فوزینوپریل سدیم و هیدروکلروتیازید

واکنش‌های آنافیلاکتوئیدی و احتمالاً مرتبط احتمالاً به این دلیل که مهارکننده‌های آنزیم تبدیل‌کننده آنژیوتانسین بر متابولیسم ایکوزانوئیدها و پلی پپتیدها، از جمله برادی‌کینین درون‌زا تأثیر می‌گذارند، بیمارانی که مهارکننده‌های ACE (از جمله فوزینوپریل سدیم و هیدروکلروتیازید، برخی از قرص‌ها، واکنش‌های جدی به انواع قرص‌ها) را دریافت می‌کنند. آنژیوادم سر و گردن: آنژیوادم صورت، اندام‌ها، لب‌ها، زبان، گلوت و حنجره در بیماران تحت درمان با مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین گزارش شده است. آنژیوادم همراه با ادم حنجره می تواند کشنده باشد. در صورت بروز استریدور حنجره یا آنژیوادم صورت، زبان یا گلوت، درمان با قرص فوزینوپریل سدیم و هیدروکلروتیازید باید قطع شود و درمان مناسب فوراً آغاز شود. هنگامی که به نظر می رسد درگیری زبان، گلوت یا حنجره ممکن است باعث انسداد راه هوایی شود، درمان مناسب، به عنوان مثال، تزریق اپی نفرین زیر جلدی 1:1000 (0.3 تا 0.5 میلی لیتر) باید به سرعت انجام شود (به احتیاط ها و عوارض جانبی مراجعه کنید). آنژیوادم روده: آنژیوادم روده در بیماران تحت درمان با مهارکننده های ACE گزارش شده است. این بیماران با درد شکم (با یا بدون تهوع یا استفراغ) مراجعه کردند. در برخی موارد سابقه قبلی آنژیوادم صورت وجود نداشت و سطح C-1 استراز طبیعی بود. آنژیوادم با روش هایی از جمله سی تی اسکن شکمی یا سونوگرافی یا در جراحی تشخیص داده شد و علائم پس از قطع مهار کننده ACE برطرف شد. آنژیوادم روده باید در تشخیص افتراقی بیمارانی که از مهارکننده های ACE استفاده می کنند و با درد شکمی مراجعه می کنند، گنجانده شود. واکنش‌های آنافیلاکتوئیدی در طول حساسیت‌زدایی: دو بیمار تحت درمان حساسیت‌زدایی با زهر پرده‌بالا در حین دریافت مهارکننده‌های ACE، واکنش‌های آنافیلاکتوئیدی تهدیدکننده حیات را حفظ کردند. در همان بیماران، هنگامی که مهارکننده‌های ACE به طور موقت متوقف شدند، از این واکنش‌ها اجتناب شد، اما پس از درخواست مجدد ناخواسته دوباره ظاهر شدند. واکنش های آنافیلاکتوئیدی در حین قرار گرفتن در معرض غشاء: واکنش های آنافیلاکتوئیدی در بیمارانی که با غشاهای با شار بالا دیالیز شده اند و همزمان با یک مهارکننده ACE درمان می شوند، گزارش شده است. واکنش های آنافیلاکتوئیدی نیز در بیماران تحت آفرزیس لیپوپروتئین با چگالی کم با جذب سولفات دکستران گزارش شده است. افت فشار خون قرص فوزینوپریل سدیم و هیدروکلروتیازید می تواند باعث افت فشار خون علامتی شود. مانند سایر مهارکننده‌های ACE، فوزینوپریل به ندرت با افت فشار خون در بیماران مبتلا به فشار خون بدون عارضه همراه بوده است. افت فشار خون علامت دار به احتمال زیاد در بیمارانی رخ می دهد که در نتیجه درمان طولانی مدت با دیورتیک، محدودیت نمک در رژیم غذایی، دیالیز، اسهال یا استفراغ، حجم و/یا نمک کم شده است. کاهش حجم و/یا نمک باید قبل از شروع درمان با قرص فزینوپریل سدیم و هیدروکلروتیازید اصلاح شود. در بیمارانی که همزمان با سایر داروهای کاهنده فشار خون مصرف می کنند، باید از قرص های فوزینوپریل سدیم و هیدروکلروتیازید با احتیاط استفاده کرد. جزء تیازیدی قرص‌های فزینوپریل سدیم و هیدروکلروتیازید ممکن است اثر سایر داروهای کاهنده فشار خون، به‌ویژه داروهای مسدودکننده آدرنرژیک گانگلیونی یا محیطی را تشدید کند. اثرات ضد فشار خون جزء تیازید نیز ممکن است در بیمار پس از سمپاتکتومی افزایش یابد. در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب، با یا بدون نارسایی کلیوی مرتبط، درمان با مهارکننده ACE ممکن است باعث افت فشار خون بیش از حد شود که ممکن است با الیگوری، آزوتمی و (به ندرت) با نارسایی حاد کلیوی و مرگ همراه باشد. در چنین بیمارانی، درمان با قرص فزینوپریل سدیم و هیدروکلروتیازید باید تحت نظارت دقیق پزشکی شروع شود. آنها باید در 2 هفته اول درمان و هر زمان که دوز فوزینوپریل یا دیورتیک افزایش می یابد به دقت دنبال شوند. در صورت بروز افت فشار خون، بیمار باید در وضعیت خوابیده قرار گیرد و در صورت لزوم با تزریق داخل وریدی سالین فیزیولوژیک درمان شود. درمان قرص فوزینوپریل سدیم و هیدروکلروتیازید معمولاً پس از بازیابی فشار خون و حجم ادامه می یابد. اختلال در عملکرد کلیه قرص های فزینوپریل سدیم و هیدروکلروتیازید در بیماران مبتلا به بیماری شدید کلیوی باید با احتیاط مصرف شود. تیازیدها ممکن است آزوتمی را در چنین بیمارانی ایجاد کنند و اثرات دوز مکرر ممکن است تجمعی باشد. هنگامی که سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون توسط مهارکننده های ACE مهار می شود، ممکن است تغییراتی در عملکرد کلیه در افراد مستعد پیش بینی شود. در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی شدید قلب، که عملکرد کلیوی آنها ممکن است به فعالیت سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون بستگی داشته باشد، درمان با مهارکننده های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (از جمله فوزینوپریل) ممکن است با الیگوری و/یا آزوتمی پیشرونده و (به ندرت) با نارسایی حاد کلیوی و/یا مرگ همراه باشد. در برخی از مطالعات بیماران فشار خون بالا با تنگی یک طرفه یا دو طرفه شریان کلیه، درمان با مهارکننده های ACE با افزایش نیتروژن اوره خون و کراتینین سرم