فستم ساویر ترومتامین

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• سندرم بازسازی ایمنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].
• طولانی شدن QTc [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].
• افزایش ترانس آمینازهای کبدی در بیماران مبتلا به عفونت همزمان ویروس هپاتیت B یا C [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. شایع ترین واکنش جانبی (همه درجات) مشاهده شده در ≥5% از افراد، حالت تهوع بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با ViiV Healthcare به شماره 1-877-844-8872 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در مجموع 620 نفر مبتلا به عفونت HIV-1 حداقل یک دوز RUKOBIA را به عنوان بخشی از یک کارآزمایی بالینی کنترل شده دریافت کردند. ارزیابی ایمنی اولیه RUKOBIA بر اساس داده‌های 96 هفته‌ای از فاز 3 کارآزمایی نیمه‌تصادفی، بین‌المللی، چند مرکزی، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما (BRIGHTE) انجام شده در 371 فرد بزرگسالی که به شدت تحت درمان بوده‌اند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در گروه تصادفی، 203 نفر حداقل یک دوز RUKOBIA کور شده 600 میلی گرم دو بار در روز و 69 نفر دارونما را علاوه بر رژیم ناموفق فعلی خود برای 8 روز تک درمانی عملکردی دریافت کردند. فراتر از روز 8، همه افراد تصادفی شده به جز یک نفر RUKOBIA 600 میلی گرم دو بار در روز با برچسب باز به همراه یک درمان پس زمینه بهینه (OBT) دریافت کردند. در گروه غیرتصادفی، 99 نفر از روز 1 به بعد RUKOBIA 600 میلی گرم دو بار در روز به همراه OBT را دریافت کردند. در مجموع 370 نفر (271 تصادفی و 99 غیرتصادفی) حداقل 1 دوز RUKOBIA 600 میلی گرم دو بار در روز در کارآزمایی BRIGHTE دریافت کردند. به طور کلی، بیشتر (81٪) از عوارض جانبی گزارش شده با RUKOBIA شدت خفیف یا متوسط ​​داشتند. نسبت افرادی که درمان با RUKOBIA را به دلیل یک عارضه جانبی قطع کردند، 7٪ در هفته 96 بود (تصادفی: 5٪ و غیرتصادفی: 12٪). شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع شد مربوط به عفونت ها بود (3% از افراد دریافت کننده RUKOBIA). واکنش‌های دارویی جدی در 3 درصد افراد مشاهده شد و شامل 3 مورد سندرم التهابی بازسازی ایمنی شدید بود. داده‌های گروه تصادفی‌سازی شده مبنای ارزیابی ایمنی RUKOBIA را تشکیل می‌دهند زیرا وجود بیماری همراه قابل توجه در گروه غیرتصادفی (مرتبط با عفونت پیشرفته HIV) ممکن است ارزیابی علیت را مخدوش کند. عوارض جانبی (همه درجات) گزارش شده در ≥2٪ از افراد در گروه تصادفی در تجزیه و تحلیل هفته 96 در جدول 1 فهرست شده است. جدول 1. واکنش‌های نامطلوب a (درجه‌های 1 تا 4) در ≥2٪ از افراد دریافت‌کننده RUKOBIA به علاوه OBT در کارآزمایی BRIGHTE، گروه تصادفی (تحلیل هفته 96) OBT = پس‌زمینه درمانی بهینه شده گزارش شده است. فراوانی عوارض جانبی بر اساس تمام عوارض جانبی اورژانسی درمان است که توسط محقق به داروی مورد مطالعه نسبت داده می شود. b از 272 آزمودنی که در گروه تصادفی‌سازی شده ثبت‌نام کردند، 1 نفر که دارونما دریافت کرده بودند، قبل از دریافت RUKOBIA در مرحله باز کارآزمایی، از کارآزمایی انصراف دادند. c شامل اصطلاحات تلفیقی است: ناراحتی شکم، درد شکم، و درد بالای شکم. d شامل اصطلاحات تلفیقی است: خستگی و آستنی. e شامل اصطلاحات تلفیقی است: بثورات، بثورات ژنرالیزه، بثورات ماکولو-پاپولار، راش خارش دار و درماتیت آلرژیک. f شامل اصطلاحات تلفیقی می شود: بی خوابی، کمبود خواب، اختلال خواب، رویاهای غیرعادی. واکنش نامطلوب RUKOBIA به علاوه OBT (n = 271) b تهوع 10% اسهال 4% سردرد 4% درد شکم c 3% سوء هاضمه 3% خستگی d 3% راش و 3% اختلال در خواب f 3% سیستم ایمنی بازسازی التهاب 2% التهاب 2% واکنش‌های نامطلوب در گروه غیرتصادفی مشابه با واکنش‌های مشاهده شده در گروه تصادفی بود. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده در افراد غیرتصادفی شامل خستگی (7%)، تهوع (6%) و اسهال (6%) بود. عوارض جانبی کمتر شایع واکنش‌های جانبی زیر در کمتر از 2% از افراد دریافت کننده RUKOBIA در گروه تصادفی کارآزمایی BRIGHTE رخ داد. این رویدادها بر اساس ارزیابی رابطه علی بالقوه گنجانده شده اند و در گروه غیرتصادفی نیز گزارش شده اند. اختلالات قلبی: الكتروكاردیوگرام QT طولانی مدت. همه گزارش ها بدون علامت بودند. اختلالات اسکلتی عضلانی: میالژی. اختلالات سیستم عصبی: سرگیجه، گیجی، نوروپاتی محیطی (شامل اصطلاحات تلفیقی: نوروپاتی نوروپاتی محیطی و نوروپاتی حسی محیطی). اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: خارش. ناهنجاری‌های آزمایشگاهی ناهنجاری‌های آزمایشگاهی منتخب (درجه‌های 3 تا 4) با درجه بدتر از سطح پایه و نشان‌دهنده بدترین درجه سمیت در بیش از 2% از افراد در گروه تصادفی‌شده کارآزمایی BRIGHTE در جدول 2 ارائه شده‌اند. جدول 2. ناهنجاری‌های آزمایشگاهی منتخب (درجه‌های 3 تا 4) گزارش شده در ≥2% از افراد در گروه تصادفی‌سازی‌شده که RUKOBIA به علاوه OBT را در کارآزمایی BRIGHTE (تحلیل هفته 96) دریافت کردند. ULN = حد بالای نرمال. a درصدها بر اساس تعداد افراد دارای درجه سمیت پس از خط پایه برای هر پارامتر آزمایشگاهی محاسبه شد (n = 221 برای کلسترول و تری گلیسیرید، n = 216 برای کلسترول LDL، و n = 268 برای تمام پارامترهای دیگر). b فقط درجه 3 (مقادیر درجه 4 گزارش نشده است). پارامتر آزمایشگاهی ترم ترجیحی RUKOBIA به اضافه OBT (n = 271 a ) ALT (> 5.0 x ULN) 5٪ AST (> 5.0 x ULN) 4٪ بیلی روبین مستقیم (> ULN) b 7٪ بیلی روبین (≥2.6 x ULN) 3٪ کلسترول 3٪ در 500 میلی گرم L (> 1.8 x ULN یا 1.5 x پایه) 19٪ کراتین کیناز (≥10 x ULN) 2٪ هموگلوبین (<9.0 گرم در دسی لیتر) 6٪ هیپرگلیسمی (> 250 میلی گرم در دسی لیتر) 4٪ لیپاز (> 3.0 x ULN) 5٪ LDL 10 mg نوتروفیل ها (≤599 سلول در میلی متر 3) 4% تری گلیسیرید (> 500 میلی گرم در دسی لیتر) 5% اورات (> 12 میلی گرم در دسی لیتر) 3% بروز ناهنجاری های آزمایشگاهی انتخاب شده (درجات 3 تا 4) در گروه غیرتصادفی به طور کلی با موارد گروه تصادفی مطابقت داشت، به استثنای 14% در مقایسه با بیلیون مستقیم (14% در مقابل بیلیون مستقیم). 