. پتاسیم سرم را در چنین بیمارانی کنترل کنید (به احتیاط ها، تداخلات دارویی مراجعه کنید). سرفه احتمالاً به دلیل ممانعت از تخریب برادی کینین درون زا، سرفه غیرمولد مداوم با تمام مهارکننده های ACE گزارش شده است که همیشه پس از قطع درمان برطرف می شود. سرفه ناشی از مهارکننده ACE باید در تشخیص افتراقی سرفه در نظر گرفته شود. اختلال در عملکرد کبد از آنجایی که فزینوپریل در درجه اول توسط استرازهای کبدی و دیواره روده به قسمت فعال خود، فوزینوپریلات متابولیزه می شود، بیمارانی که عملکرد کبدی ضعیف دارند ممکن است سطوح پلاسمایی فزینوپریل بدون تغییر را افزایش دهند. در یک مطالعه بر روی بیماران مبتلا به سیروز الکلی یا صفراوی، میزان هیدرولیز تأثیری نداشت، اگرچه سرعت آن کاهش یافته بود. در این بیماران، کلیرانس ظاهری کل بدن فزینوپریلات کاهش یافت و AUC پلاسما تقریباً دو برابر شد. جراحی/بیهوشی در بیمارانی که تحت عمل جراحی قرار می گیرند یا در حین بیهوشی با داروهایی که باعث افت فشار خون می شوند، فوزینوپریل تشکیل آنژیوتانسین II را که در غیر این صورت ممکن است ثانویه به ترشح جبرانی رنین رخ دهد، مسدود می کند. افت فشار خون که در نتیجه این مکانیسم ایجاد می شود را می توان با افزایش حجم اصلاح کرد. همودیالیز مشاهدات بالینی اخیر ارتباطی از واکنش‌های شبه حساسیت (آنافیلاکتوئید) در طول همودیالیز با غشاهای دیالیز با شار بالا (مانند AN69) در بیمارانی که مهارکننده‌های ACE را به عنوان دارو دریافت می‌کنند، نشان داده‌اند. در این بیماران، باید به استفاده از نوع متفاوتی از غشای دیالیز یا کلاس متفاوتی از دارو توجه شود (به هشدارها، واکنش های آنافیلاکتوئید در طول قرار گرفتن در معرض غشاء مراجعه کنید). اطلاعات برای بیماران آنژیوادم آنژیوادم، از جمله ادم حنجره، می تواند با درمان با مهارکننده های ACE، به ویژه پس از اولین دوز، ایجاد شود. به بیماران توصیه می شود هر گونه علائم یا علائمی که نشان دهنده آنژیوادم (مانند تورم صورت، چشم ها، لب ها، زبان، حنجره، غشاهای مخاطی و اندام ها، دشواری در بلع یا تنفس، گرفتگی صدا) هستند، فوراً به پزشک خود اطلاع دهند و درمان را قطع کنند (به آنژیونال و انژیوم تست مراجعه کنید و به WARN مراجعه کنید). آنژیوادم و واکنش های نامطلوب). هيپوتانسيون علامتي به بيماران هشدار داده شود كه سبكي سر، به ويژه در روزهاي اول درمان ممكن است رخ دهد، و بايد به پزشك گزارش شود. باید به بیماران گفته شود که در صورت بروز سنکوپ، مصرف فوزینوپریل سدیم باید تا زمان مشورت با پزشک قطع شود. به همه بیماران باید احتیاط کرد که مصرف ناکافی مایعات یا تعریق زیاد، اسهال یا استفراغ می تواند منجر به کاهش بیش از حد فشار خون شود که همان عواقب سبکی سر و سنکوپ احتمالی است. هیپرکالمی باید به بیماران گفته شود که از مکمل های پتاسیم یا جایگزین های نمک حاوی پتاسیم بدون مشورت با پزشک استفاده نکنند. نوتروپنی باید به بیماران گفته شود که هر نشانه ای از عفونت (مانند گلودرد، تب) را که می تواند نشانه ای از نوتروپنی باشد، فوراً گزارش دهند. بارداری به بیماران زن در سنین باروری در مورد عواقب قرار گرفتن در معرض مهارکننده های ACE اطلاع دهید. گزینه های درمانی را با زنانی که قصد باردار شدن دارند بحث کنید. از بیماران بخواهید که در اسرع وقت بارداری را به پزشک خود گزارش دهند. تداخلات دارویی دیورتیک‌ها بیمارانی که از دیورتیک‌ها استفاده می‌کنند، به‌ویژه آنهایی که کاهش حجم داخل عروقی دارند، ممکن است گاهی پس از شروع درمان با قرص‌های فزینوپریل سدیم، کاهش بیش از حد فشار خون را تجربه کنند. احتمال اثرات کاهنده فشار خون با فوزینوپریل سدیم را می توان با قطع داروی ادرار آور یا افزایش مصرف نمک قبل از شروع درمان با فوزینوپریل سدیم به حداقل رساند. اگر این امکان پذیر نیست، دوز اولیه باید کاهش یابد و بیمار باید چند ساعت پس از مصرف اولیه و تا زمانی که فشار خون تثبیت شود، از نزدیک تحت نظر قرار گیرد (دوز و نحوه مصرف را ببینید). عوامل افزایش دهنده پتاسیم سرم مصرف همزمان فوزینوپریل با دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم، مکمل های پتاسیم، جایگزین های نمک حاوی پتاسیم یا سایر داروهایی که سطح پتاسیم سرم را افزایش می دهند ممکن است منجر به هیپرکالمی شود. پتاسیم سرم را در چنین بیمارانی کنترل کنید. لیتیوم افزایش سطح سرمی لیتیوم و علائم سمیت لیتیوم در بیمارانی که در طول درمان با لیتیوم مهارکننده های ACE دریافت می کنند، گزارش شده است. این داروها باید با احتیاط مصرف شوند و نظارت مکرر سطح لیتیوم سرم توصیه می شود. اگر از یک دیورتیک نیز استفاده شود، ممکن است خطر سمیت لیتیوم افزایش یابد. آنتی اسیدها در یک مطالعه فارماکولوژی بالینی، مصرف همزمان یک آنتی اسید (هیدروکسید آلومینیوم، هیدروکسید منیزیم و سیمتیکون) با فوزینوپریل باعث کاهش سطح سرمی و دفع ادراری فوزینوپریل در مقایسه با فوزینوپریل که به تنهایی تجویز می شود، نشان می دهد که آنتی اسیدها ممکن است جذب فوزینوپریل را مختل کنند. بنابراین، در صورت اندیکاسیون مصرف همزمان این داروها، دوز باید 2 ساعت فاصله داشته باشد. واکنش‌های نیتریتوئید طلا (علائم شامل برافروختگی صورت، تهوع، استفراغ و افت فشار خون) به ندرت در بیمارانی که تحت درمان با طلای تزریقی (اوروتیومالات سدیم) و درمان همزمان با مهارکننده‌های ACE از جمله فوزینوپریل سدیم هستند، گزارش شده است. عوامل ضدالتهابی غیراستروئیدی از جمله مهارکننده‌های انتخابی سیکلواکسیژناز-2 (مهارکننده‌های COX-2) در بیماران مسن، کم حجم (از جمله افرادی که تحت درمان با دیورتیک‌ها هستند)، یا با عملکرد کلیوی به خطر افتاده، تجویز همزمان NSAIDها، از جمله مهارکننده‌های انتخابی COX-2 از جمله مهارکننده‌های منفصل کننده ACE، عملکرد کلیه، از جمله نارسایی حاد کلیه احتمالی این اثرات معمولا برگشت پذیر هستند. در بیمارانی که درمان با کوئیناپریل و NSAID دریافت می کنند، عملکرد کلیه را به صورت دوره ای کنترل کنید. اثر کاهنده فشار خون مهارکننده های ACE، از جمله فوزینوپریل ممکن است توسط NSAID ها کاهش یابد. داروهایی که mTOR را مهار می کنند بیمارانی که همزمان درمان با مهارکننده mTOR (مانند تمسیرولیموس) مصرف می کنند ممکن است در معرض افزایش خطر آنژیوادم باشند. انسداد دوگانه سیستم رنین-آنژیوتانسین (RAS) انسداد دوگانه RAS با مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین، مهارکننده‌های ACE یا آلیسکیرن با افزایش خطر افت فشار خون، هیپرکالمی و تغییرات در عملکرد کلیه (از جمله نارسایی حاد کلیه) در مقایسه با تک‌تراپی مرتبط است. اکثر بیمارانی که ترکیبی از دو مهارکننده RAS را دریافت می‌کنند، در مقایسه با تک‌تراپی، هیچ مزیت دیگری به دست نمی‌آورند. به طور کلی، از مصرف ترکیبی مهارکننده های RAS خودداری کنید. فشار خون، عملکرد کلیه و الکترولیت‌ها را در بیمارانی که فزینوپریل و سایر داروهایی که بر RAS تأثیر می‌گذارند به دقت کنترل کنید. در بیماران دیابتی از مصرف همزمان آلیسکیرن با فوزینوپریل خودداری کنید. از مصرف همزمان آلیسکیرن با فوزینوپریل در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (GFR<60 ml/min/1.73 m2) خودداری کنید. سایر نه فزینوپریل سدیم و نه متابولیت های آن با غذا تداخل ندارند. در مطالعات برهمکنش فارماکوکینتیک تک دوز یا چند دوز جداگانه با کلرتالیدون، نیفدیپین، پروپرانولول، هیدروکلروتیازید، سایمتیدین، متوکلوپرامید، پروپانتلین، دیگوکسین و وارفارین، فراهمی زیستی فوزینوپریلات با مصرف همزمان هیچ یک از این داروها تغییر نکرد. در یک مطالعه با تجویز همزمان آسپرین و فوزینوپریل سدیم، فراهمی زیستی فوزینوپریلات غیر متصل تغییری نکرد. در یک مطالعه برهمکنش فارماکوکینتیک با وارفارین، پارامترهای فراهمی زیستی، میزان اتصال به پروتئین، و اثر ضد انعقادی (اندازه‌گیری شده با زمان پروترومبین) وارفارین به‌طور معنی‌داری تغییر نکردند. تداخل دارو/آزمایش آزمایشگاهی Fosinopril ممکن است با استفاده از کیت Digi-Tab RIA برای دیگوکسین باعث کاهش کاذب سطح سرمی دیگوکسین شود. کیت های دیگر، مانند کیت Coat-A-Count® RIA، ممکن است استفاده شود. سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری هنگامی که فوزینوپریل در رژیم غذایی موش ها و موش ها تا 24 ماه با دوزهای تا 400 میلی گرم بر کیلوگرم در روز داده شد، هیچ مدرکی دال بر اثر سرطان زایی یافت نشد. بر اساس وزن بدن، بالاترین دوز در موش‌ها و موش‌های صحرایی حدود 250 برابر حداکثر دوز 80 میلی‌گرم انسان است، با فرض 50 کیلوگرم وزن. بر اساس سطح بدن، در موش، این دوز 20 برابر حداکثر دوز انسان است. در موش ها، این دوز 40 برابر حداکثر دوز انسان است. موش‌های صحرایی نر که بالاترین سطح دوز را داشتند، شیوع کمی بالاتر لیپوم مزانتری/امنتوم داشتند. نه فزینوپریل و نه فزینوپریلات فعال در آزمایش جهش‌زایی میکروبی Ames، سنجش جهش به جلو لنفوم موش، یا سنجش تبدیل ژن میتوزی، جهش‌زا نبودند. فزینوپریل همچنین در آزمایش میکرونوکلئوس موش در داخل بدن و آزمایش سیتوژنتیک مغز استخوان موش در داخل بدن سمی نبود. در آزمایش سیتوژنتیک سلول تخمدان همستر چینی، فوزینوپریل فرکانس انحرافات کروموزومی را هنگام آزمایش بدون فعال سازی متابولیک در غلظتی که برای سلول ها سمی بود، افزایش داد. با این حال، هیچ افزایشی در انحرافات کروموزومی در غلظت‌های پایین‌تر دارو بدون فعال‌سازی متابولیک یا در هر غلظتی با فعال‌سازی متابولیک وجود نداشت. در موشهای صحرایی نر و ماده تحت درمان با mg/kg 15 یا 60 در روز، هیچگونه اثرات نامطلوب تولید مثلی مشاهده نشد. بر اساس وزن بدن، دوز بالای 60 میلی گرم بر کیلوگرم حدود 38 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان است. بر اساس سطح بدن، این دوز 6 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان است. هیچ تاثیری بر زمان جفت شدن قبل از جفت گیری در موش ها تا زمانی که دوز روزانه 240 میلی گرم بر کیلوگرم، دوز سمی، داده شد وجود نداشت. در این دوز، افزایش جزئی در زمان جفت شدن مشاهده شد. بر اساس وزن بدن، این دوز 150 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان است. بر اساس سطح بدن، این دوز 24 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان است. مادران شیرده مصرف 20 میلی گرم روزانه به مدت 3 روز منجر به سطوح قابل تشخیص فوزینوپریلات در شیر مادر شد. از مصرف قرص فوزینوپریل سدیم به مادران شیرده خودداری کنید. استفاده از سالمندان مطالعات بالینی فوزینوپریل سدیم شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. استفاده در کودکان نوزادان با سابقه مواجهه داخل رحمی با فزینوپریل: در صورت بروز الیگوری یا افت فشار خون، توجه را به سمت حمایت از فشار خون و پرفیوژن کلیوی معطوف کنید. تعویض خون یا دیالیز ممکن است به عنوان وسیله ای برای معکوس کردن افت فشار خون و/یا جایگزینی برای اختلال عملکرد کلیه مورد نیاز باشد. حذف فوزینوپریل، که از جفت عبور می کند، از گردش خون نوزادان به طور قابل توجهی با این وسایل تسریع نمی شود. اثرات ضد فشار خون فوزینوپریل در یک مطالعه دوسوکور در بیماران کودکان 6 تا 16 ساله ارزیابی شده است (به فارماکولوژی بالینی، فارماکودینامیک و اثرات بالینی، فشار خون بالا مراجعه کنید). فارماکوکینتیک فوزینوپریل در بیماران کودکان 6 تا 16 ساله ارزیابی شده است (به فارماکولوژی بالینی، فارماکوکینتیک و متابولیسم مراجعه کنید). فوزینوپریل به طور کلی به خوبی تحمل می شد و عوارض جانبی مشابه با مواردی بود که در بزرگسالان توضیح داده شد (به واکنش های نامطلوب، بیماران اطفال مراجعه کنید).

