فوستاماتینیب

TAVALISSE برای درمان ترومبوسیتوپنی در بیماران بزرگسال مبتلا به ترومبوسیتوپنی مزمن ایمنی (ITP) که پاسخ کافی به درمان قبلی نداشته اند، نشان داده شده است. TAVALISSE یک مهارکننده کیناز است که برای درمان ترومبوسیتوپنی در بیماران بزرگسال مبتلا به ترومبوسیتوپنی ایمنی مزمن (ITP) که پاسخ کافی به درمان قبلی نداشته اند، نشان داده شده است.

TAVALISSE به صورت: قرص 100 میلی گرمی موجود است: قرص های نارنجی، روکش شده، گرد، دو محدب با علامت "100" در یک طرف و "R" در سمت عقب. قرص 150 میلی گرمی: قرص های نارنجی، پوشش داده شده، بیضی شکل، دو محدب با علامت "150" در یک طرف و "R" در سمت عقب. قرص: 100 میلی گرم، 150 میلی گرم (3)

هیچ کدام. هیچ کدام. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی فشار خون بالا: فشار خون را هر 2 هفته یکبار تا زمانی که ثابت شود، کنترل کنید، سپس هر ماه یکبار. فشار خون را با استفاده از درمان استاندارد ضد فشار خون مدیریت کنید و در صورت نیاز، TAVALISSE را قطع، کاهش یا قطع کنید. (5.1) سمیت کبدی: LFT ها را ماهانه پایش کنید. اگر سطح LFT بالا رفت، TAVALISSE را قطع کنید، کاهش دهید یا قطع کنید. (5.2) اسهال: با اقدامات حمایتی اسهال را مدیریت کنید. اگر اسهال شدید شد، TAVALISSE را قطع کنید، کاهش دهید یا قطع کنید. (5.3) نوتروپنی: ماهانه ANC و عفونت را پایش کنید. اگر تعداد نوتروفیل ها به کمتر از 1.0 × 109 / L کاهش یافت، TAVALISSE را قطع کنید، کاهش دهید یا قطع کنید. (5.4) سمیت جنینی- جنینی: TAVALISSE می تواند باعث آسیب جنین شود. به بیمارانی که در معرض خطر بالقوه برای جنین هستند توصیه کنید و از روش های پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. (5.5)

5.1 فشار خون بالا فشار خون بالا می تواند با درمان TAVALISSE رخ دهد. بحران فشار خون بالا در 1٪ از بیماران رخ داده است. بیماران مبتلا به فشار خون از قبل ممکن است بیشتر مستعد اثرات فشار خون بالا TAVALISSE باشند. فشار خون را هر 2 هفته یکبار تا زمانی که ثابت شود، کنترل کنید، سپس به صورت ماهانه، درمان ضد فشار خون را تنظیم یا شروع کنید تا از حفظ کنترل فشار خون در طول درمان با تاوالیس اطمینان حاصل کنید. اگر افزایش فشار خون علیرغم درمان مناسب ادامه یابد، قطع، کاهش یا قطع TAVALISSE ممکن است لازم باشد [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.2 سمیت کبدی تست‌های عملکرد کبدی (LFTs)، عمدتاً ALT و AST، می‌تواند با تاوالیس رخ دهد. در مطالعات کنترل‌شده با دارونما، آزمایش‌های آزمایشگاهی حداکثر سطوح ALT/AST را بیش از 3 × حد بالای طبیعی (ULN) در 9 درصد بیماران دریافت‌کننده تاوالیس نشان داد [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. برای اکثر بیماران، ترانس آمینازها طی 2 تا 6 هفته پس از تغییر دوز، به سطح پایه بهبود یافتند. در طول درمان ماهانه آزمایشات عملکرد کبد را کنترل کنید. اگر ALT یا AST بیش از 3 × ULN افزایش یابد، سمیت کبدی را با استفاده از قطع، کاهش یا قطع TAVALISSE مدیریت کنید [دوز و تجویز (2.3) را ببینید].

