فولوسترانت

تزریق فولوسترانت 500 میلی گرم باید به صورت عضلانی در باسن (ناحیه گلوتئال) به آرامی (1 تا 2 دقیقه در هر تزریق) با دو تزریق 5 میلی لیتری، یک بار در هر باسن، در روزهای 1، 15، 29، و پس از آن یک بار در ماه، پس از آن، با 2.2 میلی گرم در 4، دوز 1 برای بیماران توصیه می شود. نارسایی کبدی باید به آرامی به صورت عضلانی در باسن (ناحیه گلوتئال) تجویز شود (1 تا 2) دقیقه) به عنوان یک تزریق 5 میلی لیتری در روزهای 1، 15، 29، و پس از آن یک بار در ماه. (2.2، 5.2، 8.6)

2.1 دوز توصیه شده مونوتراپی دوز توصیه شده تزریق فولوسترانت 500 میلی گرم است که به صورت عضلانی در باسن (ناحیه گلوتئال) به آرامی (1 تا 2 دقیقه در هر تزریق) به عنوان دو تزریق 5 میلی لیتری، یک در هر باسن، در روزهای 1، 15، 15، 15، 29 بعد از آن، تزریق شود. . درمان ترکیبی هنگامی که تزریق فولوسترانت همراه با پالبوسیکلیب، آبماسیکلیب یا ریبوسیکلیب استفاده می شود، دوز توصیه شده تزریق فولوسترانت 500 میلی گرم است که به صورت عضلانی در باسن (ناحیه گلوتئال) به آهستگی (1 تا 2 دقیقه در هر تزریق، یک بار در روز، یک بار در هر تزریق، 1 نوبت، 5 نوبت) در هر بار تزریق می شود. 15، 29، و پس از آن هر ماه یک بار. هنگامی که تزریق فولوسترانت در ترکیب با پالبوسیکلیب استفاده می شود، دوز توصیه شده پالبوسیکلیب یک کپسول 125 میلی گرمی است که به صورت خوراکی یک بار در روز به مدت 21 روز متوالی مصرف می شود و پس از آن 7 روز تعطیل از درمان برای تشکیل یک چرخه کامل 28 روزه استفاده می شود. Palbociclib باید با غذا مصرف شود. به اطلاعات کامل تجویز برای palbociclib مراجعه کنید. هنگامی که تزریق فولوسترانت همراه با آبماسیکلیب استفاده می شود، دوز توصیه شده آبماسیکلیب 150 میلی گرم خوراکی، دو بار در روز است. Abemaciclib ممکن است با یا بدون غذا مصرف شود. به اطلاعات کامل تجویز برای abemaciclib مراجعه کنید. هنگامی که تزریق فولوسترانت در ترکیب با ریبوسیکلیب استفاده می شود، دوز توصیه شده ریبوسیکلیب 600 میلی گرم است که به صورت خوراکی مصرف می شود، یک بار در روز به مدت 21 روز متوالی و پس از آن 7 روز تعطیلی درمان که منجر به یک سیکل کامل 28 روزه می شود. Ribociclib را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد. به اطلاعات کامل تجویز ریبوسیکلیب مراجعه کنید. زنان قبل از یائسگی که با ترکیبی از تزریق فولوسترانت به همراه پالبوسیکلیب، آبماسیکلیب یا ریبوسیکلیب درمان می‌شوند، باید با آگونیست‌های هورمون آزادکننده هورمون لوتئین‌کننده (LHRH) مطابق با استانداردهای فعلی بالینی درمان شوند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].

2.2 تغییر دوز تک درمانی نارسایی کبدی: دوز 250 میلی گرم برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​(کلاس B Child-Pugh) توصیه می شود که به صورت عضلانی در باسن (ناحیه گلوتئال) به آهستگی (1 تا 2 دقیقه) به صورت یک تزریق 5 میلی لیتری 5 میلی لیتری 11،19، 15، روزی و بعد از آن روزها تجویز شود. تزریق فولوسترانت در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) ارزیابی نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. درمان ترکیبی هنگامی که تزریق فولوسترانت در ترکیب با پالبوسیکلیب، آبماسیکلیب یا ریبوسیکلیب استفاده می شود، به دستورالعمل های اصلاح دوز تک درمانی برای تزریق فولوسترانت مراجعه کنید. برای دستورالعمل‌های تغییر دوز در صورت بروز سمیت، برای استفاده با داروهای همزمان و سایر اطلاعات ایمنی مربوطه، به اطلاعات کامل تجویز پالبوسیکلیب، آبماسیکلیب، یا ریبوسیکلیب همزمان مراجعه کنید.

2.3 تکنیک تجویز تزریق را طبق دستورالعمل های محلی برای انجام تزریقات عضلانی با حجم زیاد انجام دهید. توجه: با توجه به نزدیکی عصب سیاتیک زیرین، در صورت تزریق فولوسترانت در محل تزریق دورسوگلوتئال باید احتیاط کرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. روش صحیح تجویز تزریق فولوسترانت برای استفاده عضلانی در دستورالعمل های زیر توضیح داده شده است. برای هر سرنگ از پیش پر شده یک دوز: 1. بشکه سرنگ شیشه ای را از سینی خارج کرده و بررسی کنید که آسیبی ندیده باشد. 2. برچسب رکورد بیمار را از سینی جدا کنید. 3. قبل از استفاده، محصول دارویی را در سرنگ شیشه ای از نظر وجود ذرات قابل مشاهده یا تغییر رنگ بررسی کنید. در صورت وجود ذرات معلق یا تغییر رنگ آن را دور بریزید. 4. بسته بندی بیرونی سوزن ایمنی (SafetyGlide TM ) را پوست بگیرید. 5. سرنگ را به صورت عمودی روی قسمت دنده ای (C) نگه دارید. با دست دیگر، درپوش (A) را بگیرید و درپوش را با دقت به جلو و عقب کج کنید (درپوش را نچرخانید) تا زمانی که کلاهک برای جدا کردن آن جدا شود (شکل 1 را ببینید). 6. درپوش (A) را در جهت مستقیم به سمت بالا بکشید. نوک سرنگ استریل (Luer-Lok) (B) را لمس نکنید (شکل 2 را ببینید). 7. سوزن ایمنی را به نوک سرنگ (Luer-Lok) وصل کنید. سوزن را بچرخانید تا محکم بنشیند (شکل 3 را ببینید). برای جلوگیری از ریختن محتویات سرنگ، قبل از حرکت یا کج کردن سرنگ به خارج از صفحه عمودی، اطمینان حاصل کنید که سوزن به کانکتور Luer قفل شده است. شکل 3 برای مدیریت: 8. سپر را مستقیماً از سوزن بیرون بکشید تا از آسیب رساندن به نقطه سوزن جلوگیری کنید. 9. غلاف سوزن را بردارید. 10. گاز اضافی را از سرنگ خارج کنید (ممکن است حباب کوچکی از گاز باقی بماند). 