احتیاط‌های عمومی

تداخلات دارویی

دیورتیک ها بیمارانی که از دیورتیک ها استفاده می کنند، به ویژه آنهایی که حجم داخل عروقی آنها کاهش یافته است، ممکن است گاهی پس از شروع درمان با قرص فوزینوپریل سدیم، کاهش بیش از حد فشار خون را تجربه کنند. احتمال اثرات کاهنده فشار خون با فوزینوپریل سدیم را می توان با قطع داروی ادرار آور یا افزایش مصرف نمک قبل از شروع درمان با فوزینوپریل سدیم به حداقل رساند. اگر این امکان پذیر نیست، دوز اولیه باید کاهش یابد و بیمار باید چند ساعت پس از مصرف اولیه و تا زمانی که فشار خون تثبیت شود، از نزدیک تحت نظر قرار گیرد (دوز و نحوه مصرف را ببینید). عوامل افزایش دهنده پتاسیم سرم مصرف همزمان فوزینوپریل با دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم، مکمل های پتاسیم، جایگزین های نمک حاوی پتاسیم یا سایر داروهایی که سطح پتاسیم سرم را افزایش می دهند ممکن است منجر به هیپرکالمی شود. پتاسیم سرم را در چنین بیمارانی کنترل کنید. لیتیوم افزایش سطح سرمی لیتیوم و علائم سمیت لیتیوم در بیمارانی که در طول درمان با لیتیوم مهارکننده های ACE دریافت می کنند، گزارش شده است. این داروها باید با احتیاط مصرف شوند و نظارت مکرر سطح لیتیوم سرم توصیه می شود. اگر از یک دیورتیک نیز استفاده شود، ممکن است خطر سمیت لیتیوم افزایش یابد. آنتی اسیدها در یک مطالعه فارماکولوژی بالینی، مصرف همزمان یک آنتی اسید (هیدروکسید آلومینیوم، هیدروکسید منیزیم و سیمتیکون) با فوزینوپریل باعث کاهش سطح سرمی و دفع ادراری فوزینوپریل در مقایسه با فوزینوپریل که به تنهایی تجویز می شود، نشان می دهد که آنتی اسیدها ممکن است جذب فوزینوپریل را مختل کنند. بنابراین در صورت اندیکاسیون مصرف همزمان این داروها، دوز باید 2 ساعت فاصله داشته باشد. واکنش‌های نیتریتوئید طلا (علائم شامل برافروختگی صورت، تهوع، استفراغ و افت فشار خون) به ندرت در بیمارانی که تحت درمان با طلای تزریقی (اوروتیومالات سدیم) و درمان همزمان با مهارکننده‌های ACE از جمله فوزینوپریل سدیم هستند، گزارش شده است. عوامل ضدالتهابی غیراستروئیدی از جمله مهارکننده‌های انتخابی سیکلواکسیژناز-2 (مهارکننده‌های COX-2) در بیماران مسن، کم حجم (از جمله افرادی که تحت درمان با دیورتیک‌ها هستند)، یا با عملکرد کلیوی به خطر افتاده، تجویز همزمان NSAIDها، از جمله مهارکننده‌های انتخابی COX-2 از جمله مهارکننده‌های منفصل کننده ACE، عملکرد کلیه، از جمله نارسایی حاد کلیه احتمالی این اثرات معمولا برگشت پذیر هستند. در بیمارانی که درمان با کیناپریل و NSAID دریافت می کنند، عملکرد کلیه را به صورت دوره ای کنترل کنید. اثر کاهنده فشار خون مهارکننده های ACE، از جمله فوزینوپریل ممکن است توسط NSAID ها کاهش یابد. عواملی که mTOR را مهار می کنند بیمارانی که همزمان با مهارکننده mTOR (مانند تمسیرولیموس) درمان می کنند ممکن است در معرض خطر آنژیوادم باشند. انسداد دوگانه سیستم رنین-آنژیوتانسین (RAS) انسداد دوگانه RAS با مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین، مهارکننده‌های ACE یا آلیسکیرن با افزایش خطر افت فشار خون، هیپرکالمی و تغییرات در عملکرد کلیه (از جمله نارسایی حاد کلیه) در مقایسه با تک‌تراپی مرتبط است. اکثر بیمارانی که ترکیبی از دو مهارکننده RAS را دریافت می‌کنند، در مقایسه با تک‌تراپی، هیچ مزیت دیگری به دست نمی‌آورند. به طور کلی، از مصرف ترکیبی مهارکننده های RAS خودداری کنید. فشار خون، عملکرد کلیه و الکترولیت‌ها را در بیمارانی که فزینوپریل و سایر داروهایی که بر RAS تأثیر می‌گذارند به دقت کنترل کنید. در بیماران دیابتی از مصرف همزمان آلیسکیرن با فوزینوپریل خودداری کنید. از مصرف همزمان آلیسکیرن با فوزینوپریل در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (GFR<60 ml/min/1.73 m2) خودداری کنید. سایر نه فزینوپریل سدیم و نه متابولیت های آن با غذا تداخل ندارند. در مطالعات برهمکنش فارماکوکینتیک تک دوز یا چند دوز جداگانه با کلرتالیدون، نیفدیپین، پروپرانولول، هیدروکلروتیازید، سایمتیدین، متوکلوپرامید، پروپانتلین، دیگوکسین و وارفارین، فراهمی زیستی فوزینوپریلات با مصرف همزمان هیچ یک از این داروها تغییر نکرد. در یک مطالعه با تجویز همزمان آسپرین و فوزینوپریل سدیم، فراهمی زیستی فوزینوپریلات غیر متصل تغییری نکرد. در یک مطالعه برهمکنش فارماکوکینتیک با وارفارین، پارامترهای فراهمی زیستی، میزان اتصال به پروتئین، و اثر ضد انعقادی (اندازه‌گیری شده با زمان پروترومبین) وارفارین به‌طور معنی‌داری تغییر نکردند.