3٪، لیپاز (10٪ در مقابل 5٪)، تری گلیسیرید (10٪ در مقابل 5٪)، نوتروفیل ها (7٪ در مقابل 4٪)، و لکوسیت ها (6% در مقابل 1%)، به ترتیب. تغییرات در کراتینین سرم: افزایش های مرتبط بالینی در کراتینین سرم در درجه اول در بیمارانی با عوامل خطر قابل شناسایی برای کاهش عملکرد کلیه، از جمله سابقه پزشکی از قبل موجود بیماری کلیوی و/یا داروهایی که باعث افزایش کراتینین می شوند، رخ داده است. ارتباط علتی بین RUKOBIA و افزایش کراتینین سرم ثابت نشده است. تغییرات در بیلی روبین مستقیم: افزایش بیلی روبین مستقیم (کونژوگه) به دنبال درمان با RUKOBIA مشاهده شده است (جدول 2). موارد با اهمیت بالینی غیرمعمول بودند و با وجود رویدادهای جدی همراه (مانند سپسیس، کلانژیوکارسینوم یا سایر عوارض عفونت همزمان هپاتیت ویروسی) مخدوش شدند. در بقیه موارد، افزایش بیلی روبین مستقیم (بدون زردی بالینی) به طور معمول گذرا بود، بدون افزایش ترانس آمینازهای کبدی رخ داد و با ادامه RUKOBIA برطرف شد. تغییرات در ALT و AST در افراد مبتلا به هپاتیت B و/یا عفونت همزمان ویروس هپاتیت C: در مجموع 29 فرد مبتلا به هپاتیت B و/یا عفونت همزمان هپاتیت C در کارآزمایی BRIGHTE (همگروه های تصادفی و غیرتصادفی ترکیبی) ثبت نام کردند. افزایش درجه 3 و 4 در ALT و AST در 14٪ از این افراد در مقایسه با 3٪ (ALT) و 2٪ (AST) از افراد بدون عفونت همزمان هپاتیت ویروسی رخ داد. برخی از این افزایش در ترانس آمینازها با فعال شدن مجدد هپاتیت B به ویژه در شرایطی که درمان ضد هپاتیت متوقف شده بود مطابقت داشت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم عمل RUKOBIA یک عامل ضد رتروویروسی HIV-1 است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب در دوزهای درمانی، RUKOBIA فاصله QT را به هیچ میزان مرتبط بالینی طولانی نمی کند. در 4 برابر دوز توصیه شده، میانگین (فاصله اطمینان بالای 90٪) افزایش QTcF 11.2 میلی ثانیه (13.3 میلی ثانیه) بود. افزایش مشاهده شده در QTcF وابسته به غلظت تمساویر بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. رابطه مواجهه-پاسخ در کارآزمایی فاز 3 که رژیم دوز توصیه شده RUKOBIA (600 میلی گرم دو بار در روز) را در افراد مبتلا به عفونت HIV-1 مقاوم به چند دارویی در رژیم ناموفق خود ارزیابی می کرد، هیچ رابطه ای بین تمساویر C پلاسما و تغییر در RNA HIV-1 پلاسما از روز 8 به روز 1 مشاهده نشد.

12.3 فارماکوکینتیک Fostemsavir یک پیش داروی تمساویر، بخش فعال آن است. فوستم ساویر به طور کلی پس از مصرف خوراکی در پلاسما قابل تشخیص نبود. با این حال، تمساویر به آسانی جذب شد (جدول 4). پس از مصرف خوراکی، افزایش قرار گرفتن در معرض تمساویر پلاسما (Cmax و AUC tau) متناسب با دوز یا کمی بیشتر از دوز، در محدوده 600 میلی گرم تا 1800 میلی گرم RUKOBIA ظاهر شد. فارماکوکینتیک تمساویر پس از تجویز RUKOBIA بین افراد سالم و مبتلا به HIV-1 مشابه است. جذب، توزیع، متابولیسم و ​​دفع خواص فارماکوکینتیک تمساویر پس از تجویز RUKOBIA در جدول 4 ارائه شده است. پارامترهای فارماکوکینتیک چند دوز در جدول 5 ارائه شده است. جدول 4. خواص فارماکوکینتیک تمساویر HSA = آلبومین سرم انسانی. UGT = اوریدین دی فسفات گلوکورونوزیل ترانسفرازها. دوز در مطالعه فراهمی زیستی مطلق: تجویز تک دوز قرص 600 میلی گرمی فوستم ساویر با رهش طولانی و به دنبال آن انفوزیون IV یکباره [13 C] تمساویر 100 میکروگرم. b نسبت میانگین هندسی (تغذیه/ ناشتا) در پارامترهای فارماکوکینتیک و (فاصله اطمینان 90%). وعده غذایی استاندارد = 423 کیلو کالری، 36 درصد چربی، 47 درصد کربوهیدرات و 17 درصد پروتئین. وعده غذایی پرکالری/پرچرب = ~985 کیلو کالری، 60% چربی، 28% کربوهیدرات و 12% پروتئین. ج حجم توزیع در حالت پایدار (Vss) پس از تجویز IV. د فاصله ظاهری مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که تمساویر به 2 متابولیت غیرفعال غالب در گردش تبدیل می شود: BMS-646915 (متابولیت هیدرولیز) و BMS-930644 (متابولیت N-دآلکیل شده). f دوز در مطالعه تعادل جرم: تجویز تک دوز [14 C] محلول خوراکی فوستم ساویر 300 میلی‌گرم حاوی 100 میکرو سیکلی (3.7 مگابایت برکیوت) کل رادیواکتیویته. % جذب فراهمی زیستی مطلق a 26.9 T max (h)

2.0 اثر وعده غذایی استاندارد (نسبت به ناشتا) b نسبت AUC = 1.10 (0.95، 1.26) اثر وعده غذایی پرچرب (نسبت به ناشتا) b نسبت AUC = 1.81 (1.54، 2.12) توزیع % % توزیع پروتئین پلاسما (پروتئین پلاسما اتصال به پروتئین primly-a-SA به 88. 0.74 حجم توزیع حالت پایدار (Vss، L) c 29.5 حذف مسیر اصلی حذف پاکسازی متابولیسم (CL و CL/F d , L/h) 17.9 و 66.4 نیمه عمر (h) 11 متابولیسم مسیرهای متابولیک e هیدرولیز (استرازها) [36.1٪ از دوز خوراکی] اکسیداسیون (CYP3A4) [21.2٪ از دوز خوراکی] UGT [<1٪ از دوز خوراکی] دفع درصد از دوز دفع شده در ادرار (2 درصد از دوز دفع شده در ادرار) مدفوع (دارو بدون تغییر) f 33 (1.1) جدول 5. پارامترهای فارماکوکینتیک چند دوز Temsavir CV = Coefficient of Variation; C max = حداکثر غلظت; AUC = مساحت زیر منحنی غلظت زمان. C 12 = غلظت در 12 ساعت. a بر اساس تجزیه و تحلیل های فارماکوکینتیک جمعیت در افراد بالغ مبتلا به عفونت HIV-1 که به شدت تحت درمان قرار گرفته اند، 600 میلی گرم RUKOBIA دو بار در روز با یا بدون غذا همراه با سایر داروهای ضد رتروویروسی دریافت می کنند. پارامتر میانگین (CV%) Temsavir a C max (ng/mL) 1770 (39.9) AUC tau (ng.h/mL) 12900 (46.4) C trough یا C 12 (ng/mL) 478 (81.5) جمعیت‌های خاص بر اساس سن فارمامکوکین تفاوت معنی‌داری نداشتند. جنسیت، نژاد/قومیت (سفید پوست، سیاهپوست/آفریقایی آمریکایی، آسیایی یا غیره). اثر عفونت همزمان ویروس هپاتیت B و/یا C بر فارماکوکینتیک تمساویر ناشناخته است. فارماکوکینتیک تمساویر در افراد اطفال مطالعه نشده است و داده ها در افراد بالای 65 سال محدود است. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت افراد مبتلا به عفونت HIV-1 با سن تا 73 سال از مطالعات با RUKOBIA نشان داد که سن هیچ اثر مرتبط بالینی بر فارماکوکینتیک تمساویر ندارد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4، 8.5) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیه: هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در فارماکوکینتیک تمساویر کل و غیر متصل در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف تا شدید مشاهده نشد. هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در فارماکوکینتیک تمساویر در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی (ESRD) تحت همودیالیز در مقایسه با بیماران مشابه با ESRD بدون همودیالیز مشاهده نشد. تمساویر به آسانی با همودیالیز پاک نشد و تقریباً 12.3٪ از دوز تجویز شده در طول جلسه 4 ساعته همودیالیز برداشته شد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در فارماکوکینتیک تمساویر کل و غیر متصل در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف تا شدید (امتیاز Child-Pugh A، B یا C) مشاهده نشد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. مطالعات تداخل دارویی Temsavir سوبسترای CYP3A، استرازها، P-گلیکوپروتئین (P-gp) و پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) است. داروهایی که CYP3A، P-gp و BCRP را تحریک یا مهار می کنند، ممکن است بر غلظت تمساویر پلاسما تأثیر بگذارند. مصرف همزمان فوستم ساویر با داروهایی که القا کننده های قوی CYP3A هستند منجر به کاهش غلظت تمساویر می شود. مصرف همزمان فوستم ساویر با داروهایی که القاکننده های متوسط ​​CYP3A و/یا مهارکننده های قوی CYP3A، P-gp و/یا BCRP هستند، احتمالاً اثر بالینی مرتبطی بر غلظت پلاسمایی تمساویر ندارد. تمساویر یک مهارکننده OATP1B1 و OATP1B3 است. علاوه بر این، تمساویر و 2 متابولیت (جدول 4) مهارکننده های BCRP هستند. بنابراین انتظار می رود تمساویر بر فارماکوکینتیک داروهایی که سوبستراهای OATP1B1/3 و/یا BCRP هستند تأثیر بگذارد [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. در غلظت‌های مرتبط بالینی، زمانی که RUKOBIA با سوبستراهای CYP1A2، 2A6، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، 2E1، 2D6، و 3A4 همزمان تجویز می‌شود، تداخلات قابل توجهی انتظار نمی‌رود. UGT1A1، 1A4، 1A6، 1A9، 2B7؛ P-gp; پروتئین مقاومت چند دارویی (MRP)2; پمپ صادرات نمک صفراوی (BSEP)؛ پلی پپتید همراه انتقال دهنده تاروکولات سدیم (NTCP)؛ پروتئین اکستروژن چند دارو و سم (MATE) 1/2K. انتقال دهنده های آنیون آلی (OAT)1 و OAT3. انتقال دهنده های کاتیون آلی (OCT)1 و OCT2 بر اساس نتایج تداخل دارویی در شرایط آزمایشگاهی و بالینی (جدول 6). مطالعات تداخل دارویی با RUKOBIA و سایر داروهایی که احتمالاً برای تداخلات فارماکوکینتیک تجویز می شوند انجام شد. اثرات تمساویر بر فارماکوکینتیک داروهای تجویز شده همزمان در جدول 6 و اثرات مصرف همزمان سایر داروها بر فارماکوکینتیک تمساویر در جدول 7 خلاصه شده است. توصیه‌های دوز در نتیجه تداخلات دارویی-دارویی ثابت و بالقوه مهم دیگر با RUKOBIA در جدول 3 ارائه شده است [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. جدول 6. اثر Fostemsavir a بر فارماکوکینتیک داروهای تجویز شده همزمان CI = فاصله اطمینان. n = حداکثر تعداد افراد دارای داده. NA = در دسترس نیست. AUC = AUC tau برای مطالعات با دوز مکرر و AUC (0-inf) برای مطالعه تک دوز. a Temsavir قسمت فعال است. دارو(ها) و دوز مصرف همزمان RUKOBIA n نسبت هندسی متوسط (90% CI) پارامترهای فارماکوکینتیک داروهای تجویز شده همزمان با/بدون RUKOBIA بدون اثر = 1.00 C max AUC C tau Atazanavir + 300 میلی گرم 1 بار در روز 300 میلی گرم 1 بار در روز. (0.96، 1.10) 1.09 (1.03، 1.15) 1.19 (1.10، 1.30) ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز 1.02 (0.96، 1.09) 1.07 (1.03، 1.10) 1.20 + 1.20 میلی گرم 1.20 دو بار در روز / 600 میلی گرم دو بار در روز 13 0.98 (0.93، 1.04) 0.94 (0.89، 1.00) 0.95 (0.87، 1.04) ریتوناویر 100 میلی گرم دو بار در روز 1.00 (0.86، 1.16، 1.39، 1.15) 1.39، 1.15 (1.06، 1.35) داروناویر + 600 میلی گرم دو بار در روز/ 600 میلی گرم دو بار در روز 13 0.95 (0.90، 1.01) 0.94 (0.89، 0.99) 0.88 (0.77، 1.01) ریتوناویر + 1.5.6، 110.6، 100 میلی گرم دو بار در روز 1.09 (0.98، 1.22) 1.07 (0.97، 1.17) اتراویرین 200 میلی گرم دو بار در روز 1.18 (1.10، 1.27) 1.28 (1.20، 1.36) 1.28 (1.18، 1.39) اتراویرین 200 میلی گرم دو بار در روز 600 میلی گرم دو بار در روز 14 1.11 (1.04، 1.19) 1.11 (1.8) 1.11 (1.8) 1.21) تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات 300 میلی گرم یک بار در روز 600 میلی گرم دو بار در روز 18 1.18 (1.12، 1.25) 1.19 (1.12، 1.25) 1.28 (1.20، 1.38) روزوواستاتین 1.8 mg دو بار در روز 10-10 mg (1.52، 2.09) 1.69 (1.44، 1.99) NA اتینیل استرادیول/ 0.030 میلی گرم یک بار در روز / 600 میلی گرم دو بار در روز 26 1.39 (1.28، 1.51) 1.40 (1.29، 1.51) NA نورتیندرون 1.5 میلی گرم یک بار در روز 1.08 (1.01، 1.16) 1.08 (1.03، 1.03 ماروک دو بار در روز) 600 میلی گرم دو بار در روز 13 1.01 (0.84، 1.20) 1.25 (1.08، 1.44) 1.37 (1.26، 1.48) متادون 40 تا 120 میلی گرم 600 میلی گرم 16 R(-) متادون یک بار در روز 1.1، 1.1 دو بار در روز 1.1. (1.07، 1.19) 1.09 (1.01، 1.17) S (+) متادون 1.15 (1.10، 1.19) 1.15 (1.09، 1.21) 1.10 (1.02، 1.19) مجموع متادون 1.15 (1.11، 1.19) 1.14 (1.09، 1.20) 1.10 (1.02، 1.10) بوئون (1.10) 8/2 تا 24/6 میلی گرم یک بار در روز 600 میلی گرم دو بار در روز 16 بوپرنورفین 1.24 (1.06، 1.46) 1.30 (1.17، 1.45) 1.39 (1.18، 1.63) نوربوپرنورفین 1.24 (1.3، 