همراه بوده است. این افزایش‌ها با قطع درمان با مهارکننده‌های ACE، درمان همزمان با دیورتیک یا هر دو قابل برگشت بودند. هنگامی که چنین بیمارانی با قرص فزینوپریل سدیم و هیدروکلروتیازید درمان می شوند، عملکرد کلیوی باید در چند هفته اول درمان کنترل شود. برخی از بیماران پرفشاری خون تحت درمان با مهارکننده ACE بدون بیماری عروقی کلیوی از قبل، افزایش در نیتروژن اوره خون و کراتینین سرم ایجاد کردند که معمولاً جزئی و گذرا است، به ویژه هنگامی که مهارکننده ACE همزمان با یک دیورتیک تجویز شده باشد. ممکن است کاهش دوز قرص فزینوپریل سدیم و هیدروکلروتیازید لازم باشد. ارزیابی بیمار مبتلا به فشار خون همیشه باید شامل ارزیابی عملکرد کلیه باشد (دز و نحوه مصرف را ببینید). بیشتر (میزان بروز احتمالاً به اندازه یک بار در 1000 قرار گرفتن در معرض) در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، به ویژه آنهایی که یک بیماری کلاژن- عروقی مانند لوپوس اریتماتوز سیستمیک یا اسکلرودرمی نیز دارند. داده های موجود از کارآزمایی های بالینی فوزینوپریل برای نشان دادن اینکه فوزینوپریل با سرعت های مشابه باعث آگرانولوسیتوز نمی شود، کافی نیست. نظارت بر شمارش گلبول های سفید در بیماران مبتلا به بیماری کلاژن- عروقی باید در نظر گرفته شود، به ویژه اگر بیماری با اختلال در عملکرد کلیه همراه باشد. نوتروپنی/آگرانولوسیتوز نیز با دیورتیک های تیازیدی همراه است. مسمومیت جنین بارداری رده D استفاده از داروهایی که در سه ماهه دوم و سوم بارداری بر روی سیستم رنین آنژیوتانسین اثر می‌گذارند، عملکرد کلیه جنین را کاهش می‌دهد و عوارض و مرگ جنین و نوزاد را افزایش می‌دهد. الیگوهیدرآمنیوس حاصل می تواند با هیپوپلازی ریه جنین و تغییر شکل های اسکلتی همراه باشد. عوارض جانبی بالقوه نوزاد شامل هیپوپلازی جمجمه، آنوری، افت فشار خون، نارسایی کلیه و مرگ است. هنگامی که بارداری تشخیص داده شد، فوزینوپریل و هیدروکلروتیازید را در اسرع وقت قطع کنید. این پیامدهای نامطلوب معمولاً با مصرف این داروها در سه ماهه دوم و سوم بارداری همراه است. اکثر مطالعات اپیدمیولوژیک که ناهنجاری‌های جنینی را پس از قرار گرفتن در معرض مصرف ضد فشار خون در سه ماهه اول بررسی می‌کنند، داروهای مؤثر بر سیستم رنین-آنژیوتانسین را از سایر داروهای ضد فشار خون متمایز نکرده‌اند. مدیریت مناسب فشار خون مادر در دوران بارداری برای بهینه سازی نتایج برای مادر و جنین مهم است. در موارد غیرعادی که هیچ جایگزین مناسبی برای درمان با داروهایی که بر سیستم رنین-آنژیوتانسین اثر می‌گذارند برای یک بیمار خاص وجود ندارد، مادر را از خطر بالقوه برای جنین آگاه کنید. انجام معاینات سونوگرافی سریال برای ارزیابی محیط داخل آمنیوتیک. در صورت مشاهده الیگوهیدرآمنیوس، فوزینوپریل و هیدروکلروتیازید را قطع کنید، مگر اینکه برای مادر نجات بخش باشد. آزمایش جنین ممکن است بر اساس هفته بارداری مناسب باشد. با این حال، بیماران و پزشکان باید توجه داشته باشند که الیگوهیدرآمنیوس ممکن است تا زمانی که جنین دچار آسیب غیرقابل برگشتی شده است ظاهر نشود. نوزادان دارای سابقه مواجهه درون رحمی با فزینوپریل و هیدروکلروتیازید را از نظر افت فشار خون، الیگوری و هیپرکالمی از نزدیک مشاهده کنید. قرار گرفتن داخل رحمی با دیورتیک‌های تیازیدی با زردی جنینی یا نوزادی، ترومبوسیتوپنی و احتمالاً سایر واکنش‌های جانبی که در بزرگسالان رخ می‌دهد، همراه است. هیچ اثر تراتوژنیک فزینوپریل در مطالعات موش‌های باردار و خرگوش‌ها مشاهده نشد. بر اساس mg/kg، دوزهای مورد استفاده تا 180 برابر (در موش) و یک بار (در خرگوش) حداکثر دوز توصیه شده برای انسان بود. هیچ اثر تراتوژنیک فزینوپریل و هیدروکلروتیازید در مطالعات موش‌های باردار و خرگوش‌ها مشاهده نشد. بر اساس mg/kg (فوسینوپریل و هیدروکلروتیازید)، دوزهای مورد استفاده تا 188/94 برابر (در موش صحرایی) و 0.6/0.3 برابر (در خرگوش) حداکثر دوز توصیه شده برای انسان بود. اختلال در عملکرد کبد به ندرت، مهارکننده‌های ACE با سندرمی همراه بوده است که با زردی کلستاتیک شروع می‌شود و تا نکروز شدید کبدی و (گاهی) مرگ پیشرفت می‌کند. مکانیسم این سندرم شناخته نشده است. بیمارانی که قرص‌های فزینوپریل سدیم و هیدروکلروتیازید دریافت می‌کنند و دچار زردی یا افزایش قابل توجه آنزیم‌های کبدی می‌شوند، باید قرص‌های فزینوپریل سدیم و هیدروکلروتیازید را قطع کرده و تحت پیگیری پزشکی مناسب قرار گیرند. قرص های فوزینوپریل سدیم و هیدروکلروتیازید در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی یا بیماری پیشرونده کبدی باید با احتیاط مصرف شود، زیرا تغییرات جزئی در تعادل مایعات و الکترولیت ها ممکن است باعث تشدید کمای کبدی شود. همچنین، از آنجایی که متابولیسم فوزینوپریل به فوزینوپریل معمولاً به استرازهای کبدی وابسته است، بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی ممکن است سطوح پلاسمایی فزینوپریل را افزایش دهند. در یک مطالعه روی بیماران مبتلا به سیروز الکلی یا صفراوی، میزان هیدرولیز (اما نه میزان) به فزینوپریلات کاهش یافت. در این بیماران کلیرانس فوزینوپریلات کاهش یافت و ناحیه زیر منحنی زمان فوزینوپریلات تقریباً دو برابر شد. لوپوس اریتماتوز سیستمیک گزارش شده است که دیورتیک های تیازیدی باعث تشدید یا فعال شدن لوپوس اریتماتوز سیستمیک می شوند.