5.3 اسهال اسهال در 31% بیماران تحت درمان با TAVALISSE رخ داده است. اسهال شدید در 1% از بیماران تحت درمان با TAVALISSE رخ داد. بیماران را از نظر ایجاد اسهال تحت نظر بگیرید. اسهال را با استفاده از اقدامات مراقبتی حمایتی، از جمله تغییرات رژیم غذایی، هیدراتاسیون و/یا داروهای ضد اسهال، در اوایل شروع علائم مدیریت کنید. در صورت شدید شدن اسهال (درجه 3 یا بالاتر) TAVALISSE را قطع کنید، دوز را کاهش دهید یا آن را قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.4 نوتروپنی نوتروپنی در 6 درصد از بیماران تحت درمان با TAVALISSE رخ داده است. نوتروپنی تب در 1% بیماران رخ داد. ماهانه ANC و عفونت را در طول درمان کنترل کنید. سمیت را با قطع، کاهش یا قطع TAVALISSE مدیریت کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.5 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، TAVALISSE می تواند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز فوستاماتینیب در موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی باعث پیامدهای رشدی نامطلوب از جمله مرگ و میر جنین-جنین (از دست دادن پس از لانه‌گزینی)، تغییرات در رشد (وزن کمتر جنین)، و ناهنجاری‌های ساختاری (تغییرات و ناهنجاری‌ها) در مواجهه با مادر و انسان در 100 بار و در AUC. حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD)، به ترتیب. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و حداقل 1 ماه پس از آخرین دوز، از روش های پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) و فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید].

مهارکننده‌های قوی CYP3A4: مصرف همزمان با یک مهارکننده قوی CYP3A4 قرار گرفتن در معرض R406 (متابولیت فعال اصلی) را افزایش می‌دهد. (7)

