فوزینوپریل

احتمالاً به دلیل اینکه مهارکننده‌های آنزیم تبدیل‌کننده آنژیوتانسین بر متابولیسم ایکوزانوئیدها و پلی‌پپتیدها، از جمله برادی‌کینین درون‌زا تأثیر می‌گذارند، بیمارانی که مهارکننده‌های ACE (از جمله سدیم فوزینوپریل) دریافت می‌کنند، ممکن است در معرض انواع واکنش‌های جانبی جدی قرار گیرند. آنژیوادم سر و گردن: آنژیوادم شامل اندام‌ها، صورت، لب‌ها، غشاهای مخاطی، زبان، گلوت یا حنجره در بیماران تحت درمان با مهارکننده‌های ACE گزارش شده است. اگر آنژیوادم زبان، گلوت یا حنجره را درگیر کند، انسداد راه هوایی ممکن است رخ دهد و کشنده باشد. در صورت بروز استریدور حنجره یا آنژیوادم صورت، لب ها، غشاهای مخاطی، زبان، گلوت یا اندام ها، درمان با فوزینوپریل سدیم باید قطع شود و درمان مناسب فوراً آغاز شود. در مواردی که زبان، گلوت یا حنجره درگیری وجود دارد که احتمالاً باعث انسداد راه هوایی می شود، درمان مناسب، به عنوان مثال، محلول اپی نفرین زیر جلدی 1:1000 (0.3 میلی لیتر تا 0.5 میلی لیتر) باید فوراً تجویز شود (به احتیاط ها مراجعه کنید: اطلاعات برای بیماران و نکات مهم). بیمارانی که همزمان با مهارکننده mTOR (مانند تمسیرولیموس) درمان می‌کنند ممکن است در معرض خطر آنژیوادم باشند. آنژیوادم روده: آنژیوادم روده در بیماران تحت درمان با مهارکننده های ACE گزارش شده است. این بیماران با درد شکم (با یا بدون تهوع یا استفراغ) مراجعه کردند. در برخی موارد سابقه قبلی آنژیوادم صورت وجود نداشت و سطح C-1 استراز طبیعی بود. آنژیوادم با روش هایی از جمله سی تی اسکن شکمی یا سونوگرافی یا در جراحی تشخیص داده شد و علائم پس از قطع مهار کننده ACE برطرف شد. آنژیوادم روده باید در تشخیص افتراقی بیمارانی که از مهارکننده های ACE استفاده می کنند و با درد شکمی مراجعه می کنند، گنجانده شود. واکنش های آنافیلاکتوئید در حین حساسیت زدایی: دو بیمار تحت درمان حساسیت زدایی با زهر پریشان در حین دریافت مهارکننده های ACE، واکنش های آنافیلاکتوئیدی تهدید کننده حیات را نشان دادند. در همان بیماران، هنگامی که مهارکننده‌های ACE به طور موقت متوقف شدند، از این واکنش‌ها اجتناب شد، اما پس از درخواست مجدد ناخواسته دوباره ظاهر شدند. واکنش های آنافیلاکتوئیدی در طول قرار گرفتن در معرض غشاء: واکنش های آنافیلاکتوئیدی در بیمارانی که با غشاهای با شار بالا دیالیز شده اند و همزمان با مهارکننده های ACE درمان می شوند، گزارش شده است. واکنش های آنافیلاکتوئیدی نیز در بیماران تحت آفرزیس لیپوپروتئین با چگالی کم با جذب سولفات دکستران گزارش شده است. افت فشار خون فوزینوپریل سدیم می تواند باعث افت فشار خون علامتی شود. مانند سایر مهارکننده‌های ACE، فوزینوپریل به ندرت با افت فشار خون در بیماران مبتلا به فشار خون بدون عارضه همراه بوده است. افت فشار خون علامت دار به احتمال زیاد در بیمارانی رخ می دهد که در نتیجه درمان طولانی مدت با دیورتیک، محدودیت نمک در رژیم غذایی، دیالیز، اسهال یا استفراغ، حجم و/یا نمک کم شده است. کاهش حجم و/یا نمک باید قبل از شروع درمان با فوزینوپریل سدیم اصلاح شود. در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی، با یا بدون نارسایی کلیوی مرتبط، درمان با مهارکننده ACE ممکن است باعث افت فشار خون بیش از حد شود که ممکن است با اولیگوری یا آزوتمی و به ندرت با نارسایی حاد کلیوی و مرگ همراه باشد. در چنین بیمارانی، درمان با فوزینوپریل سدیم باید تحت نظارت دقیق پزشکی شروع شود. آنها باید در 2 هفته اول درمان و هر زمان که دوز فوزینوپریل یا دیورتیک افزایش می یابد به دقت دنبال شوند. کاهش دوز دیورتیک در بیماران مبتلا به فشار خون طبیعی یا پایین که به شدت با دیورتیک ها درمان شده اند یا هیپوناترمیک هستند باید مورد توجه قرار گیرد. در صورت بروز افت فشار خون، بیمار باید در وضعیت خوابیده قرار گیرد و در صورت لزوم با تزریق داخل وریدی سالین فیزیولوژیک درمان شود. درمان با فوزینوپریل سدیم معمولاً پس از بازیابی فشار خون و حجم قابل ادامه است. نوتروپنی/آگرانولوسیتوز یکی دیگر از مهارکننده های آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین، کاپتوپریل، نشان داده شده است که باعث آگرانولوسیتوز و افسردگی مغز استخوان می شود، به ندرت در بیماران بدون عارضه، اما بیشتر در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، به