11. به آرامی عضلانی (1 تا 2 دقیقه / تزریق) در باسن (ناحیه گلوتئال) تزریق شود. برای راحتی کاربر، همانطور که در شکل 4 نشان داده شده است، موقعیت سوزن "قطر به بالا" به سمت بازوی اهرمی قرار دارد. شکل 4 12. پس از تزریق، فوراً بازوی اهرمی را فعال کنید تا محافظ سوزن را با یک ضربه تک انگشتی روی بازوی اهرمی به کمک فعال سازی به کار ببرید تا بازوی اهرمی کاملاً به سمت جلو حرکت کند. برای یک کلیک گوش کنید اطمینان حاصل کنید که محافظ سوزن کاملاً سوزن را پوشانده است (شکل 5 را ببینید). توجه: دور از خود و دیگران فعال شوید. شکل 5 13. سرنگ خالی را مطابق با مقررات و سیاست های سازمانی قابل اجرا در یک جمع کننده مواد تیز تایید شده دور بریزید. 14. مراحل 1 تا 13 را برای سرنگ دوم تکرار کنید. نحوه استفاده از تزریق فولوسترانت برای بسته سرنگ 2×5 میلی لیتری، محتویات هر دو سرنگ باید تزریق شود تا دوز توصیه شده 500 میلی گرمی دریافت شود. دستورالعمل های SAFETYGLIDE TM از BECTON DICKINSON SafetyGlide TM یک علامت تجاری Becton Dickinson and Company است. اطلاعات مهم مدیریتی برای کمک به جلوگیری از HIV (AIDS)، HBV (هپاتیت)، و سایر بیماری‌های عفونی ناشی از سوزن‌زنی تصادفی، سوزن‌های آلوده را نباید دوباره درپوش یا خارج کرد، مگر اینکه هیچ جایگزینی وجود نداشته باشد یا اینکه چنین اقدامی توسط یک روش پزشکی خاص لازم باشد. در طول استفاده و دفع، دست ها باید همیشه پشت سوزن باقی بمانند. سوزن SafetyGlide TM را قبل از استفاده اتوکلاو نکنید. Becton Dickinson تضمین می کند که محتویات بسته های باز نشده یا آسیب ندیده آنها استریل، غیر سمی و غیر تب زا هستند. فیگور فولوسترنت1 فیگور فولوسترنت2 فیگور فالوسترنت3 فیگور فالوسترنت4 فیگور فالوسترنت5

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتر در بخش های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است: خطر خونریزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] ] افزایش مواجهه در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] واکنش در محل تزریق [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)]] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی که در بیش از 5 درصد از بیمارانی که 500 میلی‌گرم فولوسترانت دریافت می‌کردند، رخ داد: درد محل تزریق، تهوع، درد استخوان، آرترالژی، سردرد، کمردرد، خستگی، درد در اندام‌ها، گرگرفتگی، استفراغ، بی‌اشتهایی، بی‌اشتهایی، درد اسکلتی عضلانی، سرفه، تنگی نفس، و یبوست. (6.1) افزایش آنزیم های کبدی (ALT، AST، ALP) در بیش از 15٪ از بیماران فولوسترانت رخ داد و وابسته به دوز نبود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Eugia US LLC به شماره 1-866-850-2876 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های سایر کارآزمایی‌ها مقایسه کرد و ممکن است منعکس‌کننده نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی نباشد. مقایسه تک درمانی فولوسترانت 500 میلی گرم و فولوسترانت 250 میلی گرم (CONFIRM) عوارض جانبی زیر (ARs) بر اساس آنالیز ایمنی CONFIRM محاسبه شد که در مقایسه با تجویز 500 میلی گرم فولوسترانت عضلانی یک بار در ماه با فولوسترانت 250 میلی گرم در ماه به صورت عضلانی است. بیشترین عوارض جانبی گزارش شده در گروه 500 میلی گرم فولوسترانت درد محل تزریق (6/11 درصد بیماران)، تهوع (7/9 درصد بیماران) و درد استخوان (4/9 درصد از بیماران) بود. بیشترین عوارض جانبی گزارش شده در گروه 250 میلی گرم فولوسترانت تهوع (6/13 درصد بیماران)، کمردرد (7/10 درصد از بیماران) و درد محل تزریق (1/9 درصد از بیماران) بود. جدول 1 عوارض جانبی گزارش شده با بروز 5% یا بیشتر را، بدون توجه به علت ارزیابی شده، از CONFIRM فهرست می کند. جدول 1: عوارض جانبی در CONFIRM (≥5٪ در هر گروه درمانی) 1 شامل سیاتیک شدیدتر مربوط به محل تزریق، نورالژی، درد نوروپاتیک و نوروپاتی محیطی. عوارض جانبی Fulvestrant 500 mg N = 361 % Fulvestrant 250 mg N = 374 % بدن به طور کامل درد محل تزریق 1 12 9 سردرد 8 7 کمر درد 8 11 خستگی 8 6 درد در اندام ها 7 7 سیستم وااژست آستنیا 6 10 14 استفراغ 6 6 بی اشتهایی 6 4 یبوست 5 4 درد استخوان سیستم عضلانی اسکلتی 9 8 آرترالژی 8 8 درد اسکلتی عضلانی 6 3 سرفه سیستم تنفسی 5 5 تنگی نفس 4 5 در جمعیت ایمنی تلفیقی (N=1127) از کارآزمایی‌های بالینی که فولوسترانت 500 میلی‌گرم را با فولوسترانت 250 میلی‌گرم مقایسه می‌کردند، افزایش پس از شروع پایه ≥1 درجه CTC در AST، ALT یا آلکالین فسفاتاز در بیش از 15 درصد از بیماران دریافت‌کننده فولوستران مشاهده شد. افزایش درجه 3-4 در 2-1 درصد بیماران مشاهده شد. بروز و شدت افزایش آنزیم های کبدی (ALT، AST، ALP) بین گروه های 250 میلی گرم و 500 میلی گرم فولوسترانت تفاوتی نداشت. مقایسه فولوسترانت 500 میلی گرم و آناستروزول 1 میلی گرم (FALCON) ایمنی فولوسترانت 500 میلی گرم در مقابل آناستروزول 1 میلی گرم در FALCON ارزیابی شد. داده‌های شرح داده شده در زیر نشان‌دهنده قرار گرفتن در معرض فولوسترانت در 228 بیمار از 460 بیمار مبتلا به سرطان پستان پیشرفته HR مثبت در زنان یائسه است که قبلاً تحت درمان غدد درون ریز قرار نگرفته‌اند و حداقل یک (1) دوز درمان در FALCON دریافت کرده‌اند. قطع دائمی همراه با یک واکنش جانبی در 4 بیمار از 228 (1.8٪) بیمار دریافت کننده فولوسترانت و در 3 از 232 (1.3٪) بیماران دریافت کننده آناستروزول رخ داد. عوارض جانبی منجر به قطع مصرف برای بیمارانی که فولوسترانت دریافت می کردند شامل حساسیت به دارو (0.9%)، حساسیت مفرط در محل تزریق (0.4%) و افزایش آنزیم های کبدی (0.4%) بود. شایع‌ترین عوارض جانبی (≥10%) از هر درجه‌ای که در بیماران در بازوی فولوسترانت گزارش شده بود، آرترالژی، گرگرفتگی، خستگی و تهوع بود. واکنش های نامطلوب گزارش شده در بیمارانی که فولوسترانت را در FALCON با بروز ≥5٪ در هر یک از بازوهای درمانی دریافت کرده اند در جدول 2 و ناهنجاری های آزمایشگاهی در جدول 3 ذکر شده است. جدول 2: عوارض جانبی