فروکوینتینیب

1. موارد مصرف و موارد مصرف FRUZAQLA برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک (mCRC) که قبلاً با فلوروپیریمیدین، اگزالیپلاتین، و شیمی‌درمانی مبتنی بر irinotecan، یک درمان ضد VEGF و REGF به‌طور پزشکی، و اگر مناسب باشد، نشان داده شده است. درمان FRUZAQLA یک مهارکننده کیناز است که برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک (mCRC) که قبلاً با فلوروپیریمیدین، اگزالیپلاتین و شیمی‌درمانی مبتنی بر irinotecan، یک درمان ضد VEGF، و در صورت لزوم، یک ضد RAS و RAS مناسب درمان شده‌اند، تجویز می‌شود. (1)

2. دوز و نحوه مصرف دوز توصیه شده FRUZAQLA 5 میلی گرم خوراکی یک بار در روز، همراه یا بدون غذا برای 21 روز اول هر چرخه 28 روزه است. (2.1) 2.1. دوز توصیه شده دوز توصیه شده FRUZAQLA 5 میلی گرم خوراکی یک بار در روز برای 21 روز اول هر چرخه 28 روزه تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیر قابل قبول است. FRUZAQLA را با یا بدون غذا [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] تقریباً در زمان معینی هر روز مصرف کنید. کپسول FRUZAQLA را به طور کامل ببلعید. اگر کمتر از 12 ساعت از فراموشی دوز برنامه ریزی شده گذشته باشد، یک نوبت فراموش شده را مصرف کنید. برای جبران دوز فراموش شده، دو نوبت را در یک روز مصرف نکنید. در صورت بروز استفراغ پس از مصرف FRUZAQLA، دوز اضافی مصرف نکنید، اما با دوز برنامه ریزی شده بعدی ادامه دهید. 2.2. اصلاحات دوز برای عوارض جانبی کاهش دوز توصیه شده برای عوارض جانبی در جدول 1 ارائه شده است. جدول 1: کاهش دوز توصیه شده برای FRUZAQLA سطح دوز FRUZAQLA دوز کاهش دوز اول 4 میلی گرم خوراکی یک بار در روز کاهش دوز دوم 3 میلی گرم خوراکی یک بار در روز در بیمارانی که قادر به تحمل 3 میلی گرم خوراکی یک بار در روز نیستند برای همیشه قطع شود. اصلاحات دوز توصیه شده برای عوارض جانبی در جدول 2 ارائه شده است. جدول 2: اصلاحات دوز توصیه شده برای شدت واکنش نامطلوب FRUZAQLA همانطور که توسط مؤسسه ملی سرطان (NCI) معیارهای اصطلاحات رایج برای رویدادهای نامطلوب (CTCAE) نسخه 5.0 تعریف شده است. افزایش فشار خون اصلاح دوز FRUZAQLA [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] درجه 3 FRUZAQLA را برای فشار خون بالا که با وجود درمان بهینه ضد فشار خون ادامه دارد، خودداری کنید. اگر فشار خون به طور کامل برطرف شد یا به درجه 1 بهبود یافت، در سطح دوز پایین‌تر بعدی از سر بگیرید. درجه 4 FRUZAQLA را برای همیشه قطع کنید. رویدادهای هموراژیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] درجه 