خصوص اگر آنها همچنین دارای یک بیماری کلاژن- عروقی مانند لوپوس سیستمیک یا لوپوس سیستمیک باشند. داده های موجود از کارآزمایی های بالینی فوزینوپریل برای نشان دادن اینکه فوزینوپریل با سرعت های مشابه باعث آگرانولوسیتوز نمی شود، کافی نیست. نظارت بر شمارش گلبول های سفید در بیماران مبتلا به بیماری کلاژن- عروقی باید در نظر گرفته شود، به ویژه اگر بیماری با اختلال در عملکرد کلیه همراه باشد. مسمومیت جنین بارداری رده D استفاده از داروهایی که در سه ماهه دوم و سوم بارداری بر روی سیستم رنین آنژیوتانسین اثر می‌گذارند، عملکرد کلیه جنین را کاهش می‌دهد و عوارض و مرگ جنین و نوزاد را افزایش می‌دهد. الیگوهیدرآمنیوس حاصل می تواند با هیپوپلازی ریه جنین و تغییر شکل های اسکلتی همراه باشد. عوارض جانبی بالقوه نوزاد شامل هیپوپلازی جمجمه، آنوری، افت فشار خون، نارسایی کلیه و مرگ است. هنگامی که بارداری تشخیص داده شد، فوزینوپریل را در اسرع وقت قطع کنید. این پیامدهای نامطلوب معمولاً با مصرف این داروها در سه ماهه دوم و سوم بارداری همراه است. اکثر مطالعات اپیدمیولوژیک که ناهنجاری‌های جنینی را پس از قرار گرفتن در معرض مصرف ضد فشار خون در سه ماهه اول بررسی می‌کنند، داروهای مؤثر بر سیستم رنین-آنژیوتانسین را از سایر داروهای ضد فشار خون متمایز نکرده‌اند. مدیریت مناسب فشار خون مادر در دوران بارداری برای بهینه سازی نتایج برای مادر و جنین مهم است. در موارد غیرعادی که هیچ جایگزین مناسبی برای درمان با داروهایی که بر سیستم رنین-آنژیوتانسین اثر می‌گذارند برای یک بیمار خاص وجود ندارد، مادر را از خطر بالقوه برای جنین آگاه کنید. انجام معاینات سونوگرافی سریال برای ارزیابی محیط داخل آمنیوتیک. در صورت مشاهده الیگوهیدرآمنیوس، مصرف فوزینوپریل را قطع کنید، مگر اینکه برای مادر نجات دهنده باشد. آزمایش جنین ممکن است بر اساس هفته بارداری مناسب باشد. با این حال، بیماران و پزشکان باید توجه داشته باشند که الیگوهیدرآمنیوس ممکن است تا زمانی که جنین دچار آسیب غیرقابل برگشتی شده است ظاهر نشود. نوزادانی را که سابقه مواجهه درون رحمی با فزینوپریل برای افت فشار خون، الیگوری و هیپرکالمی دارند، از نزدیک مشاهده کنید. هیچ اثر تراتوژنیک فزینوپریل در مطالعات موش‌های باردار و خرگوش‌ها مشاهده نشد. بر اساس mg/kg، دوزهای مورد استفاده تا 180 برابر (در موش) و یک بار (در خرگوش) حداکثر دوز توصیه شده برای انسان بود. هنگامی که فوزینوپریل در دوزهای حدود 80 تا 250 برابر (بر اساس میلی گرم بر کیلوگرم) حداکثر دوز توصیه شده برای انسان به موش های باردار داده شد، سه ناهنجاری دهانی مشابه و یک جنین با وضعیت معکوس در بین فرزندان مشاهده شد. نارسایی کبدی به ندرت، مهارکننده های ACE با سندرمی همراه بوده اند که با زردی کلستاتیک شروع می شود و تا نکروز شدید کبدی و (گاهی) مرگ پیشرفت می کند. مکانیسم این سندرم شناخته نشده است. بیمارانی که مهارکننده‌های ACE دریافت می‌کنند و دچار زردی یا افزایش قابل توجه آنزیم‌های کبدی می‌شوند، باید مهارکننده ACE را قطع کرده و تحت پیگیری پزشکی مناسب قرار گیرند.

اختلال کلی عملکرد کلیوی: در نتیجه مهار سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون، ممکن است تغییراتی در عملکرد کلیه در افراد مستعد پیش بینی شود. در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی شدید قلب که عملکرد کلیه آنها ممکن است به فعالیت سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون بستگی داشته باشد، درمان با مهارکننده های آنزیم مبدل آنژیوتانسین، از جمله سدیم فوزینوپریل، ممکن است با الیگوری و/یا آزوتمی پیشرونده و (به ندرت) با نارسایی حاد کلیوی و/یا مرگ همراه باشد. در بیماران مبتلا به فشار خون با تنگی شریان کلیوی در یک کلیه منفرد یا تنگی شریان کلیوی دو طرفه، افزایش نیتروژن اوره خون و کراتینین سرم ممکن است رخ دهد. تجربه با یکی دیگر از مهارکننده های آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین نشان می دهد که این افزایش ها معمولاً پس از قطع درمان با مهارکننده ACE و/یا دیورتیک برگشت پذیر هستند. در چنین بیمارانی، عملکرد کلیه باید در چند هفته اول درمان کنترل شود. برخی از بیماران مبتلا به پرفشاری خون بدون هیچ بیماری عروقی کلیوی از قبل، افزایش نیتروژن اوره خون و کراتینین سرم را دارند که معمولاً جزئی