اختلالات عمومی الکترولیت‌های سرم: در آزمایش‌های بالینی تک‌تراپی با فوزینوپریل، هیپرکالمی (پتاسیم سرم حداقل 10 درصد بیشتر از حد بالای نرمال) در تقریباً 2.6 درصد از بیماران مبتلا به فشار خون دریافتی فزینوپریل رخ داد. در بیشتر موارد، این مقادیر مجزا بودند که با وجود ادامه درمان برطرف شدند. عوامل خطر برای ایجاد هیپرکالمی شامل نارسایی کلیوی، دیابت شیرین، و استفاده همزمان از دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم، مکمل های پتاسیم و/یا جایگزین های نمک حاوی پتاسیم بود. برعکس، درمان با دیورتیک‌های تیازیدی با هیپوکالمی، هیپوناترمی و آلکالوز هیپوکلرمیک همراه است. این اختلالات گاهی به صورت یک یا چند مورد خشکی دهان، تشنگی، ضعف، بی حالی، خواب آلودگی، بی قراری، درد یا گرفتگی عضلانی، خستگی عضلانی، افت فشار خون، الیگوری، تاکی کاردی، حالت تهوع و استفراغ آشکار شده است. هیپوکالمی همچنین می تواند پاسخ قلب به اثرات سمی دیژیتال را حساس یا اغراق آمیز کند. خطر هیپوکالمی در بیماران مبتلا به سیروز کبدی، در بیمارانی که دیورز سریع دارند، در بیمارانی که دریافت ناکافی الکترولیت‌ها از طریق خوراکی دریافت می‌کنند و در بیمارانی که درمان همزمان با کورتیکواستروئیدها یا ACTH دریافت می‌کنند، بیشتر است. اثرات متضاد فزینوپریل و هیدروکلروتیازید بر پتاسیم سرم در بسیاری از بیماران تقریباً یکدیگر را متعادل می کند، به طوری که هیچ اثر خالصی بر پتاسیم سرم مشاهده نخواهد شد. در سایر بیماران، یک یا آن اثر ممکن است غالب باشد. تعیین اولیه و دوره ای الکترولیت های سرم برای تشخیص عدم تعادل الکترولیتی احتمالی باید در فواصل زمانی مناسب انجام شود. کمبود کلرید عموماً خفیف است و فقط در شرایط غیرعادی (مثلاً در بیماری کبد یا بیماری کلیوی) به درمان اختصاصی نیاز دارد. هیپوناترمی رقیق ممکن است در بیماران ادماتوز رخ دهد. درمان مناسب محدود کردن آب به جای تجویز نمک است، مگر در موارد نادری که هیپوناترمی تهدید کننده زندگی باشد. در کاهش واقعی نمک، جایگزینی مناسب درمان انتخابی است. دفع کلسیم توسط تیازیدها کاهش می یابد. در تعداد کمی از بیماران تحت درمان طولانی مدت با تیازید، تغییرات پاتولوژیک در غده پاراتیروئید با هیپرکلسمی و هیپوفسفاتمی مشاهده شده است. عوارض جدی تر هیپرپاراتیروئیدیسم (لیتیازیس کلیه، تحلیل استخوان و زخم معده) دیده نشده است. تیازیدها دفع ادراری منیزیم را افزایش می دهند و ممکن است هیپومنیزیمی ایجاد شود. سایر اختلالات متابولیک: دیورتیک های تیازیدی تمایل به کاهش تحمل گلوکز و افزایش سطح سرمی کلسترول، تری گلیسیرید و اسید اوریک دارند. این اثرات معمولاً جزئی هستند، اما نقرس آشکار ممکن است در بیماران مستعد دیابت آشکار یا تسریع شده باشد. سرفه: احتمالاً به دلیل ممانعت از تخریب برادی کینین درون زا، سرفه های غیرباروری مداوم با تمام مهارکننده های ACE گزارش شده است که همیشه پس از قطع درمان برطرف می شود. سرفه ناشی از مهارکننده ACE باید در تشخیص افتراقی سرفه در نظر گرفته شود. جراحی/بیهوشی: در بیمارانی که تحت عمل جراحی قرار می‌گیرند یا در حین بیهوشی با داروهایی که باعث کاهش فشار خون می‌شوند، فوزینوپریل تشکیل آنژیوتانسین II را که در غیر این صورت می‌تواند ثانویه به ترشح رنین جبرانی رخ دهد، مسدود می‌کند. افت فشار خون که در نتیجه این مکانیسم ایجاد می شود را می توان با افزایش حجم اصلاح کرد. اطلاعات برای بیماران آنژیوادم: آنژیوادم، از جمله ادم حنجره، می تواند با درمان با مهارکننده های ACE، به ویژه پس از اولین دوز، رخ دهد. به بیمار دریافت کننده قرص فوزینوپریل سدیم و هیدروکلروتیازید باید گفته شود که فوراً هرگونه علائم یا علائمی که حاکی از آنژیوادم (ورم صورت، چشم ها، لب ها یا زبان یا مشکل در تنفس هستند) گزارش کند و تا پس از مشورت با پزشک تجویز کننده، داروی دیگری مصرف نکند. بارداری: به بیماران زن در سنین باروری باید در مورد عواقب قرار گرفتن در معرض فزینوپریل و هیدروکلروتیازید در دوران بارداری اطلاع داده شود. گزینه های درمانی را با زنانی که قصد باردار شدن دارند بحث کنید. باید از بیماران خواسته شود که در اسرع وقت بارداری را به پزشک خود گزارش دهند. افت فشار خون علامت دار: به بیمار دریافت کننده قرص فوسینوپریل سدیم و هیدروکلروتیازید باید هشدار داده شود که ممکن است احساس سبکی سر به خصوص در روزهای اول درمان ایجاد شود و باید به پزشک تجویز کننده گزارش شود. به بیماران باید گفته شود که در صورت بروز سنکوپ، قرص های فزینوپریل سدیم و هیدروکلروتیازید باید تا زمان مشورت با پزشک قطع شود. باید به همه بیماران احتیاط کرد که مصرف ناکافی مایعات، تعریق زیاد، اسهال یا استفراغ می تواند منجر به کاهش بیش از حد فشار خون شود که عواقب مشابهی مانند سبکی سر و سنکوپ احتمالی دارد. هیپرکالمی: به بیمار دریافت کننده قرص فوسینوپریل سدیم و هیدروکلروتیازید باید گفته شود که از مکمل های پتاسیم یا جایگزین های نمک حاوی پتاسیم بدون مشورت با پزشک تجویز کننده استفاده نکند. نوتروپنی: باید به بیماران گفته شود که هر گونه نشانه عفونت (مانند گلودرد، تب) را که می تواند نشانه ای از نوتروپنی باشد، فوراً گزارش دهند. سرطان پوست غیر ملانوما: به بیمارانی که هیدروکلروتیازید مصرف می کنند آموزش دهید تا از پوست در برابر نور خورشید محافظت کنند و به طور منظم غربالگری سرطان پوست را انجام دهند. تست‌های آزمایشگاهی قبل از انجام آزمایش‌های عملکرد پاراتیروئید، درمان با قرص‌های فزینوپریل سدیم و هیدروکلروتیازید باید چند روز قطع شود. هنگامی که از کیت RIA DIGI-TAB® (Nuclear Medical) استفاده می شود، فوزینوپریل ممکن است باعث کاهش کاذب سطوح دیگوکسین سرم شود. دقت کیت COAT-A-COUNT® (شرکت محصولات تشخیصی) تحت تأثیر قرار نمی گیرد. تداخلات دارویی مکمل های پتاسیم و دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم: همانطور که در بالا ذکر شد ("اختلالات الکترولیت های سرم")، اثر خالص قرص های فزینوپریل سدیم و هیدروکلروتیازید ممکن است افزایش پتاسیم سرم بیمار، کاهش آن، یا بدون تغییر باقی ماندن آن باشد. دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم (اسپیرونولاکتون، آمیلورید، تریامترن و غیره) یا مکمل های پتاسیم می توانند خطر هیپرکالمی را افزایش دهند. اگر مصرف همزمان چنین داروهایی نشان داده شود، باید با احتیاط مصرف شوند و پتاسیم سرم بیمار باید مرتباً کنترل شود. لیتیوم: افزایش سطح لیتیوم سرم و علائم سمیت لیتیوم در بیمارانی که در طول درمان با لیتیوم مهارکننده های ACE دریافت می کنند، گزارش شده است. از آنجایی که کلیرانس کلیوی لیتیوم توسط تیازیدها کاهش می‌یابد، احتمال مسمومیت با لیتیوم زمانی افزایش می‌یابد که مانند درمان با قرص‌های فزینوپریل سدیم و هیدروکلروتیازید، یک دیورتیک تیازیدی با مهارکننده ACE تجویز شود. قرص فوزینوپریل سدیم و هیدروکلروتیازید و لیتیوم باید با احتیاط تجویز شوند و نظارت مکرر سطح لیتیوم سرم توصیه می شود. آنتی اسیدها: در یک مطالعه فارماکولوژی بالینی، سطوح سرمی و دفع