عوارض جانبی

قرص فوزینوپریل سدیم از نظر ایمنی در بیش از 2100 نفر در کارآزمایی های فشار خون و نارسایی قلبی مورد ارزیابی قرار گرفته است، از جمله تقریباً 530 بیمار که به مدت یک سال یا بیشتر تحت درمان قرار گرفته اند. عموماً عوارض جانبی خفیف و گذرا بودند و فراوانی آنها به طور مشخص با دوز در محدوده دوز توصیه شده روزانه مرتبط نبود. فشار خون بالا در کارآزمایی های بالینی کنترل شده با دارونما (688 بیمار تحت درمان با فوزینوپریل سدیم)، مدت معمول درمان 2 تا 3 ماه بود. قطع مصرف به دلیل هر گونه عارضه جانبی بالینی یا آزمایشگاهی در بیماران تحت درمان با فوزینوپریل سدیم و 1.1 درصد به ترتیب 4.1٪ و 1.1٪ بود. شایع ترین دلایل (4/0 تا 9/0 درصد) سردرد، افزایش ترانس آمینازها، خستگی، سرفه (به احتیاط ها، کلی، سرفه مراجعه کنید)، اسهال، و تهوع و استفراغ بود. در طول کارآزمایی‌های بالینی با هر رژیم فوزینوپریل سدیم، بروز عوارض جانبی در افراد مسن (بیش از 65 سال) مشابه با بیماران جوان‌تر بود. عوارض جانبی بالینی که احتمالاً یا احتمالاً مربوط به درمان هستند یا ارتباط نامشخصی با درمان دارند، که در حداقل 1٪ از بیمارانی که با فوزینوپریل سدیم به تنهایی درمان می‌شوند و حداقل به اندازه مصرف دارونما در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما اتفاق می‌افتند، در جدول زیر نشان داده شده است. عوارض جانبی بالینی در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما (فشار خون بالا) فوزینوپریل سدیم (N = 688) بروز (قطع) دارونما (N = 184) بروز (قطع) سرفه 2.2 (0.4) 0.0 (0.0) (0.0) (0.0) (0.0) سرگیجه تهوع/استفراغ 1.2 (0.4) 0.5 (0.0) وقایع زیر نیز در > 1% روی فزینوپریل سدیم مشاهده شد اما در گروه دارونما با سرعت بیشتری رخ داد: سردرد، اسهال، خستگی و اختلال عملکرد جنسی. سایر رویدادهای بالینی که احتمالاً یا احتمالاً مرتبط هستند یا ارتباط نامشخصی با درمان دارند که در 0.2 تا 1.0 درصد از بیماران تحت درمان با فزینوپریل سدیم در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده یا کنترل‌نشده (N = 1479) رخ می‌دهد و رویدادهای کمتر متداول و با اهمیت بالینی عبارتند از (فهرست شده توسط سیستم بدن): کلی: درد قفسه سینه، ادم، ضعف، تعریق بیش از حد. قلبی عروقی: آنژین صدری / انفارکتوس میوکارد، حوادث عروقی مغز، بحران فشار خون بالا، اختلالات ریتم، تپش قلب، افت فشار خون، سنکوپ، برافروختگی، لنگش. افت فشار خون ارتواستاتیک در 1.4 درصد از بیماران تحت درمان با مونوتراپی فوزینوپریل رخ داد. هیپوتانسیون یا هیپوتانسیون ارتواستاتیک علت قطع درمان در 1/0 درصد از بیماران بود. درماتولوژیک: کهیر، راش، حساسیت به نور، خارش. غدد درون ریز/ متابولیک: نقرس، کاهش میل جنسی. دستگاه گوارش: پانکراتیت، هپاتیت، دیسفاژی، اتساع شکم، درد شکم، نفخ شکم، یبوست، سوزش سر دل، تغییر اشتها/وزن، خشکی دهان. هماتولوژیک: لنفادنوپاتی. ایمونولوژیک: آنژیوادم (به هشدارها، آنژیوادم سر و گردن و آنژیوادم روده مراجعه کنید). عضلانی اسکلتی: آرترالژی، درد اسکلتی عضلانی، میالژی/کرامپ عضلانی. عصبی/روانی: اختلال حافظه، لرزش، گیجی، تغییر خلق و خو، پارستزی، اختلال خواب، خواب آلودگی، سرگیجه. تنفسی: برونکواسپاسم، فارنژیت، سینوزیت/رینیت، لارنژیت/گرفتگی صدا، اپیستاکسی. در دو بیمار تحت درمان با فوزینوپریل، یک مجموعه علائم سرفه، برونکواسپاسم و ائوزینوفیلی مشاهده شده است. حواس خاص: وزوز گوش، اختلال بینایی، اختلال چشایی، سوزش چشم. دستگاه ادراری تناسلی: نارسایی کلیه، تکرر ادرار. نارسایی قلبی در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما (361 بیمار تحت درمان با فوزینوپریل سدیم)، مدت معمول درمان 3 تا 6 ماه بود. قطع مصرف به دلیل هر گونه عارضه جانبی بالینی یا آزمایشگاهی، به جز نارسایی قلبی، در بیماران تحت درمان با فوزینوپریل سدیم و 7.5 درصد به ترتیب 8.0٪ و 7.5٪ بود. شایع ترین دلیل قطع فوزینوپریل سدیم آنژین صدری (1/1%) بود. کاهش قابل توجه فشار خون پس از اولین دوز فزینوپریل سدیم در 14/590 (2.4٪) از بیماران رخ داده است. 5/590 (0.8%) از بیماران به دلیل افت فشار خون اولین دوز درمان را قطع کردند. عوارض جانبی بالینی که احتمالاً یا احتمالاً مرتبط یا با درمان ارتباط نامشخصی دارند، که در حداقل 1٪ از بیماران تحت درمان با فوزینوپریل سدیم و حداقل به اندازه گروه دارونما شایع است، در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در جدول زیر نشان داده شده است. عوارض جانبی بالینی در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما (نارسایی قلبی) فوزینوپریل سدیم (N = 361) بروز (قطع) دارونما (N = 373) بروز (قطع) سرگیجه 11.9 (0.6) 5.4 (0.3) (0.3) (0.3) Cough فشار خون پایین 4.4 (0.8) 0.8 (0.0) درد اسکلتی عضلانی 3.3 (0.0) 2.7 (0.0) تهوع/استفراغ 2.2 (0.6) 1.6 (0.3) اسهال 2.2 (0.0) 1.3 Chest (0.0) Painc (0.0) (0.0) 1.6 (0.0) عفونت تنفسی فوقانی 2.2 (0.0) 1.3 (0.0) هیپوتانسیون ارتواستاتیک 1.9 (0.0) 0.8 (0.0) اختلال ذهنی ریتم قلبی 1.4 (0.6) (0.6) 0.5) Weekness 0.5 (0.0) وقایع زیر نیز به میزان 1% یا بیشتر در قرص‌های فزینوپریل سدیم روی داد، اما بیشتر در دارونما رخ داد: خستگی، تنگی نفس، سردرد، بثورات پوستی، درد شکم، گرفتگی عضلات، آنژین صدری، ادم و بی خوابی. بروز عوارض جانبی در افراد مسن (بیش از 65 سال) مشابه مواردی بود که در بیماران جوانتر دیده می شد. سایر رویدادهای بالینی که احتمالاً یا احتمالاً مرتبط با درمان هستند یا ارتباط نامشخصی با درمان دارند که در 0.4 تا 1.0 درصد از بیماران تحت درمان با فزینوپریل سدیم در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده (N = 516) رخ می‌دهد (به استثنای موارد ذکر شده) و رویدادهای بالینی کمتر متداول و مهم عبارتند از (فهرست شده بر اساس سیستم بدن): موارد کلی: تب، آنفولانزا، افزایش وزن، افزایش وزن، سردی بیش از حد. قلبی عروقی: مرگ ناگهانی، ایست قلبی تنفسی، شوک (0.2%)، اختلال در ریتم دهلیزی، اختلالات ریتم قلبی، درد غیر آنژینی قفسه سینه، ادم اندام تحتانی، فشار خون بالا، سنکوپ، اختلال هدایت، برادی کاردی، تاکی کاردی. پوستی: خارش. غدد درون ریز/ متابولیک: نقرس، اختلال عملکرد جنسی. دستگاه گوارش: هپاتومگالی، اتساع شکم، کاهش اشتها، خشکی دهان، یبوست، نفخ شکم. ایمونولوژیک: آنژیوادم (0.2%). عضلانی اسکلتی: درد عضلانی، تورم یک اندام، ضعف یک اندام. عصبی/روانی: انفارکتوس مغزی، TIA، افسردگی، بی حسی، پارستزی، سرگیجه، تغییر رفتار، لرزش. تنفسی: صداگذاری غیر طبیعی، رینیت، ناهنجاری سینوس، تراکئوبرونشیت، تنفس غیر طبیعی، درد قفسه سینه پلورتیک. حس های خاص: اختلال بینایی، اختلال چشایی. ادراری تناسلی: ادرار غیر طبیعی، درد کلیه. اثرات نامطلوب بالقوه گزارش شده با بدن مهارکننده های ACE به عنوان یک کل: واکنش های آنافیلاکتوئیدی (به هشدارها، واکنش های آنافیلاکتوئیدی و احتمالاً مرتبط و اقدامات احتیاطی، همودیالیز مراجعه کنید). سایر عوارض جانبی مهم پزشکی گزارش شده با مهارکننده های ACE عبارتند از: ایست قلبی. پنومونیت ائوزینوفیلیک؛ نوتروپنی/آگرانولوسیتوز، پان سیتوپنی، کم خونی (از جمله همولیتیک و آپلاستیک)، ترومبوسیتوپنی؛ نارسایی حاد کلیه؛ نارسایی کبدی، یرقان (هپاتوسلولار یا کلستاتیک)؛ هیپوناترمی علامت دار؛ پمفیگوس بولوز، درماتیت لایه بردار؛ سندرمی که ممکن است شامل: آرترالژی/آرتریت، واسکولیت، سروزیت، میالژی، تب، بثورات پوستی یا سایر تظاهرات پوستی، ANA مثبت، لکوسیتوز، ائوزینوفیلی یا افزایش ESR باشد. اختلالات تست آزمایشگاهی الکترولیت های سرم هیپرکالمی، (به احتیاط ها مراجعه کنید). هیپوناترمی، (به احتیاط ها، تداخلات دارویی، دیورتیک ها مراجعه کنید). BUN/سرم کراتینین افزایش، معمولا گذرا و جزئی، BUN یا کراتینین سرم مشاهده شده است. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما، تفاوت قابل‌توجهی در تعداد بیمارانی که افزایش کراتینین سرم (خارج از محدوده نرمال یا 1.33 برابر مقدار قبل از درمان) را بین گروه‌های درمان با فوزینوپریل و دارونما تجربه کردند، وجود نداشت. کاهش سریع فشار خون طولانی مدت یا افزایش قابل توجه فشار خون توسط هر درمان ضد فشار خون می تواند منجر به کاهش سرعت فیلتراسیون گلومرولی شود و به نوبه خود منجر به افزایش BUN یا کراتینین سرم شود. هماتولوژی در کارآزمایی های کنترل شده، میانگین کاهش هموگلوبین 0.1 گرم در دسی لیتر در بیماران تحت درمان با فوزینوپریل مشاهده شد. در بیماران منفرد کاهش هموگلوبین یا هماتوکریت معمولاً گذرا، کوچک و بدون علائم بود. هیچ بیماری به دلیل ایجاد کم خونی از درمان قطع نشد. سایر موارد: نوتروپنی (به هشدارها مراجعه کنید)، لکوپنی و ائوزینوفیلی. تست های عملکرد کبد افزایش ترانس آمینازها، LDH، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین سرم گزارش شده است. درمان با فوزینوپریل به دلیل افزایش ترانس آمیناز سرم در 0.7٪ از بیماران قطع شد. در اکثر موارد، ناهنجاری ها یا در ابتدا وجود داشتند یا با سایر عوامل اتیولوژیک مرتبط بودند. در مواردی که احتمالاً مربوط به درمان با فوزینوپریل بود، افزایش عموماً خفیف و گذرا بود و پس از قطع درمان برطرف شد. بیماران اطفال پروفایل تجربه نامطلوب برای بیماران اطفال مشابه با بیماران بزرگسال مبتلا به فشار خون بالا است. اثرات بلندمدت فوزینوپریل سدیم بر رشد و نمو مورد مطالعه قرار نگرفته است.