و گذرا است، به ویژه هنگامی که فوزینوپریل سدیم همزمان با یک دیورتیک تجویز شده باشد. این احتمال بیشتر در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی از قبل وجود دارد. کاهش دوز فوزینوپریل سدیم و/یا قطع مصرف دیورتیک ممکن است لازم باشد. ارزیابی بیماران مبتلا به فشار خون بالا یا نارسایی قلبی باید همیشه شامل ارزیابی عملکرد کلیه باشد (به دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید). اختلال در عملکرد کلیه باعث کاهش کلیرانس کل فوزینوپریلات و تقریباً دو برابر شدن AUC می شود. به طور کلی، نیازی به تنظیم دوز نیست. با این حال، بیماران مبتلا به نارسایی قلبی و کاهش شدید عملکرد کلیه ممکن است به اثرات همودینامیک (مانند افت فشار خون) مهار ACE حساس‌تر باشند (به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید). هیپرکالمی: در کارآزمایی‌های بالینی، هیپرکالمی (پتاسیم سرم بیش از 10 درصد بالاتر از حد بالای نرمال) در تقریباً 2.6 درصد از بیماران مبتلا به فشار خون که فزینوپریل سدیم دریافت می‌کنند، رخ داده است. در بیشتر موارد، این مقادیر مجزا بودند که با وجود ادامه درمان برطرف شدند. در کارآزمایی‌های بالینی، 0.1 درصد از بیماران (دو بیمار) درمان را به دلیل افزایش پتاسیم سرم قطع کردند. عوامل خطر برای ایجاد هیپرکالمی عبارتند از نارسایی کلیوی، دیابت شیرین، و استفاده همزمان از دیورتیک‌های نگهدارنده پتاسیم، مکمل‌های پتاسیم و/یا جایگزین‌های نمک حاوی پتاسیم، که باید با احتیاط مصرف شوند، اگر اصلاً با فوزینوپریل سدیم استفاده شود (نگاه کنید به AUTIONSrugs DPREC ). سرفه: احتمالاً به دلیل ممانعت از تخریب برادی کینین درون زا، سرفه غیرمولد مداوم با تمام مهارکننده های ACE گزارش شده است که همیشه پس از قطع درمان برطرف می شود. سرفه ناشی از مهارکننده ACE باید در تشخیص افتراقی سرفه در نظر گرفته شود. اختلال در عملکرد کبد: از آنجایی که فزینوپریل عمدتاً توسط استرازهای کبدی و دیواره روده به قسمت فعال آن، فزینوپریلات متابولیزه می شود، بیمارانی که عملکرد کبدی دارند، ممکن است سطوح پلاسمایی فزینوپریل بدون تغییر را افزایش دهند. در یک مطالعه بر روی بیماران مبتلا به سیروز الکلی یا صفراوی، میزان هیدرولیز تأثیری نداشت، اگرچه سرعت آن کاهش یافته بود. در این بیماران، کلیرانس ظاهری کل بدن فزینوپریلات کاهش یافت و AUC پلاسما تقریباً دو برابر شد. جراحی/بیهوشی: در بیمارانی که تحت عمل جراحی قرار می‌گیرند یا در حین بیهوشی با داروهایی که باعث کاهش فشار خون می‌شوند، فوزینوپریل تشکیل آنژیوتانسین II را که در غیر این صورت می‌تواند ثانویه به ترشح رنین جبرانی رخ دهد، مسدود می‌کند. افت فشار خون که در نتیجه این مکانیسم ایجاد می شود را می توان با افزایش حجم اصلاح کرد. همودیالیز مشاهدات بالینی اخیر ارتباطی از واکنش‌های شبه حساسیت (آنافیلاکتوئید) در طول همودیالیز با غشاهای دیالیز با شار بالا (مانند AN69) در بیمارانی که مهارکننده‌های ACE را به عنوان دارو دریافت می‌کنند، نشان داده‌اند. در این بیماران، استفاده از نوع دیگری از غشای دیالیز یا کلاس متفاوتی از دارو باید مورد توجه قرار گیرد. (به هشدارها رجوع کنید: واکنش های آنافیلاکتوئیدی در طول قرار گرفتن در معرض غشاء. به بیماران توصیه می شود که هر گونه علائم یا علائمی که حاکی از آنژیوادم (مانند تورم صورت، چشم ها، لب ها، زبان، حنجره، غشاهای مخاطی و اندام ها، مشکل در بلع یا تنفس، گرفتگی صدا) هستند، فوراً به پزشک خود اطلاع دهند و درمان را قطع کنند. (به هشدارها مراجعه کنید: آنژیوادم سر و گردن و آنژیوادم روده و واکنش های نامطلوب.) هیپوتانسیون علامت دار: باید به بیماران احتیاط کرد که ممکن است سبکی سر به خصوص در روزهای اول درمان رخ دهد و باید به پزشک اطلاع داده شود. باید به بیماران گفته شود که در صورت بروز سنکوپ، مصرف فوزینوپریل سدیم باید تا زمان مشورت با پزشک قطع شود. به همه بیماران باید احتیاط کرد که مصرف ناکافی مایعات یا تعریق زیاد، اسهال یا استفراغ می تواند منجر به کاهش بیش از حد فشار خون شود که همان عواقب سبکی سر و سنکوپ احتمالی است. هیپرکالمی: باید به بیماران گفته شود که از مکمل های پتاسیم یا جایگزین های نمک حاوی پتاسیم بدون مشورت پزشک استفاده نکنند. نوتروپنی: باید به بیماران گفته شود که هر نشانه ای از عفونت (مانند گلودرد، تب) را که