7.1 اثر سایر داروها بر مهارکننده‌های قوی CYP3A4 تاوالیس استفاده همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 قرار گرفتن در معرض R406 (متابولیت فعال اصلی) را افزایش می‌دهد که ممکن است خطر عوارض جانبی را افزایش دهد. سمیت های TAVALISSE را که ممکن است نیاز به کاهش دوز داشته باشند (جدول 1 را ببینید) در صورت تجویز همزمان با یک مهارکننده قوی CYP3A4 کنترل کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. القاء کننده های قوی CYP3A4 استفاده همزمان با القاء کننده قوی CYP3A4 قرار گرفتن در معرض R406 را کاهش می دهد. استفاده همزمان از TAVALISSE با القا کننده های قوی CYP3A4 توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.2 اثر TAVALISSE بر سایر داروها سوبستراهای CYP3A4 مصرف همزمان TAVALISSE ممکن است غلظت برخی از داروهای سوبسترای CYP3A4 را افزایش دهد. سمیت های داروی سوبسترای CYP3A4 را که ممکن است در صورت مصرف همزمان با تاوالیس نیاز به کاهش دوز داشته باشد، کنترل کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. سوبستراهای BCRP مصرف همزمان TAVALISSE ممکن است غلظت داروهای سوبسترای BCRP (مانند روزوواستاتین) را افزایش دهد. سمیت های داروی سوبسترای BCRP را که ممکن است در صورت مصرف همزمان با تاوالیس نیاز به کاهش دوز داشته باشد، کنترل کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. سوبستراهای P-Glycoprotein (P-gp) استفاده همزمان از TAVALISSE ممکن است غلظت سوبستراهای P-gp (مانند دیگوکسین) را افزایش دهد. سمیت های داروی سوبسترای P-gp را که ممکن است در صورت مصرف همزمان با تاوالیس نیاز به کاهش دوز داشته باشد، کنترل کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی مهم بالینی زیر که ممکن است جدی شوند در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: فشار خون بالا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] سمیت کبدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] اسهال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] نوتروپنی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی، افزایش فشار خون ( تهوع، عفونت تنفسی، سرگیجه، افزایش ALT/AST، بثورات پوستی، درد شکم، خستگی، درد قفسه سینه و نوتروپنی (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Rigel Pharmaceuticals, Inc. به شماره 1-800-983-1329 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. TAVALISSE در دو کارآزمایی تصادفی شده، دوسوکور، کنترل شده با دارونما که از نظر طراحی یکسان بودند مورد مطالعه قرار گرفت. داده های شرح داده شده در زیر نشان دهنده مواجهه با TAVALISSE در 102 بیمار مبتلا به ITP مزمن است که یک یا چند درمان قبلی ITP دریافت کرده بودند. گروه ها با توجه به طحال برداری و شدت ترومبوسیتوپنی طبقه بندی شدند. بیمارانی که به صورت تصادفی در گروه تاوالیس قرار گرفتند 100 میلی گرم خوراکی دو بار در روز دریافت کردند. بر اساس شمارش پلاکت و تحمل، اگر تعداد پلاکت های بیمار به حداقل 50 × 109 / L افزایش نیابد، دوز TAVALISSE را می توان تا 150 میلی گرم دو بار در روز پس از یک ماه افزایش داد. در مطالعات کنترل شده با دارونما، میانگین مدت قرار گرفتن در معرض TAVALISSE در این مطالعات 86 روز (محدوده 8 تا 183) بود [برای جزئیات بیشتر برای بیماران مبتلا به TAVALISSE به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در مطالعات دوسوکور ITP، عوارض جانبی جدی دارویی عبارت بودند از نوتروپنی تب دار، اسهال، ذات الریه و بحران فشار خون، که هر کدام در 1٪ از بیماران دریافت کننده TAVALISSE رخ داد. علاوه بر این، عوارض جانبی شدید مشاهده شده در بیماران دریافت کننده TAVALISSE شامل تنگی نفس و فشار خون بالا (هر دو 2%) بود. و نوتروپنی، آرترالژی، درد قفسه سینه، اسهال، سرگیجه، سنگ کلیه، درد در اندام ها، دندان درد، سنکوپ و هیپوکسی (همه 1%) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. جدول 3 عوارض جانبی رایج این مطالعات را نشان می دهد. جدول 3: بروز عوارض جانبی شایع (≥ 5%) از مطالعات بالینی دوسوکور (FIT 1 و FIT 2) واکنش نامطلوب TAVALISSE (N = 102) دارونما (N = 48) خفیف % متوسط % شدید % TOTAL % خفیف % متوسط % شدید %TOTALASTALASTALETANase = TOTALAST % ALTALALIN آمینوترانسفراز توجه: واکنش‌های جانبی رایج به‌عنوان تمام واکنش‌های نامطلوب تعریف می‌شوند که با نرخ ≥ 5٪ از بیماران در گروه TAVALISSE و بیشتر از میزان دارونما رخ می‌دهند. اسهال شامل اسهال و اجابت مزاج مکرر است. 21 10 1 31 13 2 0 15 پرفشاری خون شامل فشار خون بالا، فشار خون (BP) افزایش یافته، BP غیر طبیعی دیاستولیک و افزایش فشار خون دیاستولیک است. 17 9 2 28 10 0 2 13 تهوع 16 3 0 19 8 0 0 8 سرگیجه 8 2 1 11 6 2 0 8 ALT افزایش 5 6 0 11 0 0 0 0 AST افزایش AST 5 4 0 0 9 0 عفونت تنفسی تنفسی عفونت، عفونت دستگاه تنفسی، عفونت دستگاه تنفسی تحتانی و عفونت ویروسی دستگاه تنفسی فوقانی. 7 4 0 11 6 0 0 6 راش شامل راش، راش اریتماتوز و راش ماکولا است. 8 1 0 9 2 0 0 2 درد شکم شامل درد شکم و درد بالای شکم می شود. 5 1 0 6 2 0 0 2 خستگی 4 2 0 6 0 2 0 2 درد قفسه سینه 2 3 1 6 2 0 0 2 نوتروپنی شامل نوتروپنی و کاهش تعداد نوتروفیل ها می شود. 3 2 1 6 0 0 0 0 جدول 4: افزایش ترانس آمینازهای کبدی در طی مطالعات بالینی کنترل شده با دارونما آنزیم حداکثر سطح افزایش تعداد بیماران (%) تاوالیس (N=102) دارونما (N=48) آلانین آمینوترانسفراز (ALT) و/یا آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) >33 و ≥ 3 × UL) ≤10 × ULN 5 (5) 0 ≥10 × ULN 1 (1) 0