در FALCON عوارض جانبی Fulvestrant 500 mg N=228 Anastrozole 1 mg N=232 همه درجات % درجه 3 یا 4 % همه درجات % درجه 3 یا 4 % اختلالات عروقی گرگرفتگی 11 0 10 0 اختلالات گوارشی 10 نارسایی 6 <1 اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند آرترالژی 17 0 10 0 میالژی 7 0 3 0 درد در اندام 6 0 4 0 کمردرد 9 <1 6 0 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی 11 <1 7 <1 جدول 3: ناهنجاری های آزمایشگاهی در FALCON 1 1 در FALCON، افزایش پس از خط پایه ≥ 1 درجه CTC در AST، ALT، یا آلکالین فسفاتاز در >10% از بیماران دریافت کننده fulvestrant مشاهده شد. پارامترهای آزمایشگاهی Fulvestrant 500 mg N=228 Anastrozole 1 mg N=232 همه درجات % درجه 3 یا 4 % همه درجات % درجه 3 یا 4 % آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافته (ALT) 7 1 3 0 آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافته (AST) 5 1 str25 از آناستروزول 1 میلی گرم در کارآزمایی های ترکیبی (مطالعات 0020 و 0021) شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده در فولوسترانت و گروه های درمان با آناستروزول علائم گوارشی (از جمله تهوع، استفراغ، یبوست، اسهال و درد شکم)، سردرد، کمردرد، اتساع عروق (گرگرفتگی) و فارنژیت بودند. واکنش‌های محل تزریق با درد و التهاب گذرا خفیف با فولوسترانت مشاهده شد و در 7 درصد از بیمارانی که تزریق 5 میلی‌لیتری را دریافت کردند (مطالعه 0020) و در 27 درصد از بیمارانی که 2 تزریق 2.5 میلی‌لیتری (مطالعه 0021) دریافت کردند در دو کارآزمایی بالینی که fulvestrant mg150. جدول 4 عوارض جانبی گزارش شده با بروز 5 درصد یا بیشتر را، بدون توجه به علت ارزیابی شده، از دو کارآزمایی بالینی کنترل شده نشان می دهد که مصرف 250 میلی گرم فولوسترانت را به صورت عضلانی یک بار در ماه با آناستروزول 1 میلی گرم خوراکی یک بار در روز مقایسه کردند. جدول 4: واکنش‌های نامطلوب در مطالعات 0020 و 0021 (≥5٪ از داده‌های ترکیبی) 1 شامل سیاتیک شدیدتر مربوط به محل تزریق، نورالژی، درد نوروپاتیک و نوروپاتی محیطی. همه بیمارانی که از فولوسترانت استفاده می کردند، تزریق دریافت کردند، اما فقط آن دسته از بیماران آناستروزول که در مطالعه 0021 بودند، تزریق دارونما دریافت کردند. عوارض جانبی Fulvestrant 250 mg N=423 % آناستروزول 1 mg N=423 % بدن به طور کلی 68 68 استنی 23 27 درد 19 20 سردرد 15 17 کمر درد 14 13 درد شکم 12 Site12 Painje10 9 درد قفسه سینه 7 5 سندرم آنفولانزا 7 6 تب 6 6 آسیب تصادفی 5 6 سیستم قلبی عروقی 30 28 اتساع عروق 18 17 دستگاه گوارش 52 48 تهوع 26 25 استفراغ 13 12 یبوست 13 11 اسهال 12 13 بی اشتهایی 9 11 سیستم همیک و لنفاوی 14 14 کم خونی 5 5 اختلالات متابولیک و تغذیه ای 18 18 ادم محیطی 9 10 سیستم اسکلتی عضلانی 26 28 درد استخوان 16 14 آرتریت 343 7 بی خوابی 7 9 پارستزی 6 8 افسردگی 6 7 اضطراب 5 4 سیستم تنفسی 39 34 فارنژیت 16 12 تنگی نفس 15 12 سرفه افزایش 10 10 پوست و زائده ها 22 23 راش 7 8 تعریق 5 5 دستگاه ادراری تناسلی 18 15 عفونت دستگاه ادراری 6 4 درمان ترکیبی درمان ترکیبی با پالبوسیکلیب (PALOMA-3) ایمنی fulvestrant 500 میلی گرم به همراه palbociclib 125 میلی گرم در روز در مقابل fulvestrant به علاوه دارونما در LOMA-3 ارزیابی شد. داده‌هایی که در زیر توضیح داده می‌شوند منعکس‌کننده قرار گرفتن در معرض fulvestrant به همراه پالبوسیکلیب در 345 از 517 بیمار مبتلا به سرطان پستان پیشرفته یا متاستاتیک با HR مثبت، HER2 منفی هستند که حداقل 1 دوز درمان در PALOMA-3 دریافت کرده‌اند. میانگین مدت درمان برای فولوسترانت به علاوه پالبوسیکلیب 10.8 ماه بود در حالی که میانگین مدت درمان برای بازوی فولوسترانت به همراه دارونما 4.8 ماه بود. هیچ کاهش دوز برای fulvestrant در PALOMA-3 مجاز نبود. کاهش دوز پالبوسیکلیب به دلیل یک واکنش نامطلوب از هر درجه در 36 درصد از بیماران دریافت کننده فولوسترانت به همراه پالبوسیکلیب رخ داد. قطع دائمی همراه با یک واکنش نامطلوب در 19 نفر از 345 (6%) بیمار دریافت کننده فولوستران به همراه پالبوسیکلیب و در 6 نفر از 172 (3%) بیمار دریافت کننده فولوستران به همراه دارونما رخ داد. عوارض جانبی منجر به قطع مصرف برای بیمارانی که فولوسترانت به همراه پالبوسیکلیب دریافت می کردند شامل خستگی (0.6٪)، عفونت (0.6٪)، و ترومبوسیتوپنی (0.6٪) بود. شایع ترین عوارض جانبی (≥10%) از هر درجه ای که در بیماران در بازوی فولوسترانت به همراه پالبوسیکلیب با فرکانس نزولی گزارش شده بود، نوتروپنی، لکوپنی، عفونت، خستگی، تهوع، کم خونی، استوماتیت، اسهال، ترومبوسیتوپنی، استفراغ، کاهش اشتها، کاهش اشتها، بود. بیشترین واکنش های جانبی درجه ≥3 (≥5%) در بیمارانی که فولوسترانت به همراه پالبوسیکلیب در فرکانس نزولی دریافت می کردند، نوتروپنی و لکوپنی بود. عوارض جانبی (≥10٪) گزارش شده در بیمارانی که فولوسترانت به همراه پالبوسیکلیب یا فولوستران به همراه دارونما در PALOMA-3 دریافت کرده اند در جدول 5 و ناهنجاری های آزمایشگاهی در جدول 6 ذکر شده است. جدول 5: عوارض جانبی (≥10%) در درجه بندی PALOMA-3 بر اساس CTCAE v.4.0. CTCAE=معیارهای اصطلاحی رایج برای رویدادهای نامطلوب. N=تعداد بیماران; N/A = قابل اجرا نیست. 1 عفونت ها شامل همه اصطلاحات ترجیحی گزارش شده (PTs) است که بخشی از عفونت ها و آلودگی های کلاس اندامی سیستم هستند. 2 شایع ترین عفونت ها (≥1%) عبارتند از: نازوفارنژیت، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، عفونت دستگاه ادراری، آنفولانزا، برونشیت، رینیت، ورم ملتحمه، ذات الریه، سینوزیت، سیستیت، تبخال دهان، عفونت دستگاه تنفسی، گاستروانتریت، عفونت دندان، فارنژیت، عفونت چشم، هرپس سیمپلکس، 3 استوماتیت شامل: استوماتیت آفتی، کیلیت، گلوسیت، گلوسودینیا، زخم دهان، التهاب مخاط، درد دهان، ناراحتی دهان و حلق، درد اوروفارنکس، استوماتیت. 