می تواند نشانه ای از نوتروپنی باشد، فوراً گزارش دهند. بارداری: به بیماران زن در سنین باروری باید در مورد عواقب قرار گرفتن در معرض فوزینوپریل در دوران بارداری اطلاع داده شود. گزینه های درمانی را با زنانی که قصد باردار شدن دارند بحث کنید. باید از بیماران خواسته شود که در اسرع وقت بارداری را به پزشک خود گزارش دهند. تداخلات دارویی با دیورتیک‌ها: بیمارانی که از دیورتیک‌ها استفاده می‌کنند، به‌ویژه آنهایی که حجم داخل عروقی دارند، ممکن است گاهی پس از شروع درمان با فوزینوپریل سدیم، کاهش بیش از حد فشار خون را تجربه کنند. احتمال اثرات کاهنده فشار خون با فوزینوپریل سدیم را می توان با قطع داروی ادرار آور یا افزایش مصرف نمک قبل از شروع درمان با فوزینوپریل سدیم به حداقل رساند. اگر این امکان وجود ندارد، دوز اولیه باید کاهش یابد و بیمار باید چند ساعت پس از دوز اولیه و تا زمانی که فشار خون تثبیت شود، از نزدیک تحت نظر باشد. (به دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید). با مکمل های پتاسیم و دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم: فزینوپریل سدیم می تواند از دست دادن پتاسیم ناشی از دیورتیک های تیازیدی را کاهش دهد. دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم (اسپیرونولاکتون، آمیلورید، تریامترن و غیره) یا مکمل های پتاسیم می توانند خطر هیپرکالمی را افزایش دهند. بنابراین، در صورت اندیکاسیون مصرف همزمان چنین داروهایی، باید با احتیاط مصرف شود و پتاسیم سرم بیمار به طور مکرر کنترل شود. با لیتیوم: افزایش سطح لیتیوم سرم و علائم سمیت لیتیوم در بیمارانی که در طول درمان با لیتیوم مهارکننده های ACE دریافت می کنند، گزارش شده است. این داروها باید با احتیاط تجویز شوند و نظارت مکرر سطح لیتیوم سرم توصیه می شود. اگر از یک دیورتیک نیز استفاده شود، ممکن است خطر سمیت لیتیوم افزایش یابد. با آنتی اسیدها: در یک مطالعه فارماکولوژی بالینی، مصرف همزمان یک آنتی اسید (آلومینیوم هیدروکسید، هیدروکسید منیزیم و سیمتیکون) با فوزینوپریل باعث کاهش سطح سرمی و دفع ادراری فوزینوپریل در مقایسه با فوزینوپریل که به تنهایی تجویز می شود، نشان می دهد که آنتی اسیدها ممکن است جذب فوزینوپریل را مختل کنند. بنابراین، در صورت اندیکاسیون مصرف همزمان این داروها، دوز باید 2 ساعت فاصله داشته باشد. طلا: واکنش‌های نیتریتوئیدی (علائم شامل برافروختگی صورت، تهوع، استفراغ و افت فشار خون) به ندرت در بیمارانی که تحت درمان با طلای تزریقی (آئوروتیومالات سدیم) و درمان همزمان با مهارکننده‌های ACE شامل فوزینوپریل سدیم هستند، گزارش شده است. عوامل ضد التهابی غیر استروئیدی از جمله مهارکننده‌های انتخابی سیکلواکسیژناز-2 (مهارکننده‌های COX-2): در بیماران مسن، کاهش حجم (از جمله کسانی که تحت درمان با دیورتیک هستند)، یا با عملکرد کلیوی به خطر افتاده، تجویز همزمان NSAID ها، از جمله مهارکننده های انتخابی COX-2، با مهارکننده های ACE، از جمله فوزینوپریل، ممکن است منجر به بدتر شدن عملکرد کلیه، از جمله نارسایی حاد کلیوی شود. این اثرات معمولا برگشت پذیر هستند. در بیمارانی که درمان با کوئیناپریل و NSAID دریافت می کنند، عملکرد کلیه را به صورت دوره ای کنترل کنید. اثر کاهنده فشار خون مهارکننده های ACE، از جمله فوزینوپریل ممکن است توسط NSAID ها کاهش یابد. عواملی که mTOR را مهار می کنند: بیمارانی که همزمان با مهارکننده mTOR (مانند تمسیرولیموس) درمان می کنند ممکن است در معرض خطر آنژیوادم باشند. انسداد دوگانه سیستم رنین-آنژیوتانسین (RAS): انسداد دوگانه RAS با مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین، مهارکننده های ACE یا آلیسکیرن با افزایش خطرات افت فشار خون، هیپرکالمی و تغییرات در عملکرد کلیه (از جمله نارسایی حاد کلیه) در مقایسه با تک درمانی همراه است. فشار خون، عملکرد کلیه و الکترولیت‌ها را در بیمارانی که فزینوپریل و سایر داروهایی که بر RAS تأثیر می‌گذارند به دقت کنترل کنید. در بیماران دیابتی از مصرف همزمان آلیسکیرن با فوزینوپریل خودداری کنید. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (GFR <60 میلی لیتر در دقیقه) از مصرف آلیسکیرن همراه با فوزینوپریل خودداری کنید. سایر موارد: هیچ یک از فزینوپریل سدیم و متابولیت های آن با غذا تداخل ندارند. در مطالعات برهمکنش فارماکوکینتیک تک دوز یا چند دوز جداگانه با کلرتالیدون، نیفدیپین، پروپرانولول، هیدروکلروتیازید، سایمتیدین، متوکلوپرامید، پروپانتلین، دیگوکسین و وارفارین، فراهمی زیستی فوزینوپریلات با مصرف همزمان هیچ یک از این داروها تغییر نکرد. در یک مطالعه با تجویز همزمان آسپرین و فوزینوپریل سدیم، فراهمی زیستی فوزینوپریلات غیر متصل تغییری نکرد. در یک مطالعه برهمکنش فارماکوکینتیک با وارفارین، پارامترهای فراهمی زیستی، میزان اتصال به پروتئین، و اثر ضد انعقادی (اندازه‌گیری شده با زمان پروترومبین) وارفارین به‌طور معنی‌داری تغییر نکردند. تداخل دارو/آزمایش آزمایشگاهی Fosinopril ممکن است باعث اندازه گیری پایین کاذب سطح سرمی دیگوکسین با کیت Digi-Tab ® RIA برای دیگوکسین شود. کیت های دیگر، مانند کیت Coat-A-Count® RIA، ممکن است استفاده شود. سرطان زایی، جهش زایی، و اختلال در باروری هنگامی که فوزینوپریل در رژیم غذایی موش ها و موش ها تا 24 ماه با دوزهای حداکثر 400 میلی گرم بر کیلوگرم در روز داده شد، هیچ مدرکی دال بر اثر سرطان زایی یافت نشد. بر اساس وزن بدن، بالاترین دوز در موش‌ها و موش‌های صحرایی حدود 250 برابر حداکثر دوز 80 میلی‌گرم انسان است، با فرض 50 کیلوگرم وزن. بر اساس سطح بدن، در موش، این دوز 20 برابر حداکثر دوز انسان است. در موش ها، این دوز 40 برابر حداکثر دوز انسان است. موش‌های صحرایی نر که بالاترین سطح دوز را داشتند، شیوع کمی بالاتر لیپوم مزانتری/امنتوم داشتند. نه فزینوپریل و نه فزینوپریلات فعال در آزمایش جهش‌زایی میکروبی Ames، سنجش جهش به جلو لنفوم موش، یا سنجش تبدیل ژن میتوزی، جهش‌زا نبودند. فزینوپریل همچنین در آزمایش میکرونوکلئوس موش در داخل بدن و آزمایش سیتوژنتیک مغز استخوان موش در داخل بدن سمی نبود. در آزمایش سیتوژنتیک سلول تخمدان همستر چینی، فوزینوپریل فرکانس انحرافات کروموزومی را هنگام آزمایش بدون فعال سازی متابولیک در غلظتی که برای سلول ها سمی بود، افزایش داد. با این حال، هیچ افزایشی در انحرافات کروموزومی در غلظت‌های پایین‌تر دارو بدون فعال‌سازی متابولیک یا در هر غلظتی با فعال‌سازی متابولیک وجود نداشت. در موشهای صحرایی نر و ماده تحت درمان با mg/kg 15 یا 60 در روز، هیچگونه اثرات نامطلوب تولید مثلی مشاهده نشد. بر اساس وزن بدن، دوز بالای 60 میلی گرم بر کیلوگرم حدود 38 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان است. بر اساس سطح بدن، این دوز 6 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان است. هیچ تاثیری بر زمان جفت شدن قبل از جفت گیری در موش ها تا زمانی که دوز روزانه 240 میلی گرم بر کیلوگرم، دوز سمی، داده شد وجود نداشت. در این دوز، افزایش جزئی در زمان جفت شدن مشاهده شد. بر اساس وزن بدن، این دوز 150 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان است. بر اساس سطح بدن، این دوز 24 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان است. مادران شیرده مصرف 20 میلی گرم روزانه به مدت سه روز منجر به سطوح قابل تشخیص فوزینوپریلات در شیر مادر شد. فوزینوپریل سدیم نباید برای مادران شیرده تجویز شود. استفاده از سالمندان مطالعات بالینی فوزینوپریل سدیم شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. استفاده در کودکان نوزادان با سابقه مواجهه درون رحمی با قرص فزینوپریل سدیم: اگر الیگوری یا افت فشار خون رخ داد، توجه را به سمت حمایت از فشار خون و پرفیوژن کلیوی معطوف کنید. تعویض خون یا دیالیز ممکن است به عنوان وسیله ای برای معکوس کردن افت فشار خون و/یا جایگزینی برای اختلال عملکرد کلیه مورد نیاز باشد. حذف فوزینوپریل، که از جفت عبور می کند، از گردش خون نوزادان به طور قابل توجهی با این روش ها تسریع نمی شود. اثرات ضد فشار خون فزینوپریل در یک مطالعه دوسوکور در بیماران کودکان 6 تا 16 ساله مورد ارزیابی قرار گرفته است (به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید: Clinical PHARMACOLOGY: Clinicalin Hypertensions و Hypertensions). فارماکوکینتیک فوزینوپریل در بیماران کودکان 6 تا 16 ساله ارزیابی شده است (به فارماکولوژی بالینی: فارماکوکینتیک و متابولیسم مراجعه کنید). فوزینوپریل به طور کلی به خوبی تحمل می شد و عوارض جانبی مشابه آنهایی بود که در بزرگسالان توضیح داده شد (به واکنش های نامطلوب: بیماران اطفال مراجعه کنید).