هیچ پادزهر خاصی برای مصرف بیش از حد با TAVALISSE وجود ندارد و مقدار R406 (متابولیت فعال دارویی فوستاماتینیب) که با دیالیز پاک می شود ناچیز است. در صورت مصرف بیش از حد، بیمار را از نظر علائم و نشانه های عوارض جانبی از نزدیک تحت نظر داشته باشید و با مراقبت های حمایتی واکنش ها را درمان کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید].

خلاصه خطر بر اساس یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر، TAVALISSE می تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید. هیچ داده در دسترس زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز فوستاماتینیب در موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی باعث پیامدهای رشدی نامطلوب شد که مستقیماً به مواجهه درون رحمی با متابولیت اصلی فوستاماتینیب (R406) در مواجهه‌های مادری (AUC) به کمتر از 0.3 و 10 برابر بیشتر از میزان قرار گرفتن در معرض انسان (حداکثر دوز توصیه‌شده در بیماران) نسبت داده شد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مزمن ITP به ترتیب 8٪ و 4-11٪ است. داده‌های حیوانی در یک مطالعه باروری و رشد اولیه جنینی در موش‌های ماده، فوستاماتینیب به‌مدت 15 روز قبل از جفت‌گیری تا روز 7 بارداری به صورت خوراکی تجویز شد که باعث کاهش جزئی در میزان بارداری و افزایش از دست دادن پس از لانه‌گزینی در دوزهای مادری تقریباً 2/4 برابر دوز در بیماران MRHD شد. در مطالعات رشد جنین و جنین، حیوانات باردار در طول دوره اندام زایی به ترتیب تا 25 و 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش و خرگوش از فوستاماتینیب خوراکی استفاده کردند. پیامدهای نامطلوب رشد شامل افزایش مرگ و میر جنین-جنین (از دست دادن پس از لانه گزینی)، تغییرات در رشد (وزن کمتر جنین)، و ناهنجاری های ساختاری (تغییرات و ناهنجاری ها) بود. این اثرات در مواجهه مادر (AUCs) 3763 نانوگرم در ساعت در موش صحرایی و 111105 نانوگرم در ساعت در خرگوش رخ داد که به ترتیب تقریباً 0.3 و 10 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD در موش‌ها و خرگوش‌ها بود. در یک مطالعه رشد حین و پس از تولد در موش‌ها، فوستاماتینیب به صورت خوراکی در دوزهای 2.5، 12.5 و 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از روز 7 بارداری تا روز 20 شیردهی تجویز شد. دوز mg/kg/day 25 با مسمومیت مادر از جمله کاهش وزن بدن، افزایش وزن بدن و مصرف غذا همراه بود. در دوزهای پایین 12.5 mg/kg/day fostamatinib باعث افزایش مرگ و میر نوزادان (مرگ و میر نوزادان)، تغییرات در رشد و/یا رشد (وزن پایین نوزادان به ناهنجاری‌های ساختاری و پس از شیر گرفتن می‌شود). اختلال عملکردی (تاخیر در بلوغ جنسی) در mg/kg/day 25 مشاهده شد. هیچ مدرکی مبنی بر نقص عصبی رفتاری (یادگیری از پیچ و خم و اجتناب از جعبه شاتل) یا سازش ایمنی (چالش مقاومت میزبان آنفلوانزا) در نسل F1 یا اثرات نامطلوب نهفته در نسل F2 وجود نداشت. دوزهای مادر تقریباً 2.1 و 4.2 برابر MHRD در بیماران بود.