1.9، 1.01) 1.67) 1.36 (1.10، 1.69) جدول 7. اثر داروهای تجویز شده همزمان بر فارماکوکینتیک تمساویر با مصرف همزمان فوستم‌ساویر CI = فاصله اطمینان. n = حداکثر تعداد افراد دارای داده. NA = در دسترس نیست. AUC = AUC tau برای مطالعات با دوز مکرر و AUC (0-inf) برای مطالعه تک دوز. C tau = C 12 برای مطالعه تک دوز. a Temsavir قسمت فعال است. دارو(ها) و دوز مصرف همزمان RUKOBIA n نسبت هندسی متوسط (90% CI) پارامترهای فارماکوکینتیک تمساویر با/بدون داروی همزمان بدون اثر = 1.00 C max AUC C تاو آتازاناویر + 300 میلی گرم 60 میلی گرم دو بار در روز. (1.58، 1.79) 1.54 (1.44، 1.65) 1.57 (1.28، 1.91) ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز داروویر + 600 میلی گرم دو بار در روز / 600 میلی گرم دو بار در روز 14 1.52 (1.28، 1.82) 1.63 (1.42، 1.88) 1.88 (1.09، 3.22) ریتوناویر 100 میلی گرم دو بار در روز داروویر + 600 میلی گرم دو بار در روز / 600 میلی گرم دو بار در روز 18 1.53 (1.32، 1.77) 1.34 (1.3، 1.3 (1.17، 1.3) 1.81) ریتوناویر + 100 میلی گرم دو بار در روز/ اتراویرین 200 میلی گرم دو بار در روز اتراویرین 200 میلی گرم دو بار در روز 600 میلی گرم دو بار در روز دو بار در روز 18 1.53 (1.31، 1.79) 1.45 (1.29، 1.61) 1.44 (1.00، 2.08) Raltegravir + 400 میلی گرم دو بار در روز / 1200 میلی گرم یک بار در روز 17 1.23 (0.92، 1.64) 1.07 (1.07، 1.64) 1.07 (1.07.3) 2.32) تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات 300 میلی گرم یک بار در روز ریفابوتین + 150 میلی گرم یک بار در روز / 600 میلی گرم دو بار در روز 23 1.50 (1.38، 1.64) 1.66 (1.52، 1.81) 2.58 (1.910 میلی گرم ریفابوتین، 1.910 میلی گرم در روز، 0.915) یک بار در روز. 300 میلی گرم یک بار در روز 600 میلی گرم دو بار در روز 22 0.73 (0.65، 0.83) 0.70 (0.64، 0.76) 0.59 (0.46، 0.77) ریفامپین 600 میلی گرم یک بار در روز 1200-mg تک دوز 15 0.24 (0.21، 0.28) 0.18 mg 0.18 یک بار (0. روزانه 600 میلی گرم دو بار در روز 16 1.71 (1.54، 1.90) 1.93 (1.75، 2.12) 2.36 (2.03، 2.75) داروناویر + 800 میلی گرم یک بار در روز / 600 میلی گرم دو بار در روز 15 1.79 (1.89، 1.8، 1.7) (1.62، 2.1) 2.24 (1.75، 2.88) کوبی سیستات 150 میلی گرم یک بار در روز تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات 300 میلی گرم یک بار در روز 600 میلی گرم دو بار در روز 18 0.99 (0.86، 1.13) 1.00 (0.91، 1.11) 1.13 (0.77، 1.66) Maraviroc 300 میلی گرم دو بار در روز 600 میلی گرم دو بار در روز 14.19، 14.1. (0.99، 1.23) 0.90 (0.69، 1.17) فاموتیدین 40 میلی گرم تک دوز 600 میلی گرم تک دوز 24 1.01 (0.85، 1.21) 1.04 (0.87، 1.25) 0.8، 1.25) 0.2، 90/0

12.4 مکانیسم اثر میکروبیولوژی Fostemsavir یک پیش دارو بدون فعالیت بیوشیمیایی یا ضد ویروسی قابل توجه است که به قسمت فعال، تمساویر، که یک مهارکننده اتصال HIV-1 است، هیدرولیز می شود. تمساویر مستقیماً به زیر واحد gp120 در گلیکوپروتئین gp160 پوششی HIV-1 متصل می شود و به طور انتخابی از تعامل بین ویروس و گیرنده های سلولی CD4 جلوگیری می کند و در نتیجه از اتصال جلوگیری می کند. علاوه بر این، تمساویر می‌تواند مراحل پس از اتصال وابسته به gp120 را که برای ورود ویروس به سلول‌های میزبان لازم است، مهار کند. تمساویر اتصال CD4 محلول به gp120 بی حرکت سطحی را با مقدار IC50 14 نانومتر با استفاده از روش ایمونوسوربنت متصل به آنزیم (ELISA) مهار کرد. فعالیت ضد ویروسی در کشت سلولی Temsavir فعالیت ضد ویروسی را در برابر 3 سویه آزمایشگاهی CCR5-گرمسیری از زیرگروه B HIV-1 با مقادیر EC 50 از 0.4 تا 1.7 نانومتر نشان داد. دامنه حساسیت به تمساویر برای سویه‌های آزمایشگاهی CXCR4-tropic با 2 سویه با مقادیر EC50 0.7 و 2.2 نانومتر و 3 سویه با مقادیر EC50 14.8، 16.2 و 2000 نانومتر بیشتر بود. فعالیت ضد ویروسی تمساویر در برابر ایزوله‌های بالینی زیرگروه B HIV-1 بسته به گرایش با مقادیر متوسط EC 50 در برابر ویروس‌های CCR5-گرمسیری، ویروس‌های CXCR4-تروپیک، و ویروس‌های دوگانه/مخلوط 3.7 نانومولار (n = 9؛ محدوده: 0.3 تا 345: 0.9 = nM)، متفاوت است. تا بیش از 2000 نانومتر) و 0.8 نانومتر (n = 2؛ محدوده: 0.3 تا 1.3)، به ترتیب، طیف وسیعی از مقادیر EC 50 را برای تمساویر در میان سویه‌های مختلف استوایی نشان می‌دهد. تجزیه و تحلیل داده های 1337 نمونه بالینی از برنامه توسعه بالینی فوستم ساویر (881 نمونه زیرگروه B، 156 نمونه زیرگروه C، 43 نمونه زیرگروه A، 17 نمونه زیرگروه A1، 48 نمونه زیرگروه F1، 29 نمونه زیرگروه BF1، 19 نمونه زیرگروه BF1، 19 نمونه زیرگروه BF0، 19 نمونه زیرگروه C 139 دیگر) نشان داد که حساسیت به تمساویر در میان انواع فرعی با دامنه وسیعی در مقادیر EC 50 بسیار متغیر است. 0.018 نانومتر تا > 5000 نانومتر. اکثر جدایه های زیرگروه B (84٪، 740/881) دارای مقادیر EC 50 زیر 10 نانومولار بودند که 6٪ از جدایه ها دارای مقادیر EC 50 > 100 نانومولار بودند. از تمام جدایه ها از همه زیرگروه های آزمایش شده، 9٪ مقادیر EC 50> 100 نانومولار را نشان دادند. زیرگروه‌های BF، F1 و BF1 نسبت‌های بالاتری (21% تا 38%) از جدایه‌ها با مقادیر EC 50 > 100 نانومولار داشتند و هر 5 جدایه از 5 زیرگروه AE دارای مقادیر EC50> 100 نانومولار بودند. از یک پانل اضافی از ایزوله‌های بالینی با زیرگروه‌های غیرB، مقادیر تمساویر EC 50 بیشتر از حد بالای غلظت‌های آزمایش‌شده (> 1800 نانومولار) در همه زیرگروه‌های E (AE؛ 3 از 3)، گروه O (2 از 2)، و HIV-2 (1 از 1) و برخی از (1 از زیرنوع G) و برخی از زیرنوع‌های D بود. جدا می کند. کاهش فعالیت ضد ویروسی در برابر زیرگروه AE Temsavir در آزمایش‌های سلول تک هسته‌ای خون محیطی (PBMC) و سنجش Phenosense Entry نشان داد که ویروس‌های زیرگروه AE (یا E) ذاتاً حساسیت کمتری به ویروس‌های AE دارند. ژنوتیپ کردن ویروس‌های زیرگروه AE، پلی‌مورفیسم‌هایی را در موقعیت‌های اسید