ادراری فوزینوپریل با مصرف همزمان فوزینوپریل با یک آنتی اسید (هیدروکسید آلومینیوم، هیدروکسید منیزیم و سیمتیکون) کاهش یافت که نشان می دهد آنتی اسیدها ممکن است جذب فوزینوپریل را مختل کنند. اگر تجویز همزمان این داروها نشان داده شود، دوز باید 2 ساعت فاصله داشته باشد. طلا: واکنش‌های نیتریتوئیدی (علائم شامل برافروختگی صورت، تهوع، استفراغ و افت فشار خون) به ندرت در بیمارانی که تحت درمان با طلای تزریقی (اوروتیومالات سدیم) و درمان همزمان با مهارکننده‌های ACE از جمله قرص فوزینوپریل سدیم و هیدروکلروتیازید هستند، گزارش شده است. دیگر: فراهمی زیستی فوزینوپریلات غیر متصل با تجویز همزمان فوزینوپریل با آسپرین، کلرتالیدون، سایمتیدین، دیگوکسین، متوکلوپرامید، نیفدیپین، پروپرانولول، پروپانتلین یا وارفارین تغییر نمی کند. سایر مهارکننده‌های ACE اثراتی کمتر از افزایشی با مسدودکننده‌های بتا آدرنرژیک داشته‌اند، احتمالاً به این دلیل که داروهای هر دو دسته با مهار بخش‌هایی از سیستم رنین-آنژیوتانسین، فشار خون را کاهش می‌دهند. مطالعات تداخل با وارفارین هیچ اثر بالینی مهمی از فزینوپریل بر غلظت سرمی یا اثرات بالینی ضد انعقاد را شناسایی نکرده است. نیاز به انسولین در بیماران دیابتی ممکن است افزایش، کاهش یا بدون تغییر باشد. تیازیدها ممکن است پاسخ شریانی به نوراپی نفرین را کاهش دهند، اما به اندازه کافی برای جلوگیری از اثربخشی عامل پرسور برای استفاده درمانی کافی نیست. تیازیدها ممکن است پاسخ به توبوکورارین را افزایش دهند. اثرات دیورتیک، ناتریورتیک و کاهنده فشار خون دیورتیک های تیازیدی ممکن است با تجویز همزمان عوامل ضد التهابی غیر استروئیدی کاهش یابد. اثرات (در صورت وجود) این عوامل بر روی اثر کاهنده فشار خون فسینوپریل سدیم و قرص هیدروکلروتیازید مطالعه نشده است. با قلیایی کردن ادرار، هیدروکلروتیازید ممکن است اثر متنامین را کاهش دهد. رزین های کلستیرامین و کلستیپول: جذب هیدروکلروتیازید در حضور رزین های تبادل آنیونی مختل می شود. دوزهای منفرد رزین های کلستیرامین یا کلستیپول به هیدروکلروتیازید متصل شده و جذب آن از دستگاه گوارش را به ترتیب تا 85 و 43 درصد کاهش می دهد. انسداد دوگانه سیستم رنین-آنژیوتانسین (RAS) انسداد دوگانه RAS با مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین، مهارکننده‌های ACE یا آلیسکیرن با افزایش خطرات افت فشار خون، هیپرکالمی و تغییرات در عملکرد کلیه (از جمله نارسایی حاد کلیه) در مقایسه با تک‌تراپی مرتبط است. فشار خون، عملکرد کلیه و الکترولیت‌ها را در بیمارانی که فزینوپریل و هیدروکلروتیازید و سایر عواملی که بر RAS تأثیر می‌گذارند به دقت کنترل کنید. در بیماران دیابتی از مصرف همزمان آلیسکیرن با فزینوپریل و هیدروکلروتیازید خودداری کنید. از مصرف آلیسکیرن با فزینوپریل و هیدروکلروتیازید در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (GFR <60 میلی لیتر در دقیقه) خودداری کنید. سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری Fosinopril-Hydrochlorothiazide: مطالعات باروری و مطالعات طولانی مدت سرطان زایی با فزینوپریل سدیم و قرص هیدروکلروتیازید انجام نشده است. ترکیب فوزینوپریل و هیدروکلروتیازید در آزمایش جهش‌زایی میکروبی Ames، سنجش جهش به جلو لنفوم موش، یا آزمایش سیتوژنتیک سلول تخمدان همستر چینی جهش‌زا نبود. این ترکیب همچنین در آزمایش میکرونوکلئوس موش در داخل بدن ژنوتوکسیک نبود. فوزینوپریل سدیم: هنگامی که فوزینوپریل در رژیم غذایی به موش ها و موش ها تا 24 ماه با دوزهای تا 400 میلی گرم بر کیلوگرم در روز داده شد، هیچ مدرکی دال بر سرطان زایی یافت نشد. بر اساس وزن بدن، بالاترین دوز حدود 250 برابر حداکثر دوز انسانی 80 میلی گرم بود که به یک آزمودنی 50 کیلوگرمی داده شد. بر اساس سطح بدن، این دوز 20 (موش) تا 40 (موش) برابر حداکثر دوز انسان است. در آزمایش جهش زایی میکروبی ایمز، سنجش جهش رو به جلو لنفوم موش، یا سنجش تبدیل ژن میتوزی، نه فزینوپریل و نه بخش فزینوپریلات جهش زا نبودند. فزینوپریل همچنین در آزمایش میکرونوکلئوس موش در داخل بدن و آزمایش سیتوژنتیک مغز استخوان موش در داخل بدن سمی نبود. در روش سیتوژنتیکی سلول تخمدان همستر چینی، فوزینوپریل فرکانس انحرافات کروموزومی را هنگامی که بدون فعال سازی متابولیک در غلظتی که برای سلول ها سمی بود آزمایش شد، افزایش داد. با این حال، هیچ افزایشی در انحرافات کروموزومی در غلظت‌های پایین‌تر دارو بدون فعال‌سازی متابولیک یا در هر غلظتی با فعال‌سازی متابولیک وجود نداشت. در موش های صحرایی نر و ماده تحت درمان تا 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، هیچ گونه اثرات نامطلوب تولید مثلی مشاهده نشد. در دوزهای 4 برابر بیشتر، افزایش جزئی در زمان جفت شدن مشاهده شد. این دوز بالاتر حدود 125 (بر اساس سطح بدن) یا 600 (بر اساس وزن بدن) برابر بیشتر از دوز دریافتی توسط یک انسان 50 کیلوگرمی است که 20 میلی گرم در روز دریافت می کند. هیدروکلروتیازید: تحت نظارت برنامه ملی سم شناسی، موش ها و موش ها هیدروکلروتیازید را به مدت دو سال با دوزهای تا 100 (موش) و 600 (موش) میلی گرم بر کیلوگرم در روز دریافت کردند. بر اساس وزن بدن، این بالاترین دوزها حدود 2400 برابر (موش) یا 400 برابر (موش) دوز فزینوپریل سدیم و هیدروکلروتیازید 12.5 میلی گرم بود که به آزمودنی 50 کیلوگرمی داده شد. بر اساس سطح بدن، این دوزها 226 برابر (موش) و 82 برابر (موش) دوز فزینوپریل سدیم و قرص هیدروکلروتیازید است. این مطالعات هیچ شواهدی مبنی بر سرطان زایی در موش های صحرایی یا موش های ماده کشف نکرد، اما شواهد مبهمی دال بر سرطان زایی کبد در موش های نر وجود داشت. هیدروکلروتیازید در آزمایش‌های آزمایشگاهی با استفاده از سویه‌های TA 98، TA 100، TA 1535، TA 1537 و TA 1538 سالمونلا تیفی موریوم (آزمون ایمز) ژنوتوکسیک نبود. در آزمایش تخمدان همستر چینی (CHO) برای انحرافات کروموزومی؛ یا در روش های in vivo با استفاده از کروموزوم های سلول ژرمینال موش. کروموزوم های مغز استخوان همستر چینی و ژن صفت کشنده مغلوب وابسته به جنس مگس سرکه. با استفاده از غلظت‌های هیدروکلروتیازید 43 تا 1300 میلی‌گرم در میلی‌لیتر، نتایج آزمایش مثبت در آزمایش تبادل کروماتید خواهر CHO (کلاستوژنیسیته) در شرایط آزمایشگاهی و در آزمایش‌های سلول‌های لنفوم موش (جهش‌زایی) به دست آمد. با استفاده از غلظت نامشخص هیدروکلروتیازید، نتایج آزمایش مثبت نیز در روش عدم جداسازی Aspergillus nidulans به دست آمد. هنگامی که موش‌ها و موش‌ها هیدروکلروتیازید را قبل از جفت‌گیری و در طول دوران بارداری با دوزهای حداکثر 4 (موش) و 100 (موش) میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز دریافت کردند، هیچ اثر نامطلوبی بر باروری مشاهده نشد. این دوزها از 3.2 (بر اساس سطح بدن در موش) تا 400 (بر اساس وزن در موش) برابر بیشتر از دوز دریافتی توسط یک انسان 50 کیلوگرمی است که 12.5 میلی گرم در روز دریافت می کند. مادران شیرده هر دو فزینوپریل و هیدروکلروتیازید در شیر انسان دفع می شوند. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم به قطع شیردهی یا قطع مصرف قرص فزینوپریل سدیم و هیدروکلروتیازید گرفته شود. استفاده در سالمندان مطالعات بالینی فزینوپریل سدیم هیدروکلروتیازید شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. استفاده در کودکان نوزادان با سابقه مواجهه داخل رحمی با فزینوپریل و هیدروکلروتیازید: در صورت بروز الیگوری یا افت فشار خون، توجه را به سمت حمایت از فشار خون و پرفیوژن کلیوی معطوف کنید. تعویض خون یا دیالیز ممکن است به عنوان وسیله ای برای معکوس کردن افت فشار خون و/یا جایگزینی برای اختلال عملکرد کلیه مورد نیاز باشد. حذف فوزینوپریل و هیدروکلروتیازید، که از جفت عبور می کند، از گردش خون نوزادان به طور قابل توجهی با این روش ها تسریع نمی شود. ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