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است. TAVALISSE برای استفاده در بیماران کمتر از 18 سال توصیه نمی شود زیرا در مطالعات غیر بالینی اثرات نامطلوبی بر استخوان های در حال رشد فعال مشاهده شده است. در مطالعات تحت مزمن، مزمن و سرطان زایی TAVALISSE، کندرودیستروفی سر فمور در جوندگان مشاهده شد. در مطالعه ای بر روی خرگوش های جوان، دیسپلازی صفحه رشد در ناحیه پروگزیمال فمور و مفصل فمورو-تیبیا مشاهده شد و سلولی بودن مغز استخوان در استخوان ران و جناغ سینه کاهش یافت.

از 102 بیمار مبتلا به ITP که TAVALISSE دریافت کردند، 28 نفر (27%) 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 11 نفر (11%) 75 سال و بالاتر بودند. در بیماران 65 سال و بالاتر، 6 بیمار (21%) عوارض جانبی جدی و 5 (18%) عوارض جانبی منجر به ترک درمان را تجربه کردند در حالی که در بیماران زیر 65 سال، 7 نفر (9%) و 5 (7%) عوارض جانبی جدی و عوارض جانبی منجر به ترک درمان را تجربه کردند. در بیماران 65 سال و بالاتر که TAVALISSE دریافت کردند، 11 نفر (39%) فشار خون بالا را در مقابل 2 (18%) دارونما در مقایسه با 17 نفر (23%) در بیماران زیر 65 سال در مقابل 4 (11%) پلاسبو تجربه کردند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی در این بیماران در مقایسه با بیماران جوان‌تر مشاهده نشد.

Fostamatinib یک مهار کننده تیروزین کیناز است. TAVALISSE با نمک دی سدیم هگزا هیدرات فوستاماتینیب، یک پیش داروی فسفات که در داخل بدن به متابولیت فعال دارویی آن، R406 تبدیل می شود، فرموله شده است. نام شیمیایی فوستاماتینیب دی سدیم هگزا هیدرات دی سدیم است (6-[[5-fluoro-2-(3،4،5-trimethoxyanilino) pyrimidin-4-yl]amino]-2،2-dimethyl-3-oxo-pyrido[3،2-b][1،4]oxazin-4-yltem. فرمول مولکولی C 23 H 24 FN 6 Na 2 O 9 P∙6H 2 O است و وزن مولکولی آن 732.52 است. فرمول ساختاری این است: Fostamatinib disodium پودری سفید تا مایل به سفید است که عملاً در بافر آبی pH 1.2 نامحلول، کمی در آب و محلول در متانول است. هر قرص خوراکی TAVALISSE حاوی 100 میلی گرم یا 150 میلی گرم فوستاماتینیب است که به ترتیب معادل 126.2 میلی گرم یا 189.3 میلی گرم فستاماتینیب دی سدیم هگزا هیدرات است. مواد غیرفعال موجود در هسته قرص عبارتند از مانیتول، بی کربنات سدیم، گلیکولات نشاسته سدیم، پوویدون و استئارات منیزیم. مواد غیر فعال در پوشش فیلم عبارتند از پلی وینیل الکل، دی اکسید تیتانیوم، پلی اتیلن گلیکول 3350، تالک، اکسید آهن زرد و اکسید آهن قرمز. ساختار شیمیایی

Fostamatinib یک مهار کننده تیروزین کیناز با فعالیت نشان داده شده در برابر تیروزین کیناز طحال (SYK) است. متابولیت اصلی fostamatinib، R406، انتقال سیگنال گیرنده های فعال کننده Fc و گیرنده سلول B را مهار می کند. متابولیت فستاماتینیب R406 باعث کاهش تخریب پلاکت ها به واسطه آنتی بادی می شود.