مصرف بیش از حد

دوزهای خوراکی فوزینوپریل 2600 میلی گرم بر کیلوگرم در موش ها با کشندگی قابل توجهی همراه بود. مصرف بیش از حد فوزینوپریل توسط انسان گزارش نشده است، اما شایع ترین تظاهرات مصرف بیش از حد فزینوپریل انسانی احتمالاً افت فشار خون است. اندازه‌گیری‌های آزمایشگاهی سطوح سرمی فوزینوپریلات و متابولیت‌های آن به‌طور گسترده در دسترس نیست، و در هر صورت، چنین تعیین‌هایی نقش ثابتی در مدیریت مصرف بیش از حد فوزینوپریل ندارند. هیچ داده ای در دسترس نیست که نشان دهد مانورهای فیزیولوژیکی (مانند مانورهایی برای تغییر pH ادرار) که ممکن است حذف فزینوپریل و متابولیت های آن را تسریع کند. فوزینوپریلات هم از طریق همودیالیز و دیالیز صفاقی ضعیف از بدن خارج می شود. احتمالاً آنژیوتانسین II می تواند به عنوان یک آنتاگونیست-پادزهر خاص در شرایط مصرف بیش از حد فوزینوپریل عمل کند، اما آنژیوتانسین II اساساً خارج از مراکز تحقیقاتی پراکنده در دسترس نیست. از آنجایی که اثر کاهش فشار خون فوزینوپریل از طریق اتساع عروق و هیپوولمی موثر حاصل می شود، درمان مصرف بیش از حد فوزینوپریل با تزریق محلول نرمال سالین منطقی است. هیچ عارضه بالینی نامطلوبی در 23 بیمار کودک 6 ماهه تا 6 ساله که یک دوز خوراکی 0.3 میلی گرم بر کیلوگرم فوزینوپریل دریافت کردند، گزارش نشد. گزارش منتشر شده از یک دختر 20 ماهه با وزن 12 کیلوگرم وجود دارد که تقریباً 200 میلی گرم فوزینوپریل سدیم را مصرف کرده است. او پس از شستشوی معده و زغال فعال ظرف 1 ساعت پس از مصرف، بهبودی بی‌هیجانی را تجربه کرد.

مادران شیرده

مصرف 20 میلی گرم روزانه به مدت 3 روز منجر به سطوح قابل تشخیص فوزینوپریلات در شیر مادر شد. از مصرف قرص فوزینوپریل سدیم به مادران شیرده خودداری کنید.

مصرف در کودکان

نوزادان با سابقه مواجهه داخل رحمی با فزینوپریل: در صورت بروز الیگوری یا افت فشار خون، توجه را به سمت حمایت از فشار خون و پرفیوژن کلیوی معطوف کنید. تعویض خون یا دیالیز ممکن است به عنوان وسیله ای برای معکوس کردن افت فشار خون و/یا جایگزینی برای اختلال عملکرد کلیه مورد نیاز باشد. حذف فوزینوپریل، که از جفت عبور می کند، از گردش خون نوزادان به طور قابل توجهی با این وسایل تسریع نمی شود. اثرات ضد فشار خون فوزینوپریل در یک مطالعه دوسوکور در بیماران کودکان 6 تا 16 ساله ارزیابی شده است (به فارماکولوژی بالینی، فارماکودینامیک و اثرات بالینی، فشار خون بالا مراجعه کنید). فارماکوکینتیک فوزینوپریل در بیماران کودکان 6 تا 16 ساله ارزیابی شده است (به فارماکولوژی بالینی، فارماکوکینتیک و متابولیسم مراجعه کنید). فوزینوپریل به طور کلی به خوبی تحمل می شد و عوارض جانبی مشابه با مواردی بود که در بزرگسالان توضیح داده شد (به واکنش های نامطلوب، بیماران اطفال مراجعه کنید).

مصرف در سالمندان

مطالعات بالینی فوزینوپریل سدیم شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

توضیحات

فوزینوپریل سدیم نمک سدیمی فزینوپریل، پیش داروی استری یک مهارکننده آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE)، فزینوپریلات است. حاوی یک گروه فسفینات است که قادر به اتصال ویژه به محل فعال آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین است. فوزینوپریل سدیم از نظر شیمیایی به شرح زیر است: ال-پرولین، 4-سیکلوهگزیل-1-[[[2-متیل-1-(1-اکسوپروپوکسی) پروپوکسی] (4-فنیل بوتیل) فسفینیل] استیل]-، نمک سدیم، ترانس-. فوزینوپریل سدیم یک پودر کریستالی سفید تا مایل به سفید است. محلول در آب (100 میلی گرم در میلی لیتر)، متانول و اتانول و کمی محلول در هگزان است. فرمول ساختاری آن: C 30 H 45 NNaO 7 P M.W. 585.65 فوزینوپریل سدیم، USP، برای تجویز خوراکی به صورت قرص های 10 میلی گرم، 20 میلی گرم و 40 میلی گرم در دسترس است. مواد غیر فعال عبارتند از: کراسپوویدون، لاکتوز مونوهیدرات، سلولز میکروکریستالی، پوویدون و سدیم استئاریل فومارات. D:\FOSINOPRIL SODIUM\FOSINOPRILSODIUM-TEVA,2009\SPL-FOSINOPRILSODIUM07232012-TEVA,2009\6213b69f-39e1-4f48-a110-a83bd5459c4a-01.