2 FRUZAQLA را تا زمانی که خونریزی به طور کامل برطرف شود یا به درجه 1 بهبود یابد خودداری کنید. در سطح دوز پایین بعدی از سرگیری کنید. درجه 3 یا درجه 4 FRUZAQLA را برای همیشه قطع کنید. سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] آلانین آمینوترانسفراز (ALT) یا آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) بیش از 3 برابر حد بالای نرمال (ULN)، یا بیشتر از 3 برابر سطح پایه در صورت غیرطبیعی بود. یا بیلی روبین بیشتر از 1.5 برابر ULN، یا بیشتر از 1.5 برابر سطح پایه در صورتی که سطح پایه غیرطبیعی بود، FRUZAQLA را متوقف کنید و AST، ALT و بیلی روبین کل را تا زمانی که به درجه 1 یا پایه کاهش پیدا کند، کنترل کنید. در سطح دوز پایین بعدی از سرگیری کنید. ALT یا AST بیشتر از 3 برابر ULN با بیلی روبین تام همزمان بیشتر از 2 برابر ULN (در صورت عدم وجود کلستاز یا همولیز) FRUZAQLA را برای همیشه قطع کنید. AST یا ALT بیشتر از 20 برابر ULN اگر خط پایه نرمال بود، یا بیشتر از 20 برابر سطح پایه اگر خط پایه غیرطبیعی بود. یا بیلی روبین بیشتر از 10 برابر ULN اگر پایه طبیعی بود، یا بیشتر از 10 برابر سطح پایه در صورت غیرطبیعی بود، FRUZAQLA را برای همیشه قطع کنید. پروتئینوری [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] 2 گرم پروتئینوری یا بیشتر در 24 ساعت FRUZAQLA را تا زمانی که پروتئینوری به طور کامل برطرف شود یا کمتر از 1 گرم در 24 ساعت باشد متوقف کنید. پس از بهبودی، در سطح دوز پایین بعدی از سرگیری کنید. FRUZAQLA را برای سندرم نفروتیک یا اگر پروتئینوری کمتر از 1 گرم در 24 ساعت بهبود نیافت، برای همیشه قطع کنید. اریترودیسستزی کف پا و کف پا (PPE) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] درجه 2 FRUZAQLA را متوقف کنید و درمان حمایتی را شروع کنید. اگر مسمومیت به طور کامل برطرف شد یا به درجه 1 بازگشت، در همان سطح دوز از سر بگیرید. درجه 3 FRUZAQLA را متوقف کنید و درمان حمایتی را شروع کنید. اگر مسمومیت به طور کامل برطرف شد یا به درجه 1 بازگشت، در سطح دوز پایین بعدی از سرگیری کنید. سایر واکنش های نامطلوب [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید] درجه 3 FRUZAQLA را متوقف کنید. اگر مسمومیت به طور کامل برطرف شد یا به درجه 1 بازگشت، در سطح دوز پایین بعدی از سرگیری کنید. درجه 4 قطع FRUZAQLA. از سرگیری FRUZAQLA در سطح دوز پایین‌تر بعدی را فقط در صورتی در نظر بگیرید که سمیت غیر تهدید کننده زندگی باشد و به طور کامل برطرف شود یا تا درجه 1 بهبود یابد و منافع بالقوه آن بیشتر از خطرات باشد.