Fosinopril sodium and hydrochlorothiazide tablets have been evaluated for safety in over 660 patients with hypertension; approximately 137 of these patients were treated for more than one year. The observed adverse events were generally mild, transient, and similar to those seen with fosinopril and hydrochlorothiazide taken separately. There was no relationship between the incidence of side effects and age. In placebo-controlled clinical trials of fosinopril sodium and hydrochlorothiazide tablets, the usual duration of therapy was two months. Adverse clinical or laboratory events led to discontinuation of therapy by 4.3% of 368 placebo-treated patients and by 3.5% of 660 fosinopril sodium and hydrochlorothiazide tablet-treated patients. The most common reasons for discontinuation of therapy with fosinopril sodium and hydrochlorothiazide tablets in U.S. studies were headache (0.3%), cough (0.3%; see PRECAUTIONS ), and fatigue (0.2%). The side effects considered probably or possibly related to study drug that occurred in placebo-controlled trials in more than 2% of patients treated with fosinopril sodium and hydrochlorothiazide tablets are shown in the table below. Reactions Possibly or Probably Drug-Related (Incidence in Placebo-Controlled Studies) Reactions Possibly or Probably Drug-Related (Incidence in Placebo-Controlled Studies) Other side effects considered possibly or probably related to study drug that occurred in controlled trials in 0.5% to < 2.0% of patients treated with fosinopril sodium and hydrochlorothiazide tablets, and rarer but clinically significant events regardless of causal relationship were: General: Chest pain, weakness, fever, viral infection. Cardiovascular: Orthostatic hypotension (seen in 1.8% of fosinopril sodium hydrochlorothiazide tablet patients and 0.3% of placebo patients; no patients discontinued therapy due to orthostatic hypotension), edema, flushing, rhythm disturbance, syncope. Dermatologic: Pruritus, rash. Endocrine/Metabolic: Sexual dysfunction, change in libido, breast mass. Gastrointestinal: Nausea/vomiting, diarrhea, dyspepsia/heartburn, abdominal pain, gastritis/esophagitis. Immunologic: Angioedema (see WARNINGS : Head and Neck Angioedema and Intestinal Angioedema ). Musculoskeletal: Myalgia/muscle cramps. Neurologic/Psychiatric: Somnolence, depression, numbness/paresthesia. Respiratory: Sinus congestion, pharyngitis, rhinitis. Special Senses: Tinnitus. Urogenital: Urinary tract infection, urinary frequency, dysuria. Laboratory Test Abnormalities: Serum electrolytes, uric acid, glucose, magnesium, cholesterol, triglycerides, and calcium (see PRECAUTIONS ). Neutropenia. Antihypertensive monotherapy with fosinopril has been evaluated for safety in more than 1500 patients, of whom approximately 450 patients were treated for a year or more. The observed adverse events included events similar to those seen with fosinopril sodium and hydrochlorothiazide tablets; in addition, the following others have also been reported with fosinopril: Cardiovascular: Angina, myocardial infarction, cerebrovascular accident, hypertensive crisis, hypotension, claudication. Dermatologic: Urticaria, photosensitivity. Endocrine/Metabolic: Gout. Gastrointestinal: Pancreatitis, hepatitis, dysphagia, abdominal distention, flatulence, appetite/weight change, dry mouth. Hematologic: Lymphadenopathy. Musculoskeletal: Arthralgia. Neurologic/Psychiatric: Memory disturbance, tremor, confusion, mood change, sleep disturbance. Respiratory: Bronchospasm, laryngitis/hoarseness, epistaxis, and (in two patients) a symptom-complex of cough, bronchospasm, and eosinophilia. Special Senses: Vision disturbance, taste disturbance, eye irritation. Urogenital: Renal insufficiency. Laboratory Test Abnormalities: Elevations (usually transient and minor) of BUN and creatinine have been observed, but these have not been more frequent than in parallel patients treated with placebo. The hemoglobin in fosinopril-treated patients generally decreases by an average of 0.1 g/dL, but this nonprogressive change has never been symptomatic. Leukopenia and eosinophilia have also been reported. Serum levels of liver function tests (transaminases, LDH, alkaline phosphatase and serum bilirubin) have occasionally been found to be elevated, and these elevations have lead to discontinuation of therapy in 0.7% of patients. Other risk factors for liver dysfunction have often been present in these cases; in any event the elevations generally have resolved after discontinuation of therapy with fosinopril. Other Adverse Events Reported with ACE Inhibitors Other adverse effects reported with ACE inhibitors include cardiac arrest; pancytopenia, hemolytic anemia; aplastic anemia; thrombocytopenia; bullous pemphigus, exfoliative dermatitis; and a syndrome that may include one or more of arthralgia/arthritis, vasculitis, serositis, myalgia, fever, rash or other dermopathy, positive ANA titer, leukocytosis, eosinophilia, and elevated ESR. Hydrochlorothiazide has now been extensively prescribed for many years, but there has not been enough systematic collection of data to support an estimate of the frequency of