4 رویداد درجه 1 - 17٪; رویدادهای درجه 2 - 1٪. 5 رویداد درجه 1 - 6٪. 6 راش شامل: راش، راش ماکولو-پاپولار، راش خارش دار، راش اریتماتوز، راش پاپولار، درماتیت، درماتیت آکنه فرم، برآمدگی سمی پوست است. عوارض جانبی Fulvestrant plus Palbociclib N=345 Fulvestrant plus Placebo N=172 همه درجات % درجه 3 % درجه 4 % همه درجات % درجه 3 % درجه 4 % عفونت ها و آلودگی ها عفونت ها 1 47 2 3 1 31 3 0 Netropeniatic Blood and Lympisor 518 4 1 0 لکوپنی 53 30 1 5 1 1 کم خونی 30 4 0 13 2 0 ترومبوسیتوپنی 23 2 1 0 0 0 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش یافته است اشتها 16 1 0 8 1 0 اختلالات گوارشی تهوع 34 0 0 28 1 0 استوماتیت 28 1 0 13 0 0 اسهال 24 0 0 19 1 0 استفراغ 19 1 0 15 1 تهوع 1 0 0 1 غیر قابل قبول 6 5 غیر مجاز بثورات 6 17 1 0 6 0 0 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی 41 2 0 29 1 0 پیرکسی 13 <1 0 5 0 0 واکنش های جانبی اضافی که در یک بروز کلی رخ می دهد <10.0٪ از بیماران دریافت کننده fulvestrant به همراه پالبوسیکلیب در PALOMA-3 شامل آستنی (7.5٪)، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز (7.5٪)، دیسژئوزی (6.7٪)، اپیستاکسی (6.7٪)، اشکی (6.4٪)، خشکی پوست (6.8٪) آمینوترانسفراز، افزایش دید آلانین (5.8٪) بود. تاری (5.8%)، خشکی چشم (3.8%) و نوتروپنی تب دار (0.9%). جدول 6: ناهنجاری های آزمایشگاهی در PALOMA-3 N=تعداد بیماران. WBC=گلبول های سفید. پارامترهای آزمایشگاهی Fulvestrant plus Palbociclib N=345 Fulvestrant plus Placebo N=172 همه درجات % درجه 3 % درجه 4 % همه درجات % درجه 3 % درجه 4 % WBC کاهش 99 45 1 26 0 1 نوتروفیل ها کاهش یافت 9116 154 40 2 0 پلاکت ها کاهش یافت 62 2 1 10 0 0 آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافت 43 4 0 48 4 0 آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافت 36 2 0 34 0 0 درمان ترکیبی با Abemaciclib (MONARCH 2) ایمنی فولوسترانت (500 میلی گرم) به علاوه آبماسیکلب (150 میلی گرم دو بار در روز) در مقابل فالوسترانت به همراه دارونما در MONARCH 2 مورد ارزیابی قرار گرفت. داده های شرح داده شده در زیر نشان دهنده قرار گرفتن در معرض فولوسترانت در 664 بیمار مبتلا به HR- مثبت و حداقل یک HER2-خفیف سرطان پستان پیشرفته است. abemaciclib یا دارونما در MONARCH 2. میانگین مدت درمان برای بیمارانی که فولوسترانت به همراه آبماسیکلیب دریافت می کردند 12 ماه و برای بیمارانی که فولوسترانت به همراه دارونما دریافت می کردند 8 ماه بود. کاهش دوز به دلیل یک واکنش جانبی در 43٪ از بیماران دریافت کننده فولوسترانت به همراه آبماسیکلب رخ داد. عوارض جانبی که منجر به کاهش دوز ≥5٪ بیماران شد اسهال و نوتروپنی بود. کاهش دوز Abemaciclib به دلیل اسهال از anygrade در 19٪ از بیماران دریافت کننده fulvestrant به اضافه abemaciclib در مقایسه با 0.4٪ از بیماران دریافت کننده fulvestrant به همراه دارونما رخ داد. کاهش دوز Abemaciclib به دلیل تنوتروپنی از هر درجه در 10٪ از بیماران دریافت کننده fulvestrant به همراه abemaciclib در مقایسه با هیچ بیمارانی که fulvestrant به همراه دارونما دریافت نمی کردند، رخ داد. قطع درمان دائمی مطالعه به دلیل یک عارضه جانبی در 9 درصد از بیماران دریافت کننده فولوسترانت به همراه آبماسیکلیب و در 3 درصد از بیماران دریافت کننده فولوستران به همراه دارونما گزارش شد. عوارض جانبی که منجر به قطع دائمی برای بیماران دریافت کننده فولوسترانت به همراه آبماسیکلیب شد، عفونت (2%)، اسهال (1%)، سمیت کبدی (1%)، خستگی (0.7%)، تهوع (0.2%)، درد شکمی (0.2%)، آسیب حاد کلیه (0.2%) و انفارکتوس مغزی (0.2%) بود. مرگ و میر در طول درمان یا در طول 30 روز پیگیری، بدون توجه به علت، در 18 مورد (4٪) از بیماران تحت درمان با فولوسترانت به همراه آبماسیکلیب در مقابل 10 مورد (5٪) از بیماران تحت درمان با فولوستران به همراه دارونما گزارش شد. علل مرگ بیمارانی که فولوسترانت به همراه آبماسیکلیب دریافت می‌کنند عبارتند از: 7 نفر (2%) به دلیل بیماری زمینه ای، 4 نفر (0.9%) به دلیل سپسیس، 2 بیمار (0.5%) به دلیل پنومونیت، 2 بیمار (0.5%) به دلیل سمیت کبدی و یک مورد (0.2%) به دلیل انفارکتوس مغزی فوت کردند. شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده (20٪) در بازوی فولوسترانت به همراه آبماسیکلیب اسهال، خستگی، نوتروپنی، تهوع، عفونت، درد شکمی، کم خونی، لکوپنی، کاهش اشتها، استفراغ و سردرد بود (جدول 7). بیشترین عوارض گزارش شده (≥5%) درجه 3 یا 4 نوتروپنی، اسهال، لکوپنی، کم خونی و عفونت بود. جدول 7: عوارض جانبی ≥10٪ از بیمارانی که Fulvestrant Plus Abemaciclib و ≥2٪ بیشتر از Fulvestrant Plus Placebo در MONARCH 2 1 دریافت می کنند شامل درد شکم، درد بالای شکم، درد زیر شکم، ناراحتی شکمی، ناراحتی شکمی است. 2 شامل عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، عفونت دستگاه ادراری، عفونت ریه، فارنژیت، ورم ملتحمه، سینوزیت، عفونت واژن، سپسیس است. 3 شامل نوتروپنی است، تعداد نوتروفیل ها کاهش یافته است. 4 شامل کم خونی، کاهش هماتوکریت، کاهش هموگلوبین، کاهش تعداد گلبول های قرمز خون. 5 شامل لکوپنی، کاهش تعداد گلبول های سفید خون است. 6 شامل کاهش تعداد پلاکت، ترومبوسیتوپنی است. 7 شامل آستنی، خستگی است. عوارض جانبی Fulvestrant به علاوه Abemaciclib N = 441 Fulvestrant به علاوه دارونما N = 223 همه درجات % درجه 3 % درجه 4 % همه درجات % درجه 3 % درجه 4 % اختلالات گوارشی اسهال 86 13 0 25 0 2531 1 35 2 0 16 1 0 استفراغ 26 <1 0 10 2 0 استوماتیت 15 <1 0 10 0 0 عفونت ها و آلودگی ها عفونت ها 2 43 5 <1 25 3 <1 سیستم خونی و لنفاوی اختلالات نوتروپنی 3 46 24 3 4 1 <1 کم خونی 4 29 7 <1 4 1 0 لکوپنی 5 28 9 <1 2 0 0 ترومبوسیتوپنی 6 16 2 1 3 0 <1 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز 704 Fati <03 Fati محیطی 12 0 0 7 0 0 پیرکسی 11 <1 <1 6 <1 0 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 27 1 0 12 <1 0 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 13 0 0 0 11 0 و اختلالات بافت زیر جلدی آلوپسی 16 0 0 2 0 0 خارش 13 0 0 6 0 0 راش 11 1 0 4 0 0 اختلالات سیستم عصبی سردرد 20 1 0 15 <1 0 دیسگوزیا 18 0 0 دیسگوزیا 18 0 0 0 بررسی آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافت 13 4 <1 5 2 0 آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافت 12 2 0 7 3 0 کراتینین افزایش یافت 12 <1 0 <1 0 0 وزن کاهش یافت 10 <1 0 2 <1 0 عوارض جانبی اضافی واکنش‌های MONARCH 2 شامل رویدادهای ترومبوآمبولیک وریدی (ترومبوز ورید عمقی، آمبولی ریه، سینوسترومبوز ورید مغزی، ترومبوز ورید ساب کلاوین، ترومبوز ورید زیر بغل، و ورید اجوف تحتانی DVT) گزارش شده است. بیماران تحت درمان با فولوسترانت به همراه دارونما. جدول 8: ناهنجاری های آزمایشگاهی ≥10٪ در بیمارانی که Fulvestrant Plus Abemaciclib دریافت می کنند و ≥2٪ بالاتر از دارونما Fulvestrant Plus در MONARCH 2 پارامترهای آزمایشگاهی Fulvestrant به علاوه Abemaciclib N=441 Fulvestrant به علاوه %de %3 همه دارونماها N=223 3% درجه 4% کراتینین افزایش یافت 98 1 0 74 0 0 گلبول های سفید کاهش یافت 90 23 <1 33 <1 0 تعداد نوتروفیل ها کاهش یافت 87 29 4 30 4 <1 کم خونی 84 3 0 33 <1 0 تعداد لنفوسیت ها کاهش یافت 63 12 <1 32 2 0 تعداد پلاکت ها کاهش یافت 53 <1 15 0 0 آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافت 41 4 <1 0 30 آمینو ترانسفرات افزایش یافت 25 4 <1 درمان ترکیبی با ریبوسیکلیب (MONALEESA-3) ایمنی فولوسترانت 500 میلی گرم به اضافه ریبوسیکلیب 600 میلی گرم در مقابل فولوسترانت پلاسبو در MONALEESA-3 ارزیابی شد. داده‌های شرح داده شده در زیر نشان‌دهنده قرار گرفتن در معرض fulvestrant به همراه ریبوسیکلیب در 483 نفر از 724 بیمار یائسه با سرطان پستان HR مثبت، پیشرفته یا متاستاتیک HER2 منفی برای درمان اولیه مبتنی بر غدد درون ریز یا پس از پیشرفت بیماری در درمان غدد درون ریز است که حداقل یک دوز از fulvestrant به همراه placebo-ribocicAL دریافت کرده‌اند. میانگین مدت درمان برای فولوسترانت به همراه ریبوسیکلیب 15.8 ماه و برای فالوسترانت به همراه دارونما 12 ماه بود. کاهش دوز به دلیل عوارض جانبی در 32 درصد از بیماران دریافت کننده فولوستران به همراه ریبوسیکلیب و در 3 درصد از بیماران دریافت کننده فولوستران به همراه دارونما رخ داد. در بین بیمارانی که فولوسترانت به همراه ریبوسیکلیب دریافت می کردند، 8 درصد گزارش شد که هر دو فولوسترانت به علاوه ریبوسیکلیب را به طور دائم قطع کرده بودند و 9 درصد گزارش شد که به دلیل AR ها، ریبوسیکلیبالون را قطع کرده بودند. در میان بیمارانی که فولوسترانت به همراه دارونما دریافت می‌کردند، 4 درصد گزارش شد که هم دارونما و هم فولوستران را به‌طور دائم قطع کرده‌اند و 2 درصد گزارش شده‌اند که دارونما را به تنهایی به دلیل ARs قطع کرده‌اند. عوارض جانبی منجر به قطع درمان فولوسترانت به همراه ریبوسیکلیب (در مقایسه با فولوسترانت به همراه دارونما) افزایش ALT (5% در مقابل 0%)، افزایش AST (3% در مقابل 0.6%) و استفراغ (1% در مقابل 0%) بود. شایع ترین عوارض جانبی (در فرکانس ≥20% در بازوی فولوستران به همراه ریبوسیکلیب و ≥2% بیشتر از فولوستران به همراه دارونما گزارش شده است) نوتروپنی، عفونت، لکوپنی، سرفه، تهوع، اسهال، استفراغ، یبوست، خارش و خارش بود. بیشترین عوارض جانبی درجه ¾ گزارش شده (گزارش شده با فرکانس ≥5%) در بیمارانی که فولوسترانت به همراه ریبوسیکلیب در فرکانس نزولی دریافت می کردند، نوتروپنی، لکوپنی، عفونت ها و تست های عملکرد غیرطبیعی کبد بود. عوارض جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی که در بیماران MONALEESA-3 رخ می دهد به ترتیب در جدول 9 و جدول 10 ذکر شده است. جدول 9: واکنش‌های نامطلوب در درجه‌بندی MONALEESA-3 (همه درجات) طبق CTCAE 4.03 در ≥10% و ≥2% بیشتر از بازوی دارونما Fulvestrant Plus رخ می‌دهد. CTCAE=معیارهای اصطلاحی رایج برای رویدادهای نامطلوب. N=تعداد بیماران 1 عفونت; عفونت های دستگاه ادراری؛ عفونت های دستگاه تنفسی؛ گاستروانتریت؛ سپسیس (<1%). واکنش های نامطلوب Fulvestrant plus Ribociclib N=483 Fulvestrant plus Placebo N=241 همه درجات % درجه 3 % درجه 4 % همه درجات % درجه 3 % درجه 4 % عفونت ها و آلودگی ها عفونت ها 1 42 5 0 30 2 0 Blood and Lymphatic Ditropenia 694 0 0 لکوپنی 27 12 <1 <1 0 0 کم خونی 17 3 0 5 2 0 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 16 <1 0 13 0 0 سیستم عصبی اختلالات سرگیجه 13 <1 0 8 0 0 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 22 0 0 15 0 0 تنگی نفس 15 1 <1 12 2 0 اختلالات گوارشی تهوع 45 1 0 28 <1 <1 0 0 استفراغ 27 1 0 13 0 0 یبوست 25 <1 0 12 0 0 درد شکم 17 1 0 13 <1 0 اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی آلوپسی 19 0 0 5 0 0 خارش 20 عمومی 20 <1 0 07 اختلالات و شرایط محل تجویز ادم محیطی 15 0 0 7 0 0 پیرکسی 11 <1 0 7 0 0 بررسی ها آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافته 15 7 2 5 <1 0 آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافته 13 5 1 5 <1 EESA-3 بیماران اضافی دریافت می کنند. به علاوه ریبوسیکلیب شامل استنی (14%)، سوء هاضمه (10%)، ترومبوسیتوپنی (9%)، خشکی پوست (8%)، دیسگوزی (7%)، طول QT الکتروکاردیوگرام (6%)، خشکی دهان (5%)، سرگیجه (5%)، خشکی چشم (5%)، افزایش اشکی (4%)، اریتم (4%)، هیپوکلسمی (4%)، افزایش بیلی روبین خون (1%) و سنکوپ (1%). جدول 10: ناهنجاری های آزمایشگاهی که در ≥10٪ از بیماران در MONALEESA-3 رخ می دهد پارامترهای آزمایشگاهی Fulvestrant به علاوه Ribociclib N=483 Fulvestrant به علاوه دارونما N=241 همه درجات % درجه 3 % درجه 4 % همه نمرات % درجه 3 % درجه 295 کاهش یافته است. 26 <1 0 تعداد نوتروفیل ها کاهش یافت 92 46 7 21 <1 0 هموگلوبین کاهش یافت 60 4 0 35 3 0 تعداد لنفوسیت ها کاهش یافت 69 14 1 35 4 <1 تعداد پلاکت ها کاهش یافت 33 <1 1 1 0 0 شیمی کراتینین افزایش یافت 65 <1 <1 33 <1 0 گاما گلوتامیل ترانسفراز افزایش یافت 52 6 1 49 8 2 آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافت 49 5 2 43 3 0 آمینو ترانسفراز 2 43 3 0 آمینو ترانسفراز افزایش یافت 304 آمینو ترانسفراز گلوکز سرم کاهش یافت 23 0 0 18 0 0 فسفر کاهش یافت 18 5 0 8 <1 0 آلبومین کاهش یافت 12 0 0 8 0 0 6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر واکنش‌هایی در طول استفاده پس از تایید fulvestrant شناسایی شده‌اند. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. برای فولوسترانت 250 میلی گرم، سایر عوارض جانبی که به عنوان مرتبط با دارو گزارش شده اند و به ندرت دیده می شوند (<1%) عبارتند از: پدیده ترومبوآمبولیک، میالژی، سرگیجه، لکوپنی، و واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنژیوادم و کهیر. خونریزی واژینال به ندرت گزارش شده است (<1%)، عمدتاً در بیماران در طی 6 هفته اول پس از تغییر از درمان هورمونی موجود به درمان با فولوسترانت. اگر خونریزی ادامه یابد، ارزیابی بیشتر باید در نظر گرفته شود. افزایش بیلی روبین، افزایش گاما GT، هپاتیت و نارسایی کبد به ندرت گزارش شده است (<1%).

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری کنید. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، فولوسترانت می‌تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید. هیچ داده در دسترس زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، تجویز فولوسترانت به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول ارگان‌زایی باعث ایجاد مسمومیت جنینی- جنینی، از جمله ناهنجاری‌های اسکلتی و از دست دادن جنین، در دوزهای روزانه که به ترتیب 6% و 30% حداکثر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس میلی‌گرم بر متر مربع بود [به داده‌ها مراجعه کنید] بود. زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پیش زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت ذکر شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پیش زمینه ای تخمین زده شده برای نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده‌های حیوانی تجویز فولوسترانت به موش‌ها قبل و تا قبل از لانه‌گزینی باعث از دست دادن جنین در دوزهای روزانه شد که 0.6 درصد از حداکثر دوز توصیه‌شده روزانه برای انسان بر اساس mg/m2 بود. هنگامی که فولوسترانت در طول دوره اندام زایی به موش های باردار تجویز شد، دوزهای عضلانی ≥0.1 mg/kg/day (6 درصد از دوز توصیه شده انسان بر اساس mg/m2) باعث ایجاد اثراتی بر رشد جنین و جنین مطابق با فعالیت ضد استروژنی آن شد. فولوسترانت باعث افزایش بروز ناهنجاری های جنینی در موش صحرایی شد (خم شدن تارسال پنجه عقبی با دوز mg/kg/day 2؛ معادل دوز انسانی بر اساس mg/m2) و عدم استخوانی شدن توبرکل تئودونتوئید و شکمی اولین مهره گردنی در دوزهای mg/day. mg/kg/day 2 باعث از دست دادن جنین شد. هنگامی که در طول دوره اندام زایی به خرگوش های باردار تجویز شد، فولوسترانت با دوز عضلانی 1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (معادل دوز انسان بر اساس میلی گرم بر متر مربع) باعث از دست دادن بارداری شد. علاوه بر این، در 0.25 mg/kg/day (30 درصد دوز انسانی بر اساس mg/m2)، فولوسترانت باعث افزایش وزن جفت و کاهش پس از لانه گزینی در خرگوش شد. فولوسترانت با افزایش بروز تغییرات جنینی در خرگوش‌ها (جابه‌جایی کمربند لگنی به سمت عقب و 27 مهره پیش خاجی با 0.25 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز؛ 30 درصد دوز انسانی بر اساس میلی‌گرم بر متر مربع) همراه بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود شیر غیرانسانی fulvestrant و همچنین اثرات آن بر تولید شیر یا شیرخواران شیرده وجود ندارد. فولوسترانت را می توان در شیر موش تشخیص داد [به داده ها مراجعه کنید]. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از فولوسترانت، به خانم شیرده توصیه کنید که در طول درمان با فولوستران و تا یک سال پس از دوز نهایی، از شیردهی خودداری کند. سطح داده‌ها پس از قرار گرفتن در معرض موش‌های شیرده با دوز 2 میلی‌گرم بر کیلوگرم، سطح فولوسترانت در شیر تقریباً 12 برابر بیشتر از پلاسما بود. قرار گرفتن در معرض دارو در توله‌های جوندگان از سدهای شیرده تحت درمان با فولوسترانت، 10 درصد از دوز تجویز شده برآورد شد. در مطالعه‌ای روی موش‌های صحرایی فولوسترانت با دوز 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم دو بار یا 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم یک بار (کمتر از دوز توصیه‌شده انسان بر اساس mg/m2) در طول شیردهی، بقای فرزندان اندکی کاهش یافت.