میانگین افزایش 2.93 میلی‌متر جیوه در فشار خون سیستولیک و 3.53 میلی‌متر جیوه در فشار خون دیاستولیک نسبت به دارونما، پس از دوزهای TAVALISSE 100 میلی‌گرم دو بار در روز به مدت 28 روز مشاهده شد. حدود 31٪ از بیماران در گروه TAVALISSE فشار خون ≥140/90 میلی متر جیوه را در مقایسه با 15٪ از بیماران در گروه دارونما تجربه کردند. فشار خون در 58 درصد (11 از 19) از بیماران گروه TAVALISSE که فشار خون 90/140 میلی‌متر جیوه داشتند، ظرف یک هفته پس از قطع مصرف تاوالیس به حالت اولیه بازگشت. الکتروفیزیولوژی قلب با دو برابر حداکثر دوز توصیه شده، TAVALISSE فاصله QT را تا حد بالینی مرتبط طولانی نکرد.

TAVALISSE یک پیش دارویی است که در روده به متابولیت فعال اصلی R406 تبدیل می شود. میانگین (± انحراف استاندارد [SD]) برآورد قرار گرفتن در معرض R406 550 (270±) نانوگرم در میلی لیتر برای Cmax و 7080 (2670±) ng∙h/ml برای AUC است. قرار گرفتن در معرض R406 تقریباً تا 200 میلی گرم دو بار در روز (1.3 برابر دوز 150 میلی گرم) متناسب با دوز است. R406 تقریباً 2 تا 3 برابر با دوز 100-160 میلی گرم در روز (0.67 تا 1.06 برابر دوز 150 میلی گرم) دو بار در روز تجمع می یابد. جذب پس از تجویز خوراکی TAVALISSE، فراهمی زیستی مطلق R406 55٪ بود. میانگین t max R406 تقریباً 1.5 ساعت است (محدوده: 1 تا 4 ساعت). سطوح ناچیز fostamatinib در پلاسما یافت شد. تأثیر تجویز غذای TAVALISSE با یک وعده غذایی پرکالری و پرچرب (به ترتیب تقریباً 150، 250 و 500-600 کالری از پروتئین، کربوهیدرات و چربی به دست می‌آید) AUC R406 را تا 23 درصد و Cmax را 15 درصد افزایش داد. توزیع در مطالعات آزمایشگاهی، R406 98.3٪ پروتئین در پلاسمای انسان است. نسبت گلبول قرمز به غلظت پلاسما تقریباً 2.6 است. میانگین (± SD) حجم توزیع در حالت پایدار R406 256 (92±) L است. حذف میانگین (± SD) نیمه عمر نهایی R406 تقریباً 15 (4.3±) ساعت است. متابولیسم TAVALISSE در روده توسط آلکالن فسفاتاز به متابولیت فعال اصلی R406 متابولیزه می شود. R406 عمدتاً از طریق مسیرهای اکسیداسیون با واسطه CYP450 (توسط CYP3A4) و گلوکورونیداسیون (توسط UDP glucuronosyltransferase [UGT]1A9) به طور گسترده متابولیزه می شود. R406 بخش غالب در گردش خون سیستمیک است، و حداقل قرار گرفتن در معرض هر متابولیت R406 وجود دارد. دفع به دنبال دوز خوراکی TAVALISSE، تقریباً 80٪ از متابولیت R406 از طریق مدفوع و تقریباً 20٪ از طریق ادرار دفع می شود. جزء اصلی دفع شده در ادرار R406 N-glucuronide بود. اجزای اصلی دفع شده در مدفوع R406، O-desmethyl R406 و متابولیت تولید شده توسط باکتری های روده از متابولیت