3. اشکال دوز و قوت کپسول: 1 میلی گرم: کپسول ژلاتین سخت سایز 3 با درپوش استاندارد زرد مات و بدنه مات سفید، حک شده با "HM013" بیش از "1 میلی گرم" روی بدن با جوهر سیاه. 5 میلی گرم: کپسول ژلاتین سخت سایز 1 با درپوش قرمز مات و بدنه سفید مات، حک شده با "HM013" بیش از "5 میلی گرم" روی بدنه با جوهر سیاه. کپسول: 1 و 5 میلی گرم. (3)

4. موارد منع مصرف هیچ. هیچ کدام. (4)

7. تداخلات دارویی محرک های قوی یا متوسط ​​CYP3A: از مصرف همزمان خودداری کنید. (7.1) 7.1. اثرات سایر داروها بر القاء کننده های قوی CYP3A FRUZAQLA از مصرف همزمان داروهایی که القا کننده های قوی CYP3A هستند با FRUZAQLA خودداری کنید. مصرف همزمان با یک القاکننده قوی CYP3A ممکن است باعث کاهش Cmax و AUC فروکوئینتینیب شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است اثربخشی FRUZAQLA را کاهش دهد. القاء کننده CYP3A متوسط ​​در صورت امکان، از مصرف همزمان داروهایی که القاکننده CYP3A متوسط ​​هستند با FRUZAQLA خودداری کنید. اگر امکان اجتناب از مصرف همزمان یک القاکننده CYP3A متوسط ​​و فروکوئینتینیب وجود ندارد، به تجویز FRUZAQLA در دوز توصیه شده ادامه دهید. مصرف همزمان با یک القاکننده CYP3A متوسط ​​ممکن است باعث کاهش Cmax و AUC فروکوئینتینیب شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است اثربخشی FRUZAQLA را کاهش دهد.