فارماکولوژی بالینی

مکانیسم اثر در حیوانات و انسان‌ها، فزینوپریل سدیم توسط استرازها هیدرولیز می‌شود و به شکل فعال دارویی، فزینوپریلات، یک مهارکننده رقابتی خاص آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE) تبدیل می‌شود. ACE یک پپتیدیل دی پپتیداز است که تبدیل آنژیوتانسین I به ماده منقبض کننده عروق، آنژیوتانسین II را کاتالیز می کند. آنژیوتانسین II همچنین باعث تحریک ترشح آلدوسترون توسط قشر آدرنال می شود. مهار ACE منجر به کاهش آنژیوتانسین II پلاسما می شود که منجر به کاهش فعالیت وازوپرسور و کاهش ترشح آلدوسترون می شود. کاهش دوم ممکن است منجر به افزایش اندک پتاسیم سرم شود. در 647 بیمار مبتلا به فشار خون که تنها با فوزینوپریل به مدت 29 هفته تحت درمان قرار گرفتند، میانگین افزایش پتاسیم سرم 0.1 mEq/L مشاهده شد. افزایش مشابهی در بین تمام بیماران تحت درمان با فوزینوپریل مشاهده شد، از جمله بیمارانی که درمان همزمان با دیورتیک را دریافت کردند. حذف بازخورد منفی آنژیوتانسین II در ترشح رنین منجر به افزایش فعالیت رنین پلاسما می شود. ACE با کینیناز یکسان است، آنزیمی که برادی کینین را تجزیه می کند. اینکه آیا افزایش سطوح برادی کینین، یک پپتید فشار دهنده عروق قوی، نقشی در اثرات درمانی فزینوپریل سدیم دارد یا خیر، هنوز مشخص نیست. در حالی که اعتقاد بر این است که مکانیسمی که از طریق آن فزینوپریل سدیم فشار خون را کاهش می دهد، در درجه اول سرکوب سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون است، فزینوپریل سدیم حتی در بیماران مبتلا به فشار خون پایین رنین اثر ضد فشار خون دارد. اگرچه فزینوپریل سدیم در تمام نژادهای مورد مطالعه ضد فشار خون بود، بیماران سیاه‌پوست پرفشاری خون (معمولاً جمعیت پرفشاری خون با رنین پایین) نسبت به بیماران غیرسیاهپوست پاسخ متوسط کمتری به تک‌تراپی مهارکننده ACE داشتند. در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی، تصور می‌شود که اثرات مفید فوزینوپریل سدیم عمدتاً ناشی از سرکوب سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون است. مهار آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین باعث کاهش در هر دو بار پیش بار و پس بار می شود. فارماکوکینتیک و متابولیسم پس از تجویز خوراکی، فوزینوپریل (پیش دارو) به آرامی جذب می شود. جذب مطلق فوزینوپریل به طور متوسط 36 درصد از دوز خوراکی بود. محل اصلی جذب، روده کوچک پروگزیمال (اثنی عشر/ژژونوم) است. در حالی که سرعت جذب ممکن است با حضور غذا در دستگاه گوارش کند شود، میزان جذب فزینوپریل اساساً تحت تأثیر قرار نمی گیرد. فوزینوپریلات بسیار به پروتئین متصل است (تقریباً 99.4%)، دارای حجم نسبتاً کمی توزیع است و اتصال ناچیزی به اجزای سلولی خون دارد. پس از دوزهای خوراکی منفرد و چندگانه، سطوح پلاسما، نواحی زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما (AUCs) و غلظت‌های اوج (C max) مستقیماً با دوز فوزینوپریل متناسب است. زمان رسیدن به حداکثر غلظت مستقل از دوز است و تقریباً در 3 ساعت به دست می آید. پس از دوز خوراکی فزینوپریل نشاندار شده با رادیواکتیو، 75 درصد رادیواکتیویته پلاسما به صورت فزینوپریلات فعال، 20 تا 30 درصد به صورت ترکیب گلوکورونید فزینوپریلات و 1 تا 5 درصد به عنوان متابولیت p-هیدروکسی فوزینوپریلات وجود داشت. از آنجایی که فوزینوپریلات پس از تزریق داخل وریدی تبدیل به بیوترانسفرم نمی شود، به نظر می رسد که فزینوپریل، نه فوزینوپریلات، پیش ساز متابولیت های گلوکورونید و p-هیدروکسی باشد. در موش‌های صحرایی، متابولیت p-هیدروکسی فوزینوپریلات به اندازه فوزینوپریلات یک مهارکننده قوی ACE است. مزدوج گلوکورونید فاقد فعالیت مهاری ACE است. پس از تجویز داخل وریدی، فوزینوپریلات تقریباً به طور مساوی از طریق کبد و کلیه دفع می شود. پس از مصرف خوراکی فزینوپریل نشاندار شده با رادیواکتیو، تقریباً نیمی از دوز جذب شده از طریق ادرار و بقیه از طریق مدفوع دفع می شود. در دو مطالعه که شامل افراد سالم بود، میانگین کلیرانس بدن فوزینوپریلات داخل وریدی بین 26 تا 39 میلی لیتر در دقیقه بود. در افراد سالم، نیمه عمر حذف نهایی (t 1/2) دوز داخل وریدی فزینوپریلات نشاندار شده با رادیواکتیو تقریباً 12 ساعت است. در بیماران پرفشاری خون با عملکرد طبیعی کلیه و کبد که دوزهای مکرر فوزینوپریل دریافت کردند، t 1/2 موثر برای تجمع فوزینوپریلات به طور متوسط 11.5 ساعت بود. در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی، t 1/2 موثر 14 ساعت بود. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف تا شدید (کلرانس کراتینین 10 تا 80 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع)، کلیرانس فزینوپریلات تفاوت قابل ملاحظه ای با طبیعی ندارد، زیرا سهم زیادی در دفع کبد صفراوی دارد. در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی (کلیرانس کراتینین کمتر از 10 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع)، کلیرانس کل بدن فزینوپریلات تقریباً نیمی از میزان کلیرانس در بیماران با عملکرد طبیعی کلیوی است (به مقدار و نحوه مصرف مراجعه کنید). فوزینوپریل به خوبی دیالیز نمی شود. کلیرانس فزینوپریلات با همودیالیز و دیالیز صفاقی به ترتیب 2% و 7% کلرانس اوره است. در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی (سیروز الکلی یا صفراوی)، میزان هیدرولیز فزینوپریل به میزان قابل توجهی کاهش نمی یابد، اگرچه سرعت هیدرولیز ممکن است کاهش یابد. ترخیص کالا از گمرک ظاهری کل بدن فزینوپریلات تقریباً نیمی از میزان کلیرانس در بیماران با عملکرد طبیعی کبد است. در افراد مسن (مذکر) (65 تا 74 سال) با عملکرد کلیوی و کبدی از نظر بالینی طبیعی، به نظر می رسد که تفاوت قابل توجهی در پارامترهای فارماکوکینتیک برای فوزینوپریلات در مقایسه با افراد جوان تر (20 تا 35 سال) وجود ندارد. در بیماران اطفال، (N = 20) سن 6 تا 16 سال، با نرخ فیلتراسیون گلومرولی ≥ 25 میلی لیتر در دقیقه، با توجه به یک دوز واحد از فوزینوپریل (0.3 میلی گرم بر کیلوگرم به عنوان محلول)، میانگین AUC و Cmax مقادیر فوزینوپریلات (شکل فعال از فوزینوپریل که 3 میلی گرم در بزرگسالان مشابه 20 بود) بود. mg/kg برای بزرگسالان 70 کیلوگرمی) فوزینوپریل به