the observed adverse reactions. Within organ-system groups, the reported reactions are listed here in decreasing order of severity, without regard to frequency. Cardiovascular: Orthostatic hypotension (may be potentiated by alcohol, barbiturates, or narcotics). Gastrointestinal: Pancreatitis, jaundice (intrahepatic cholestatic), sialadenitis, vomiting, diarrhea, cramping, nausea, gastric irritation, constipation, and anorexia. Hematologic: Aplastic anemia, agranulocytosis, leukopenia, thrombocytopenia, and hemolytic anemia. Immunologic: Necrotizing angiitis, Stevens-Johnson syndrome, respiratory distress (including pneumonitis and pulmonary edema), anaphylactic reactions, purpura, urticaria, rash, and photosensitivity. Metabolic: Hyperglycemia, glycosuria, and hyperuricemia. Musculoskeletal: Muscle spasm. Neurologic: Vertigo, lightheadedness, transient blurred vision, headache, paresthesia, xanthopsia, weakness, and restlessness. Non-melanoma Skin Cancer Hydrochlorothiazide is associated with an increased risk of non-melanoma skin cancer. In a study conducted in the Sentinel System, increased risk was predominantly for squamous cell carcinoma (SCC) and in white patients taking large cumulative doses. The increased risk for SCC in the overall population was approximately 1 additional case per 16,000 patients per year, and for white patients taking a cumulative dose of ≥50,000 mg the risk increase was approximately 1 additional SCC case for every 6,700 patients per year. Table1

Mechanism of Action Fosinopril and fosinoprilat inhibit angiotensin-converting enzyme (ACE) in human subjects and in animals. ACE is a peptidyl dipeptidase that catalyzes the conversion of angiotensin I to the vasoconstrictor substance, angiotensin II. Angiotensin II also stimulates aldosterone secretion by the adrenal cortex. Inhibition of ACE results in decreased plasma angiotensin II, which leads to decreased vasopressor activity and to decreased aldosterone secretion. The latter decrease may result in a small increase of serum potassium. Hypertensive patients treated with fosinopril alone for an average of 8 weeks had elevations of serum potassium of approximately 0.1 mEq/L. Similar patients treated with hydrochlorothiazide alone had a mean reduction in serum potassium of 0.15 mEq/L, while patients who received combined treatment with 10/12.5 mg or 20/12.5 mg of fosinopril and hydrochlorothiazide had reductions of 0.07 and 0.03 mEq/L, respectively. (See PRECAUTIONS ) Removal of angiotensin II negative feedback on renin secretion leads to increased plasma renin activity. ACE is identical to kininase, an enzyme that degrades bradykinin. Whether increased levels of bradykinin, a potent vasodepressor peptide, play a role in the therapeutic effects of fosinopril sodium and hydrochlorothiazide tablets remains to be elucidated. While the mechanism through which fosinopril lowers blood pressure is believed to be primarily suppression of the renin-angiotensin-aldosterone system, fosinopril has an antihypertensive effect even in patients with low-renin hypertension. Hydrochlorothiazide is a thiazide diuretic. Thiazides affect the renal tubular mechanisms of electrolyte reabsorption, directly increasing excretion of sodium and chloride in approximately equivalent amounts. Indirectly, the diuretic action of hydrochlorothiazide reduces plasma volume, with consequent increases in plasma renin activity, increases in aldosterone secretion, increases in urinary potassium loss, and decreases in serum potassium. The renin-aldosterone link is mediated by angiotensin, so coadministration of an ACE inhibitor tends to reverse the potassium loss associated with these diuretics. The mechanism of the antihypertensive effect of thiazides is unknown. Pharmacokinetics and Metabolism The absolute absorption of fosinopril averages 36% of an oral dose. The primary site of absorption is the proximal small intestine. While the rate of absorption may be slowed by the presence of food in the gastrointestinal tract, the extent of absorption of fosinopril is essentially unaffected. Following oral administration of hydrochlorothiazide, peak plasma concentrations are achieved in 1 to 2.5 hours, and the extent of absorption is 50 to 80%. The reported studies of food effects on hydrochlorothiazide absorption have been inconclusive. The absorption of hydrochlorothiazide is increased by agents that reduce gastrointestinal motility. It is reported to be decreased by 50% in patients with congestive heart failure. Cleavage of the ester group (primarily in the liver) converts fosinopril to its active metabolite, fosinoprilat. The time to peak plasma concentrations of fosinoprilat is about 3 hours, independent of the administered dose of fosinopril. In patients with hepatic dysfunction due to cirrhosis, conversion of fosinopril to fosinoprilat may be slowed, but the extent of this conversion is unchanged. Fosinoprilat is highly protein bound (95%), but has negligible binding to cellular components of blood. The peak serum concentration and the area under the concentration-time curve of fosinoprilat is directly proportional to the administered dose of fosinopril. After an oral dose of radiolabeled fosinopril, 75% of radioactivity in plasma was present as active fosinoprilat, 20 to 30% as a glucuronide conjugate of fosinoprilat, and 1 to 5% as a p -hydroxy metabolite of fosinoprilat. Since fosinoprilat is not biotransformed after intravenous administration, fosinopril, not fosinoprilat, appears to be the precursor for the glucuronide and p -hydroxy metabolites. In rats, the p -hydroxy metabolite of fosinoprilat is as potent an inhibitor of ACE as fosinoprilat; the glucuronide conjugate is devoid of ACE inhibitory activity. Studies in animals indicate that fosinopril and fosinoprilat do not cross the blood-brain barrier, but fosinoprilat does cross the placenta of pregnant animals. In humans, hydrochlorothiazide