فسفنی توئین سدیم

دوز، غلظت و سرعت تزریق فسفنی توئین سدیم تزریقی باید همیشه به صورت معادل های سدیم فنی توئین (PE) بیان شود (2.1) برای وضعیت صرع: دوز بارگیری بزرگسالان 15 تا 20 میلی گرم پلی اتیلن بر کیلوگرم با سرعت 100 تا 150 میلی گرم پلی اتیلن در دقیقه است (2.3). دوز بارگیری کودکان 15 تا 20 میلی گرم پلی اتیلن بر کیلوگرم با نرخ 2 میلی گرم PE/kg/min (یا 150 میلی گرم PE/kg/min) است (هرکدام که کمتر باشد، 150 میلی گرم PE/kg/min). و دوز نگهداری: دوز بارگیری بزرگسالان 10 تا 20 میلی گرم پلی اتیلن بر کیلوگرم با تزریق وریدی یا IM است. دوز نگهدارنده اولیه 4 تا 6 میلی‌گرم PE/kg/day در دوزهای منقسم است (2.4). دوز بارگیری کودکان 10 تا 15 میلی‌گرم PE/kg با سرعت 1 تا 2 میلی‌گرم PE/kg/min (یا 150 میلی‌گرم PE/min، هرکدام که کندتر باشد) است. دوز نگهدارنده اولیه 2 تا 4 میلی گرم PE/kg هر 12 ساعت با سرعت 1 تا 2 میلی گرم PE/kg/min (یا 100 میلی گرم PE/min، هرکدام که کندتر باشد) است (2.4) تجویز داخل عضلانی: تزریق فسفنی توئین سدیم معمولاً نباید به صورت عضلانی انجام شود (2.3، 2.4).

2.1 دستورالعمل های مهم تجویز برای جلوگیری از اشتباهات دوز هنگام تزریق فسفنی توئین سدیم به دلیل خطر خطاهای دوز احتیاط کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. معادل های سدیم فنی توئین (PE) دوز، غلظت و سرعت تزریق فسفنی توئین سدیم تزریقی باید همیشه به صورت معادل های سدیم فنی توئین (PE) بیان شود. هنگام تبدیل بین دوزهای فوسفنی توئین و فنی توئین سدیم، نیازی به انجام تنظیمات بر اساس وزن مولکولی نیست. تزریق فسفنی توئین سدیم باید همیشه در واحدهای معادل سدیم فنی توئین (PE) تجویز و توزیع شود. مقدار و غلظت فسفنی توئین همیشه بر حسب میلی گرم معادل سدیم فنی توئین (mg PE) بیان می شود. غلظت 50 میلی گرم PE/mL غلظت فوسفنی توئین تزریقی سدیم را با مقدار کل دارو در ویال اشتباه نگیرید. خطاها، از جمله مصرف بیش از حد کشنده، زمانی رخ داده است که غلظت ویال (50 میلی گرم پلی اتیلن در میلی لیتر) به اشتباه تفسیر شده است که به این معنی است که محتوای کل ویال 50 میلی گرم PE است. این خطاها منجر به دو یا ده برابر دوز بیش از حد تزریق سدیم فسفنی توئین شده است زیرا هر یک از ویال ها در واقع حاوی 100 میلی گرم پلی اتیلن (ویال 2 میلی لیتر) یا 500 میلی گرم PE (ویال 10 میلی لیتر) است. هنگام تهیه دوز برای تجویز، مطمئن شوید که حجم مناسب تزریق سدیم فسفنی توئین از ویال خارج شده است. توجه به این جزئیات ممکن است از بروز برخی از خطاهای دارویی تزریقی فسفنی توئین سدیم جلوگیری کند.

2.2 آماده سازی قبل از انفوزیون داخل وریدی (IV)، تزریق سدیم فسفنی توئین را در تزریق 5% دکستروز یا 0.9% تزریق کلرید سدیم تا غلظتی بین 1.5 تا 25 میلی گرم PE/mL رقیق کنید. حداکثر غلظت فوسفنی توئین سدیم تزریقی در هر محلولی باید 25 میلی گرم PE/mL باشد. هنگامی که تزریق فسفنی توئین سدیم به صورت انفوزیون IV انجام می شود، تزریق فسفنی توئین سدیم باید رقیق شود و فقط باید با سرعتی بیش از 150 میلی گرم PE در دقیقه تجویز شود. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. فقط برای تک دوز. پس از باز کردن، هر محصول استفاده نشده باید دور ریخته شود.

2.3 وضعیت صرع به دلیل خطر افت فشار خون و آریتمی های قلبی، سرعت تجویز برای تزریق وریدی فسفنی توئین سدیم نباید بیشتر از 150 میلی گرم پلی اتیلن در دقیقه در بزرگسالان و 2 میلی گرم پلی اتیلن بر کیلوگرم در دقیقه (یا 150 میلی گرم PE / دقیقه، هرکدام که در بیماران مبتلا به واریس آهسته تر باشد) باشد. )] . نظارت مداوم بر نوار قلب، فشار خون و عملکرد تنفسی ضروری است و بیمار باید در طول دوره ای که حداکثر غلظت فنی توئین سرم رخ می دهد، تقریباً 10 تا 20 دقیقه پس از پایان انفوزیون تزریق فسفنی توئین سدیم، تحت نظر باشد. از آنجایی که اثر ضد صرع کامل فنی توئین، چه به صورت تزریقی فسفنی توئین سدیم یا فنی توئین تزریقی، فوری نیست، اقدامات دیگر، از جمله تجویز همزمان بنزودیازپین وریدی، معمولاً برای کنترل وضعیت صرع ضروری است. دوز بارگیری باید با دوزهای نگهدارنده فوسفنی توئین سدیم تزریقی یا فنی توئین دنبال شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. اگر تزريق فسفني توئين سديم باعث خاتمه تشنج نشد، استفاده از ساير داروهاي ضد تشنج و ساير اقدامات مناسب بايد در نظر گرفته شود. میزان مصرف صرع در بزرگسالان و کودکان: جدول 1. وضعیت صرع دوزهای بارگیری جمعیت میزان دوز انفوزیون بزرگسالان 15 میلی‌گرم PE/kg تا 20 میلی‌گرم PE/kg 100 میلی‌گرم PE/min تا 150 میلی‌گرم PE/min، از حداکثر نرخ 150 میلی‌گرم PE/min تجاوز نکنید. mg PE/kg/min یا 150 mg PE/min، هرکدام که کندتر باشد، حتی اگر دوزهای بارگیری تزریق سدیم فسفنی توئین از طریق مسیر IM داده شده باشد. برای سایر نشانه‌هایی که دسترسی IV غیرممکن است، تزریق IM فسفنی‌توئین سدیم معمولاً نباید در درمان وضعیت صرع استفاده شود زیرا ممکن است غلظت فنی‌توئین درمانی به سرعت تزریق وریدی به دست نیاید. تزریق عضلانی فسفنی توئین سدیم معمولاً نباید در بیماران اطفال استفاده شود. هنگامی که دسترسی IV غیرممکن بوده است، دوزهای بارگیری از تزریق سدیم فسفنی توئین از طریق مسیر IM داده شده است.

2.4 دوز بارگیری و نگهداری غیر اورژانسی به دلیل خطر افت فشار خون و آریتمی های قلبی، سرعت تجویز برای تزریق IV فسفنی توئین سدیم نباید بیشتر از 150 میلی گرم PE/min در بزرگسالان باشد. برای دوزهای بارگیری در بیماران اطفال، میزان نباید از 2 میلی گرم PE/kg/min (یا 150 میلی گرم PE/min، هرکدام که کندتر باشد) تجاوز کند. برای دوزهای نگهدارنده در بیماران اطفال، این میزان نباید از 1 تا 2 میلی گرم PE/kg/min تجاوز کند (یا 100 میلی گرم PE/min، هرکدام که کندتر باشد). نظارت مداوم بر نوار قلب، فشار خون و عملکرد تنفسی ضروری است و بیمار باید در طول دوره ای که حداکثر غلظت فنی توئین سرم رخ می دهد (تقریباً 10 تا 20 دقیقه پس از پایان انفوزیون تزریق فسفنی توئین سدیم) تحت نظر باشد. پس از دوز نگهدارنده اولیه، دوزهای نگهدارنده بعدی باید با نظارت بر غلظت فنی توئین سرم برای دستیابی به غلظت درمانی هدفمند فنی توئین شخصی سازی شوند [به دوز و نحوه تجویز (2.5) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.17) مراجعه کنید]. دوز بارگیری و نگهداری غیر اضطراری بزرگسالان و کودکان: جدول 2. دوزهای بارگیری غیر اورژانسی جمعیت دوز میزان تزریق بزرگسالان 10 میلی گرم PE/kg تا 20 میلی گرم PE/kg از حداکثر سرعت 150 میلی گرم پلی اتیلن در دقیقه تجاوز نکند. 150 میلی گرم پلی اتیلن در دقیقه، هرکدام که کندتر باشد جدول 3. دوزهای نگهداری جمعیت دوز میزان انفوزیون بزرگسالان دوز نگهداری اولیه: 4 میلی‌گرم PE/kg/day تا 6 mg PE/kg/day در دوزهای منقسم: از حداکثر سرعت 150 میلی‌گرم PE/min تجاوز نکنید. PE/kg/min یا 100 mg PE/min، هرکدام که کندتر باشد. دوز نگهداری پس از دوز نگهداری اولیه: 4 میلی‌گرم PE/kg/day تا 8 mg PE/kg/day در دوزهای منقسم (هر 12 ساعت پس از دوز نگهدارنده اولیه ادامه می‌یابد) 1 میلی‌گرم PE/kg/min تا 2 میلی‌گرم PE/kg/min، یا 100 میلی‌گرم PE/min، هرکدام که کندتر باشد، به دلیل خطرات ناشی از سمیت قلبی و موضعی مرتبط با تهوع ناشی از تشنج‌های درونی. فنی توئین باید در صورت امکان استفاده شود. تزریق عضلانی فسفنی توئین سدیم معمولاً نباید در بیماران اطفال استفاده شود.