8.3 تست بارداری پتانسیل باروری در زنان و مردان آزمایش بارداری برای زنان دارای پتانسیل باروری در عرض هفت روز قبل از شروع فولوسترانت توصیه می شود. پیشگیری از بارداری زنان، Fulvestrant می‌تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به یک زن باردار شود [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و تا یک سال پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. ناباروری بر اساس مطالعات حیوانی، فولوسترانت ممکن است باروری را در زنان و مردان بالقوه باروری مختل کند. اثرات فولوسترانت بر باروری در موش های ماده برگشت پذیر بود [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است. یک مطالعه چند مرکزی، تک بازو، برچسب باز، روی fulvestrant در 30 دختر مبتلا به سندرم McCune-Albright (MAS) مرتبط با بلوغ زودرس پیشرونده (PPP) انجام شد. میانگین سنی در صورت رضایت آگاهانه 6 سال (محدوده: 1 تا 8) بود. 10 بیمار اول ابتدا فولوسترانت 2 میلی گرم بر کیلوگرم را دریافت کردند. بر اساس داده های PK از 6 بیمار اول، همه 10 بیمار دریافت کننده 2 میلی گرم بر کیلوگرم به دوز 4 میلی گرم بر کیلوگرم افزایش یافتند و سایر بیماران 4 میلی گرم بر کیلوگرم را از مطالعه دریافت کردند. اندازه‌گیری‌های پایه برای روزهای خونریزی واژینال، سن استخوان، سرعت رشد و مرحله‌بندی تنر برای حداقل 6 ماه قبل از ورود به مطالعه به‌طور گذشته‌نگر توسط والدین، سرپرست یا مشاور محلی ارائه شد. تمام اندازه گیری ها در طول دوره مطالعه به صورت آینده نگر جمع آوری شد. ویژگی های پایه بیماران شامل موارد زیر بود: میانگین زمانی ± انحراف معیار 8/1 ± 9/5 سال. میانگین نرخ پیشرفت سن استخوانی (تغییر سن استخوان بر حسب سال تقسیم بر تغییر در سن تقویمی در سال) 03/1 ± 0/2 و میانگین امتیاز سرعت رشد 26/3 ± 4/2 است. بیست و نه بیمار از 30 بیمار دوره 12 ماهه مطالعه را تکمیل کردند. نتایج زیر مشاهده شد: 35٪ (95٪ CI: 16٪، 57٪ از 23 بیمار با خونریزی واژینال پایه، قطع کامل خونریزی واژینال را در طول درمان (ماه 0 تا 12) تجربه کردند. کاهش نرخ پیشرفت سن استخوانی در طول دوره مطالعه 12 ماهه در مقایسه با سطح پایه (میانگین تغییر = 0.9- [95% فاصله اطمینان (CI: -1.4، - 0.4]). و کاهش میانگین سرعت رشد Z-امتیاز-درمان در مقایسه با پایه (میانگین تغییر = -1.1 [95٪ CI: -2.7، 0.4]). هیچ تغییر معنی‌داری از نظر بالینی در مرحله متوسط ​​تانر (سینه یا شرمگاه)، میانگین حجم رحم، یا میانگین حجم تخمدان، یا قد پیش‌بینی‌شده بزرگسالان (PAH) در حین درمان در مقایسه با پایه وجود نداشت. اثر فولوسترانت بر تراکم استخوان در کودکان مطالعه نشده و مشخص نیست. هشت بیمار (27٪) عوارض جانبی را تجربه کردند که احتمالاً مربوط به فولوسترانت در نظر گرفته شد. اینها شامل واکنش‌های محل تزریق (التهاب، درد، هماتوم، خارش، بثورات)، درد شکم، کوفتگی، تاکی کاردی، گرگرفتگی، درد اندام‌ها و استفراغ بود. نه (30٪) بیمار SAE را گزارش کردند که هیچ کدام مربوط به فولوسترانت در نظر گرفته نشد. هیچ بیماری به دلیل AE درمان را قطع نکرد و هیچ بیمار فوت نکرد. فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک فولوسترانت با استفاده از تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت با نمونه های پراکنده به ازای هر بیمار از 30 بیمار اطفال زن 1 تا 8 ساله با PPP مرتبط با MAS مشخص شد. داده‌های فارماکوکینتیک از 294 زن یائسه مبتلا به سرطان سینه که رژیم دوز 125 یا 250 میلی‌گرم ماهانه دریافت کردند نیز در آنالیز گنجانده شد. در این بیماران اطفال دریافت کننده دوز ماهیانه عضلانی 4 mg/kg از فولوسترانت، میانگین هندسی (SD) CL/F 444 (165) میلی لیتر در دقیقه بود که 32 درصد کمتر از بزرگسالان بود. میانگین هندسی (SD) غلظت پایین حالت پایدار (C min, ss ) و AUC ss به ترتیب 4.19 (0.87) نانوگرم بر میلی لیتر و 3680 (1020) نانوگرم * ساعت / میلی لیتر بود.

8.5 مصرف سالمندان برای فولوسترانت 250 میلی گرم، زمانی که پاسخ تومور بر اساس سن در نظر گرفته شد، پاسخ های عینی در 22% و 24% از بیماران زیر 65 سال و در 11% و 16% از بیماران 65 سال و بالاتر مشاهده شد که در مطالعه 0021 و مطالعه 0020 تحت درمان با فولوسترانت قرار گرفتند.

8.6 نارسایی کبدی Fulvestrant عمدتاً در کبد متابولیزه می شود. فارماکوکینتیک فولوسترانت پس از یک دوز 100 میلی گرمی در افراد دارای نارسایی کبدی خفیف و متوسط ​​و عملکرد طبیعی کبد (7 نفر در گروه)، با استفاده از فرمولاسیون تزریق عضلانی کوتاه‌تر مورد ارزیابی قرار گرفت. افراد مبتلا به نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh A) دارای میانگین AUC و مقادیر کلیرانس قابل مقایسه با افراد دارای عملکرد طبیعی کبد بودند. در افراد مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس B)، میانگین AUC فولوسترانت در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کبد 70 درصد افزایش یافت. AUC با غلظت بیلی روبین تام همبستگی مثبت داشت (012/0=p). Fulvestrant در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار نگرفته است. دوز 250 میلی گرم فولوسترانت در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس B) توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید.

8.7 نارسایی کلیه مقادیر ناچیزی از فولوسترانت در ادرار دفع می شود؛ بنابراین، مطالعه ای در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی انجام نشد. در کارآزمایی‌های پیشرفته سرطان سینه، غلظت فولوسترانت در زنان با کلیرانس کراتینین کمتر از 30 میلی‌لیتر در دقیقه مشابه زنان با کراتینین طبیعی بود.

12.1 مکانیسم عمل بسیاری از سرطان های سینه دارای گیرنده های استروژن (ER) هستند و رشد این تومورها می تواند توسط استروژن تحریک شود. Fulvestrant یک آنتاگونیست گیرنده استروژن است که به روشی رقابتی با میل ترکیبی مشابه با استرادیول به گیرنده استروژن متصل می شود و پروتئین ER را در سلول های سرطان سینه انسان کاهش می دهد. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که فولوسترانت یک مهارکننده برگشت‌پذیر رشد رده‌های سلولی سرطان پستان انسانی (MCF-7) مقاوم به تاموکسیفن و همچنین حساس به استروژن است. در مطالعات in vivo تومور، fulvestrant ایجاد تومورهای حاصل از پیوند زنوگرافت سلول‌های سرطان سینه MCF-7 در موش‌های برهنه را به تاخیر انداخت. فولوسترانت رشد بیگانه‌گرافت‌های MCF-7 و بیگانه‌گرافت‌های تومور سینه مقاوم به تاموکسیفن را مهار کرد. Fulvestrant هیچ اثر آگونیستی را در سنجش‌های درون تنی اوتروتروفیک در موش‌ها و موش‌های صحرایی نابالغ یا اواریکتومی شده نشان نداد. در مطالعات in vivo بر روی موش‌های صحرایی نابالغ و میمون‌های تخمدان‌برداری شده، فولوسترانت عملکرد رحمی استرادیول را مسدود کرد. در زنان یائسه، فقدان تغییرات در غلظت پلاسمایی FSH و LH در پاسخ به درمان با فولوسترانت (250 میلی گرم در ماه) هیچ اثر استروئیدی محیطی را نشان نمی دهد.