Fosinopril sodium has been evaluated for safety in more than 2100 individuals in hypertension and heart failure trials, including approximately 530 patients treated for a year or more. Generally adverse events were mild and transient, and their frequency was not prominently related to dose within the recommended daily dosage range. Hypertension In placebo-controlled clinical trials (688 fosinopril sodium -treated patients), the usual duration of therapy was two to three months. Discontinuations due to any clinical or laboratory adverse event were 4.1% and 1.1% in fosinopril sodium-treated and placebo-treated patients, respectively. The most frequent reasons (0.4 to 0.9%) were headache, elevated transaminases, fatigue, cough (see PRECAUTIONS: General , Cough ), diarrhea, and nausea and vomiting During clinical trials with any fosinopril sodium regimen, the incidence of adverse events in the elderly (≥65 years old) was similar to that seen in younger patients Clinical adverse events probably or possibly related or of uncertain relationship to therapy, occurring in at least 1% of patients treated with fosinopril sodium alone and at least as frequent on fosinopril sodium as on placebo in placebo-controlled clinical trials are shown in the table below. The following events were also seen at >1% on fosinopril sodium but occurred in the placebo group at a greater rate: headache, diarrhea, fatigue, and sexual dysfunction. Other clinical events probably or possibly related, or of uncertain relationship to therapy occurring in 0.2 to 1.0% of patients (excepte as noted) treated with fosinopril sodium in controlled or uncontrolled clinical trials (N=1479) and less frequent, clinically significant events include (listed by body system): General: Chest pain, edema, weakness, excessive sweating. Cardiovascular: Angina/myocardial infarction, cerebrovascular accident, hypertensive crisis, rhythm disturbances, palpitations, hypotension, syncope, flushing, claudication. Orthostatic hypotension occurred in 1.4% of patients treated with fosinopril monotherapy. Hypotension or orthostatic hypotension was a cause for discontinuation of therapy in 0.1% of patients. Dermatologic: Urticaria, rash, photosensitivity, pruritus. Endocrine/Metabolic: Gout, decreased libido. Gastrointestinal: Pancreatitis, hepatitis, dysphagia, abdominal distention, abdominal pain, flatulence, constipation, heartburn, appetite/weight change, dry mouth. Hematologic: Lymphadenopathy. Immunologic: Angioedema. (See WARNINGS: Head and Neck Angioedema and Intestinal Angioedema . ) Musculoskeletal: Arthralgia, musculoskeletal pain, myalgia/muscle cramp. Nervous/Psychiatric: Memory disturbance, tremor, confusion, mood change, paresthesia, sleep disturbance, drowsiness, vertigo. Respiratory: Bronchospasm, pharyngitis, sinusitis/rhinitis, laryngitis/hoarseness, epistaxis. A symptom-complex of cough, bronchospasm, and eosinophilia has been observed in two patients treated with fosinopril. Special Senses: Tinnitus, vision disturbance, taste disturbance, eye irritation. Urogenital: Renal insufficiency, urinary frequency. Heart Failure In placebo-controlled clinical trials (361 fosinopril sodium -treated patients), the usual duration of therapy was 3 to 6 months. Discontinuations due to any clinical or laboratory adverse event, except for heart failure, were 8.0% and 7.5% in fosinopril sodium-treated and placebo-treated patients, respectively. The most frequent reason for discontinuation of fosinopril sodium was angina pectoris (1.1 %). Significant hypotension after the first dose of fosinopril sodium occurred in 14/590 (2.4%) of patients; 5/590 (0.8%) patients discontinued due to first dose hypotension. Clinical adverse events probably or possibly related or of uncertain relationship to therapy, occurring in at least 1% of patients treated with fosinopril sodium and at least as common as the placebo group, in placebo-controlled trials are shown in the table below. The following events also occurred at a rate of 1% or more on fosinopril sodium, but occurred on placebo more often: fatigue, dyspnea, headache, rash, abdominal pain, muscle cramp, angina pectoris, edema, and insomnia. The incidence of adverse events in the elderly (≥65 years old) was similar to that seen in younger patients. Other clinical events probably or possibly related, or of uncertain relationship to therapy occurring in 0.4 to 1.0% of patients (except as noted) treated with fosinopril sodium in controlled clinical trials (N=516) and less frequent, clinically significant events include (listed by body system): General: Fever, influenza, weight gain, hyperhidrosis, sensation of cold, fall, pain. Cardiovascular: Sudden death cardiorespiratory arrest, shock (0.2%), atrial rhythm disturbance, cardiac rhythm disturbances, non anginal chest pain, edema lower extremity, hypertension, syncope, conduction disorder, bradycardia, tachycardia. Dermatologic: Urticaria, rash, photosensitivity, pruritus. Endocrine/Metabolic: Gout, sexual dysfunction. Gastrointestinal: Hepatomegaly, abdominal distension, decreased appetite, dry mouth, constipation, flatulence. Immunologic: Angioedema (0.2%). Musculoskeletal: Muscle ache, swelling of an extremity, weakness of an extremity. Nervous/Psychiatric: Cerebral infarction, TIA, depression, numbness, paresthesia, vertigo, behavior change, tremor. Respiratory: Abnormal vocalization, rhinitis, sinus abnormality, tracheobronchitis, abnormal breathing, pleuritic chest pain. Special Senses: Vision disturbance, taste disturbance. Urogenital: Abnormal urination, kidney pain. Potential Adverse Effects Reported with ACE Inhibitors Body as a whole: Anaphylactoid reactions (see WARNINGS: Anaphylactoid and possible related reactions and PRECAUTIONS: Hemodialysis ). Other medically important adverse effects reported with ACE inhibitors include: Cardiac arrest; eosinophilic pneumonitis; neutropenia/agranulocytosis, pancytopenia, anemia (including hemolytic and aplastic), thrombocytopenia; acute renal failure; hepatic failure, jaundice (hepatocellular or cholestatic); symptomatic hyponatremia; bullous pemphigus, exfoliative dermatitis; a syndrome which may include: arthralgia/arthritis, vasculitis, serositis, myalgia, fever, rash or other dermatologic manifestations, a positive ANA, leukocytosis, eosinophilia, or an elevated ESR. Laboratory Test Abnormalities Serum Electrolytes: Hyperkalemia, (see PRECAUTIONS ); hyponatremia, (see PRECAUTIONS: Drug Interactions ; With diuretics ). BUN/Serum Creatinine: Elevations, usually transient and minor, of BUN or serum creatinine have been observed. In placebo-controlled clinical trials, there were no significant differences