8. مصرف در جمعیت های خاص شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2) 8.1. خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، FRUZAQLA می‌تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود. در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در موش‌های باردار، تجویز خوراکی فروکوئینتینیب در طول دوره اندام‌زایی منجر به تراتوژنیسیته و کشندگی جنین در مواجهه‌های کمتر از مواجهه بالینی شد (به داده‌ها مراجعه کنید). هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از FRUZAQLA در زنان باردار وجود ندارد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌ها داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی در موش‌های باردار، تجویز خوراکی روزانه فروکوئینتینیب در دوزهای ≥0.1 میلی‌گرم بر کیلوگرم [تقریباً 0.2 برابر دوز بالینی توصیه‌شده 5 میلی‌گرم بر اساس سطح بدن (BSA)] در طول دوره اندام‌زایی منجر به ادم بیرونی جنین، شکم و دم‌شکم و ضایعات سر جنین شد. در دوزهای 0.25 mg/kg (تقریباً 0.5 برابر دوز بالینی توصیه شده 5 میلی گرم بر اساس BSA)، افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی و کاهش در جنین های زنده مشاهده شد. 8.2. خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود فروکوئینتینیب یا متابولیت های آن در شیر انسان یا اثرات آن بر روی کودک شیرده یا بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودک شیرده، به زنان توصیه کنید در طول درمان با FRUZAQLA و تا 2 هفته پس از آخرین دوز، از شیر مادر خودداری کنند. 8.3. تست بارداری پتانسیل باروری زنان و مردان قبل از شروع FRUZAQLA وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را بررسی کنید. پیشگیری از بارداری زنان و مردان زنان در سنین باروری و مردان دارای شریک زن در سنین باروری باید در طول درمان و به مدت 2 هفته پس از آخرین دوز FRUZAQLA از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) و سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید. ناباروری زنان و مردان هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات فروکوئینتینیب بر باروری انسان وجود ندارد. بر اساس یافته های مطالعات حیوانی، FRUZAQLA ممکن است باروری زنان را مختل کند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. 8.4. استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی FRUZAQLA در بیماران کمتر از 18 سال ثابت نشده است. 8.5. استفاده از سالمندان در FRESCO-2، 212 (46٪) از بیمارانی که FRUZAQLA دریافت کردند، 65 سال و بالاتر بودند، که 43 (20٪) از بیماران 75 سال بیشتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی و اثربخشی FRUZAQLA در سالمندان در مقایسه با بیماران جوان مشاهده نشد. از تعداد کل بیماران تحت درمان با FRUZAQLA در مطالعه FRESCO، 50 نفر (18%) 65 سال و بالاتر و یک بیمار ≥75 سال داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی و اثربخشی FRUZAQLA در سالمندان در مقایسه با بیماران جوان مشاهده نشد. 8.6. نارسایی کبدی هیچ تنظیم دوز برای بیماران با نارسایی خفیف کبدی (بیلی روبین کل کمتر یا مساوی ULN با AST بیشتر از ULN یا بیلی روبین کل بیشتر از 1 تا 1.5 برابر ULN با هر AST) توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. FRUZAQLA به اندازه کافی در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی (بیلی روبین کل بیشتر از 1.5 برابر و کمتر از 3 برابر ULN و هر AST) مورد مطالعه قرار نگرفته است. FRUZAQLA برای استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (بیلی روبین کل بیش از 3 برابر ULN و هر AST) توصیه نمی شود.