2.5 تست های آزمایشگاهی و سطوح نظارت تست های آزمایشگاهی: دوزهای تزریقی فسفنی توئین سدیم (یا فنی توئین) معمولاً برای دستیابی به غلظت کل فنی توئین سرم درمانی 10 تا 20 میکروگرم در میلی لیتر (غلظت فنی توئین غیر محدود 1 تا 2 میلی لیتر) انتخاب می شوند. پس از تزریق فوسفنی توئین سدیم، توصیه می شود که غلظت فنی توئین تا زمانی که اساساً تبدیل به فنی توئین کامل نشده است، کنترل نشود. این اتفاق تقریباً 2 ساعت پس از پایان انفوزیون IV و 4 ساعت پس از تزریق عضلانی (IM) رخ می دهد. قبل از تبدیل کامل، تکنیک های رایج تجزیه و تحلیل ایمنی، مانند TDx® /TDxFLx™ (قطب شدن فلورسانس) و Emit® 2000 (تکثیر آنزیم)، ممکن است به دلیل واکنش متقابل با فسفنی توئین، غلظت فنی توئین سرم را به طور قابل توجهی بیش از حد تخمین بزنند. این خطا به غلظت سرمی فنی توئین و فوسفنی توئین (تأثیر از دوز تزریقی فسفنی توئین سدیم، مسیر و سرعت تجویز و زمان نمونه برداری نسبت به دوز) و روش تحلیلی بستگی دارد. روش‌های سنجش کروماتوگرافی به دقت غلظت فنی توئین را در مایعات بیولوژیکی در حضور فسفنی‌توئین کمیت می‌کنند. قبل از تبدیل کامل، نمونه خون برای پایش فنی توئین باید در لوله های حاوی EDTA به عنوان یک ضد انعقاد جمع آوری شود تا تبدیل خارج از بدن فسفنی توئین به فنی توئین به حداقل برسد. با این حال، حتی با روش‌های سنجش خاص، غلظت فنی‌توئین اندازه‌گیری شده قبل از تبدیل فسفنی‌توئین کامل، غلظت فنی‌توئین در نهایت به‌دست‌آمده را منعکس نمی‌کند. سطوح نظارت: سطوح پایین اطلاعاتی در مورد محدوده سطح سرمی موثر بالینی ارائه می دهد و درست قبل از دوز برنامه ریزی شده بعدی بیمار به دست می آید. سطوح اوج نشان دهنده آستانه فرد برای ظهور عوارض جانبی وابسته به دوز است و در زمان حداکثر غلظت مورد انتظار به دست می آید. اثر درمانی بدون علائم بالینی مسمومیت بیشتر با غلظت فنی توئین تام سرم بین 10 تا 20 میکروگرم در میلی لیتر (غلظت فنی توئین غیر متصل بین 1 تا 2 میکروگرم در میلی لیتر) رخ می دهد، اگرچه برخی از موارد خفیف صرع تونیک-کلونیک (گرند مال) ممکن است با سطوح سرمی پایین تر کنترل شود. در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی یا کبدی، یا در بیماران مبتلا به هیپوآلبومینمی، نظارت بر غلظت فنی توئین متصل نشده ممکن است مرتبط تر باشد [به دوز و نحوه تجویز (2.7) مراجعه کنید].

2.6 جایگزینی تزریقی برای درمان با فنی توئین خوراکی هنگامی که درمان با فنی توئین خوراکی امکان پذیر نباشد، تزریق فسفنی توئین سدیم را می توان با همان دوز کل روزانه معادل سدیم فنی توئین (PE) جایگزین فنی توئین خوراکی کرد. کپسول دیلانتین تقریباً 90٪ از راه خوراکی در دسترس زیستی است. فنی‌توئین که از تزریق فوسفنی‌توئین سدیم به دست می‌آید، 100% از طریق هر دو مسیر IM و IV در دسترس است. به همین دلیل، زمانی که تزریق IM یا IV فسفنی توئین سدیم جایگزین درمان خوراکی با فنی توئین سدیم شود، غلظت فنی توئین سرم ممکن است نسبتاً افزایش یابد. سرعت تجویز برای تزریق وریدی فسفنی توئین سدیم نباید بیشتر از 150 میلی‌گرم PE/min در بزرگسالان و 2 میلی‌گرم PE/kg/min (یا 150 میلی‌گرم PE/min، هرکدام که کندتر باشد) در بیماران اطفال بیشتر باشد. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده، تزریق IM فسفنی‌توئین سدیم به‌صورت تک دوز روزانه با استفاده از 1 یا 2 محل تزریق انجام شد. برخی از بیماران ممکن است نیاز به دوزهای مکرر داشته باشند. تزریق عضلانی فسفنی توئین سدیم معمولاً نباید در بیماران اطفال استفاده شود.

2.7 دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی یا هیپوآلبومینمی از آنجا که کسری از فنی توئین غیر متصل (متابولیت فعال تزریق سدیم فسفنی توئین) در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی یا کبدی یا در بیماران مبتلا به هیپوآلبومینمی افزایش می یابد، نظارت بر سطح فنی توئین باید بر اساس سطوح سرمی موجود در سرم انجام شود. پس از تزریق وریدی فسفنی توئین سدیم به بیماران مبتلا به بیماری کلیوی و/یا کبدی، یا در بیماران مبتلا به هیپوآلبومینمی، کلرانس فسفنی توئین به فنی توئین ممکن است بدون افزایش مشابه در کلیرانس فنی توئین افزایش یابد. این پتانسیل افزایش دفعات و شدت عوارض جانبی را دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید].

2.8 دوز در طب سالمندان کلیرانس فنی توئین (متابولیت فعال تزریق سدیم فسفنی توئین) در بیماران مسن اندکی کاهش می یابد و ممکن است به دوز کمتر یا کمتر مورد نیاز باشد [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12.3)].

2.9 دوز در دوران بارداری کاهش غلظت سرمی فنی توئین (متابولیت فعال تزریق فسفنی توئین سدیم) ممکن است در دوران بارداری به دلیل تغییر فارماکوکینتیک فنی توئین رخ دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اندازه گیری دوره ای غلظت فنی توئین سرم باید در دوران بارداری انجام شود و دوز تزریقی فسفنی توئین سدیم باید در صورت لزوم تنظیم شود. احتمالاً بازیابی دوز اولیه پس از زایمان نشان داده خواهد شد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به دلیل تغییرات احتمالی در اتصال پروتئین در دوران بارداری، نظارت بر سطح سرمی فنی توئین باید بر اساس کسر غیر متصل باشد.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی خطاهای دوز: مقدار داروی تجویز شده در PE را با غلظت دارو در ویال اشتباه نگیرید. هنگام آماده شدن برای تجویز، مطمئن شوید که حجم مناسب از ویال خارج شده است. ( 5.1 ) خروج تشنج رسوبی: ممکن است وضعیت صرع را تسریع کند. کاهش یا قطع دوز باید به تدریج انجام شود. (5.3) واکنش‌های جدی پوستی: در اولین نشانه بثورات پوستی، مصرف آن را قطع کنید، مگر اینکه به وضوح مرتبط با دارو نباشد. اگر علائم یا علائم نشان دهنده SJS/TEN باشد، فسفنی توئین سدیم نباید از سر گرفته شود. درمان جایگزین را در نظر بگیرید (5.4) واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)/حساسیت چند ارگانی: در صورت وجود علائم یا نشانه های حساسیت مفرط، بیمار را فورا ارزیابی کنید. اگر علت جایگزینی ایجاد نشد، قطع شود. (5.5) آنژیوادم: در صورت بروز علائم آنژیوادم مانند تورم صورت، اطراف دهان، یا تورم راه هوایی فوقانی فوراً قطع کنید. (5.7) عوارض خون ساز: در صورت بروز، مشاهده بعدی نشان داده می شود و باید از یک درمان ضد صرع جایگزین استفاده شود. (5.9)

5.1 اشتباهات دوز فنی توئین معادل سدیم (PE) مقدار داروی تجویز شده در PE را با غلظت دارو در ویال اشتباه نگیرید. دوزهای فسفنی توئین سدیم همیشه بر حسب میلی گرم معادل سدیم فنی توئین (mg PE) بیان می شود. 1 میلی گرم PE معادل 1 میلی گرم فنی توئین سدیم است. بنابراین، هنگام جایگزینی فسفنی توئین سدیم به جای فنی توئین سدیم یا بالعکس، دوزهای توصیه شده را تغییر ندهید. به عنوان مثال، اگر بیمار 1000 میلی گرم PE فسفنی توئین سدیم دریافت کند، این معادل 1000 میلی گرم فنی توئین سدیم است. غلظت 50 میلی گرم پلی اتیلن در میلی لیتر خطاهای دارویی مرتبط با تزریق فسفنی توئین سدیم منجر به دریافت دوز اشتباه فسفنی توئین در بیماران شده است. فسفنی توئین سدیم در ویال های 2 میلی لیتری حاوی 100 میلی گرم پلی اتیلن و ویال های 10 میلی لیتری حاوی 500 میلی گرم پلی اتیلن به بازار عرضه می شود. غلظت هر ویال 50 میلی گرم PE/mL است. هنگامی که غلظت ویال (50 میلی گرم پلی اتیلن در میلی لیتر) اشتباه تعبیر شد به این معنی که محتوای کل ویال 50 میلی گرم پلی اتیلن بود، اشتباهاتی رخ داده است. این خطاها منجر به دو یا ده برابر مصرف بیش از حد فسفنی توئین سدیم شده است زیرا هر ویال در واقع حاوی 100 میلی گرم PE یا 500 میلی گرم PE است. در برخی موارد، مصرف بیش از حد ده برابر با پیامدهای کشنده همراه بود. برای کمک به به حداقل رساندن سردرگمی، دوز تجویز شده فسفنی توئین سدیم باید همیشه بر حسب میلی گرم معادل فنی توئین (mg PE) بیان شود [به مقدار و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. به‌علاوه، هنگام سفارش و ذخیره‌سازی فسفنی‌توئین سدیم، محتوای کل دارو (یعنی 100 میلی‌گرم PE/2 میلی‌لیتر یا 500 میلی‌گرم PE/10 میلی‌لیتر) را به‌جای غلظت در سیستم‌های رایانه‌ای، سفارش‌های از پیش چاپ شده و پایگاه‌های داده کابینت توزیع خودکار نمایش دهید تا اطمینان حاصل شود که کل محتوای دارو به وضوح قابل شناسایی است. هنگام آماده سازی دارو برای تجویز باید مراقب بود که حجم مناسب فسفنی توئین سدیم از ویال خارج شود. توجه به این جزئیات ممکن است از بروز برخی از خطاهای دارویی فسفنی توئین سدیم جلوگیری کند.

5.2 خطر قلبی عروقی مرتبط با انفوزیون سریع تجویز داخل وریدی سریع فسفنی توئین سدیم خطر واکنش های نامطلوب قلبی عروقی از جمله افت فشار خون شدید و آریتمی های قلبی را افزایش می دهد. آریتمی های قلبی شامل برادی کاردی، بلوک قلبی، طولانی شدن فاصله QT، تاکی کاردی بطنی و فیبریلاسیون بطنی است که منجر به آسیستول، ایست قلبی و مرگ شده است. عوارض شدید بیشتر در بیماران بدحال، بیماران مسن و بیماران مبتلا به افت فشار خون و نارسایی شدید میوکارد مشاهده می شود. با این حال، حوادث قلبی در بزرگسالان و کودکان بدون بیماری قلبی زمینه‌ای یا بیماری‌های همراه و با دوزها و نرخ‌های انفوزیون توصیه‌شده نیز گزارش شده است. میزان تزریق داخل وریدی فسفنی توئین سدیم نباید از 150 میلی گرم معادل سدیم فنی توئین (PE) در دقیقه در بزرگسالان و 2 میلی گرم PE/kg/min (یا 150 میلی گرم PE/min، هرکدام که کندتر باشد) در بیماران اطفال تجاوز کند. اگرچه خطر مسمومیت قلبی عروقی با نرخ های انفوزیون بالاتر از میزان انفوزیون توصیه شده افزایش می یابد، اما این رویدادها نیز با سرعت انفوزیون توصیه شده یا کمتر از آن گزارش شده است. به عنوان درمان غیر اورژانسی، تزریق داخل وریدی فسفنی توئین سدیم باید آهسته تر انجام شود. به دلیل خطرات سمیت قلبی و موضعی مرتبط با تزریق IV فسفنی توئین سدیم، فنی توئین خوراکی باید در صورت امکان استفاده شود. از آنجایی که واکنش های نامطلوب قلبی عروقی در حین و پس از انفوزیون رخ داده است، نظارت دقیق بر قلب و تنفس در حین و پس از تجویز وریدی فسفنی توئین سدیم ضروری است. ممکن است کاهش سرعت تجویز یا قطع دوز مورد نیاز باشد.