آمینه S375H و M475I در gp120 شناسایی کرد که با کاهش حساسیت به فوستم‌ساویر مرتبط است. زیرگروه AE یک زیرگروه غالب در آسیای جنوب شرقی است، اما در سایر نقاط جهان در فرکانس های بالا یافت نمی شود. در گروه تصادفی کارآزمایی بالینی، 2 فرد مبتلا به زیرگروه ویروس AE در غربالگری وجود داشتند. یک آزمودنی (تغییر 50 برابری EC > 4747 برابر و تعویض‌های gp120 در S375H و M475I در ابتدا) به RUKOBIA در روز 8 پاسخ ندادند. آزمودنی دوم (EC 50 برابری تغییر 298 برابری و جایگزینی gp120 در S375N در طول درمان عملکردی) محل دریافت کرد. هر دو آزمودنی در هفته 96 در حین دریافت OBT (با دولوتگراویر) به همراه RUKOBIA از نظر ویروسی سرکوب شدند. فعالیت ضد ویروسی در ترکیب با سایر عوامل ضد ویروسی فعالیت ضد ویروسی تمساویر در کشت سلولی زمانی که با مهارکننده CD4 پس از پیوست شدن HIV-1، ایبالیزوماب، آنتاگونیست گیرنده CCR5 maraviroc، مهارکننده ترانسفرهای همجوشی gp41 Stranfuirdit enhibitor و مهارکننده‌های ترانسفر گیرنده gp41، مهارکننده‌های ترانسفر آنزیم انتگرال gp41 ترکیب می‌شود، آنتاگونیستی نداشت. (INSTIs) (دولوتگراویر، رالتگراویر)، معکوس غیر نوکلئوزیدی مهارکننده های ترانس کریپتاز (NNRTIs) (دلاویردین، افاویرنز، نویراپین، ریلپیویرین)، مهارکننده های نوکلئوزیدی رونوشت معکوس (NRTIs) (آباکاویر، دیدانوزین، امتریسیتابین، لامیوودین، استاوودین، تنوفوویر دیزوپروکسیفووویر دیزوپروکسیفوویر دیزوپروکسیل، اوردوفوویر دیزوپروکسیفوووویر) (آمپرناویر، آتازاناویر، داروناویر، ایندیناویر، لوپیناویر، نلفیناویر، ریتوناویر، ساکویناویر). علاوه بر این، فعالیت ضد ویروسی تمساویر در کشت سلولی با داروی ضد HBV انتکاویر و داروی ضد HCV ریباویرین آنتاگونیستی نداشت. مقاومت در کشت سلولی واریانت‌های HIV-1 با کاهش حساسیت به تمساویر پس از گذشت 14 تا 49 روز در کشت سلولی ویروس‌های NL4-3، LAI و BaL در رده سلولی T انتخاب شدند. ویروس‌های منتخب 18 تا 159 برابر کاهش حساسیت تمساویر را نشان دادند و تجزیه و تحلیل ژنوتیپی جایگزین‌های اسید آمینه نوظهور زیر را در gp120 شناسایی کرد: L116P/Q، L175P، A204D، V255I، A281V، M425I، M425I، M47، و M425I، A281V، M425I، M47. بر اساس داده های in vivo با یک مهارکننده دلبستگی مرتبط شناسایی شده است). به طور کلی، بیشتر جایگزین‌ها در مناطق حفاظت‌شده (C1، C2، C4، و C5) پاکت gp120 نقشه‌برداری می‌شوند و تأیید می‌کنند که تمساویر پروتئین پوشش ویروسی را در طول عفونت هدف قرار می‌دهد. ویروس‌های نوترکیب تک‌جانشینی در این موقعیت‌های اسید آمینه در پس‌زمینه ویروسی HIV-1 LAI مهندسی شدند و نوترکیب‌های حاصل حساسیت کمتری نسبت به تمساویر نشان دادند (L116P [> 340 برابر]، A204D [> 340 برابر]، S375M [47-5 برابر]، S375M [47-5 برابر]، S.375 برابر] [> 10000 برابر]، M426L [81 برابر]، M426V [3.3 برابر]، M434I [11 برابر]، M434T [15 برابر]، M475I [5 برابر]، M475L [17 برابر]، و M475V [9.5 برابر]). تمساویر در برابر ویروس‌های مستقل از CD4 مشتق از آزمایشگاه فعال باقی ماند و ویروس‌های مقاوم به تمساویر هیچ مدرکی دال بر فنوتیپ مستقل از CD4 نشان ندادند. بنابراین، درمان با RUKOBIA بعید است که مقاومت به تمساویر را از طریق تولید ویروس مستقل از CD4 افزایش دهد. پاسخ در روز 8 توسط ژنوتیپ اثر پلی مورفیسم های مرتبط با مقاومت gp120 (RAPs) بر پاسخ به تک درمانی عملکردی فستم ساویر در روز 8 در یک آنالیز تحت درمان با سانسور افراد دارای کاهش > 0.4 log 10 در RNA HIV-1 از غربالگری تا غربالگری 7 برابر L/0 مورد ارزیابی قرار گرفت (7=mL0 در شروع غربالگری یا <40mL0 مورد غربالگری بود). سانسور شده). وجود RAPهای gp120 در سایت‌های کلیدی S375، M426، M434، یا M475 با کاهش کلی کمتر در RNA HIV-1 و تعداد کمتری از افراد با کاهش >0.5 log 10 در RNA HIV-1 در مقایسه با افراد بدون تغییر در این مکان‌ها همراه بود (جدول 8). با این حال، وجود RAP های gp120 مانع از دستیابی برخی از افراد به پاسخ بیش از 0.5 log 10 نسخه بر میلی لیتر در روز 8 نشد. RAPهای پایه gp120 که بیشتر با کاهش پاسخ کمتر از 0.5 log 10 نسخه در میلی لیتر در روز 8 مرتبط بودند S375M، M426L و M475V بودند (جدول 8). تفاوتی در میزان پاسخ و کاهش متوسط ​​بار ویروسی برای افراد با بیش از یک gp120 RAP وجود نداشت. جدول 8. نتیجه گروه تصادفی فستم ساویر با حضور غربالگری gp120 RAP (تحلیل به عنوان درمان a) RAPs = پلی مورفیسم های مرتبط با مقاومت. آزمودنی‌های حذف‌شده که کمتر از 400 نسخه در میلی‌لیتر در غربالگری داشتند یا > 0.4 log 10 از غربالگری به شروع کاهش می‌یابند. نرخ پاسخ RAPs پاکت در روز 8 (> 0.5 log 10 کاهش) n = 151 میانگین Log 10 کاهش در بار ویروسی: پایه تا روز 8 n = 151 به طور کلی 107/151 (71%)

1.05 بدون gp120 RAP (در سایت های از پیش تعریف شده) 70/83 (84%)

1.11 RAP از پیش تعریف شده gp120: S375I/M/N/T، M426L، M434I، یا M475I/V 37/68 (54%)

0.66 S375M 1/5 (20%)

0.32 M426L 6/17 (35%)

0.19 M434I 3/6 (50%)

0.66 M475V 0/1 (0%) 0 1 gp120 RAP 38/62 (61%) 1.03 2 یا 3 gp120 RAP 18/26 (69%)