8.1. خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، FRUZAQLA می‌تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود. در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در موش‌های باردار، تجویز خوراکی فروکوئینتینیب در طول دوره اندام‌زایی منجر به تراتوژنیسیته و کشندگی جنین در مواجهه‌های کمتر از مواجهه بالینی شد (به داده‌ها مراجعه کنید). هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از FRUZAQLA در زنان باردار وجود ندارد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌ها داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی در موش‌های باردار، تجویز خوراکی روزانه فروکوئینتینیب در دوزهای ≥0.1 میلی‌گرم بر کیلوگرم [تقریباً 0.2 برابر دوز بالینی توصیه‌شده 5 میلی‌گرم بر اساس سطح بدن (BSA)] در طول دوره اندام‌زایی منجر به ادم بیرونی جنین، شکم و دم‌شکم و ضایعات سر جنین شد. در دوزهای 0.25 mg/kg (تقریباً 0.5 برابر دوز بالینی توصیه شده 5 میلی گرم بر اساس BSA)، افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی و کاهش در جنین های زنده مشاهده شد.

8.4. استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی FRUZAQLA در بیماران کمتر از 18 سال ثابت نشده است.

8.5. استفاده از سالمندان در FRESCO-2، 212 (46٪) از بیمارانی که FRUZAQLA دریافت کردند، 65 سال و بالاتر بودند، که 43 (20٪) از بیماران 75 سال بیشتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی و اثربخشی FRUZAQLA در سالمندان در مقایسه با بیماران جوان مشاهده نشد. از تعداد کل بیماران تحت درمان با FRUZAQLA در مطالعه FRESCO، 50 نفر (18%) 65 سال و بالاتر و یک بیمار ≥75 سال داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی و اثربخشی FRUZAQLA در سالمندان در مقایسه با بیماران جوان مشاهده نشد.

11. توصیف Fruquintinib یک مهارکننده کیناز با نام شیمیایی 6-[(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxy]-N,2-dimethyl-1-benzofuran-3-carboxamide است. فرمول مولکولی آن C 21 H 19 N 3 O 5 است که مربوط به وزن مولکولی 393.39 گرم بر مول است. فروکوئینتینیب دارای ساختار شیمیایی زیر است: فروکوئینتینیب پودری سفید تا مایل به سفید با ثابت تفکیک (pKa) 2.78 است. حلالیت آبی فروکوئینتینیب وابسته به pH با حلالیت 0.9 میکروگرم در میلی لیتر در pH 6.8 است که در شرایط اسیدی به 129.9 میکروگرم در میلی لیتر در pH 1 افزایش می یابد. کپسول های FRUZAQLA (fruquintinib) برای تجویز خوراکی حاوی 1 میلی گرم fruquintinib یا 5 میلی گرم fruquintinیب هستند. مواد غیر فعال نشاسته ذرت، سلولز میکروکریستالی و تالک هستند. پوسته کپسول 1 میلی گرمی حاوی FD&C Yellow No. 5 (tartrazine)، FD&C Yellow No. 6 (sunset Yellow FCF)، ژلاتین، و دی اکسید تیتانیوم. پوسته کپسول 5 میلی گرمی حاوی FD&C آبی شماره 1 (اف سی اف آبی درخشان)، FD&C قرمز شماره 40 (الورا قرمز AC)، ژلاتین و دی اکسید تیتانیوم است. جوهر چاپ کپسول های 1 میلی گرم و 5 میلی گرمی حاوی بوتانول، الکل دهیدراته، اکسید فروسوفریک، ایزوپروپیل الکل، هیدروکسید پتاسیم، پروپیلن گلیکول، آب تصفیه شده، شلاک و محلول آمونیاک قوی است. ساختار شیمیایی