5.3 قطع تشنج، وضعیت صرع داروهای ضد صرع نباید به طور ناگهانی قطع شوند زیرا احتمال افزایش دفعات تشنج از جمله وضعیت صرع وجود دارد. هنگامی که به تشخیص پزشک، نیاز به کاهش دوز، قطع یا جایگزینی داروهای ضد صرع جایگزین وجود دارد، این باید به تدریج انجام شود. با این حال، در صورت واکنش آلرژیک یا حساسیت مفرط، جایگزینی سریع درمان جایگزین ممکن است ضروری باشد. در این مورد، درمان جایگزین باید یک داروی ضد صرع باشد که به کلاس شیمیایی هیدانتوئین تعلق ندارد.

5.4 واکنش های جدی پوستی فسفنی توئین سدیم می تواند باعث عوارض جانبی شدید پوستی (SCAR) شود که ممکن است کشنده باشد. واکنش های گزارش شده در بیماران تحت درمان با فنی توئین (متابولیت فعال فسفنی توئین سدیم) شامل نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN)، سندرم استیونز-جانسون (SJS)، پوسچولوز حاد ژنرالیزه اگزانتماتوز (AGEP) و واکنش دارویی با ائوزینوفیلیا (DRESS) و نشانه های سیستمیک است. 5.5)]. شروع علائم معمولا در عرض 28 روز است، اما می تواند بعدا رخ دهد. فوسفنی توئین سدیم باید در اولین نشانه بثورات قطع شود، مگر اینکه بثورات به وضوح مرتبط با دارو نباشد. اگر علائم و نشانه‌ها حاکی از یک واکنش جانبی شدید پوستی باشد، مصرف این دارو نباید از سر گرفته شود و درمان جایگزین باید در نظر گرفته شود. در صورت بروز راش، بیمار باید از نظر علائم و نشانه های SCAR مورد ارزیابی قرار گیرد. مطالعات انجام شده بر روی بیماران با اصل و نسب چینی، ارتباط قوی بین خطر ابتلا به SJS/TEN و وجود HLA-B*1502، یک نوع آللی ارثی ژن HLA B، در بیمارانی که کاربامازپین مصرف می‌کنند، پیدا کرده است. شواهد محدود نشان می دهد که HLA-B*1502 ممکن است یک عامل خطر برای ایجاد SJS/TEN در بیمارانی از نژاد آسیایی باشد که سایر داروهای ضد صرع مرتبط با SJS/TEN از جمله فنی توئین مصرف می کنند. علاوه بر این، مطالعات گذشته‌نگر، مورد شاهدی و ارتباط ژنومی در بیماران با اصل و نسب جنوب شرقی آسیا، افزایش خطر ابتلا به SCARها را در حاملان نوع کاهش عملکرد CYP2C9*3 شناسایی کرده‌اند که با کاهش کلیرانس فنی‌توئین نیز مرتبط است. اجتناب از فسفنی توئین سدیم را به عنوان جایگزینی برای کاربامازپین در بیمارانی که HLA-B*1502 یا در ناقلین CYP2C9*3 مثبت هستند، در نظر بگیرید. اگر فسفنی توئین سدیم برای حامل‌های CYP2C9*3 استفاده شود، از انتهای پایین‌تر محدوده دوز شروع کنید [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.7) مراجعه کنید]. استفاده از ژنوتیپ HLA-B*1502 یا CYP2C9 دارای محدودیت های مهمی است و هرگز نباید جایگزین هوشیاری بالینی مناسب و مدیریت بیمار شود. نقش سایر عوامل احتمالی در ایجاد و عوارض ناشی از SJS/TEN، مانند دوز داروی ضد صرع (AED)، انطباق، داروهای همزمان، بیماری‌های همراه، و سطح نظارت پوستی مورد مطالعه قرار نگرفته است.

5.5 واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)/ حساسیت چند ارگانی واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، همچنین به عنوان حساسیت چند ارگانی شناخته می شود، در بیمارانی که از داروهای ضد صرع، از جمله فنی توئین و فوسفنی استفاده می کنند، گزارش شده است. برخی از این حوادث کشنده یا تهدید کننده زندگی بوده اند. لباس معمولاً، اگرچه منحصراً نیست، اما با تب، بثورات، لنفادنوپاتی و/یا تورم صورت همراه با درگیری سایر ارگان‌ها، مانند هپاتیت، نفریت، ناهنجاری‌های خونی، میوکاردیت یا میوزیت که گاهی شبیه عفونت حاد ویروسی است، ظاهر می‌شود. ائوزینوفیلی اغلب وجود دارد. از آنجایی که این اختلال در بیان آن متغیر است، سایر سیستم های اندامی که در اینجا ذکر نشده اند ممکن است درگیر باشند. توجه به این نکته ضروری است که تظاهرات اولیه حساسیت مفرط، مانند تب یا لنفادنوپاتی، ممکن است وجود داشته باشد، حتی اگر بثورات آشکار نباشد. در صورت وجود چنین علائم یا علائمی، بیمار باید فورا مورد ارزیابی قرار گیرد. اگر علت جایگزینی برای علائم یا نشانه ها مشخص نشود، باید مصرف فسفنی توئین سدیم قطع شود.

5.6 حساسیت مفرط فسفنی توئین سدیم و سایر هیدانتوئین ها در بیمارانی که حساسیت به فنی توئین را تجربه کرده اند منع مصرف دارند [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. علاوه بر این، جایگزین هایی برای داروهای مشابه ساختاری مانند کربوکسامیدها (به عنوان مثال، کاربامازپین)، باربیتورات ها، سوکسینیمیدها و اگزازولیدین دیون ها (مانند تری متادیون) در همین بیماران در نظر بگیرید. به طور مشابه، اگر سابقه واکنش‌های حساسیت مفرط به این داروهای ساختاری مشابه در بیمار یا اعضای نزدیک خانواده وجود داشته باشد، جایگزین‌هایی برای فسفنی توئین سدیم در نظر بگیرید.

5.7 آنژیوادم آنژیوادم در بیماران تحت درمان با فنی توئین و فسفنی توئین سدیم در شرایط پس از فروش گزارش شده است. در صورت بروز علائم آنژیوادم، مانند تورم صورت، اطراف دهان، یا تورم راه هوایی فوقانی، فوسفنی توئین سدیم باید فوراً قطع شود. اگر علت جایگزین واضحی برای واکنش ایجاد نشود، باید فوسفنی توئین سدیم را برای همیشه قطع کرد.

5.8 آسیب کبدی مواردی از سمیت حاد کبدی، از جمله موارد نادر نارسایی حاد کبدی، با فنی توئین (متابولیت فعال فسفنی توئین سدیم) گزارش شده است. این رویدادها ممکن است بخشی از طیف DRESS باشند یا به صورت مجزا رخ دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. سایر تظاهرات شایع عبارتند از یرقان، هپاتومگالی، افزایش سطح ترانس آمیناز سرم، لکوسیتوز و ائوزینوفیلی. سیر بالینی سمیت کبدی فنی توئین حاد از بهبودی سریع تا پیامدهای کشنده متغیر است. در این بیماران با سمیت حاد کبدی، فوسفنی توئین سدیم باید فورا قطع شود و مجددا تجویز نشود.

5.9 عوارض خون ساز عوارض خون ساز، برخی کشنده، گاهی اوقات در ارتباط با تجویز فنی توئین (متابولیت فعال تزریق سدیم فسفنی توئین) گزارش شده است. اینها شامل ترومبوسیتوپنی، لکوپنی، گرانولوسیتوپنی، آگرانولوسیتوز، و پان سیتوپنی با یا بدون سرکوب مغز استخوان است. تعدادی گزارش وجود دارد که ارتباط بین فنی توئین و ایجاد لنفادنوپاتی (محلی یا عمومی) را نشان می دهد، از جمله هیپرپلازی خوش خیم غدد لنفاوی، لنفوم کاذب، لنفوم و بیماری هوچکین. اگرچه رابطه علت و معلولی ثابت نشده است، اما وقوع لنفادنوپاتی نیاز به افتراق چنین وضعیتی از سایر انواع آسیب شناسی غدد لنفاوی را نشان می دهد. درگیری غدد لنفاوی ممکن است با یا بدون علائم و نشانه هایی شبیه لباس رخ دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. در تمام موارد لنفادنوپاتی، مشاهده پیگیری برای یک دوره طولانی نشان داده شده است و تمام تلاش باید برای کنترل تشنج با استفاده از داروهای ضد صرع جایگزین انجام شود. ماکروسیتوز و کم خونی مگالوبلاستیک رخ داده است، این شرایط معمولاً به درمان با اسید فولیک پاسخ می دهند. آپلازی گلبول قرمز خالص نیز با فنی توئین گزارش شده است.

5.10 اختلالات حسی سوزش شدید، خارش و/یا پارستزی توسط 7 نفر از 16 داوطلب عادی گزارش شد که فسفنی توئین سدیم وریدی را با دوز 1200 میلی گرم پلی اتیلن با حداکثر سرعت تجویز (150 میلی گرم پلی اتیلن در دقیقه) دریافت کردند. اختلال حسی شدید در 6 مورد از این افراد 3 تا 50 دقیقه و در آزمودنی هفتم 14 ساعت به طول انجامید. در برخی موارد، اختلالات حسی خفیف‌تر تا 24 ساعت ادامه داشت. محل ناراحتی در بین افراد با کشاله ران که اغلب به عنوان ناحیه ناراحتی ذکر شده است، متفاوت است. در یک گروه جداگانه متشکل از 16 داوطلب عادی (برگرفته از 2 مطالعه دیگر) که فسفنی توئین سدیم IV با دوز 1200 میلی گرم پلی اتیلن با حداکثر سرعت تجویز (150 میلی گرم پلی اتیلن در دقیقه) به آنها تزریق شد، هیچ یک اختلال شدید را تجربه نکردند، اما اکثر آنها خارش یا سوزن سوزن شدن خفیف تا متوسط ​​را تجربه کردند. انتظار می رود بیمارانی که فسفنی توئین سدیم در دوزهای 20 میلی گرم پلی اتیلن به ازای هر کیلوگرم 150 میلی گرم پلی اتیلن در دقیقه مصرف می کنند تا حدی ناراحتی داشته باشند. بروز و شدت ناراحتی را می توان با کند کردن یا توقف موقت انفوزیون کاهش داد. اثر ادامه انفوزیون بدون تغییر در حضور این احساسات ناشناخته است. هیچ عواقب دائمی تا کنون گزارش نشده است. اساس فارماکولوژیک این پدیده‌های حسی مثبت ناشناخته است، اما سایر داروهای استر فسفات، که بارهای فسفات کوچک‌تری ارائه می‌کنند، با سوزش، خارش و/یا سوزن سوزن شدن عمدتاً در ناحیه کشاله ران همراه بوده‌اند.