عنوان محلول. نیمه عمر حذف نهایی فوزینوپریلات در بیماران اطفال 11 تا 13 ساعت بود، همچنین مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده شد. مشخص شد که فوزینوپریلات از جفت حیوانات باردار عبور می کند. مطالعات روی حیوانات نشان می دهد که فزینوپریل و فوزینوپریل از سد خونی مغزی عبور نمی کنند. فارماکودینامیک و اثرات بالینی فعالیت ACE سرم در 2 تا 12 ساعت پس از دوزهای 10 تا 40 میلی گرمی فوزینوپریل ≥ 90% مهار شد. در 24 ساعت، فعالیت ACE سرم در گروه‌های 10، 20 و 40 میلی‌گرم به ترتیب 85، 93 و 93 درصد سرکوب شد. پرفشاری خون بزرگسالان تجویز قرص فوزینوپریل سدیم در بیماران مبتلا به فشار خون خفیف تا متوسط منجر به کاهش فشار خون در حالت خوابیده و ایستاده به تقریباً یکسان و بدون تاکی کاردی جبرانی می شود. افت فشار خون وضعیتی علامت دار نادر است، اگرچه ممکن است در بیمارانی که نمک و/یا حجم آنها کم شده است رخ دهد (به هشدارها مراجعه کنید). استفاده از فوزینوپریل سدیم در ترکیب با دیورتیک‌های تیازیدی باعث کاهش فشار خون می‌شود که بیشتر از آن چیزی است که با هر یک از این داروها به تنهایی مشاهده می‌شود. پس از تجویز خوراکی دوزهای منفرد 10 تا 40 میلی گرم، فزینوپریل سدیم فشار خون را در عرض 1 ساعت کاهش داد و حداکثر کاهش را 2 تا 6 ساعت پس از مصرف به دست آورد. اثر ضد فشار خون یک دوز واحد به مدت 24 ساعت ادامه داشت. پس از 4 هفته تک درمانی در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به فشار خون خفیف تا متوسط، دوزهای 20 تا 80 میلی گرمی یک بار در روز، فشار خون سیستولیک و دیاستولیک در حالت خوابیده یا نشسته را 24 ساعت پس از دوز به طور متوسط 8 تا 9/6 تا 7 میلی متر جیوه بیشتر از دارونما کاهش داد. اثر فرورفتگی حدود 50 تا 60 درصد اوج پاسخ دیاستولیک و حدود 80 درصد اوج پاسخ سیستولیک بود. در بیشتر کارآزمایی‌ها، اثر ضد فشار خون فزینوپریل سدیم در طی چند هفته اول اندازه‌گیری‌های مکرر افزایش یافت. نشان داده شده است که اثر کاهنده فشار خون فوزینوپریل سدیم در طول درمان طولانی مدت حداقل به مدت 2 سال ادامه دارد. قطع ناگهانی فوزینوپریل سدیم منجر به افزایش سریع فشار خون نشده است. تجربه محدود در کارآزمایی‌های کنترل‌شده و کنترل‌نشده ترکیب فوزینوپریل با مسدودکننده کانال کلسیم یا یک دیورتیک حلقه، هیچ تداخل غیرمعمول دارویی و دارویی را نشان نداده است. سایر مهارکننده‌های ACE اثراتی کمتر از افزایشی با مسدودکننده‌های بتا آدرنرژیک داشته‌اند، احتمالاً به این دلیل که هر دو دارو با مهار بخش‌هایی از سیستم رنین-آنژیوتانسین، فشار خون را کاهش می‌دهند. مهارکننده‌های ACE عموماً در سیاه‌پوستان کمتر از افراد غیرسیاه‌پوست مؤثر هستند. اثربخشی فزینوپریل سدیم تحت تأثیر سن، جنس یا وزن قرار نگرفت. در مطالعات همودینامیک در بیماران مبتلا به فشار خون، پس از 3 ماه درمان، پاسخ ها (تغییر در BP، ضربان قلب، شاخص قلبی، و PVR) به محرک های مختلف (مانند ورزش ایزومتریک، شیب 45 درجه سر به بالا و چالش ذهنی) در مقایسه با سطح پایه بدون تغییر بود، که نشان می دهد فزینوپریل سدیم بر فعالیت سیستم عصبی سمپاتیک تأثیر نمی گذارد. به نظر می رسد کاهش فشار خون سیستمیک با کاهش مقاومت عروق محیطی بدون اثرات رفلکس قلبی انجام شده است. به طور مشابه، جریان خون کلیوی، اسپلانکنیک، مغزی و اسکلتی در مقایسه با سطح پایه بدون تغییر بود، همانطور که میزان فیلتراسیون گلومرولی بود. کاهش فشار خون کودکان با دوزهای هدف کم (0.1 mg/kg)، متوسط (0.3 mg/kg) و بالا (0.6 mg/kg) فوزینوپریل یک بار در روز در یک مطالعه تصادفی دوسوکور روی 252 بیمار کودک 6 تا 16 ساله مبتلا به فشار خون بالا یا بدون فشار خون بالا مورد ارزیابی قرار گرفت. دوزهای فوزینوپریل در گروه‌های با دوز متوسط و بالا به دوزهای هدف بعد از 1 هفته تیتر شد و کل مدت درمان 4 هفته بود. حداکثر دوز مورد مطالعه 40 میلی گرم یک بار در روز بود. در پایان 4 هفته درمان، میانگین کاهش فشار خون سیستولیک از سطح پایه در هر سه گروه دوز مشابه بود. قطع درمان با فوزینوپریل منجر به افزایش فشار خون به سمت سطح پایه در طی یک دوره 2 هفته ای شد. فوزینوپریل به طور کلی به خوبی تحمل می شد. نارسایی قلبی در یک کارآزمایی تصادفی شده، دوسوکور و کنترل شده با دارونما، 179 بیمار مبتلا به نارسایی قلبی، که همگی دیورتیک دریافت می کردند و برخی دیگوکسین دریافت می کردند، دوزهای 10، 20 یا 40 میلی گرمی فوزینوپریل سدیم یا دارونما دریافت کردند. دوزهای 20 و 40 میلی گرم فزینوپریل سدیم منجر به کاهش شدید فشار گوه مویرگی ریوی (پیش بار) و میانگین فشار خون شریانی و مقاومت عروقی سیستمیک (پس از بارگذاری) شد. یکصد و پنجاه و پنج نفر از این بیماران مجدداً به مدت 10 هفته به درمان یک بار در روز با فوزینوپریل سدیم (10، 20 یا 40 میلی گرم) تقسیم شدند. اندازه‌گیری‌های همودینامیک انجام شده 24 ساعت پس از دوز نشان داد (نسبت به سطح پایه) کاهش مداوم فشار گوه مویرگی ریوی، میانگین فشار خون شریانی، فشار دهلیز راست و افزایش شاخص قلبی و حجم ضربه‌ای برای گروه‌های دوز 20 و 40 میلی‌گرم. تاکی فیلاکسی مشاهده نشد. Fosinopril Sodium در 3 کارآزمایی دوسوکور، کنترل شده با دارونما، 12 تا 24 هفته ای که در مجموع 734 بیمار مبتلا به نارسایی قلبی، با دوزهای فوزینوپریل سدیم از 10 تا 40 میلی گرم در روز، مورد مطالعه قرار گرفت. درمان همزمان در 2 مورد از این 3 کارآزمایی شامل دیورتیک و دیژیتال بود. در کارآزمایی سوم بیماران فقط دیورتیک دریافت می کردند. هر 3 کارآزمایی مزایای آماری قابل توجهی از درمان با فزینوپریل سدیم را در مقایسه با دارونما در یک یا چند مورد زیر نشان دادند: تحمل ورزش (1 مطالعه)، علائم تنگی نفس، ارتوپنه و تنگی نفس حمله‌ای شبانه (2 مطالعه)، طبقه‌بندی NYHA (2 مطالعه)، بستری شدن در بیمارستان برای نارسایی قلبی (2 مطالعه)، ترک مطالعه برای بدتر شدن نارسایی قلبی (2 مطالعه) و/یا نیاز به دیورتیک‌های مکمل (2 مطالعه). اثرات مطلوب تا 2 سال حفظ شد. اثرات فوزینوپریل سدیم بر مرگ و میر طولانی مدت در نارسایی قلبی ارزیابی نشده است. دوز یک بار در روز برای درمان نارسایی احتقانی قلب تنها رژیم دوز مورد استفاده در طول توسعه کارآزمایی بالینی بود و با اندازه‌گیری پاسخ‌های همودینامیک تعیین شد.