1.09 پاسخ در روز 8 توسط فنوتیپ تغییر برابری در حساسیت به تمساویر برای ایزوله های سوژه در غربالگری بسیار متغیر بود و از 0.06 تا 6651 متغیر بود. اثر غربالگری فنوتیپ فستم ساویر بر پاسخ کاهش log 10 > 0.5 در روز 8 در آنالیز تحت درمان ارزیابی شد. اکثر این افراد (55٪، 83/151) غربالگری تمساویر EC تغییر 50 برابر نرمال به یک ویروس مرجع کمتر از 2 برابر. نرخ پاسخ برای فنوتیپ های فستم ساویر ≤2 80٪ (66/83) بود (جدول 9). نرخ پاسخ برای تغییرات فنوتیپی فستم ساویر بیش از 2 تا 200 به طور متوسط ​​به 69٪ کاهش یافت (29/42). تغییرات چینی فنوتیپی بیش از 200 منجر به نرخ پاسخ کمتر به فوستم ساویر (29٪، 5/17) شد. پنج آزمودنی، علیرغم کاهش بیش از 200 برابری حساسیت فستم‌ساویر و حضور غربالگری gp120 RAP، بیش از 1 log 10 کاهش در HIV-1 RNA در روز 8 داشتند. عدم مقاومت به داروهای پس‌زمینه یا غلظت‌های بالاتر فوستم‌ساویر پاسخ log 10 > 1 این 5 نفر را توضیح نمی‌دهد. جدول 9. نرخ پاسخ کوهورت تصادفی شده Fostemsavir (> 0.5 Log 10 کاهش روز 8) توسط فنوتیپ غربالگری a حذف شده افراد که کمتر از 400 کپی در میلی لیتر در غربالگری داشتند یا > 0.4 log 10 از غربالگری به شروع کاهش می یابد. نرخ پاسخ تغییر برابر فنوتیپی Fostemsavir در روز 8 (> 0.5 log 10 کاهش) آنالیز تحت درمان a n = 151 گزارش نشده 9 0 - 2 66/83 (80%) > 2 - 10 17/25 (68%) 10 - 2111 - 10% (200 - 7 ) سال > 200 (محدوده 234 - 6651) 17/5 (29%) مقاومت در افراد بالینی درصد افرادی که شکست ویروسی را در طول تجزیه و تحلیل هفته 96 تجربه کردند در گروه تصادفی 25٪ (69/272) بود. کوهورت (شامل 25٪ [51/203] در میان افرادی که تک درمانی عملکردی فستم ساویر کور دریافت کردند و 26٪ [69/18] در میان افرادی که دارونمای کور در طول دوره 8 روزه دوسوکور دریافت کردند) (جدول 10). نارسایی ویروسی = تایید شده ≥400 کپی در میلی لیتر پس از سرکوب تایید شده قبلی به <400 کپی در میلی لیتر، ≥400 کپی در میلی لیتر در نهایت قبل از قطع در دسترس است، یا > 1 log 10 کپی در میلی لیتر افزایش در HIV-1 RNA در هر زمانی بالاتر از سطح نادر (≥40 کپی لیتر). به طور کلی، 55 درصد (53/29) از افراد قابل ارزیابی با نارسایی ویروسی در گروه‌های تصادفی‌سازی شده، جایگزین‌های ژنوتیپی gp120 اورژانس درمان در 4 مکان کلیدی (S375، M426، M434، و M475) داشتند (جدول 10). یک آزمودنی در گروه تصادفی‌سازی‌شده دریافت‌کننده فوستم‌ساویر به‌علاوه OBT (اما ایبالیزوماب را دریافت نکرد) از دست دادن پاسخ ویروسی را تجربه کرد و یک جایگزین اضطراری K202E در gp120 داشت. جایگزینی اسید گلوتامیک (E) در موقعیت 202 در gp120 باعث کاهش حساسیت به فوستم ساویر و ایبالیزوماب شد (به مقاومت متقاطع مراجعه کنید). میانگین تغییر 50 برابری تمساویر EC در هنگام شکست در جدایه‌های مورد ارزیابی تصادفی‌سازی شده با جایگزین‌های اضطراری gp120 در موقعیت‌های 375، 426، 434، یا 475 (n = 29) 1142 برابر بود. در ایزوله‌های مورد ارزیابی تصادفی‌سازی‌شده بدون جایگزینی اضطراری gp120 در آن موقعیت‌ها (24=n)، میانگین تغییر 50 برابری تمساویر EC در هنگام شکست 0.92 برابر بود. چهل و یک درصد (69/28) از نارسایی‌های ویروسی در گروه‌های تصادفی ترکیبی دارای مقاومت ژنوتیپی یا فنوتیپی حداقل به یک دارو در OBT در غربالگری بودند، و 48 درصد (64/31) از شکست‌های ویروسی با داده‌های پس از خط پایه، مقاومت اضطراری به حداقل یک دارو در OBT داشتند. میزان شکست ویروسی در گروه غیرتصادفی به میزان 51 درصد (99/50) بالاتر بود (جدول 10). در حالی که نسبت شکست‌های ویروسی با gp120 RAP در غربالگری بین افراد در گروه‌های تصادفی و غیرتصادفی مشابه بود، نسبت افراد با جایگزین‌های اورژانس مرتبط با مقاومت gp120 در زمان شکست در بین افراد غیرتصادفی بیشتر بود (جدول 10). میانگین تغییر 50 برابری تمساویر EC در هنگام شکست در ایزوله‌های مورد ارزیابی غیرتصادفی با جایگزین‌های اضطراری در موقعیت‌های 375، 426، 434، یا 475 (n = 33) 4216 برابر و 767 برابر در بین جدایه‌های سوژه‌ای که دارای مقاومت اولیه بودند، 767 برابر بود. مطابق با گروه غیرتصادفی از افراد دارای گزینه‌های ضدرتروویروسی کمتر، 90 درصد (50/45) از نارسایی‌های ویروسی در این گروه دارای مقاومت ژنوتیپی یا فنوتیپی حداقل به یک دارو در OBT در غربالگری بودند، و 55 درصد (49/27) از شکست‌های ویروسی با حداقل داده‌های مقاومت دارویی غیرتصادفی در یک گروه غیرتصادفی به دارو داشتند. OBT. جدول 10. شکست های ویروسی در RAP های آزمایشی BRIGHTE = پلی مورفیسم های مرتبط با مقاومت. RAS = تعویض های مرتبط با مقاومت. گروه تصادفی کل گروه غیرتصادفی تعداد کل نارسایی های ویروسی 69/272 (25%) 50/99 (51%) با gp120 RAP در غربالگری (از آنهایی که داده های ژنوتیپی دارند) 43/68 (63%) 26/48 (54%) 26/48 (54%) نارسایی ویروس شناسی 21p با 50% RAS 29/53 (55%) 33/45 (73%) S375H/I/M/N/T 19/53 (36%) 21/45 (47%) M426L/I 18/53 (34%) 23/45 (51%) M434I/L 6/51% M434I/L 6/51% (4/51%) 8/53 (15%) 5/45 (11%) مقاومت متقاطع هیچ مدرکی مبنی بر مقاومت متقاطع به عوامل معرف سایر کلاس‌های ضدرتروویروسی (ARV) از جمله INSTIs، NNRTIs، NRTIs و PI وجود نداشت. تمساویر فعالیت نوع وحشی خود را در برابر ویروس‌های مقاوم به INSTI raltegravir، NNRTIs (favirenz، ریلپیویرین)، NRTIs (abacavir، lamivudine، tenofovir، zidovudine) و PIs (atazanavir و darunavir) حفظ کرد. علاوه بر این، رالتگراویر INSTI، NNRTIs (favirenz، ریلپیویرین)، NRTIs (اباکاویر، تنوفوویر) و PIs (اتازاناویر، داروناویر)، فعالیت خود را در برابر جهش‌یافته‌های مکان‌دار با کاهش حساسیت به تمساویر (به‌عنوان M426L، M475L) حفظ کردند. هر دو مهارکننده پس از پیوستی به کارگردانی CD4، ایبالیزوماب و مهارکننده پیوست به کارگردانی gp120، فستم ساویر، حساسیت کمتری را در gp120 ایجاد می کنند. ایبالیزوماب فعالیت خود را در برابر جهش‌یافته‌های موضعی که حساسیت به تمساویر را کاهش داده بودند حفظ کرد (به عنوان مثال، S375M، M426L، یا M426L به علاوه M475I). تمساویر علیه چندین ویروس مقاوم به ایبالیزوماب فعال بود. با این حال، HIV-1 gp120 E202 به‌عنوان یک جایگزین اورژانسی در درمان در BRIGHTE شناسایی شد که می‌تواند حساسیت به تمساویر را کاهش دهد، و بسته به بافت توالی پاکت، می‌تواند منجر به کاهش حساسیت به ایبالیزوماب شود. تمساویر در برابر ویروس هایی با مقاومت به انفوویرتاید فعال بود. تمساویر فعالیت خود را در برابر برخی از ویروس‌های CCR5 گرمسیری و مقاوم به ماراویروک کاهش داده است، اما هیچ ارتباط مطلقی بین مقاومت به ماراویروک و کاهش حساسیت به تمساویر شناسایی نشده است. Maraviroc و enfuvirtide فعالیت خود را در برابر پاکت های بالینی که حساسیت به تمساویر را کاهش داده بودند و حاوی S375H، M426L، یا M426L به علاوه M475I بودند، حفظ کردند.