5.11 مسمومیت موضعی (شامل سندرم دستکش بنفش) ادم، تغییر رنگ و درد دیستال محل تزریق (که به عنوان "سندرم دستکش بنفش" توصیف می شود) نیز به دنبال تزریق داخل وریدی محیطی فسفنی توئین سدیم گزارش شده است. این ممکن است با برافروختگی همراه باشد یا نباشد. این سندرم ممکن است تا چند روز پس از تزریق ایجاد نشود.

5.12 بار فسفات بار فسفات ارائه شده توسط فسفنی توئین سدیم (0.0037 میلی مول فسفات/میلی گرم پلی اتیلن فسفنی توئین سدیم) باید هنگام درمان بیمارانی که نیاز به محدودیت فسفات دارند، مانند آنهایی که نارسایی شدید کلیوی دارند، در نظر گرفته شود.

5.13 بیماری کلیوی یا کبدی یا هیپوآلبومینمی از آنجا که کسری از فنی توئین متصل نشده (متابولیت فعال فسفنی توئین سدیم) در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی یا کبدی یا در افراد مبتلا به هیپوآلبومینمی افزایش می یابد، نظارت بر سطح سرمی فنی توئین باید بر اساس فراکسیون غیر متصل در آن بیماران باشد. پس از تجویز وریدی در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی و/یا کبدی، یا در بیماران مبتلا به هیپوآلبومینمی، کلیرانس فسفنی توئین به فنی توئین ممکن است بدون افزایش مشابهی در کلیرانس فنی توئین افزایش یابد. این پتانسیل افزایش فراوانی و شدت عوارض جانبی را دارد.

5.14 تشدید پورفیری با توجه به گزارش های مجزا که فنی توئین (متابولیت فعال فسفنی توئین سدیم) را با تشدید پورفیری مرتبط می کند، در مصرف فسفنی توئین سدیم در بیماران مبتلا به این بیماری باید احتیاط کرد.

5.15 تراتوژنیسیته و سایر مضرات برای نوزاد فسفنی توئین سدیم ممکن است هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود. قرار گرفتن در معرض فنی توئین (متابولیت فعال فسفنی توئین سدیم) قبل از تولد ممکن است خطر ناهنجاری های مادرزادی و سایر پیامدهای نامطلوب رشدی را افزایش دهد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. افزایش فراوانی ناهنجاری‌های اصلی (مانند شکاف‌های دهان و صورت و نقایص قلبی)، و ناهنجاری‌های مشخصه سندرم هیدانتوئین جنین، از جمله بدشکلی جمجمه و ویژگی‌های صورت، هیپوپلازی ناخن و انگشتان، ناهنجاری‌های رشد (از جمله میکروسفالی) و کودکانی که دارای اختلالات شناختی به دنیا آمده‌اند. فنی توئین به تنهایی یا داخل ترکیب با سایر داروهای ضد صرع در دوران بارداری. چندین مورد از بدخیمی ها از جمله نوروبلاستوم گزارش شده است. یک اختلال خونریزی بالقوه تهدید کننده زندگی مربوط به کاهش سطوح فاکتورهای انعقادی وابسته به ویتامین K ممکن است در نوزادانی که در داخل رحم در معرض فنی توئین قرار دارند رخ دهد. این بیماری ناشی از دارو با تجویز ویتامین K به مادر قبل از زایمان و نوزاد پس از تولد قابل پیشگیری است.

5.16 هیپرگلیسمی هیپرگلیسمی، ناشی از اثر مهاری فنی توئین (متابولیت فعال فسفنی توئین سدیم) بر ترشح انسولین، گزارش شده است. فنی توئین همچنین ممکن است غلظت گلوکز سرم را در بیماران دیابتی افزایش دهد.

5.17 سطوح فنی توئین سرم بالاتر از محدوده درمانی سطوح سرمی فنی توئین (متابولیت فعال فسفنی توئین سدیم) در بالاتر از محدوده درمانی ممکن است باعث ایجاد حالت های گیج کننده ای شود که به آنها «هذیان»، «روان پریشی» یا «آنسفالوپاتی» یا به ندرت، برگشت ناپذیر مغزی سربلار و برگشت ناپذیر مغزی ایجاد می شود. بر این اساس، در اولین نشانه سمیت حاد، سطح سرمی باید بلافاصله بررسی شود. اگر سطوح سرمی بیش از حد باشد، کاهش دوز فسفنی توئین سدیم نشان داده می شود. در صورت تداوم علائم، تزریق فوسفنی توئین سدیم باید قطع شود.

فسفنی توئین به طور گسترده ای به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود. داروهایی که به آلبومین متصل می شوند می توانند بخش غیر متصل فسفنی توئین را افزایش دهند. اگرچه مشخص نیست که آیا این می تواند منجر به اثرات بالینی قابل توجهی شود یا خیر، هنگام تجویز فسفنی توئین سدیم با سایر داروهایی که به طور قابل توجهی به آلبومین سرم متصل می شوند، احتیاط توصیه می شود. انتظار می رود مهم ترین تداخلات دارویی پس از تجویز فسفنی توئین سدیم با داروهایی که با فنی توئین تداخل دارند رخ دهد. فنی توئین به طور گسترده به پروتئین های پلاسما سرم متصل می شود و مستعد جابجایی رقابتی است. فنی توئین عمدتاً توسط آنزیم سیتوکروم P450 کبدی CYP2C9 و به میزان کمتری توسط CYP2C19 متابولیزه می شود و به ویژه در معرض تداخلات دارویی مهارکننده است زیرا در معرض متابولیسم قابل اشباع است. مهار متابولیسم ممکن است باعث افزایش قابل توجهی در غلظت فنی توئین در گردش شود و خطر سمیت دارو را افزایش دهد. در صورت مشکوک بودن به تداخل دارویی، نظارت بر سطح سرمی فنی توئین توصیه می شود. فنی توئین یا فسفنی توئین سدیم یک القاء کننده قوی آنزیم های متابولیزه کننده دارو در کبد است. تداخلات دارویی متعدد به دلیل اتصال گسترده به پروتئین پلاسما، متابولیسم قابل اشباع و القای قوی آنزیم های کبدی (7.1، 7.2)

7.1 داروهایی که بر فنی توئین یا فسفنی توئین سدیم تأثیر می گذارند جدول 6 شامل تداخلات دارویی رایج است که بر غلظت فنی توئین (متابولیت فعال فسفنی توئین سدیم) تأثیر می گذارد. با این حال، این لیست در نظر گرفته نشده است که شامل یا جامع باشد. اطلاعات تجویز فردی از داروهای مربوطه باید مورد مشورت قرار گیرد. افزودن یا قطع این داروها در بیماران تحت درمان با فنی توئین ممکن است نیاز به تنظیم دوز فنی توئین برای دستیابی به نتیجه بالینی مطلوب داشته باشد. جدول 6. داروهایی که بر غلظت فنی توئین تأثیر می گذارند a قدرت القایی مخمر سنت جان ممکن است به طور گسترده ای بر اساس آماده سازی متفاوت باشد. داروهایی که ممکن است سطح سرمی فنی توئین را افزایش دهند داروهای ضد صرع اتوسوکسیماید، فلبامات، اکسکاربازپین، متسوکسیمید، توپیرامات آزول‌ها فلوکونازول، کتوکونازول، ایتراکونازول، میکونازول، وریکونازول آنتی‌نئوپلاستیک‌ها، داروهای ضد صرع، کاپلاسی‌تاباسیل‌ها فلوکستین، فلووکسامین، سرترالین عوامل کاهنده اسید معده آنتاگونیست های H2 (سایمتیدین)، امپرازول سولفونامیدها سولفامتیزول، سولفافنازول، سولفادیازین، سولفامتوکسازول-تری متوپریم سایر مصرف الکل حاد، آمیودارون، کلرامفنیکل، کلردیازپوکساید، دی سولفیرام، استروژن، فلوواستاتین، ایزونیازید، متیل لوپنیکینیل، متیلوپنیکینیدین، متیلوپنیکینیل تولبوتامید، ترازودون، وارفارین داروهایی که ممکن است سطح سرمی فنی توئین را کاهش دهند عوامل ضد سرطان معمولا در ترکیبی از بلئومایسین، کربوپلاتین، سیس پلاتین، دوکسوروبیسین، متوترکسات عوامل ضد ویروسی فوزامپرناویر، نلفیناویر، ریتوناویر داروهای ضد صرع کاربامازپین، ویگاباترین سایر سوء مصرف مزمن الکل، دیازپام، دیازاکساید، اسید فولیک، رزرپین، سنت ریفامپین. خار مریم، یک تئوفیلین داروهایی که ممکن است سطح سرمی فنی توئین را افزایش یا کاهش دهد داروهای ضد صرع فنوباربیتال، والپروات سدیم، والپروئیک اسید 7.2 داروهای متاثر از فنی توئین یا فسفنی توئین سدیم جدول 7 شامل تداخلات دارویی که معمولاً متابولیت‌های دارویی در اثر متابولیت‌های فسفنی توئین تحت تأثیر قرار می‌گیرند. با این حال، این لیست در نظر گرفته نشده است که شامل یا جامع باشد. درج بسته بندی دارو باید به صورت جداگانه مورد مشورت قرار گیرد. افزودن یا قطع فنی توئین در طول درمان همزمان با این داروها ممکن است نیاز به تنظیم دوز این داروها برای دستیابی به نتیجه بالینی مطلوب داشته باشد. جدول 7: داروهای تحت تأثیر فنی توئین a اثر فنی توئین بر سطوح سرمی فنوباربیتال، والپروئیک اسید و سدیم والپروات غیرقابل پیش بینی است. داروهایی که اثر متقابل آنها توسط فنی توئین مختل می شود آزول فلوکونازول، کتوکونازول، ایتراکونازول، پوزاکونازول، وریکونازول عوامل ضد سرطان ایرینوتکان، پاکلیتاکسل، تنیپوزید دلاویردین فنی توئین می توانند غلظت را به میزان قابل توجهی کاهش دهند. این می تواند منجر به از دست دادن پاسخ ویروسی و مقاومت احتمالی شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. عوامل مسدودکننده عصبی عضلانی سیساتراکوریوم، پانکورونیوم، روکورونیوم و وکورونیوم: مقاومت در برابر عمل مسدودکننده عصبی عضلانی عوامل مسدودکننده عصبی عضلانی غیر دپلاریز کننده در بیمارانی که به طور مزمن فنی توئین تجویز می‌شوند، رخ داده است. اینکه آیا فنی توئین همان اثر را روی سایر عوامل غیر دپلاریز کننده دارد یا نه، ناشناخته است. پیشگیری یا مدیریت: بیماران باید برای بهبودی سریعتر از محاصره عصبی-عضلانی بیش از حد انتظار تحت نظارت دقیق قرار گیرند و نیاز به سرعت انفوزیون ممکن است بیشتر باشد. وارفارین هنگامی که فنی توئین با وارفارین تجویز می شود، افزایش و کاهش پاسخ PT/INR گزارش شده است. سایر کورتیکواستروئیدها، داکسی‌سایکلین، استروژن‌ها، فوروزماید، ضدبارداری‌های خوراکی، پاروکستین، کینیدین، ریفامپین، سرترالین، تئوفیلین و ویتامین D داروهایی که سطح آن‌ها توسط فنی‌توئین ضد انعقادها Apixaban، dabigatran، edoxabanepilepepepepic، داروی ضد انعقاد، apixaban، dabigatran، edoxabanepilepepepepe، داروی ضد انعقاد کاهش می‌یابد. لاموتریژین، توپیرامات، اکسکاربازپین، لاکوزامید عوامل ضد چربی آتورواستاتین، فلوواستاتین، سیمواستاتین داروهای ضد پلاکت تیکاگرلور عوامل ضد ویروسی افاویرنز، لوپیناویر/ریتوناویر، ایندیناویر، نلفیناویر، ریتوناویر، ساکویناویر فوزامپرناویر: زمانی که فنی توئین با فوزامپرناویر به تنهایی مصرف شود، ممکن است غلظت آمپرناویر، متابولیت فعال را کاهش دهد. فنی توئین هنگامی که با ترکیبی از فوزامپرناویر و ریتوناویر تجویز می شود ممکن است غلظت آمپرناویر را افزایش دهد. پرازیکوانتل، کوتیاپین 7.3 هیپرآمونمی همراه با استفاده از والپروات مصرف همزمان فنی توئین و والپروات با افزایش خطر هیپرآمونمی مرتبط با والپروات همراه است. بیمارانی که همزمان با این دو دارو درمان می شوند باید از نظر علائم و نشانه های هیپرآمونمی تحت نظر باشند.