مکانیسم اثر

در حیوانات و انسان، سدیم فوسینوپریل توسط استرازها به شکل فعال دارویی، فزینوپریلات، یک مهارکننده رقابتی خاص آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE) هیدرولیز می شود. ACE یک پپتیدیل دی پپتیداز است که تبدیل آنژیوتانسین I به ماده منقبض کننده عروق، آنژیوتانسین II را کاتالیز می کند. آنژیوتانسین II همچنین باعث تحریک ترشح آلدوسترون توسط قشر آدرنال می شود. مهار ACE منجر به کاهش آنژیوتانسین II پلاسما می شود که منجر به کاهش فعالیت وازوپرسور و کاهش ترشح آلدوسترون می شود. کاهش دوم ممکن است منجر به افزایش اندک پتاسیم سرم شود. در 647 بیمار مبتلا به فشار خون که تنها با فوزینوپریل به مدت 29 هفته تحت درمان قرار گرفتند، میانگین افزایش پتاسیم سرم 0.1 mEq/L مشاهده شد. افزایش مشابهی در بین تمام بیماران تحت درمان با فوزینوپریل مشاهده شد، از جمله بیمارانی که درمان همزمان با دیورتیک را دریافت کردند. حذف بازخورد منفی آنژیوتانسین II در ترشح رنین منجر به افزایش فعالیت رنین پلاسما می شود. ACE با کینیناز یکسان است، آنزیمی که برادی کینین را تجزیه می کند. اینکه آیا افزایش سطوح برادی کینین، یک پپتید فشار دهنده عروق قوی، نقشی در اثرات درمانی فزینوپریل سدیم دارد یا خیر، هنوز مشخص نیست. در حالی که اعتقاد بر این است که مکانیسمی که از طریق آن فزینوپریل سدیم فشار خون را کاهش می دهد، در درجه اول سرکوب سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون است، فزینوپریل سدیم حتی در بیماران مبتلا به فشار خون پایین رنین اثر ضد فشار خون دارد. اگرچه فزینوپریل سدیم در تمام نژادهای مورد مطالعه ضد فشار خون بود، بیماران سیاه‌پوست پرفشاری خون (معمولاً جمعیت پرفشاری خون با رنین پایین) نسبت به بیماران غیرسیاهپوست پاسخ متوسط کمتری به تک‌تراپی مهارکننده ACE داشتند. در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی، تصور می‌شود که اثرات مفید فوزینوپریل سدیم عمدتاً ناشی از سرکوب سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون است. مهار آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین باعث کاهش در هر دو بار پیش بار و پس بار می شود.