in the number of patients experiencing increases in serum creatinine (outside the normal range or 1.33 times the pre-treatment value) between the fosinopril and placebo treatment groups. Rapid reduction of longstanding or markedly elevated blood pressure by any antihypertensive therapy can result in decreases in the glomerular filtration rate and, in turn, lead to increases in BUN or serum creatinine. (See PRECAUTIONS: General . ) Hematology: In controlled trials, a mean hemoglobin decrease of 0.1 g/dL was observed in fosinopril treated patients. In individual patients decreases in hemoglobin or hematocrit were usually transient, small, and not associated with symptoms. No patient was discontinued from therapy due to the development of anemia. Other : Neutropenia (see WARNINGS ), leukopenia and eosinophilia. Liver Function Tests: Elevations of transaminases, LDH, alkaline phosphatase and serum bilirubin have been reported. Fosinopril therapy was discontinued because of serum transaminase elevations in 0.7% of patients. In the majority of cases, the abnormalities were either present at baseline or were associated with other etiologic factors. In those cases which were possibly related to fosinopril therapy, the elevations were generally mild and transient and resolved after discontinuation of therapy. Pediatric Patients The adverse experience profile for pediatric patients is similar to that seen in adult patients with hypertension. The long-term effects of fosinopril sodium on growth and development have not been studied. image image

Mechanism of Action In animals and humans, fosinopril sodium is hydrolyzed by esterases to the pharmacologically active form, fosinoprilat, a specific competitive inhibitor of angiotensin-converting enzyme (ACE). ACE is a peptidyl dipeptidase that catalyzes the conversion of angiotensin I to the vasoconstrictor substance, angiotensin II. Angiotensin II also stimulates aldosterone secretion by the adrenal cortex. Inhibition of ACE results in decreased plasma angiotensin II, which leads to decreased vasopressor activity and to decreased aldosterone secretion. The latter decrease may result in a small increase of serum potassium. In 647 hypertensive patients treated with fosinopril alone for an average of 29 weeks, mean increases in serum potassium of 0.1 mEq/L were observed. Similar increases were observed among all patients treated with fosinopril, including those receiving concomitant diuretic therapy. Removal of angiotensin II negative feedback on renin secretion leads to increased plasma renin activity. ACE is identical to kininase, an enzyme that degrades bradykinin. Whether increased levels of bradykinin, a potent vasodepressor peptide, play a role in the therapeutic effects of fosinopril sodium remains to be elucidated. While the mechanism through which fosinopril sodium lowers blood pressure is believed to be primarily suppression of the renin-angiotensin-aldosterone system, fosinopril sodium has an antihypertensive effect even in patients with low-renin hypertension. Although fosinopril sodium was antihypertensive in all races studied, black hypertensive patients (usually a low-renin hypertensive population) had a smaller average response to ACE inhibitor monotherapy than non-black patients. In patients with heart failure, the beneficial effects of fosinopril sodium are thought to result primarily from suppression of the renin-angiotensin-aldosterone system; inhibition of the angiotensin-converting enzyme produces decreases in both preload and afterload. Pharmacokinetics and Metabolism Following oral administration, fosinopril (the prodrug) is absorbed slowly. The absolute absorption of fosinopril averaged 36% of an oral dose. The primary site of absorption is the proximal small intestine (duodenum/jejunum). While the rate of absorption may be slowed by the presence of food in the gastrointestinal tract, the extent of absorption of fosinopril is essentially unaffected. Fosinoprilat is highly protein-bound (approximately 99.4%), has a relatively small volume of distribution, and has negligible binding to cellular components in blood. After single and multiple oral doses, plasma levels, areas under plasma concentration-time curves (AUCs) and peak concentrations (C maxs ) are directly proportional to the dose of fosinopril. Times to peak concentrations are independent of dose and are achieved in approximately 3 hours. After an oral dose of radiolabeled fosinopril, 75% of radioactivity in plasma was present as active fosinoprilat, 20% to 30% as a glucuronide conjugate of fosinoprilat, and 1% to 5% as a p-hydroxy metabolite of fosinoprilat. Since fosinoprilat is not biotransformed after intravenous administration, fosinopril, not fosinoprilat, appears to be the precursor for the glucuronide and p-hydroxy metabolites. In rats, the p-hydroxy metabolite of fosinoprilat is as potent an inhibitor of ACE as fosinoprilat; the glucuronide conjugate is devoid of ACE inhibitory activity. After intravenous administration, fosinoprilat was eliminated approximately equally by the liver and kidney. After oral administration of radiolabeled fosinopril, approximately half of the absorbed dose is excreted in the urine and the remainder is excreted in the feces. In two studies involving healthy subjects, the mean body clearance of intravenous fosinoprilat was between 26 and 39 mL/min. In healthy subjects, the terminal elimination half-life (t 1/2 ) of an intravenous dose of radiolabeled fosinoprilat is approximately 12 hours. In hypertensive patients with normal renal and hepatic function, who received repeated doses of fosinopril, the effective t 1/2 for accumulation of fosinoprilat averaged 11.5 hours. In patients with heart failure, the effective t 1/2 was 14 hours. In patients with mild to severe renal insufficiency (creatinine clearance 10 to 80 mL/min/1.73m 2 ), the clearance of fosinoprilat does not differ appreciably from normal, because of the large contribution of hepatobiliary elimination. In patients with end-stage renal disease (creatinine clearance <10 mL/min/1.73m 2 ), the total body clearance of fosinoprilat is approximately one-half of that in patients with normal renal function. (See DOSAGE AND ADMINISTRATION). Fosinopril is not well dialyzed. Clearance of fosinoprilat by hemodialysis and peritoneal dialysis averages 2% and 7%, respectively, of urea clearances. In patients with hepatic insufficiency (alcoholic or biliary cirrhosis), the extent of hydrolysis of fosinopril is not appreciably reduced, although the rate of hydrolysis may be slowed; the apparent total body clearance of fosinoprilat is approximately one-half of that in patients with normal