7.4 تداخلات دارو/آزمايشگاه هنگام استفاده از روشهاي ايمونوآناليتيک جهت اندازه گيري غلظت سرمي فني توئين به دنبال تجويز فسفني توئين سديم بايد دقت کرد.

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: خطر قلبی عروقی مرتبط با انفوزیون سریع [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] تشنج تسریع شده ترک، وضعیت صرع [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]] واکنش های جدی پوستی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی مجدد با سیستم E.aili و Drug] علائم (DRESS)/حساسیت چندارگانی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] حساسیت مفرط [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] آنژیوادم [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] آسیب کبدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)]] عوارض خون ساز [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) اقدامات پیشگیرانه] 5.10)] سمیت موضعی (از جمله سندرم دستکش بنفش) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید] تشدید پورفیری [به هشدارها مراجعه کنید و اقدامات احتیاطی (5.14)] تراتوژنیسیته و سایر مضرات برای نوزاد [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15)] هیپرگلیسمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.16)] شایع ترین واکنش های جانبی (شیوع ≥10٪) عبارتند از: mus،nziol، و افزایش ناگهانی در بزرگسالی. آتاکسی اطفال: استفراغ، نیستاگموس و آتاکسی (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Sagent Pharmaceuticals به شماره 1-866-625-1618 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. مهم‌ترین واکنش‌های بالینی نامطلوب ناشی از استفاده IV از فسفنی‌توئین سدیم یا فنی‌توئین، فروپاشی قلبی عروقی و/یا افسردگی CNS است. افت فشار خون زمانی رخ می دهد که هر یک از داروها به سرعت از راه IV تجویز شود. میزان مدیریت بسیار مهم است. برای فسفنی توئین سدیم، نباید از 150 میلی گرم پلی اتیلن در دقیقه تجاوز کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. عوارض جانبی که معمولاً با استفاده از فسفنی توئین سدیم در کارآزمایی‌های بالینی مشاهده شد، نیستاگموس، سرگیجه، خارش، خواب‌آلودگی و آتاکسی بود. با یک استثنا، این واکنش ها معمولاً با تجویز فنی توئین IV همراه است. خارش، با این حال، اغلب به دنبال تجویز فسفنی توئین سدیم دیده می شد و اغلب با تجویز IV فسفنی توئین سدیم نسبت به تجویز IM فسفنی توئین سدیم رخ می داد. این واکنش ها مربوط به دوز و سرعت بود. اکثر بیماران هوشیار (41 از 64؛ 64٪) دوزهای ≥15 میلی گرم پلی اتیلن بر کیلوگرم را با 150 میلی گرم پلی اتیلن در دقیقه تجویز کردند تا حدی ناراحتی را تجربه کردند. این احساسات که عموماً به عنوان خارش، سوزش یا گزگز توصیف می‌شوند، معمولاً در محل تزریق نبودند. محل ناراحتی با کشاله ران که اغلب به عنوان محل درگیری ذکر می شود متفاوت است. پارستزی و خارش رویدادهای گذرا بودند که در چند دقیقه پس از شروع انفوزیون رخ دادند و عموماً در عرض 10 دقیقه پس از اتمام انفوزیون فسفنی توئین سدیم برطرف شدند. برخی از بیماران علائم را برای ساعت ها تجربه کردند. شدت این واکنش ها با تجویز مکرر افزایش نمی یابد. عوارض جانبی همزمان یا تغییرات آزمایشگاهی بالینی که حاکی از یک فرآیند آلرژیک باشد مشاهده نشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. تقریباً 2٪ از 859 بیمار که در آزمایشات بالینی قبل از بازاریابی فسفنی توئین سدیم دریافت کرده بودند، درمان را به دلیل یک عارضه جانبی قطع کردند. عوارض جانبی که بیشتر با ترک همراه بود خارش (0.5%)، افت فشار خون (0.3%) و برادی کاردی (0.2%) بود. وابستگی دوز و سرعت عوارض جانبی متعاقب فسفنی توئین سدیم وریدی: با افزایش دوز و سرعت انفوزیون، بروز عوارض جانبی تمایل به افزایش داشت. به طور خاص، در دوزهای ≥15mg PE/kg و نرخ‌های ≥150mg PE/min، خارش گذرا، وزوز گوش، نیستاگموس، خواب‌آلودگی و آتاکسی 2 تا 3 برابر بیشتر از دوزها یا نرخ‌های پایین‌تر رخ می‌دهد. بروز در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده همه عوارض جانبی در طول کارآزمایی‌ها توسط محققین بالینی با استفاده از اصطلاحات انتخابی خودشان ثبت شد. انواع مشابهی از رویدادها با استفاده از اصطلاحات فرهنگ لغت COSTART اصلاح شده در دسته های استاندارد شده گروه بندی شدند. این دسته‌ها در جداول و فهرست‌های زیر با فرکانس‌هایی که نشان‌دهنده نسبت افراد در معرض فسفنی‌توئین سدیم یا درمان مقایسه‌ای هستند، استفاده می‌شوند. بروز در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده - تجویز IV در بیماران بزرگسال مبتلا به صرع یا بیماران جراحی مغز و اعصاب: جدول 4 واکنش های نامطلوبی را که در حداقل 2 درصد از بیماران تحت درمان با فوسفنی توئین سدیم وریدی با حداکثر دوز و سرعت در یک کارآزمایی بالینی تصادفی، دوسوکور و کنترل شده نشان می دهد که در آن میزان مصرف فنی توئین و فسفنی توئین سدیم منجر به مواجهه سیستمیک معادل با فنیتوئین می شود. جدول 4. بروز واکنش های نامطلوب پس از تجویز IV با حداکثر دوز و میزان در بیماران بزرگسال مبتلا به صرع یا بیماران جراحی مغز و اعصاب (رویدادها در حداقل 2 درصد از بیماران تحت درمان با فسفنی توئین سدیم) 1 این مطالعه برای ارزیابی ایمنی مقایسه ای طراحی نشده است. عوارض جانبی سیستم بدن IV فسفنی توئین سدیم N=90 IV فنی توئین 1 N=22 بدن در کل درد لگن 4 0 آستنی 2 0 کمردرد 2 0 سردرد 2 5 فشار خون قلبی عروقی 8 9 VasodiIGEIVE تهوع 9 14 اختلال زبان 4 0 خشکی دهان 4 5 استفراغ 2 9 نیستاگموس عصبی 44 59 سرگیجه 31 27 خواب آلودگی 20 27 آتاکسی 11 18 بی حوصلگی 8 5 ناهماهنگی 4 5 پاریسیا سندرم خارج هرمی 4 0 لرزش 3 9 بی قراری 3 0 هیپاستزی 2 9 دیزآرتری 2 0 سرگیجه 2 0 ادم مغزی 2 5 پوست و ضمائم خارش 49 5 حواس خاص وزوز گوش 9 9 وزوز 930 9 ناشنوایی 2 0 بروز در کارآزمایی های بالینی - تجویز IV به بیماران کودکان مبتلا به صرع یا بیماران جراحی مغز و اعصاب: بروز کلی عوارض جانبی و انواع عوارض جانبی مشاهده شده در میان کودکان و بزرگسالان تحت درمان با فسفنی توئین سدیم مشابه بود. در یک مطالعه بدون برچسب، ایمنی، تحمل و فارماکوکینتیک فسفنی توئین در افراد اطفال (نوزادان تا سن 16 سالگی)، عوارض جانبی زیر با فرکانس حداقل 5 درصد در 96 فرد تحت درمان با فسفنی توئین سدیم وریدی رخ داد: استفراغ (21%)، نیستاگموس (18%)، آتاکسی (10%)، تب (8%)، عصبی (7%)، خارش (6%)، خواب آلودگی (6%)، افت فشار خون (5%) و بثورات پوستی (5%). بروز در کارآزمایی های کنترل شده - تجویز IM به بیماران بزرگسال مبتلا به صرع: جدول 5 واکنش های نامطلوبی را نشان می دهد که در حداقل 2 درصد از بیماران تحت درمان با فسفنی توئین سدیم در یک کارآزمایی بالینی تصادفی شده و کنترل شده دوسوکور روی بیماران صرع بزرگسالان که یا فوسفنی توئین سدیم IM جایگزین فنی توئین خوراکی یا ادامه فنی توئین خوراکی دریافت می کردند، رخ داده است. هر دو درمان به مدت 5 روز اجرا شد. جدول 5. بروز واکنش های نامطلوب به دنبال جایگزینی فوسفنی توئین سدیم IM به جای فنی توئین خوراکی در بیماران بزرگسال مبتلا به صرع (رویدادها در حداقل 2 درصد از بیماران تحت درمان با فسفنی توئین سدیم) 1 این مطالعه برای ارزیابی ایمنی مقایسه ای طراحی نشده است. BODY SYSTEM IM فسفنی توئین سدیم خوراکی فنی توئین 1 عارضه جانبی N=179 N=61 سردرد کل بدن 9 5 استنی 9 3 تهوع گوارشی 5 0 استفراغ 3 0 هماتولوژیک و لنفوسیت N5 EMA 15 8 لرزش 10 13 آتاکسی 8 8 ناهماهنگی 8 5 خواب آلودگی 7 10 سرگیجه 5 3 پارستزی 4 3 رفلکس ها کاهش یافته 3 5 پوست و ضمائم خارش 3 0 عوارض جانبی در طول کارآزمایی های بالینی در بیماران بزرگسال و کودکان، فسفنی توئین سدیم در طول کارآزمایی‌های بالینی به حدود 900 نفر تزریق شده است. عوارض جانبی که حداقل دو بار مشاهده شده اند در زیر ذکر شده اند، به جز مواردی که قبلاً در جدول ها و فهرست های قبلی ذکر شده اند. رویدادها بیشتر در دسته‌های سیستم بدن طبقه‌بندی می‌شوند و با استفاده از تعاریف زیر به ترتیب فرکانس کاهشی شمارش می‌شوند: عوارض جانبی مکرر به عنوان مواردی تعریف می شود که در بیش از 1/100 نفر رخ می دهد. عوارض جانبی نادر مواردی هستند که در 1/100 تا 1/1000 نفر رخ می دهند. بدن به طور کلی: مکرر: تب، واکنش محل تزریق، عفونت، لرز، ادم صورت، درد محل تزریق. نادر: سپسیس، التهاب محل تزریق، ادم محل تزریق، خونریزی در محل تزریق، سندرم آنفولانزا، ضعف، ادم عمومی، شوک، واکنش حساسیت به نور، کاشکسی، کریپتوکوکوزیس. قلبی عروقی: مکرر: فشار خون بالا. نادر: ایست قلبی، میگرن، سنکوپ، خونریزی مغزی، تپش قلب، برادی کاردی سینوسی، فلوتر دهلیزی، بلوک شاخه ای، کاردیومگالی، انفارکتوس مغزی، افت فشار خون وضعیتی، آمبولی ریوی، طولانی شدن فاصله QT، ترومبوفلبیت، نارسایی قلبی، انسداد بطنی. دستگاه گوارش: مکرر: یبوست. نادر: سوء هاضمه، اسهال، بی اشتهایی، خونریزی گوارشی، افزایش ترشح بزاق، تست های عملکرد کبدی غیر طبیعی، تنسموس، ادم زبان، دیسفاژی، نفخ، گاستریت، ایلئوس. غدد درون ریز: به ندرت: دیابت بی مزه. هماتولوژیک و لنفاوی: نادر: ترومبوسیتوپنی، کم خونی، لکوسیتوز، سیانوز، کم خونی هیپوکرومیک، لکوپنی، لنفادنوپاتی، پتشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. اختلال در تست آزمایشگاهی: فنی توئین (متابولیت فعال فسفنی توئین سدیم) ممکن است باعث افزایش سطح سرمی گلوکز و آلکالین فسفاتاز شود. متابولیک و تغذیه: مکرر: هیپوکالمی. نادر: هیپرگلیسمی، هیپوفسفاتمی، آلکالوز، اسیدوز، کم آبی، هیپرکالمی، کتوز. عضلانی اسکلتی: مکرر: میاستنی. به ندرت: میوپاتی، گرفتگی عضلات پا، آرترالژی، میالژی. عصبی: مکرر: افزایش رفلکس، اختلال گفتار، دیس آرتری، فشار خون داخل جمجمه، تفکر غیر طبیعی، عصبی بودن. نادر: گیجی، انقباض، علامت بابینسکی مثبت، پارستزی محیطی، همی پلژی، هیپوتونی، تشنج، سندرم خارج هرمی، بی خوابی، مننژیت، مسخ شخصیت، افسردگی CNS، افسردگی، هیپوکینزی، هیپرکینزی، فلج، روان پریشی، آفازی، بی حالی عاطفی، اختلال حاد مغزی، کم خونی من، سندرم، آنسفالیت، هماتوم ساب دورال، انسفالوپاتی، خصومت، آکاتیزیا، فراموشی، روان رنجوری. تنفسی: مکرر: پنومونی. نادر: فارنژیت، سینوزیت، هیپرونتیلاسیون، رینیت، آپنه، پنومونی آسپیراسیون، آسم، تنگی نفس، آتلکتازی، افزایش سرفه، افزایش خلط، اپیستاکسی، هیپوکسی، پنوموتوراکس، هموپتیزی، برونشیت. پوست و ضمائم : مکرر : راش نادر: بثورات ماکولوپاپولار، کهیر، تعریق، تغییر رنگ پوست، درماتیت تماسی، بثورات پوستی، ندول پوستی. حواس خاص: به ندرت: نقص میدان بینایی، درد چشم، ملتحمه، فتوفوبیا، هیپراکوزیس، میدریازیس، پاروسمی، گوش درد، کاهش چشایی. دستگاه ادراری تناسلی: به ندرت: احتباس ادرار، الیگوری، دیزوری، واژینیت، آلبومینوری، ادم تناسلی، نارسایی کلیه، پلی اوری، درد مجرای ادرار، بی اختیاری ادرار، مونیلیازیس واژن.