12. فارماکولوژی بالینی 12.1. مکانیسم اثر Fruquintinib یک مهارکننده مولکول کیناز کوچک گیرنده های فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGFR)-1، -2، و -3 با مقادیر IC50 به ترتیب 33، 35 و 0.5 نانومولار است. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که فروکوئینتینیب تکثیر سلول های اندوتلیال با واسطه VEGF و تشکیل لوله را مهار می کند. مطالعات in vitro و in vivo نشان داد که فروکوئینتینیب فسفوریلاسیون VEGFR-2 ناشی از VEGF را مهار می کند. مطالعات in vivo نشان داد که فروکوئینتینیب رشد تومور را در مدل سرطان روده بزرگ موش زنوگرافت تومور مهار می کند. 12.2. فارماکودینامیک روابط مواجهه-پاسخ فروکوئینتینیب و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک ناشناخته است. الکتروفیزیولوژی قلب میانگین افزایش در فاصله QTc > 20 میلی ثانیه (ms) در دوز توصیه شده تایید شده مشاهده نشد. 12.3. فارماکوکینتیک میانگین هندسی حالت پایدار فروکوئینتینیب (% ضریب تغییرات [CV]) حداکثر غلظت (C max ) 300 نانوگرم در میلی لیتر (28%) است و سطح زیر منحنی غلظت-زمان برای فاصله دوز (AUC 0-24h) 5880 ng/hm در هر دوز توصیه شده است. Fruquintinib C max و AUC 0-24h با دوز در محدوده دوز 1 تا 6 میلی گرم (0.2 تا 1.2 برابر دوز توصیه شده) متناسب هستند. حالت پایدار فروکوئینتینیب پس از 14 روز با میانگین AUC 0-24 ساعت تجمع 4 برابری حاصل می شود. جذب میانگین زمان فروکوئینتینیب (حداکثر، حداکثر) تا C max تقریباً 2 ساعت (0، 26 ساعت) است. اثر غذا هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک فروکوئینتینیب پس از تجویز یک وعده غذایی پرچرب (800 تا 1000 کالری، 50 درصد چربی) مشاهده نشد. توزیع میانگین (SD) حجم ظاهری توزیع فروکوئینتینیب تقریباً 46 (13) لیتر است. اتصال به پروتئین پلاسما فروکوئینتینیب تقریباً 95 درصد است. حذف میانگین نیمه عمر فروکوینتینیب (SD) تقریباً 42 (11) ساعت و کلیرانس ظاهری 14.8 (4.4) میلی لیتر در دقیقه است. متابولیسم Fruquintinib عمدتاً توسط متابولیسم CYP450 و غیر CYP450 (یعنی سولفاته شدن و گلوکورونیداسیون) حذف می شود. CYP3A و به میزان کمتری CYP2C8، CYP2C9 و CYP2C19 آنزیم های CYP450 هستند که در متابولیسم فروکوئینتینیب دخیل هستند. دفع پس از تجویز خوراکی دوز 5 میلی گرمی فروکوئینتینیب نشاندار شده با رادیواکتیو، تقریباً 60٪ از دوز در ادرار (0.5٪ بدون تغییر) و 30٪ از دوز در مدفوع (5٪ بدون تغییر) بازیابی شد. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک فروکوئینتینیب بر اساس سن (18 تا 82 سال)، جنسیت، نژاد (آسیایی، سیاه و سفید)، قومیت (اسپانیایی/لاتینی در مقابل) مشاهده نشد. غیر اسپانیایی/لاتین)، وزن بدن (48 تا 108 کیلوگرم)، نارسایی کلیوی خفیف تا شدید (CLcr 15 تا 89 میلی لیتر در دقیقه تخمین زده شده توسط معادله Cockcroft-Gault)، نارسایی خفیف کبدی (بیلی روبین کل کمتر یا مساوی ULN با AST مجموع بیشتر از 1 ULN. با هر AST). اثر نارسایی متوسط ​​تا شدید کبدی (بیلی روبین کل بیشتر از 1.5 برابر ULN و هر AST) بر فارماکوکینتیک فروکوئینتینیب ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی و رویکردهای مبتنی بر مدل القا کننده های قوی CYP3A: Fruquintinib C max 12٪ و AUC inf تا 65٪ به دنبال مصرف همزمان با ریفامپین (القاء کننده قوی CYP3A) کاهش یافت. القا کننده های CYP3A متوسط: پیش‌بینی می‌شود که Fruquintinib C max 4% و AUC inf تا 32% پس از مصرف همزمان با efavirenz (القاء کننده CYP3A متوسط) کاهش یابد. سایر داروها: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک فروکوئینتینیب هنگام استفاده همزمان با ایتراکونازول (مهارکننده قوی CYP3A) یا رابپرازول (مهارکننده پمپ پروتون، عامل کاهش دهنده اسید معده) مشاهده نشد. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک داروهای زیر هنگام استفاده همزمان با فروکوئینتینیب مشاهده نشد: دابیگاتران اتکسیلات (سوبسترای P-gp)، یا روزوواستاتین (سوبسترای BCRP). مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های سیتوکروم P450: فروکوئینتینیب مهارکننده CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6 و CYP3A، یا القاکننده CYP1BA2، CYP نیست. سیستم‌های انتقال‌دهنده: فروکوئینتینیب سوبسترای P-glycoprotein (P-gp)، پلی پپتید انتقال دهنده آنیون آلی (OATP)1B1 یا OATP1B3 نیست. فروکوینتینیب مهارکننده OATP1B1، OATP1B3، ناقل آنیون آلی (OAT)1، OAT3، ناقل کاتیون آلی (OCT)2، پروتئین اکستروژن چند دارو و سم (MATE)1 یا MATE2-K نیست.