12.2 فارماکودینامیک در یک مطالعه بالینی زنان یائسه مبتلا به سرطان پستان اولیه که با دوزهای منفرد فولوسترانت 15 تا 22 روز قبل از جراحی تحت درمان قرار گرفتند، شواهدی مبنی بر افزایش کاهش ER با افزایش دوز وجود داشت. این با کاهش مربوط به دوز در بیان گیرنده پروژسترون، یک پروتئین تنظیم شده با استروژن همراه بود. این اثرات بر روی مسیر ER همچنین با کاهش شاخص برچسب گذاری Ki67، نشانگر تکثیر سلولی همراه بود.

12.3 فارماکوکینتیک جذب: پارامترهای PK تک دوز و چند دوز برای رژیم دوز 500 میلی گرم با دوز اضافی (AD) در روز 15 در جدول 11 گزارش شده است. دوز اضافی فولوسترانت که دو هفته پس از دوز اولیه داده می شود، اجازه می دهد تا غلظت های حالت پایدار در ماه اول دوز حاصل شود. جدول 11: خلاصه پارامترهای فارماکوکینتیک Fulvestrant [gMean (CV%)] در بیماران مبتلا به سرطان پستان پیشرفته یائسه پس از تجویز داخل عضلانی 500 میلی گرم + رژیم دوز AD 1 دوز 500 میلی گرم اضافی که در روز 15 داده می شود 2 ماه 3 C max (ng/mL) CM (ng/mL) دقیقه 500 میلی گرم + AD 1 تک دوز 25.1 (35.3) 16.3 (25.9) 11400 (33.4) حالت پایدار دوز چندگانه 2 28.0 (27.9) 12.2 (21.7) 13100 (23.4) توزیع: حجم ظاهری توزیع در حالت پایدار تقریباً 3 تا 5 لیتر بر کیلوگرم است. این نشان می دهد که توزیع تا حد زیادی خارج عروقی است. Fulvestrant بسیار (99٪) به پروتئین های پلاسما متصل می شود. به نظر می رسد که فراکسیون های لیپوپروتئین VLDL، LDL و HDL اجزای اصلی اتصال هستند. نقش گلوبولین متصل به هورمون جنسی، در صورت وجود، نمی تواند تعیین شود. متابولیسم: تغییر شکل زیستی و وضعیت فولوسترانت در انسان به دنبال تجویز عضلانی و داخل وریدی فولوسترانت با 14 C مشخص شده است. به نظر می رسد متابولیسم فولوسترانت شامل ترکیبی از تعدادی مسیرهای تبدیل زیستی ممکن مشابه با مسیرهای استروئیدهای درون زا، از جمله اکسیداسیون، هیدروکسیلاسیون آروماتیک، کونژوگه با اسید گلوکورونیک و/یا سولفات در موقعیت های 2، 3 و 17 اکسیداسیون هسته استروئیدی و سولفور است. متابولیت های شناسایی شده یا کمتر فعال هستند یا فعالیت مشابهی با فولوستران در مدل های ضد استروژن از خود نشان می دهند. مطالعات با استفاده از آماده‌سازی‌های کبد انسان و آنزیم‌های انسانی نوترکیب نشان می‌دهد که سیتوکروم P-450 3A4 (CYP 3A4) تنها ایزوآنزیم P-450 است که در اکسیداسیون فولوسترانت دخیل است. با این حال، سهم نسبی مسیرهای P-450 و غیر P-450 در داخل بدن ناشناخته است. دفع: فولوسترانت به سرعت از طریق کبد صفراوی با دفع عمدتاً از طریق مدفوع (تقریباً 90٪) پاکسازی شد. حذف کلیوی ناچیز بود (کمتر از 1٪). پس از تزریق عضلانی 250 میلی گرم، کلیرانس (میانگین ± انحراف معیار) 226 ± 690 میلی لیتر در دقیقه با نیمه عمر ظاهری حدود 40 روز بود. جمعیت ویژه: سالمندان: در بیماران مبتلا به سرطان پستان، تفاوتی در مشخصات فارماکوکینتیک فولوسترانت مربوط به سن (محدوده 33 تا 89 سال) وجود نداشت. جنسیت: پس از تجویز یک دوز داخل وریدی، هیچ تفاوت فارماکوکینتیکی بین مردان و زنان یا بین زنان یائسه و یائسه وجود نداشت. به طور مشابه، بین مردان و زنان یائسه پس از تزریق عضلانی تفاوتی وجود نداشت. نژاد: در کارآزمایی‌های پیشرفته درمان سرطان سینه، پتانسیل تفاوت‌های فارماکوکینتیک به دلیل نژاد در 294 زن از جمله 87.4٪ قفقازی، 7.8٪ سیاه پوست و 4.4٪ اسپانیایی ارزیابی شده است. هیچ تفاوتی در فارماکوکینتیک پلاسما فولوسترانت در بین این گروه ها مشاهده نشد. در یک کارآزمایی جداگانه، داده‌های فارماکوکینتیک از زنان ژاپنی قومی یائسه مشابه با داده‌های به‌دست‌آمده در بیماران غیرژاپنی بود. تداخلات دارو و دارو: تداخل دارویی و دارویی شناخته شده ای وجود ندارد. Fulvestrant به طور قابل توجهی هیچ یک از ایزوآنزیم های اصلی CYP، از جمله CYP 1A2، 2C9، 2C19، 2D6، و 3A4 را در شرایط آزمایشگاهی مهار نمی کند، و مطالعات مربوط به تجویز همزمان فولوسترانت با میدازولام نشان می دهد که دوزهای درمانی فولوسترانت توسط سطوح متابولیکی fulvestrant توسط داروی C4 یا YP3 در خون، هیچ اثری بر روی CYP3 در خون ندارد. آن آنزیم اگرچه فولوسترانت تا حدی توسط CYP 3A4 متابولیزه می شود، یک مطالعه بالینی با ریفامپین، یک القاء کننده CYP 3A4، هیچ تاثیری بر فارماکوکینتیک فولوسترانت نشان نداد. همچنین، نتایج یک مطالعه داوطلبانه سالم با کتوکونازول، یک مهارکننده قوی CYP 3A4، نشان داد که کتوکونازول هیچ تأثیری بر فارماکوکینتیک فولوسترانت ندارد و در بیمارانی که داروهای مهارکننده یا القاء کننده CYP 3A4 به طور مشترک تجویز می‌شوند، تنظیم دوز ضروری نیست. داده‌های یک کارآزمایی بالینی در بیماران مبتلا به سرطان پستان نشان داد که هیچ تداخل دارویی مرتبط بالینی زمانی که فولوسترانت با پالبوسیکلیب، آبماسیکلیب یا ریبوسیکلیب تجویز می‌شود، وجود ندارد.