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید فنی توئین یا فوسفنی توئین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. بدن به عنوان یک کل: آنافیلاکسی، آنژیوادم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] هماتولوژیک: آپلازی گلبول قرمز خالص [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)] غیرطبیعی تست آزمایشگاهی: فنی توئین یا فسفنی توئین سدیم ممکن است غلظت سرمی T4 را کاهش دهد. همچنین ممکن است مقادیر کمتر از حد نرمال برای آزمایش دگزامتازون یا متیراپون تولید کند. فنی توئین همچنین ممکن است باعث افزایش سطح سرمی گاما گلوتامیل ترانس پپتیداز (GGT) شود. اختلالات سیستم عصبی: دیسکینزی

بارداری: تماس با فنی توئین (متابولیت فعال تزریق سدیم فسفنی توئین) ممکن است خطر ناهنجاری های مادرزادی و سایر پیامدهای نامطلوب رشدی را افزایش دهد (5.15، 8.1) نارسایی کلیوی و/یا کبدی یا هیپوآلبومینمی: این بیماران را کنترل کنید.

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی در دوران بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروهای ضد صرع (AEDs) مانند فسفنی توئین سدیم قرار دارند، بررسی می کند. به پزشکان توصیه می شود که به بیماران حامله ای که فسفنی توئین سدیم مصرف می کنند توصیه کنند که در دفتر ثبت بارداری داروهای ضد صرع آمریکای شمالی (NAAED) ثبت نام کنند. این کار با شماره تلفن رایگان 1-888-233-2334 قابل انجام است و باید توسط خود بیماران انجام شود. اطلاعات مربوط به رجیستری را نیز می توانید در وب سایت http://www.aedpregnancyregistry.org/ بیابید. خلاصه خطر در انسان، قرار گرفتن قبل از تولد با فنی توئین (متابولیت فعال فسفنی توئین سدیم) ممکن است خطر ناهنجاری های مادرزادی و سایر پیامدهای نامطلوب رشدی را افزایش دهد. قرار گرفتن در معرض فنی توئین قبل از تولد با افزایش بروز ناهنجاری های عمده، از جمله شکاف های دهان و صورت و نقایص قلبی همراه است. علاوه بر این، سندرم هیدانتوئین جنینی، الگویی از ناهنجاری‌ها از جمله بدشکلی جمجمه و ویژگی‌های صورت، هیپوپلازی ناخن و انگشتان، ناهنجاری‌های رشد (از جمله میکروسفالی) و نقص‌های شناختی در میان کودکان متولد شده از زنان مبتلا به صرع که فنی‌توئین را به تنهایی یا همراه با داروهای ضد لپ‌تیس در دوران بارداری مصرف می‌کردند، گزارش شده است. موارد متعددی از بدخیمی ها از جمله نوروبلاستوما در کودکانی که مادرانشان فنی توئین در دوران بارداری دریافت کرده اند گزارش شده است. تجویز فنی توئین به حیوانات باردار منجر به افزایش بروز ناهنجاری های جنینی و سایر تظاهرات سمیت رشدی (از جمله مرگ جنینی، اختلال رشد و ناهنجاری های رفتاری) در گونه های مختلف در دوزهای مرتبط بالینی شد [به داده ها مراجعه کنید]. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. ملاحظات بالینی خطر مادر مرتبط با بیماری افزایش دفعات تشنج ممکن است در دوران بارداری به دلیل تغییر فارماکوکینتیک فنی توئین رخ دهد. اندازه گیری دوره ای غلظت فنی توئین سرم ممکن است در مدیریت زنان باردار به عنوان راهنمایی برای تنظیم مناسب دوز مفید باشد [دوز و نحوه تجویز (2.5، 2.9) را ببینید]. با این حال، ترمیم دوز اولیه پس از زایمان احتمالاً نشان داده خواهد شد. عوارض جانبی جنین/نوزادی یک اختلال خونریزی دهنده بالقوه تهدید کننده زندگی مرتبط با کاهش سطوح فاکتورهای انعقادی وابسته به ویتامین K ممکن است در نوزادانی که در داخل رحم در معرض فنی توئین قرار دارند رخ دهد. این بیماری ناشی از دارو با تجویز ویتامین K به مادر قبل از زایمان و نوزاد پس از تولد قابل پیشگیری است. متاآنالیز داده‌های انسانی داده‌ها با استفاده از داده‌های مطالعات مشاهده‌ای منتشر شده و رجیستری‌ها، خطر ابتلا به ناهنجاری‌های عمده را در کودکانی که قبل از تولد در معرض فنی توئین قرار گرفته‌اند، در مقایسه با گروه شاهد، تقریباً 2.4 برابر افزایش می‌دهند. افزایش خطر نقص قلبی، شکاف صورت و هیپوپلازی دیجیتال گزارش شده است. سندرم هیدانتوئین جنینی الگوی ناهنجاری های مادرزادی از جمله ناهنجاری های جمجمه صورت، هیپوپلازی ناخن و دیجیتال، کمبود رشد قبل از تولد، و نقص های رشد عصبی است. داده های حیوانی تجویز فنی توئین به موش های باردار، خرگوش ها و موش ها در طول اندام زایی منجر به مرگ جنین، ناهنجاری های جنینی و کاهش رشد جنین شد. ناهنجاری‌هایی (شامل ناهنجاری‌های جمجمه‌صورتی، قلبی عروقی، عصبی، اندام و انگشتی) به ترتیب در دوزهای 100، 75 و 12.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در موش‌ها، خرگوش‌ها و موش‌ها مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مشخص نیست که آیا فسفنی توئین در شیر انسان ترشح می شود یا خیر. پس از تجویز فنی توئین (متابولیت فعال فسفنی توئین سدیم)، فنی توئین در شیر انسان ترشح می شود. مزایای رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به فسفنی توئین سدیم و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرخوار ناشی از فسفنی توئین سدیم یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان Fosphenytoin Sodium برای درمان صرع عمومی تونیک-کلونیک و پیشگیری و درمان تشنج هایی که در طول جراحی مغز و اعصاب در تمام گروه های سنی کودکان رخ می دهد، اندیکاسیون دارد [به موارد مصرف و مصرف (1) و دوز و تجویز (2.3، 2.4) مراجعه کنید. از آنجایی که تجویز سریع داخل وریدی فسفنی توئین سدیم خطر واکنش های نامطلوب قلبی عروقی را افزایش می دهد، سرعت تجویز در بیماران اطفال نباید از 2 میلی گرم PE/kg/min (یا 150 میلی گرم PE/min، هرکدام که کندتر باشد) تجاوز کند.

8.5 استفاده در سالمندان هیچ مطالعه سیستماتیکی در بیماران سالمند انجام نشده است. کلیرانس فنی توئین با افزایش سن تمایل به کاهش دارد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. ممکن است دوز کمتر یا کمتر مورد نیاز باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و دوز و تجویز (2.8) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی و/یا کبدی یا هیپوآلبومینمی کبد محل تبدیل زیستی است. بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبد، بیماران مسن یا کسانی که به شدت بیمار هستند ممکن است سمیت اولیه را نشان دهند. از آنجایی که کسری از فنی توئین متصل نشده (متابولیت فعال سدیم فسفنی توئین) در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی یا کبدی یا در بیماران مبتلا به هیپوآلبومینمی افزایش می یابد، نظارت بر سطح سرمی فنی توئین باید بر اساس کسر غیر متصل در این بیماران باشد. پس از تجویز وریدی در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی و/یا کبدی، یا در بیماران مبتلا به هیپوآلبومینمی، کلیرانس فسفنی توئین به فنی توئین ممکن است بدون افزایش مشابهی در کلیرانس فنی توئین افزایش یابد. این پتانسیل افزایش فراوانی و شدت عوارض جانبی را دارد.