O-desmethyl R406 بودند. جمعیت های خاص تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان می دهد که TAVALISSE بر اساس سن، جنس، نژاد/قومیت تغییر نمی کند. علاوه بر این، فارماکوکینتیک TAVALISSE در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (کلیرانس کراتینین [CLcr] ≥ 30 تا < 50 میلی لیتر در دقیقه، تخمین زده شده توسط معادله Gault Cockcroft و بیماری کلیوی مرحله نهایی که نیاز به دیالیز دارد) یا اختلال کبدی (Child) و B-P تغییر نمی کند. مطالعات تداخل دارویی مطالعات فارماکولوژی بالینی هیچ تداخل قابل توجهی با مصرف همزمان TAVALISSE با داروهای زیر مشاهده نشد: متوترکسات (انتقال دهنده های OAT1/3)، میدازولام (سوبسترای CYP3A4)، میکروگینون (اتینیل استرادیول و لوونورژسترلیت)، وارفارین، ساب 2C، و CYP رانیتیدین (آنتاگونیست H2 که PH معده را افزایش می دهد). اثر سایر داروها بر مهارکننده قوی CYP3A4 تاوالیس: مصرف همزمان کتوکونازول (200 میلی گرم دو بار در روز به مدت 3.5 روز) با دوز واحد 80 میلی گرم تاوالیس (0.53 برابر دوز 150 میلی گرم) R406 AUC و حداکثر 7% C را 10% افزایش داد. مهارکننده CYP3A4 متوسط: مصرف همزمان وراپامیل (80 میلی گرم سه بار در روز به مدت 4 روز) با یک دوز 150 میلی گرمی TAVALISSE باعث افزایش AUC R406 تا 39٪ و Cmax تا 6٪ شد. القاء کننده CYP3A4: مصرف همزمان ریفامپیسین (600 میلی گرم یک بار در روز به مدت 8 روز) با یک دوز 150 میلی گرمی TAVALISSE باعث کاهش AUC R406 تا 75٪ و Cmax تا 59٪ شد. اثر TAVALISSE بر سایر داروها بستر CYP3A4: مصرف همزمان سیمواستاتین (تک دوز 40 میلی گرم) با 100 میلی گرم دو بار در روز TAVALISSE AUC سیمواستاتین را 64% و C max را 113% و AUC اسید سیمواستاتین را تا 64% و C max را 83% افزایش داد. سوبسترای BCRP: مصرف همزمان روزوواستاتین (تک دوز 20 میلی گرم) با 100 میلی گرم دو بار در روز TAVALISSE باعث افزایش AUC روزوواستاتین تا 95٪ و Cmax تا 88٪ شد. بستر P-gp: مصرف همزمان دیگوکسین (25/0 میلی گرم یک بار در روز) با 100 میلی گرم دو بار در روز تاوالیس AUC دیگوکسین را تا 37 درصد و C max را 70 درصد افزایش داد. مطالعات آزمایشگاهی TAVALISSE یک مهار کننده انتقال دهنده جریان P-gp انسانی در شرایط آزمایشگاهی است. CYP3A4 و UGT1A9 در متابولیسم R406 نقش دارند. R406 سوبسترای P-gp است اما نه از دیگر ناقلان اصلی (OAT1/3، OCT2، OATP1B1/3، MRP2 و BCRP). R406 می تواند CYP3A4 و BCRP را مهار کند و می تواند فعالیت CYP2C8 را القا کند. R406 یک مهارکننده UGT1A1 است. مهار UGT1A1 ممکن است منجر به افزایش بیلی روبین غیر کونژوگه در غیاب سایر ناهنجاری های LFT شود.