hepatic function. In elderly (male) subjects (65 to 74 years old) with clinically normal renal and hepatic function, there appear to be no significant differences in pharmacokinetic parameters for fosinoprilat compared to those of younger subjects (20 to 35 years old). In pediatric patients , (N=20) age 6 to 16 years, with glomerular filtration rate ≥25 mL/min, given a single dose of fosinopril (0.3 mg/kg given as solution), the mean AUC and Cmax values of fosinoprilat (the active form of fosinopril) were similar to those seen in healthy adults receiving 20 mg (about 0.3 mg/kg for a 70 kg adult) of fosinopril as a solution. The terminal elimination half-life of fosinoprilat in pediatric patients was 11 to 13 hours, also similar to that observed in adults. Fosinoprilat was found to cross the placenta of pregnant animals. Studies in animals indicate that fosinopril and fosinoprilat do not cross the blood-brain barrier. Pharmacodynamics and Clinical Effects Serum ACE activity was inhibited by ≥90% at 2 to 12 hours after single doses of 10 to 40 mg of fosinopril. At 24 hours, serum ACE activity remained suppressed by 85%, 93%, and 93% in the 10, 20, and 40 mg dose groups, respectively. Hypertension Adult Administration of fosinopril sodium tablets to patients with mild to moderate hypertension results in a reduction of both supine and standing blood pressure to about the same extent with no compensatory tachycardia. Symptomatic postural hypotension is infrequent, although it can occur in patients who are salt-and/or volume-depleted (see WARNINGS ). Use of fosinopril sodium in combination with thiazide diuretics gives a blood pressure-lowering effect greater than that seen with either agent alone. Following oral administration of single doses of 10 mg to 40 mg, fosinopril sodium lowered blood pressure within one hour, with peak reduction achieved 2 to 6 hours after dosing. The antihypertensive effect of a single dose persisted for 24 hours. Following four weeks of monotherapy in placebo-controlled trials in patients with mild to moderate hypertension, once daily doses of 20 mg to 80 mg lowered supine or seated systolic and diastolic blood pressures 24 hours after dosing by an average of 8 to 9/6 to 7 mmHg more than placebo. The trough effect was about 50% to 60% of the peak diastolic response and about 80% of the peak systolic response. In most trials, the antihypertensive effect of fosinopril sodium increased during the first several weeks of repeated measurements. The antihypertensive effect of fosinopril sodium has been shown to continue during long-term therapy for at least 2 years. Abrupt withdrawal of fosinopril sodium has not resulted in a rapid increase in blood pressure. Limited experience in controlled and uncontrolled trials combining fosinopril with a calcium channel blocker or a loop diuretic has indicated no unusual drug-drug interactions. Other ACE inhibitors have had less than additive effects with beta-adrenergic blockers, presumably because both drugs lower blood pressure by inhibiting parts of the renin-angiotensin system ACE inhibitors are generally less effective in blacks than in non-blacks. The effectiveness of fosinopril sodium was not influenced by age, sex, or weight. In hemodynamic studies in hypertensive patients, after three months of therapy, responses (changes in BP, heart rate, cardiac index, and PVR) to various stimuli (e.g., isometric exercise, 45° head-up tilt, and mental challenge) were unchanged compared to baseline, suggesting that fosinopril sodium does not affect the activity of the sympathetic nervous system. Reduction in systemic blood pressure appears to have been mediated by a decrease in peripheral vascular resistance without reflex cardiac effects. Similarly, renal, splanchnic, cerebral, and skeletal muscle blood flow were unchanged compared to baseline, as was glomerular filtration rate. Pediatric Reduction of blood pressure with low (0.1 mg/kg), medium (0.3 mg/kg) and high (0.6 mg/kg) target doses of once-daily fosinopril was evaluated in a randomized, double-blind study of 252 pediatric patients 6 to 16 years of age with hypertension or high-normal blood pressure. Fosinopril doses in the medium and high dose groups were titrated to target doses after one week and the total duration of treatment was four weeks. The maximum dose studied was 40 mg once daily. At the end of four weeks of treatment, the mean reductions from baseline in trough systolic blood pressure were similar in all three dose groups. Withdrawal of fosinopril treatment resulted in an increase in blood pressure towards baseline over a two week period. Fosinopril was generally well tolerated. Heart Failure In a randomized, double-blind, placebo-controlled trial, 179 patients with heart failure, all receiving diuretics and some receiving digoxin, were administered single doses of 10,20, or 40 mg of fosinopril sodium or placebo. Doses of 20 and 40 mg of fosinopril sodium resulted in acute decreases in pulmonary capillary wedge pressure (preload) and mean arterial blood pressure and systemic vascular resistance (afterload). One hundred fifty-five of these patients were re-randomized to once daily therapy with fosinopril sodium (10, 20, or 40 mg) for an additional 10 weeks. Hemodynamic measurements made 24 hours after dosing showed (relative to baseline) continued reduction in pulmonary capillary wedge pressure, mean arterial blood pressure, right atrial pressure and an increase in cardiac index and stroke volume for the 20 mg and 40 mg dose groups. No tachyphylaxis was seen. Fosinopril sodium was studied in 3 double-blind, placebo controlled, 12 to 24 week trials including a total of 734 patients with heart failure, with fosinopril sodium doses from 10 mg to 40 mg daily. Concomitant therapy in 2 of these 3 trials included diuretics and digitalis; in the third trial patients were receiving only diuretics. All 3 trials showed statistically significant benefits of fosinopril sodium therapy, compared to placebo, in one or more of the following: exercise tolerance (one study), symptoms of dyspnea, orthopnea and paroxysmal nocturnal dyspnea (2 studies), NYHA classification (2 studies), hospitalization for heart failure (2 studies), study withdrawals for worsening heart failure (2 studies), and/or need for supplemental diuretics (2 studies). Favorable effects were maintained for up to two years. Effects of fosinopril sodium on long-term mortality in heart failure have not been evaluated. The once daily dosage for the treatment of congestive heart failure was the only dosage regimen used during clinical trial development and was determined by the measurement of hemodynamic responses.