8.7 استفاده در بیماران با عملکرد کاهش یافته CYP2C9 بیمارانی که متابولیزه کننده متوسط ​​یا ضعیف سوبستراهای CYP2C9 هستند (مثلاً *1/*3، *2/*2، *3/*3) ممکن است در مقایسه با بیمارانی که متابولیزه کننده نرمال هستند، غلظت سرمی فنی توئین افزایش یافته باشد. بنابراین، بیمارانی که به عنوان متابولایزرهای متوسط ​​یا ضعیف شناخته می شوند، ممکن است در نهایت به دوزهای پایین تری برای حفظ غلظت های ثابت مشابه در مقایسه با متابولیسم های معمولی نیاز داشته باشند. در بیمارانی که ناقل آلل‌های کاهش‌یافته CYP2C9*2 یا *3 (متابولیزکننده‌های متوسط ​​و ضعیف) شناخته می‌شوند، در نظر بگیرید که از انتهای محدوده دوز شروع کنید و غلظت سرمی را برای حفظ غلظت کل فنی‌توئین 10 تا 20 میکروگرم در میلی‌لیتر کنترل کنید. اگر علائم اولیه سمیت سیستم عصبی مرکزی (CNS) وابسته به دوز ایجاد شود، غلظت سرمی باید فوراً بررسی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید.

12.1 مکانیسم اثر فسفنی توئین پیش داروی فنی توئین است و بر این اساس، اثرات ضد تشنجی آن به فنی توئین نسبت داده می شود. مکانیسم دقیقی که فنی‌توئین توسط آن اثر درمانی خود را اعمال می‌کند مشخص نشده است، اما تصور می‌شود که شامل محاصره وابسته به ولتاژ کانال‌های سدیم غشایی است که منجر به کاهش تخلیه‌های عصبی با فرکانس بالا می‌شود.

12.3 فارماکوکینتیک جذب داخل وریدی فسفنی توئین: هنگامی که فسفنی توئین سدیم توسط انفوزیون IV تجویز می شود، حداکثر غلظت پلاسمایی فسفنی توئین در پایان انفوزیون به دست می آید. داخل عضلانی: فسفنی توئین پس از تجویز IM فسفنی توئین سدیم کاملاً در دسترس زیستی است. حداکثر غلظت تقریباً 30 دقیقه پس از مصرف رخ می دهد. غلظت پلاسمایی فسفنی توئین پس از تجویز تزریقی به دلیل زمان لازم برای جذب فسفنی توئین از محل تزریق، کمتر اما پایدارتر از غلظت های پس از تزریق وریدی است. توزیع فسفنی توئین به طور گسترده (95% تا 99%) به پروتئین های پلاسمای انسانی، در درجه اول آلبومین، متصل می شود. اتصال به پروتئین های پلاسما قابل اشباع است و در نتیجه با افزایش غلظت کل فسفنی توئین، درصد پیوند کاهش می یابد. فسفنی توئین فنی توئین را از محل های اتصال به پروتئین جابجا می کند. حجم توزیع فسفنی توئین با دوز و سرعت فسفنی توئین سدیم افزایش می یابد و از 4.3 تا 10.8 لیتر متغیر است. حذف نیمه عمر تبدیل فسفنی توئین به فنی توئین تقریباً 15 دقیقه است. متابولیسم پس از تجویز تزریقی فسفنی توئین سدیم، فسفنی توئین به فنی توئین ضد تشنج تبدیل می شود. مکانیسم تبدیل فسفنی توئین مشخص نشده است، اما فسفاتازها احتمالا نقش اصلی را ایفا می کنند. فسفنی توئین به فنی توئین، فسفات و فرمت متابولیزه می شود. به ازای هر میلی مول فوسفنی توئین تجویز شده، یک میلی مول فنی توئین تولید می شود. هیدرولیز فسفنی توئین به فنی توئین دو متابولیت فسفات و فرمالدئید را تولید می کند. فرمالدئید متعاقباً به فرمت تبدیل می شود که به نوبه خود از طریق مکانیسم وابسته به فولات متابولیزه می شود. اگرچه فسفات و فرمالدئید (فرمات) دارای اثرات بیولوژیکی بالقوه مهمی هستند، اما این اثرات معمولاً در غلظت‌هایی بیش از غلظت‌هایی که هنگام تجویز فسفنی‌توئین سدیم در شرایط استفاده توصیه‌شده در این برچسب‌گذاری به‌دست می‌آیند، رخ می‌دهند. دفع فسفنی توئین از طریق ادرار دفع نمی شود. فنی توئین (بعد از تزریق فوسفنی توئین سدیم) به طور کلی، تجویز IM فوسفنی توئین سدیم غلظت فنی توئین سیستمیک را ایجاد می کند که به اندازه کافی مشابه فنی توئین سدیم خوراکی است تا امکان استفاده اساساً قابل تعویض را فراهم کند. با این حال، فارماکوکینتیک فسفنی توئین پس از تجویز IV فسفنی توئین سدیم پیچیده است و هنگامی که در شرایط اضطراری استفاده می شود (به عنوان مثال، وضعیت صرع)، تفاوت در میزان دسترسی فنی توئین می تواند حیاتی باشد. بنابراین، مطالعات به صورت تجربی نرخ انفوزیون فسفنی توئین سدیم را تعیین کرده‌اند که میزان و میزان دسترسی سیستمیک فنی‌توئین مشابه انفوزیون 50 میلی‌گرم در دقیقه فنی‌توئین سدیم را نشان می‌دهد. دوز 15 تا 20 میلی گرم پلی اتیلن بر کیلوگرم فسفنی توئین سدیم که با 100 تا 150 میلی گرم پلی اتیلن در دقیقه تزریق می شود، غلظت فنی توئین بدون پلاسما را در طول زمان به دست می آورد که تقریباً زمانی است که دوز معادل فنی توئین سدیم (به عنوان مثال، LANT ministeral DI5) به دست می آید. [دوز و تجویز (2.3) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) را ببینید]. شکل 1. میانگین غلظت فنی توئین بدون پیوند پلاسما پس از تجویز وریدی 1200 میلی گرم پلی اتیلن فوسفنی توئین سدیم با 100 میلی گرم پلی اتیلن در دقیقه (مثلث) یا 150 میلی گرم پلی اتیلن در دقیقه (مربع) و 1200 میلی گرم دیلانتین تزریق شده با 50 میلی گرم در دقیقه (2 الماس = 1 الماس) . Inset دوره زمانی کل دوره نمونه برداری 96 ساعته را نشان می دهد. پس از تجویز دوزهای 400 تا 1200 میلی‌گرم فسفنی‌توئین سدیم IV، میانگین حداکثر غلظت کل فنی‌توئین به نسبت دوز افزایش می‌یابد، اما با تغییر در سرعت انفوزیون به‌طور محسوسی تغییر نمی‌کند. در مقابل، میانگین حداکثر غلظت فنی توئین غیر متصل با دوز و سرعت افزایش می یابد. شکل 1 جذب: فسفنی توئین پس از تزریق وریدی، با نیمه عمر تقریباً 15 دقیقه، به طور کامل به فنی توئین تبدیل می شود. فسفنی توئین نیز پس از تزریق IM به طور کامل به فنی توئین تبدیل می شود و غلظت کل فنی توئین پلاسما در حدود 3 ساعت به اوج خود می رسد. توزیع: فنی توئین بسیار به پروتئین های پلاسما، به ویژه آلبومین، متصل می شود، البته به میزان کمتری از فسفنی توئین. در غیاب فسفنی توئین، تقریباً 12 درصد از کل فنی توئین پلاسما در محدوده غلظت مربوط به بالینی محدود نمی شود. با این حال، فسفنی توئین فنی توئین را از محل های اتصال به پروتئین پلاسما جابجا می کند. این امر باعث افزایش کسری از فنی توئین بی‌بند (تا 30 درصد) در طول دوره مورد نیاز برای تبدیل فسفنی‌توئین به فنی‌توئین (تقریباً 0.5 تا 1 ساعت پس از انفوزیون) می‌شود. حذف: میانگین نیمه عمر فنی توئین کل (12.0 تا 28.9 ساعت) پس از تجویز فسفنی توئین سدیم در این دوزها مشابه مقادیر پس از دوزهای مساوی دیلانتین تزریقی است و در غلظت های بالاتر فنی توئین پلاسما بیشتر است. متابولیسم فنی توئین حاصل از تجویز فسفنی توئین سدیم به طور گسترده در کبد توسط آنزیم سیتوکروم P450 CYP2C9 و به میزان کمتری توسط CYP2C19 متابولیزه می شود. متابولیسم کبدی فنی‌توئین اشباع‌پذیر است و به دنبال تجویز دوزهای 400 تا 1200 میلی‌گرم فسفنی‌توئین سدیم IV، مقدار AUC فنی‌توئین کل و غیر متصل به‌طور نامتناسبی با دوز افزایش می‌یابد. دفع فنی توئین حاصل از تجویز فسفنی توئین سدیم عمدتاً به صورت 5-(p-hydroxyphenyl)-5-phenylhydantoin و گلوکورونید آن در ادرار دفع می شود. فنی توئین بدون تغییر کمی (1٪ تا 5٪ از دوز فسفنی توئین سدیم) در ادرار بازیابی می شود. جمعیت های خاص سن: جمعیت سالمندان: اثر سن بر فارماکوکینتیک فسفنی توئین در بیماران 5 تا 98 ساله مورد بررسی قرار گرفت. سن بیمار تاثیر معنی داری بر فارماکوکینتیک فسفنی توئین نداشت. ترخیص کالا از گمرک فنی توئین با افزایش سن کاهش می یابد (20٪ کمتر در بیماران بالای 70 سال نسبت به بیماران 20 تا 30 ساله). جنسیت/نژاد: جنسیت و نژاد تاثیر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک فسفنی توئین یا فنی توئین ندارند. نارسایی کلیوی یا کبدی: افزایش کسر فنی توئین متصل نشده (متابولیت فعال فسفنی توئین سدیم) در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی یا کبدی یا در افراد مبتلا به هیپوآلبومینمی گزارش شده است. بارداری: در مقالات گزارش شده است که کلیرانس پلاسمایی فنی توئین (متابولیت فعال فسفنی توئین سدیم) به طور کلی در طول بارداری افزایش یافته است، در سه ماهه سوم به اوج خود رسیده و پس از چند هفته یا چند ماه پس از زایمان به سطح قبل از بارداری بازگشته است [دوز و نحوه تجویز (2.9) را ببینید]. مطالعات تداخل دارویی فنی توئین حاصل از تجویز فسفنی توئین سدیم به طور گسترده در کبد توسط آنزیم سیتوکروم P450 CYP2C9 و به میزان کمتری توسط CYP2C19 متابولیزه می شود [به تداخلات دارویی (7.1، 7.2) مراجعه کنید]. هیچ دارویی برای تداخل در تبدیل فسفنی توئین به فنی توئین شناخته نشده است. تبدیل می تواند تحت تأثیر تغییرات در سطح فعالیت فسفاتاز قرار گیرد، اما با توجه به فراوانی و توزیع گسترده فسفاتازها در بدن، بعید است که داروها بر این فعالیت تأثیر بگذارند تا بر تبدیل فسفنی توئین به فنی توئین تأثیر بگذارند. فارماکوکینتیک و اتصال پروتئین فسفنی توئین، فنی توئین و دیازپام با تجویز همزمان دیازپام و فسفنی توئین سدیم در دوزهای زیر حداکثر تغییری نکرد.