فارماکودینامیک

و اثرات بالینی فعالیت ACE سرم در 2 تا 12 ساعت پس از دوزهای 10 تا 40 میلی گرمی فوزینوپریل ≥ 90% مهار شد. در 24 ساعت، فعالیت ACE سرم در گروه‌های 10، 20 و 40 میلی‌گرم به ترتیب 85، 93 و 93 درصد سرکوب شد.

فارماکوکینتیک

and Metabolism Following oral administration, fosinopril (the prodrug) is absorbed slowly. The absolute absorption of fosinopril averaged 36% of an oral dose. The primary site of absorption is the proximal small intestine (duodenum/jejunum). While the rate of absorption may be slowed by the presence of food in the gastrointestinal tract, the extent of absorption of fosinopril is essentially unaffected. Fosinoprilat is highly protein-bound (approximately 99.4%), has a relatively small volume of distribution, and has negligible binding to cellular components in blood. After single and multiple oral doses, plasma levels, areas under plasma concentration-time curves (AUCs) and peak concentrations (C maxs ) are directly proportional to the dose of fosinopril. Times to peak concentrations are independent of dose and are achieved in approximately 3 hours. After an oral dose of radiolabeled fosinopril, 75% of radioactivity in plasma was present as active fosinoprilat, 20 to 30% as a glucuronide conjugate of fosinoprilat, and 1 to 5% as a p -hydroxy metabolite of fosinoprilat. Since fosinoprilat is not biotransformed after intravenous administration, fosinopril, not fosinoprilat, appears to be the precursor for the glucuronide and p -hydroxy metabolites. In rats, the p -hydroxy metabolite of fosinoprilat is as potent an inhibitor of ACE as fosinoprilat; the glucuronide conjugate is devoid of ACE inhibitory activity. After intravenous administration, fosinoprilat was eliminated approximately equally by the liver and kidney. After oral administration of radiolabeled fosinopril, approximately half of the absorbed dose is excreted in the urine and the remainder is excreted in the feces. In two studies involving healthy subjects, the mean body clearance of intravenous fosinoprilat was between 26 and 39 mL/min. In healthy subjects, the terminal elimination half-life (t 1/2 ) of an intravenous dose of radiolabeled fosinoprilat is approximately 12 hours. In hypertensive patients with normal renal and hepatic function, who received repeated doses of fosinopril, the effective t 1/2 for accumulation of fosinoprilat averaged 11.5 hours. In patients with heart failure, the effective t 1/2 was 14 hours. In patients with mild to severe renal insufficiency (creatinine clearance 10 to 80 mL/min/1.73 m 2 ), the clearance of fosinoprilat does not differ appreciably from normal, because of the large contribution of hepatobiliary elimination. In patients with end-stage renal disease (creatinine clearance < 10 mL/min/1.73 m 2 ), the total body clearance of fosinoprilat is approximately one-half of that in patients with normal renal function (see DOSAGE AND ADMINISTRATION ). Fosinopril is not well dialyzed. Clearance of fosinoprilat by hemodialysis and peritoneal dialysis averages 2% and 7%, respectively, of urea clearances. In patients with hepatic insufficiency (alcoholic or biliary cirrhosis) , the extent of hydrolysis of fosinopril is not appreciably reduced, although the rate of hydrolysis may be slowed; the apparent total body clearance of fosinoprilat is approximately one-half of that in patients with normal hepatic function. In elderly (male) subjects (65 to 74 years old) with clinically normal renal and hepatic function, there appear to be no significant differences in pharmacokinetic parameters for fosinoprilat compared to those of younger subjects (20 to 35 years old). In pediatric patients , (N = 20) age 6 to 16 years, with glomerular filtration rate ≥ 25 mL/min, given a single dose of fosinopril (0.3 mg/kg given as solution), the mean AUC and C max values of fosinoprilat (the active form of fosinopril) were similar to those seen in healthy adults receiving 20 mg (about 0.3 mg/kg for a 70 kg adult) of fosinopril as a solution. The terminal elimination half-life of fosinoprilat in pediatric patients was 11 to 13 hours, also similar to that observed in adults. Fosinoprilat was found to cross the placenta of pregnant animals. Studies in animals indicate that fosinopril and fosinoprilat do not cross the blood-brain barrier.

سرطان‌زایی، جهش‌زایی و باروری

, Mutagenesis, Impairment of Fertility No evidence of a carcinogenic effect was found when fosinopril was given in the diet to mice and rats for up to 24 months at doses up to 400 mg/kg/day. On a body weight basis, the highest dose in mice and rats is about 250 times the maximum human dose of 80 mg, assuming a 50 kg subject. On a body surface area basis, in mice, this dose is 20 times the maximum human dose; in rats, this dose is 40 times the maximum human dose. Male rats given the highest dose level had a slightly higher incidence of mesentery/omentum lipomas. Neither fosinopril nor the active fosinoprilat was mutagenic in the Ames microbial mutagen test, the mouse lymphoma forward mutation assay, or a mitotic gene conversion assay. Fosinopril was also not genotoxic in a mouse micronucleus test in vivo and a mouse bone marrow cytogenetic assay in vivo . In the Chinese hamster ovary cell cytogenetic assay, fosinopril increased the frequency of chromosomal aberrations when tested without metabolic activation at a concentration that was toxic to the cells. However, there was no increase in chromosomal aberrations at lower drug concentrations without metabolic activation or at any concentration with metabolic activation. There were no adverse reproductive effects in male and female rats treated with 15 or 60 mg/kg daily. On a body weight basis, the high dose of 60 mg/kg is about 38 times the maximum recommended human dose. On a body surface area basis, this dose is 6 times the maximum recommended human dose. There was no effect on pairing time prior to mating in rats until a daily dose of 240 mg/kg, a toxic dose, was given; at this dose, a slight increase in pairing time was observed. On a body weight basis, this dose is 150 times the maximum recommended human dose. On a body surface area basis, this dose is 24 times the maximum recommended human dose.

اطلاعات برای بیماران

آنژیوادم آنژیوادم، از جمله ادم حنجره، می تواند با درمان با مهارکننده های ACE، به ویژه پس از اولین دوز، رخ دهد. به بیماران توصیه می شود که هر گونه علائم یا علائمی که حاکی از آنژیوادم هستند (مانند تورم صورت، چشم ها، لب ها، زبان، حنجره، غشاهای مخاطی، و اندام ها، مشکل در بلع یا تنفس)، فوراً به پزشک خود اطلاع دهند. گرفتگی صدا) و درمان را قطع کنید (به هشدارها، آنژیوادم سر و گردن و آنژیوادم روده و واکنش های نامطلوب مراجعه کنید). هيپوتانسيون علامتي به بيماران هشدار داده شود كه سبكي سر، به ويژه در روزهاي اول درمان ممكن است رخ دهد، و بايد به پزشك گزارش شود. به بیماران باید گفته شود که در صورت بروز سنکوپ، فوزینوپریل سدیم باید تا زمان مشورت با پزشک قطع شود. به همه بیماران باید احتیاط کرد که مصرف ناکافی مایعات یا تعریق زیاد، اسهال یا استفراغ می تواند منجر به کاهش بیش از حد فشار خون شود که همان عواقب سبکی سر و سنکوپ احتمالی است. هیپرکالمی باید به بیماران گفته شود که از مکمل های پتاسیم یا جایگزین های نمک حاوی پتاسیم بدون مشورت با پزشک استفاده نکنند. نوتروپنی باید به بیماران گفته شود که هر نشانه ای از عفونت (مانند گلودرد، تب) را که می تواند نشانه ای از نوتروپنی باشد، فوراً گزارش دهند. بارداری به بیماران زن در سنین باروری در مورد عواقب قرار گرفتن در معرض مهارکننده های ACE اطلاع دهید. گزینه های درمانی را با زنانی که قصد باردار شدن دارند بحث کنید. از بیماران بخواهید که در اسرع وقت بارداری را به پزشک خود گزارش دهند.