crosses the placenta freely, and levels in umbilical-cord blood are similar to those in the maternal circulation. Hydrochlorothiazide is not metabolized. Its apparent volume of distribution is 3.6 to 7.8 L/kg, and its measured plasma protein binding is 67.9%. The drug also accumulates in red blood cells, so that whole blood levels are 1.6 to 1.8 times those measured in plasma. After intravenous administration, fosinoprilat is eliminated approximately equally by the liver and kidney. After oral administration of radiolabeled fosinopril, approximately half of the absorbed dose is excreted in the urine and the remainder is excreted in the feces. In two studies involving healthy subjects, the mean body clearance of intravenous fosinoprilat was between 26 and 39 mL/min. In hypertensive patients with normal renal and hepatic function, the effective half-life of accumulation of fosinoprilat following multiple dosing of fosinopril sodium is 11.5 hours. Thus, steady-state concentrations of fosinoprilat should bereached after 2 or 3 doses of fosinopril sodium and hydrochlorothiazide tablets given once daily. In patients with renal insufficiency (creatinine clearance < 80 mL/min/1.73 m 2 ), the total body clearance of fosinoprilat is approximately one half of that in patients with normal renal function, while absorption, bioavailability, and protein binding are not appreciably altered. The clearance of fosinoprilat does not differ appreciably with the degree of renal insufficiency, because the diminished renal elimination is offset by increased hepatobiliary elimination. A modest increase in plasma AUC levels (less than two times that in normals) was observed in patients with various degrees of renal insufficiency, including end-stage renal failure (creatinine clearance < 10 mL/min/1.73 m 2 ). (See DOSAGE AND ADMINISTRATION ) Fosinopril is not well dialyzed. Clearance of fosinoprilat by hemodialysis and peritoneal dialysis averages 2% and 7%, respectively, of urea clearances. In patients with hepatic insufficiency (alcoholic or biliary cirrhosis) the apparent total body clearance of fosinoprilat is approximately one half of that in patients with normal hepatic function. In elderly (male) subjects (65 to 74 years old) with clinically normal renal and hepatic function, there appear to be no significant differences in pharmacokinetic parameters for fosinoprilat compared to those of younger subjects (20 to 35 years old). Thiazide diuretics are eliminated by the kidney, with a terminal half-life of 5 to 15 hours. In a study of patients with impaired renal function (mean creatine clearance of 19 mL/min), the half-life of hydrochlorothiazide elimination was lengthened to 21 hours. When fosinopril and hydrochlorothiazide are administered concomitantly, the pharmacokinetics of hydrochlorothiazide are essentially unaffected. Serum levels of fosinoprilat are increased after several weeks of coadministration of hydrochlorothiazide and fosinopril, but the increase is not sufficient to warrant any change in dosing. Pharmacodynamics After single doses of 10 to 40 mg of fosinopril, serum ACE activity was inhibited by at least 90% from 2 to 12 hours after dosing. At 24 hours, serum ACE activity remains suppressed by 85 to 93%. Administration of fosinopril to patients with mild to moderate hypertension results in a reduction of both supine and standing blood pressure to about the same extent with no compensatory tachycardia. In studies in hypertensive patients after three months of fosinopril monotherapy, hemodynamic responses to various stimuli (isometric exercise, 45° head-up tilt, mental challenges) were unchanged compared to baseline, suggesting that fosinopril did not affect the activity of the sympathetic nervous system. Instead, fosinopril-induced reduction in blood pressure appears to be mediated by a reduction in peripheral vascular resistance without reflex cardiac effects. In similar studies, renal, splanchnic, cerebral, and skeletal muscle blood flows were all unchanged compared to baseline, as was glomerular filtration rate. Symptomatic postural hypotension is infrequent, although it can occur in patients who are salt- and/or volume-depleted (see WARNINGS ). Following oral administration of single doses of 10 to 40 mg, fosinopril lowered blood pressure within one hour, with peak reductions achieved 2to 6 hours after dosing. The antihypertensive effect of a single dose persisted for 24 hours. Following four weeks of monotherapy in placebo-controlled trials in patients with mild to moderate hypertension, once-daily doses of 20 to 80 mg lowered supine or seated blood pressures (systolic/diastolic) 24 hours after dosing by an average of 8 to 9/6 to 7 mmHg more than placebo. The trough effect was about 50 to 60% of the peak diastolic response and about 80% of the peak systolic response. In clinical studies of various combinations that included 0 to 40 mg of fosinopril and 0 to 37.5 mg of hydrochlorothiazide, the antihypertensive effects were increased with increasing dose of either component. Peak blood pressure reductions were achieved 2 to 6 hours after dosing. The mean reductions in seated blood pressure (systolic/diastolic) associated with fosinopril sodium and hydrochlorothiazide tablets, 10 mg/12.5 mg after 24 hours were 9 to 18/5 to 7 mmHg greater than those associated with placebo; those associated with fosinopril sodium and hydrochlorothiazide tablets, 20 mg/12.5 mg after 24 hours were 12 to 17/8 to 10 mmHg greater than those associated with placebo. These trough effects were 60 to 90% of the corresponding peak effects. Although hydrochlorothiazide tends to be more effective in low-renin hypertensive patients (mainly blacks), and fosinopril-like other ACE inhibitors-tends to be more effective in high-renin patients (mainly non-blacks), the effectiveness of fosinopril sodium and hydrochlorothiazide tablets is independent of race, age, and gender.