فوستم ساویر پیش داروی تمساویر، بخش فعال آن است. فوستم ساویر به طور کلی پس از مصرف خوراکی در پلاسما قابل تشخیص نبود. با این حال، تمساویر به آسانی جذب شد (جدول 4). پس از مصرف خوراکی، افزایش قرار گرفتن در معرض تمساویر پلاسما (Cmax و AUC tau) متناسب با دوز یا کمی بیشتر از دوز، در محدوده 600 میلی گرم تا 1800 میلی گرم RUKOBIA ظاهر شد. فارماکوکینتیک تمساویر پس از تجویز RUKOBIA بین افراد سالم و مبتلا به HIV-1 مشابه است. جذب، توزیع، متابولیسم و ​​دفع خواص فارماکوکینتیک تمساویر پس از تجویز RUKOBIA در جدول 4 ارائه شده است. پارامترهای فارماکوکینتیک چند دوز در جدول 5 ارائه شده است. جدول 4. خواص فارماکوکینتیک تمساویر HSA = آلبومین سرم انسانی. UGT = اوریدین دی فسفات گلوکورونوزیل ترانسفرازها. یک دوز در مطالعه فراهمی زیستی مطلق: تجویز تک دوز قرص 600 میلی گرمی فوستم ساویر با رهش طولانی و به دنبال آن انفوزیون تک وریدی [13 C] تمساویر 100 میکروگرم. b نسبت میانگین هندسی (تغذیه/ ناشتا) در پارامترهای فارماکوکینتیک و (فاصله اطمینان 90%). وعده غذایی استاندارد = 423 کیلو کالری، 36 درصد چربی، 47 درصد کربوهیدرات و 17 درصد پروتئین. وعده غذایی پرکالری/پرچرب = ~985 کیلو کالری، 60% چربی، 28% کربوهیدرات و 12% پروتئین. ج حجم توزیع در حالت پایدار (Vss) پس از تجویز IV. د فاصله ظاهری مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که تمساویر به 2 متابولیت غیرفعال غالب در گردش تبدیل می شود: BMS-646915 (متابولیت هیدرولیز) و BMS-930644 (متابولیت N-dealkylated). f دوز در مطالعه تعادل جرم: تجویز تک دوز [14 C] محلول خوراکی 300 میلی‌گرم فوستم ساویر حاوی 100 میکروCi (3.7 MBq) از رادیواکتیویته کل. % جذب فراهمی زیستی مطلق a 26.9 T max (h)

2.0 اثر وعده غذایی استاندارد (نسبت به ناشتا) b نسبت AUC = 1.10 (0.95، 1.26) اثر وعده غذایی پرچرب (نسبت به ناشتا) b نسبت AUC = 1.81 (1.54، 2.12) توزیع % % توزیع پروتئین پلاسما (پروتئین پلاسما اتصال به پروتئین primly-a-SA به 88. 0.74 حجم توزیع حالت پایدار (Vss، L) c 29.5 حذف مسیر اصلی حذف پاکسازی متابولیسم (CL و CL/F d , L/h) 17.9 و 66.4 نیمه عمر (h) 11 متابولیسم مسیرهای متابولیک e هیدرولیز (استرازها) [36.1٪ از دوز خوراکی] اکسیداسیون (CYP3A4) [21.2٪ از دوز خوراکی] UGT [<1٪ از دوز خوراکی] دفع درصد از دوز دفع شده در ادرار (2 درصد از دوز دفع شده در ادرار) مدفوع (دارو بدون تغییر) f 33 (1.1) جدول 5. پارامترهای فارماکوکینتیک چند دوز Temsavir CV = Coefficient of Variation; C max = حداکثر غلظت; AUC = مساحت زیر منحنی غلظت زمان. C 12 = غلظت در 12 ساعت. a بر اساس تجزیه و تحلیل های فارماکوکینتیک جمعیت در افراد بالغ مبتلا به عفونت HIV-1 که به شدت تحت درمان قرار گرفته اند، 600 میلی گرم RUKOBIA دو بار در روز با یا بدون غذا همراه با سایر داروهای ضد رتروویروسی دریافت می کنند. پارامتر میانگین (CV%) Temsavir a C max (ng/mL) 1770 (39.9) AUC tau (ng.h/mL) 12900 (46.4) C trough یا C 12 (ng/mL) 478 (81.5) جمعیت‌های خاص بر اساس سن فارمامکوکین تفاوت معنی‌داری نداشتند. جنسیت، نژاد/قومیت (سفید پوست، سیاهپوست/آفریقایی آمریکایی، آسیایی یا غیره). اثر عفونت همزمان ویروس هپاتیت B و/یا C بر فارماکوکینتیک تمساویر ناشناخته است. فارماکوکینتیک تمساویر در افراد اطفال مطالعه نشده است و داده ها در افراد بالای 65 سال محدود است. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت افراد مبتلا به عفونت HIV-1 با سن تا 73 سال از مطالعات با RUKOBIA نشان داد که سن هیچ اثر مرتبط بالینی بر فارماکوکینتیک تمساویر ندارد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4، 8.5) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیه: هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در فارماکوکینتیک تمساویر کل و غیر متصل در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف تا شدید مشاهده نشد. هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در فارماکوکینتیک تمساویر در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی (ESRD) تحت همودیالیز در مقایسه با بیماران مشابه با ESRD بدون همودیالیز مشاهده نشد. تمساویر به آسانی با همودیالیز پاک نشد و تقریباً 12.3٪ از دوز تجویز شده در طول جلسه 4 ساعته همودیالیز برداشته شد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در فارماکوکینتیک تمساویر کل و غیر متصل در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف تا شدید (امتیاز Child-Pugh A، B یا C) مشاهده نشد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. مطالعات تداخل دارویی Temsavir سوبسترای CYP3A، استرازها، P-گلیکوپروتئین (P-gp) و پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) است. داروهایی که CYP3A، P-gp و BCRP را تحریک یا مهار می کنند، ممکن است بر غلظت تمساویر پلاسما تأثیر بگذارند. مصرف همزمان فوستم ساویر با داروهایی که القا کننده های قوی CYP3A هستند منجر به کاهش غلظت تمساویر می شود. مصرف همزمان فوستم ساویر با داروهایی که القاکننده های متوسط ​​CYP3A و/یا مهارکننده های قوی CYP3A، P-gp و/یا BCRP هستند، احتمالاً اثر بالینی مرتبطی بر غلظت پلاسمایی تمساویر ندارد. تمساویر یک مهارکننده OATP1B1 و OATP1B3 است. علاوه بر این، تمساویر و 2 متابولیت (جدول 4) مهارکننده های BCRP هستند. بنابراین انتظار می رود تمساویر بر فارماکوکینتیک داروهایی که سوبستراهای OATP1B1/3 و/یا BCRP هستند تأثیر بگذارد [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. در غلظت‌های مرتبط بالینی، زمانی که RUKOBIA با سوبستراهای CYP1A2، 2A6، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، 2E1، 2D6، و 3A4 همزمان تجویز می‌شود، تداخلات قابل توجهی انتظار نمی‌رود. UGT1A1، 1A4، 1A6، 1A9، 2B7؛ P-gp; پروتئین مقاومت چند دارویی (MRP)2; پمپ صادرات نمک صفراوی (BSEP)؛ پلی پپتید همراه انتقال دهنده تاروکولات سدیم (NTCP)؛ پروتئین اکستروژن