جهش زایی، اختلال در باروری Fostamatinib در یک مطالعه 2 ساله در موش ها سرطان زا نبود، زمانی که روزانه از طریق گاواژ خوراکی در دوزهای 500/250 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد، و در موش ها زمانی که از طریق گاواژ خوراکی با دوز 45 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد، سرطان زا نبود. Fostamatinib و متابولیت فعال اصلی آن (R406) در سنجش جهش معکوس باکتریایی (Ames) در شرایط آزمایشگاهی یا کلاستوژنیک در آزمایش انحراف کروموزومی لنفوسیت انسانی in vitro یا سنجش میکرونوکلئوس مغز استخوان موش in vivo نبودند. در یک مطالعه باروری با فوستاماتینیب خوراکی، تمام پارامترهای جفت‌گیری (مانند زمان جفت‌گیری، مهارت پرورش)، ارزیابی‌های اسپرم (مانند تعداد و تحرک) و وزن اندام‌ها (مانند وزن بیضه‌های زوج) در موش‌های نر تحت تأثیر دوزهای 6.7 میلی‌گرم در روز، Mg/d1، Mg/km قرار نگرفت. تمام پارامترهای جفت‌گیری و باروری در موش‌های ماده تحت تأثیر دوزهای بالای 11 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (که 8/1 برابر MRHD است)، اما کاهش جزئی در میزان حاملگی و افزایش از دست دادن پس از لانه‌گزینی در mg/kg/day 25 مشاهده شد که 2/4 برابر MRHD است.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار) را مطالعه کند. فشار خون بالا: به بیماران اطلاع دهید که نظارت دوره ای فشار خون آنها ضروری است، زیرا فشار خون بالا در بیمارانی که TAVALISSE مصرف می کنند، رخ داده است. بیماران را از علائم و نشانه های فشار خون بالا آگاه کنید. به بیماران توصیه کنید که تحت نظارت معمول فشار خون قرار گیرند و در صورت افزایش فشار خون یا اگر علائم یا علائم فشار خون بالا را تجربه کردند، با پزشک خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. سمیت کبدی: به بیماران اطلاع دهید که نظارت دوره ای آنزیم های کبدی آنها مورد نیاز است و هرگونه افزایش (که ممکن است نشان دهنده آسیب کبدی باشد) به طور مناسب مدیریت می شود، از جمله قطع، کاهش یا قطع TAVALISSE [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. اسهال: به بیماران توصیه کنید که از اقدامات حمایتی استفاده کنند و اگر اسهال شدید شود، ممکن است نیاز به قطع، کاهش یا قطع TAVALISSE باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. نوتروپنی: به بیماران اطلاع دهید که نظارت بر شمارش کامل خون آنها لازم است و کاهش نوتروفیل ها ممکن است مستلزم قطع، کاهش یا قطع TAVALISSE باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. به بیماران توصیه کنید که ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی خود را از تمام داروهای خود، از جمله داروهای نسخه ای، داروهای بدون نسخه، ویتامین ها و محصولات گیاهی مطلع کنند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. مسمومیت جنینی- جنینی به زنان توصیه کنید در صورت باردار شدن یا باردار شدن به پزشک خود اطلاع دهند. بیماران زن را از خطر بالقوه برای جنین آگاه کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و حداقل به مدت 1 ماه پس از دریافت آخرین دوز TAVALISSE از روش های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید]. شیردهی به زنان شیرده توصیه کنید که در طول درمان با TAVALISSE و حداقل 1 ماه پس از آخرین دوز شیر ندهند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. به بیماران اطلاع دهید که TAVALISSE ممکن است با یا بدون غذا مصرف شود. در صورت فراموشی دوز TAVALISSE، به بیماران دستور دهید که دوز بعدی خود را در زمان برنامه ریزی شده خود مصرف کنند.

در دمای اتاق، 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. گشت و گذار بین 15 درجه سانتی گراد تا 30 درجه سانتی گراد (59 درجه فارنهایت تا 86 درجه فارنهایت) مجاز است [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید]. مواد خشک کننده را حذف نکنید.