and Metabolism The absolute absorption of fosinopril averages 36% of an oral dose. The primary site of absorption is the proximal small intestine. While the rate of absorption may be slowed by the presence of food in the gastrointestinal tract, the extent of absorption of fosinopril is essentially unaffected. Following oral administration of hydrochlorothiazide, peak plasma concentrations are achieved in 1 to 2.5 hours, and the extent of absorption is 50 to 80%. The reported studies of food effects on hydrochlorothiazide absorption have been inconclusive. The absorption of hydrochlorothiazide is increased by agents that reduce gastrointestinal motility. It is reported to be decreased by 50% in patients with congestive heart failure. Cleavage of the ester group (primarily in the liver) converts fosinopril to its active metabolite, fosinoprilat. The time to peak plasma concentrations of fosinoprilat is about 3 hours, independent of the administered dose of fosinopril. In patients with hepatic dysfunction due to cirrhosis, conversion of fosinopril to fosinoprilat may be slowed, but the extent of this conversion is unchanged. Fosinoprilat is highly protein bound (95%), but has negligible binding to cellular components of blood. The peak serum concentration and the area under the concentration-time curve of fosinoprilat is directly proportional to the administered dose of fosinopril. After an oral dose of radiolabeled fosinopril, 75% of radioactivity in plasma was present as active fosinoprilat, 20 to 30% as a glucuronide conjugate of fosinoprilat, and 1 to 5% as a p -hydroxy metabolite of fosinoprilat. Since fosinoprilat is not biotransformed after intravenous administration, fosinopril, not fosinoprilat, appears to be the precursor for the glucuronide and p -hydroxy metabolites. In rats, the p -hydroxy metabolite of fosinoprilat is as potent an inhibitor of ACE as fosinoprilat; the glucuronide conjugate is devoid of ACE inhibitory activity. Studies in animals indicate that fosinopril and fosinoprilat do not cross the blood-brain barrier, but fosinoprilat does cross the placenta of pregnant animals. In humans, hydrochlorothiazide crosses the placenta freely, and levels in umbilical-cord blood are similar to those in the maternal circulation. Hydrochlorothiazide is not metabolized. Its apparent volume of distribution is 3.6 to 7.8 L/kg, and its measured plasma protein binding is 67.9%. The drug also accumulates in red blood cells, so that whole blood levels are 1.6 to 1.8 times those measured in plasma. After intravenous administration, fosinoprilat is eliminated approximately equally by the liver and kidney. After oral administration of radiolabeled fosinopril, approximately half of the absorbed dose is excreted in the urine and the remainder is excreted in the feces. In two studies involving healthy subjects, the mean body clearance of intravenous fosinoprilat was between 26 and 39 mL/min. In hypertensive patients with normal renal and hepatic function, the effective half-life of accumulation of fosinoprilat following multiple dosing of fosinopril sodium is 11.5 hours. Thus, steady-state concentrations of fosinoprilat should bereached after 2 or 3 doses of fosinopril sodium and hydrochlorothiazide tablets given once daily. In patients with renal insufficiency (creatinine clearance < 80 mL/min/1.73 m 2 ), the total body clearance of fosinoprilat is approximately one half of that in patients with normal renal function, while absorption, bioavailability, and protein binding are not appreciably altered. The clearance of fosinoprilat does not differ appreciably with the degree of renal insufficiency, because the diminished renal elimination is offset by increased hepatobiliary elimination. A modest increase in plasma AUC levels (less than two times that in normals) was observed in patients with various degrees of renal insufficiency, including end-stage renal failure (creatinine clearance < 10 mL/min/1.73 m 2 ). (See DOSAGE AND ADMINISTRATION ) Fosinopril is not well dialyzed. Clearance of fosinoprilat by hemodialysis and peritoneal dialysis averages 2% and 7%, respectively, of urea clearances. In patients with hepatic insufficiency (alcoholic or biliary cirrhosis) the apparent total body clearance of fosinoprilat is approximately one half of that in patients with normal hepatic function. In elderly (male) subjects (65 to 74 years old) with clinically normal renal and hepatic function, there appear to be no significant differences in pharmacokinetic parameters for fosinoprilat compared to those of younger subjects (20 to 35 years old). Thiazide diuretics are eliminated by the kidney, with a terminal half-life of 5 to 15 hours. In a study of patients with impaired renal function (mean creatine clearance of 19 mL/min), the half-life of hydrochlorothiazide elimination was lengthened to 21 hours. When fosinopril and hydrochlorothiazide are administered concomitantly, the pharmacokinetics of hydrochlorothiazide are essentially unaffected. Serum levels of fosinoprilat are increased after several weeks of coadministration of hydrochlorothiazide and fosinopril, but the increase is not sufficient to warrant any change in dosing.