چند دارو و سم (MATE) 1/2K. انتقال دهنده های آنیون آلی (OAT)1 و OAT3. انتقال دهنده های کاتیون آلی (OCT)1 و OCT2 بر اساس نتایج تداخل دارویی در شرایط آزمایشگاهی و بالینی (جدول 6). مطالعات تداخل دارویی با RUKOBIA و سایر داروهایی که احتمالاً برای تداخلات فارماکوکینتیک تجویز می شوند انجام شد. اثرات تمساویر بر فارماکوکینتیک داروهای تجویز شده همزمان در جدول 6 و اثرات مصرف همزمان سایر داروها بر فارماکوکینتیک تمساویر در جدول 7 خلاصه شده است. توصیه‌های دوز در نتیجه تداخلات دارویی-دارویی ثابت و بالقوه مهم دیگر با RUKOBIA در جدول 3 ارائه شده است [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. جدول 6. اثر Fostemsavir a بر فارماکوکینتیک داروهای تجویز شده همزمان CI = فاصله اطمینان. n = حداکثر تعداد افراد دارای داده. NA = در دسترس نیست. AUC = AUC tau برای مطالعات با دوز مکرر و AUC (0-inf) برای مطالعه تک دوز. a Temsavir قسمت فعال است. دارو(ها) و دوز مصرف همزمان RUKOBIA n نسبت هندسی متوسط (90% CI) پارامترهای فارماکوکینتیک داروهای تجویز شده همزمان با/بدون RUKOBIA بدون اثر = 1.00 C max AUC C tau Atazanavir + 300 میلی گرم 1 بار در روز 300 میلی گرم 1 بار در روز. (0.96، 1.10) 1.09 (1.03، 1.15) 1.19 (1.10، 1.30) ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز 1.02 (0.96، 1.09) 1.07 (1.03، 1.10) 1.20 + 1.20 میلی گرم 1.20 دو بار در روز / 600 میلی گرم دو بار در روز 13 0.98 (0.93، 1.04) 0.94 (0.89، 1.00) 0.95 (0.87، 1.04) ریتوناویر 100 میلی گرم دو بار در روز 1.00 (0.86، 1.16، 1.39، 1.15) 1.39، 1.15 (1.06، 1.35) داروناویر + 600 میلی گرم دو بار در روز/ 600 میلی گرم دو بار در روز 13 0.95 (0.90، 1.01) 0.94 (0.89، 0.99) 0.88 (0.77، 1.01) ریتوناویر + 1.5.6، 110.6، 100 میلی گرم دو بار در روز 1.09 (0.98، 1.22) 1.07 (0.97، 1.17) اتراویرین 200 میلی گرم دو بار در روز 1.18 (1.10، 1.27) 1.28 (1.20، 1.36) 1.28 (1.18، 1.39) اتراویرین 200 میلی گرم دو بار در روز 600 میلی گرم دو بار در روز 14 1.11 (1.04، 1.19) 1.11 (1.8) 1.11 (1.8) 1.21) تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات 300 میلی گرم یک بار در روز 600 میلی گرم دو بار در روز 18 1.18 (1.12، 1.25) 1.19 (1.12، 1.25) 1.28 (1.20، 1.38) روزوواستاتین 1.8 mg دو بار در روز 10-10 mg (1.52، 2.09) 1.69 (1.44، 1.99) NA اتینیل استرادیول/ 0.030 میلی گرم یک بار در روز / 600 میلی گرم دو بار در روز 26 1.39 (1.28، 1.51) 1.40 (1.29، 1.51) NA نورتیندرون 1.5 میلی گرم یک بار در روز 1.08 (1.01، 1.16) 1.08 (1.03، 1.03 ماروک دو بار در روز) 600 میلی گرم دو بار در روز 13 1.01 (0.84، 1.20) 1.25 (1.08، 1.44) 1.37 (1.26، 1.48) متادون 40 تا 120 میلی گرم 600 میلی گرم 16 R(-) متادون یک بار در روز 1.1، 1.1 دو بار در روز 1.1. (1.07، 1.19) 1.09 (1.01، 1.17) S (+) متادون 1.15 (1.10، 1.19) 1.15 (1.09، 1.21) 1.10 (1.02، 1.19) مجموع متادون 1.15 (1.11، 1.19) 1.14 (1.09، 1.20) 1.10 (1.02، 1.10) بوئون (1.10) 8/2 تا 24/6 میلی گرم یک بار در روز 600 میلی گرم دو بار در روز 16 بوپرنورفین 1.24 (1.06، 1.46) 1.30 (1.17، 1.45) 1.39 (1.18، 1.63) نوربوپرنورفین 1.24 (1.3، 1.9، 1.01) 1.67) 1.36 (1.10، 1.69) جدول 7. اثر داروهای تجویز شده همزمان بر فارماکوکینتیک تمساویر با مصرف همزمان فوستم‌ساویر CI = فاصله اطمینان. n = حداکثر تعداد افراد دارای داده. NA = در دسترس نیست. AUC = AUC tau برای مطالعات با دوز مکرر و AUC (0-inf) برای مطالعه تک دوز. C tau = C 12 برای مطالعه تک دوز. a Temsavir قسمت فعال است. دارو(ها) و دوز مصرف همزمان RUKOBIA n نسبت هندسی متوسط (90% CI) پارامترهای فارماکوکینتیک تمساویر با/بدون داروی همزمان بدون اثر = 1.00 C max AUC C تاو آتازاناویر + 300 میلی گرم 60 میلی گرم دو بار در روز. (1.58، 1.79) 1.54 (1.44، 1.65) 1.57 (1.28، 1.91) ریتوناویر 100 میلی گرم یک بار در روز داروویر + 600 میلی گرم دو بار در روز / 600 میلی گرم دو بار در روز 14 1.52 (1.28، 1.82) 1.63 (1.42، 1.88) 1.88 (1.09، 3.22) ریتوناویر 100 میلی گرم دو بار در روز داروویر + 600 میلی گرم دو بار در روز / 600 میلی گرم دو بار در روز 18 1.53 (1.32، 1.77) 1.34 (1.3، 1.3 (1.17، 1.3) 1.81) ریتوناویر + 100 میلی گرم دو بار در روز/ اتراویرین 200 میلی گرم دو بار در روز اتراویرین 200 میلی گرم دو بار در روز 600 میلی گرم دو بار در روز دو بار در روز 18 1.53 (1.31، 1.79) 1.45 (1.29، 1.61) 1.44 (1.00، 2.08) Raltegravir + 400 میلی گرم دو بار در روز / 1200 میلی گرم یک بار در روز 17 1.23 (0.92، 1.64) 1.07 (1.07، 1.64) 1.07 (1.07.3) 2.32) تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات 300 میلی گرم یک بار در روز ریفابوتین + 150 میلی گرم یک بار در روز / 600 میلی گرم دو بار در روز 23 1.50 (1.38، 1.64) 1.66 (1.52، 1.81) 2.58 (1.910 میلی گرم ریفابوتین، 1.910 میلی گرم در روز، 0.915) یک بار در روز. 300 میلی گرم یک بار در روز 600 میلی گرم دو بار در روز 22 0.73 (0.65، 0.83) 0.70 (0.64، 0.76) 0.59 (0.46، 0.77) ریفامپین 600 میلی گرم یک بار در روز 1200-mg تک دوز 15 0.24 (0.21، 0.28) 0.18 mg 0.18 یک بار (0. روزانه 600 میلی گرم دو بار در روز 16 1.71 (1.54، 1.90) 1.93 (1.75، 2.12) 2.36 (2.03، 2.75) داروناویر + 800 میلی گرم یک بار در روز / 600 میلی گرم دو بار در روز 15 1.79 (1.89، 1.8، 1.7) (1.62، 2.1) 2.24 (1.75، 2.88) کوبی سیستات 150 میلی گرم یک بار در روز تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات 300 میلی گرم یک بار در روز 600 میلی گرم دو بار در روز 18 0.99 (0.86، 1.13) 1.00 (0.91، 1.11) 1.13 (0.77، 1.66) Maraviroc 300 میلی گرم دو بار در روز 600 میلی گرم دو بار در روز 14.19، 14.1. (0.99، 1.23) 0.90 (0.69، 1.17) فاموتیدین 40 میلی گرم تک دوز 600 میلی گرم تک دوز 24 1.01 (0.85، 1.21) 1.04 (0.87، 1.25) 0.8، 1.25) 0.2، 90/0