12.1. مکانیسم اثر Fruquintinib یک مهارکننده مولکول کیناز کوچک گیرنده های فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGFR)-1، -2، و -3 با مقادیر IC50 به ترتیب 33، 35 و 0.5 نانومولار است. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که فروکوئینتینیب تکثیر سلول های اندوتلیال با واسطه VEGF و تشکیل لوله را مهار می کند. مطالعات in vitro و in vivo نشان داد که فروکوئینتینیب فسفوریلاسیون VEGFR-2 ناشی از VEGF را مهار می کند. مطالعات in vivo نشان داد که فروکوئینتینیب رشد تومور را در مدل سرطان روده بزرگ موش زنوگرافت تومور مهار می کند.

12.2. فارماکودینامیک روابط مواجهه-پاسخ فروکوئینتینیب و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک ناشناخته است. الکتروفیزیولوژی قلب میانگین افزایش در فاصله QTc > 20 میلی ثانیه (ms) در دوز توصیه شده تایید شده مشاهده نشد.

12.3. فارماکوکینتیک میانگین هندسی حالت پایدار فروکوئینتینیب (% ضریب تغییرات [CV]) حداکثر غلظت (C max ) 300 نانوگرم در میلی لیتر (28%) است و سطح زیر منحنی غلظت-زمان برای فاصله دوز (AUC 0-24h) 5880 ng/hm در هر دوز توصیه شده است. Fruquintinib C max و AUC 0-24h با دوز در محدوده دوز 1 تا 6 میلی گرم (0.2 تا 1.2 برابر دوز توصیه شده) متناسب هستند. حالت پایدار فروکوئینتینیب پس از 14 روز با میانگین AUC 0-24 ساعت تجمع 4 برابری حاصل می شود. جذب میانگین زمان فروکوئینتینیب (حداکثر، حداکثر) تا C max تقریباً 2 ساعت (0، 26 ساعت) است. اثر غذا هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک فروکوئینتینیب پس از تجویز یک وعده غذایی پرچرب (800 تا 1000 کالری، 50 درصد چربی) مشاهده نشد. توزیع میانگین (SD) حجم ظاهری توزیع فروکوئینتینیب تقریباً 46 (13) لیتر است. اتصال به پروتئین پلاسما فروکوئینتینیب تقریباً 95 درصد است. حذف میانگین نیمه عمر فروکوینتینیب (SD) تقریباً 42 (11) ساعت و کلیرانس ظاهری 14.8 (4.4) میلی لیتر در دقیقه است. متابولیسم Fruquintinib عمدتاً توسط متابولیسم CYP450 و غیر CYP450 (یعنی سولفاته شدن و گلوکورونیداسیون) حذف می شود. CYP3A و به میزان کمتری CYP2C8، CYP2C9 و CYP2C19 آنزیم های CYP450 هستند که در متابولیسم فروکوئینتینیب دخیل هستند. دفع پس از تجویز خوراکی دوز 5 میلی گرمی فروکوئینتینیب نشاندار شده با رادیواکتیو، تقریباً 60٪ از دوز در ادرار (0.5٪ بدون تغییر) و 30٪ از دوز در مدفوع (5٪ بدون تغییر) بازیابی شد. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک فروکوئینتینیب بر اساس سن (18 تا 82 سال)، جنسیت، نژاد (آسیایی، سیاه و سفید)، قومیت (اسپانیایی/لاتینی در مقابل) مشاهده نشد. غیر اسپانیایی/لاتین)، وزن بدن (48 تا 108 کیلوگرم)، نارسایی کلیوی خفیف تا شدید (CLcr 15 تا 89 میلی لیتر در دقیقه تخمین زده شده توسط معادله Cockcroft-Gault)، نارسایی خفیف کبدی (بیلی روبین کل کمتر یا مساوی ULN با AST مجموع بیشتر از 1 ULN. با هر AST). اثر نارسایی متوسط ​​تا شدید کبدی (بیلی روبین کل بیشتر از 1.5 برابر ULN و هر AST) بر فارماکوکینتیک فروکوئینتینیب ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی و رویکردهای مبتنی بر مدل القا کننده های قوی CYP3A: Fruquintinib C max 12٪ و AUC inf تا 65٪ به دنبال مصرف همزمان با ریفامپین (القاء کننده قوی CYP3A) کاهش یافت. القا کننده های CYP3A متوسط: پیش‌بینی می‌شود که Fruquintinib C max 4% و AUC inf تا 32% پس از مصرف همزمان با efavirenz (القاء کننده CYP3A متوسط) کاهش یابد. سایر داروها: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک فروکوئینتینیب هنگام استفاده همزمان با ایتراکونازول (مهارکننده قوی CYP3A) یا رابپرازول (مهارکننده پمپ پروتون، عامل کاهش دهنده اسید معده) مشاهده نشد. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک داروهای زیر هنگام استفاده همزمان با فروکوئینتینیب مشاهده نشد: دابیگاتران اتکسیلات (سوبسترای P-gp)، یا روزوواستاتین (سوبسترای BCRP). مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های سیتوکروم P450: فروکوئینتینیب مهارکننده CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6 و CYP3A، یا القاکننده CYP1BA2، CYP نیست. سیستم‌های انتقال‌دهنده: فروکوئینتینیب سوبسترای P-glycoprotein (P-gp)، پلی پپتید انتقال دهنده آنیون آلی (OATP)1B1 یا OATP1B3 نیست. فروکوینتینیب مهارکننده OATP1B1، OATP1B3، ناقل آنیون آلی (OAT)1، OAT3، ناقل کاتیون آلی (OCT)2، پروتئین اکستروژن چند دارو و سم (MATE)1 یا MATE2-K نیست.

13.1. سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری مطالعات سرطان زایی با فروکوینتینیب انجام نشده است. Fruquintinib در سنجش جهش معکوس باکتریایی (Ames) در شرایط آزمایشگاهی جهش زا یا در روش آزمایشگاهی انحراف کروموزوم تخمدان همستر چینی clastogenic نبود. Fruquintinib در ریز هسته موش in vivo یا سنجش دنباله دار قلیایی ژنوتوکسیک نبود. در یک مطالعه باروری و رشد اولیه جنین در موش‌ها، از دست دادن پس از لانه‌گزینی در دوزهای تقریباً برابر با دوز بالینی توصیه شده 5 میلی‌گرم بر اساس BSA مشاهده شد.

17. اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار) را مطالعه کند. فشار خون بالا به بیماران توصیه کنید که تحت نظارت منظم فشار خون قرار گیرند و در صورت افزایش فشار خون یا اگر علائم فشار خون بالا از جمله سردرد شدید، سبکی سر، یا علائم عصبی جدید ظاهر شد، با پزشک خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. خونریزی ها به بیماران توصیه کنید که FRUZAQLA ممکن است خطر خونریزی را افزایش دهد و برای خونریزی غیرمعمول، شدید یا مداوم، کبودی یا علائم خونریزی مانند سبکی سر، با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند. عفونت ها به بیماران توصیه کنید در صورت مشاهده علائم و نشانه های عفونت با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. سوراخ شدن دستگاه گوارش به بیماران توصیه کنید در صورت تجربه دردهای شدید شکمی یا سایر علائم سوراخ شدن دستگاه گوارش یا فیستول، فوراً با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. سمیت کبدی به بیماران توصیه کنید که برای نظارت بر عملکرد کبد و گزارش هر گونه علائم جدیدی که نشان دهنده مسمومیت یا نارسایی کبدی است، نیاز به انجام آزمایشات آزمایشگاهی دارند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. پروتئینوری به بیماران توصیه کنید که برای نظارت بر پروتئینوری و تماس با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی برای علائم یا علائم پروتئینوری نیاز به آزمایش های آزمایشگاهی دارند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. اریترودیسستزی کف پا و کف پا (PPE) به بیماران توصیه کنید که برای بثورات پیشرونده یا غیرقابل تحمل با پزشک خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES) به بیماران توصیه کنید برای شروع جدید یا بدتر شدن عملکرد عصبی فوراً با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. اختلال در ترمیم زخم به بیماران توصیه کنید که FRUZAQLA ممکن است بهبود زخم را مختل کند. به بیماران توصیه کنید که هر گونه روش جراحی برنامه ریزی شده را به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود اطلاع دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. ترومبوز شریانی به بیماران توصیه کنید برای شروع جدید درد قفسه سینه یا علائم عصبی حاد مطابق با انفارکتوس میوکارد یا سکته مغزی فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. واکنش های آلرژیک به FD&C Yellow No. 5 (Tartrazine) و شماره 6 (Sunset Yellow FCF) به بیماران توصیه کنید که FRUZAQLA 1 mg حاوی FD&C Yellow No. . به بیماران توصیه کنید FRUZAQLA 1 میلی گرم حاوی FD&C Yellow No. 6 (FCF زرد غروب آفتاب) که ممکن است باعث واکنش های آلرژیک شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. مسمومیت جنینی- جنینی به زنان توصیه کنید در صورت باردار شدن یا باردار شدن به پزشک خود اطلاع دهند. زنان را از خطر جنین و از دست دادن احتمالی بارداری آگاه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 2 هفته پس از آخرین دوز FRUZAQLA از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) و استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید. به مردان دارای شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 2 هفته پس از آخرین دوز FRUZAQLA از روش های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) و استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید. شیردهی به بیماران توصیه کنید در طول درمان با FRUZAQLA و تا 2 هفته پس از آخرین دوز FRUZAQLA از شیر مادر خودداری کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. ناباروری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که FRUZAQLA ممکن است باعث از بین رفتن پس از لانه گزینی شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3)، سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید.

در دمای 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. قرار گرفتن در معرض کوتاه در دمای 15 درجه سانتیگراد و 30 درجه سانتیگراد (59 درجه فارنهایت تا 86 درجه فارنهایت) مجاز است (به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید). هر محصول دارویی یا مواد زائد استفاده نشده باید مطابق با الزامات محلی دور ریخته شود.