12.5 فارماکوژنومیک فعالیت CYP2C9 در افراد دارای انواع ژنتیکی مانند آلل های CYP2C9*2 و CYP2C9*3 کاهش می یابد. ناقلین آلل های مختلف که منجر به متابولیسم متوسط ​​(به عنوان مثال *1/*3، *2/*2) یا ضعیف (مثلا *2/*3، *3/*3) می شوند، کلیرانس فنی توئین را کاهش می دهند. سایر آلل های کاهش یافته یا غیرعملکردی CYP2C9 نیز ممکن است منجر به کاهش کلیرانس فنی توئین شود (به عنوان مثال، *5، *6، *8، *11). شیوع فنوتیپ متابولیزه کننده ضعیف CYP2C9 در جمعیت سفید پوست تقریباً 2 تا 3 درصد، در جمعیت آسیایی 0.5 تا 4 درصد و در جمعیت آفریقایی آمریکایی کمتر از 1 درصد است. شیوع فنوتیپ متوسط ​​CYP2C9 تقریباً 35٪ در جمعیت سفیدپوست، 24٪ در جمعیت آفریقایی آمریکایی و 15 تا 36٪ در جمعیت آسیایی است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید.

جذب داخل وریدی فسفنی توئین: هنگامی که فسفنی توئین سدیم توسط انفوزیون IV تجویز می شود، حداکثر غلظت پلاسمایی فسفنی توئین در پایان انفوزیون به دست می آید. عضلانی: فسفنی توئین پس از تجویز IM از فوسفنی توئین سدیم کاملاً در دسترس زیستی است. حداکثر غلظت تقریباً 30 دقیقه پس از مصرف رخ می دهد. غلظت پلاسمایی فسفنی توئین پس از تجویز تزریقی به دلیل زمان لازم برای جذب فسفنی توئین از محل تزریق، کمتر اما پایدارتر از غلظت های پس از تزریق وریدی است. توزیع فسفنی توئین به طور گسترده (95% تا 99%) به پروتئین های پلاسمای انسانی، در درجه اول آلبومین، متصل می شود. اتصال به پروتئین های پلاسما قابل اشباع است و در نتیجه با افزایش غلظت کل فسفنی توئین، درصد پیوند کاهش می یابد. فسفنی توئین فنی توئین را از محل های اتصال پروتئین جابجا می کند. حجم توزیع فسفنی توئین با دوز و سرعت فسفنی توئین سدیم افزایش می یابد و از 4.3 تا 10.8 لیتر متغیر است. حذف نیمه عمر تبدیل فسفنی توئین به فنی توئین تقریباً 15 دقیقه است. متابولیسم پس از تجویز تزریقی فسفنی توئین سدیم، فسفنی توئین به فنی توئین ضد تشنج تبدیل می شود. مکانیسم تبدیل فسفنی توئین مشخص نشده است، اما فسفاتازها احتمالا نقش اصلی را ایفا می کنند. فسفنی توئین به فنی توئین، فسفات و فرمت متابولیزه می شود. به ازای هر میلی مول فوسفنی توئین تجویز شده، یک میلی مول فنی توئین تولید می شود. هیدرولیز فسفنی توئین به فنی توئین دو متابولیت فسفات و فرمالدئید را تولید می کند. فرمالدئید متعاقباً به فرمت تبدیل می شود که به نوبه خود از طریق مکانیسم وابسته به فولات متابولیزه می شود. اگرچه فسفات و فرمالدئید (فرمات) دارای اثرات بیولوژیکی بالقوه مهمی هستند، اما این اثرات معمولاً در غلظت‌هایی بیش از غلظت‌هایی که هنگام تجویز فسفنی‌توئین سدیم در شرایط استفاده توصیه‌شده در این برچسب‌گذاری به‌دست می‌آیند، رخ می‌دهند. دفع فسفنی توئین از طریق ادرار دفع نمی شود. فنی توئین (بعد از تزریق فوسفنی توئین سدیم) به طور کلی، تجویز IM فوسفنی توئین سدیم غلظت فنی توئین سیستمیک را ایجاد می کند که به اندازه کافی مشابه فنی توئین سدیم خوراکی است تا امکان استفاده اساساً قابل تعویض را فراهم کند. با این حال، فارماکوکینتیک فسفنی توئین پس از تجویز IV فسفنی توئین سدیم پیچیده است و هنگامی که در شرایط اضطراری استفاده می شود (به عنوان مثال، وضعیت صرع)، تفاوت در میزان دسترسی فنی توئین می تواند حیاتی باشد. بنابراین، مطالعات به صورت تجربی نرخ انفوزیون فسفنی توئین سدیم را تعیین کرده‌اند که میزان و میزان دسترسی سیستمیک فنی‌توئین مشابه انفوزیون 50 میلی‌گرم در دقیقه فنی‌توئین سدیم را نشان می‌دهد. دوز 15 تا 20 میلی گرم پلی اتیلن بر کیلوگرم فسفنی توئین سدیم که با 100 تا 150 میلی گرم پلی اتیلن در دقیقه تزریق می شود، غلظت فنی توئین بدون پلاسما را در طول زمان به دست می آورد که تقریباً زمانی است که دوز معادل فنی توئین سدیم (به عنوان مثال، LANT ministeral DI5) به دست می آید. [دوز و تجویز (2.3) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) را ببینید]. شکل 1. میانگین غلظت فنی توئین بدون پیوند پلاسما پس از تجویز وریدی 1200 میلی گرم پلی اتیلن فوسفنی توئین سدیم با 100 میلی گرم پلی اتیلن در دقیقه (مثلث) یا 150 میلی گرم پلی اتیلن در دقیقه (مربع) و 1200 میلی گرم دیلانتین تزریق شده با 50 میلی گرم در دقیقه (2 الماس = 1 الماس) . Inset دوره زمانی کل دوره نمونه برداری 96 ساعته را نشان می دهد. پس از تجویز دوزهای 400 تا 1200 میلی‌گرم فسفنی‌توئین سدیم IV، میانگین حداکثر غلظت کل فنی‌توئین به نسبت دوز افزایش می‌یابد، اما با تغییر در سرعت انفوزیون به‌طور محسوسی تغییر نمی‌کند. در مقابل، میانگین حداکثر غلظت فنی توئین غیر متصل با دوز و سرعت افزایش می یابد. شکل 1 جذب: فسفنی توئین پس از تزریق وریدی، با نیمه عمر تقریباً 15 دقیقه، به طور کامل به فنی توئین تبدیل می شود. فسفنی توئین نیز پس از تزریق IM به طور کامل به فنی توئین تبدیل می شود و غلظت کل فنی توئین پلاسما در حدود 3 ساعت به اوج خود می رسد. توزیع: فنی توئین بسیار به پروتئین های پلاسما، به ویژه آلبومین، متصل می شود، البته به میزان کمتری از فسفنی توئین. در غیاب فسفنی توئین، تقریباً 12 درصد از کل فنی توئین پلاسما در محدوده غلظت مربوط به بالینی محدود نمی شود. با این حال، فسفنی توئین فنی توئین را از محل های اتصال به پروتئین پلاسما جابجا می کند. این امر باعث افزایش کسری از فنی توئین بی‌بند (تا 30 درصد) در طول دوره مورد نیاز برای تبدیل فسفنی‌توئین به فنی‌توئین (تقریباً 0.5 تا 1 ساعت پس از انفوزیون) می‌شود. حذف: میانگین نیمه عمر فنی توئین کل (12.0 تا 28.9 ساعت) پس از تجویز فسفنی توئین سدیم در این دوزها مشابه مقادیر پس از دوزهای مساوی دیلانتین تزریقی است و در غلظت های بالاتر فنی توئین پلاسما بیشتر است. متابولیسم فنی توئین حاصل از تجویز فسفنی توئین سدیم به طور گسترده در کبد توسط آنزیم سیتوکروم P450 CYP2C9 و به میزان کمتری توسط CYP2C19 متابولیزه می شود. متابولیسم کبدی فنی‌توئین اشباع‌پذیر است و به دنبال تجویز دوزهای 400 تا 1200 میلی‌گرم فسفنی‌توئین سدیم IV، مقدار AUC فنی‌توئین کل و غیر متصل به‌طور نامتناسبی با دوز افزایش می‌یابد. دفع فنی توئین حاصل از تجویز فسفنی توئین سدیم عمدتاً به صورت 5-(p-hydroxyphenyl)-5-phenylhydantoin و گلوکورونید آن در ادرار دفع می شود. فنی توئین بدون تغییر کمی (1٪ تا 5٪ از دوز فسفنی توئین سدیم) در ادرار بازیابی می شود. جمعیت های خاص سن: جمعیت سالمندان: اثر سن بر فارماکوکینتیک فسفنی توئین در بیماران 5 تا 98 ساله مورد بررسی قرار گرفت. سن بیمار تاثیر معنی داری بر فارماکوکینتیک فسفنی توئین نداشت. ترخیص کالا از گمرک فنی توئین با افزایش سن کاهش می یابد (20٪ کمتر در بیماران بالای 70 سال نسبت به بیماران 20 تا 30 ساله). جنسیت/نژاد: جنسیت و نژاد تاثیر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک فسفنی توئین یا فنی توئین ندارند. نارسایی کلیوی یا کبدی: افزایش کسر فنی توئین متصل نشده (متابولیت فعال فسفنی توئین سدیم) در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی یا کبدی یا در افراد مبتلا به هیپوآلبومینمی گزارش شده است. بارداری: در مقالات گزارش شده است که کلیرانس پلاسمایی فنی توئین (متابولیت فعال فسفنی توئین سدیم) به طور کلی در طول بارداری افزایش یافته است، در سه ماهه سوم به اوج خود رسیده و پس از چند هفته یا چند ماه پس از زایمان به سطح قبل از بارداری بازگشته است [دوز و نحوه تجویز (2.9) را ببینید]. مطالعات تداخل دارویی فنی توئین حاصل از تجویز فسفنی توئین سدیم به طور گسترده در کبد توسط آنزیم سیتوکروم P450 CYP2C9 و به میزان کمتری توسط CYP2C19 متابولیزه می شود [به تداخلات دارویی (7.1، 7.2) مراجعه کنید]. هیچ دارویی برای تداخل در تبدیل فسفنی توئین به فنی توئین شناخته نشده است. تبدیل می تواند تحت تأثیر تغییرات در سطح فعالیت فسفاتاز قرار گیرد، اما با توجه به فراوانی و توزیع گسترده فسفاتازها در بدن، بعید است که داروها بر این فعالیت تأثیر بگذارند تا بر تبدیل فسفنی توئین به فنی توئین تأثیر بگذارند. فارماکوکینتیک و اتصال پروتئین فسفنی توئین، فنی توئین و دیازپام با تجویز همزمان دیازپام و فسفنی توئین سدیم در دوزهای زیر حداکثر تغییری نکرد.