فوروزماید

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی ناهنجاری های مایع، الکترولیت و متابولیک: الکترولیت های سرم، CO 2، BUN، کراتینین، گلوکز و اسید اوریک را کنترل کنید. (5.1) بدتر شدن عملکرد کلیه: از نظر کم آبی و آزوتمی نظارت کنید. (5.2) سمیت گوش: از دوزهای بالاتر از توصیه شده خودداری کنید. (5.3، 7.1) احتباس ادراری حاد: بیمارانی که علائم احتباس ادراری دارند را تحت نظر بگیرید. ( 5.4 ) دوز ناقص : تماس مایعات و حرکات خاص بیمار در طول درمان ممکن است باعث شود انفوزور روی بدن انفوزیون را زودتر خاتمه دهد. اطمینان حاصل کنید که بیماران می توانند آلارم ها را شناسایی کرده و به آنها پاسخ دهند. (5.5)

5.1 ناهنجاری های مایعات، الکترولیت ها و متابولیک فوروزماید ممکن است باعث ناهنجاری های مایع، الکترولیت و متابولیک مانند هیپوولمی، هیپوکالمی، آزوتمی، هیپوناترمی، آلکالوز هیپوکلرمیک، هیپومنیزیمی، هیپوکلسمی، هیپرگلیسمی یا هیپراوریسمی شود، به ویژه در بیماران مبتلا به دواتوکال، هیپراوریسمی یا هیپراوریسمی. بیماران مسن دیورز بیش از حد ممکن است باعث کم آبی و کاهش حجم خون با کلاپس گردش خون و ترومبوز عروقی و آمبولی احتمالی، به ویژه در بیماران مسن شود. الکترولیت های سرم، CO 2، BUN، کراتینین، گلوکز و اسید اوریک باید به طور مکرر در طول درمان با فوروزماید کنترل شوند.

5.2 بدتر شدن عملکرد کلیه فوروزماید می تواند باعث کم آبی بدن و ازوتمی شود. اگر افزایش آزوتمی و الیگوری در طول درمان بیماری شدید پیشرونده کلیوی رخ دهد، فوروزماید را قطع کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5.3 سمیت گوش مواردی از وزوز گوش و اختلالات شنوایی برگشت پذیر یا غیرقابل برگشت و ناشنوایی با فوروزماید گزارش شده است. گزارش ها معمولاً نشان می دهند که سمیت فوروزماید با تزریق سریع، نارسایی شدید کلیوی، استفاده از دوزهای بالاتر از توصیه شده، هیپوپروتئینمی یا درمان همزمان با آنتی بیوتیک های آمینوگلیکوزید، اتاکرینیک اسید یا سایر داروهای اتوتوکسیک همراه است. اگر پزشک تصمیم بگیرد که از درمان تزریقی با دوز بالا استفاده کند، انفوزیون داخل وریدی کنترل شده توصیه می شود (برای بزرگسالان، سرعت انفوزیون بیش از 4 میلی گرم فوروزماید در دقیقه استفاده نشده است) [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.4 احتباس حاد ادرار در بیماران با علائم شدید احتباس ادرار (به دلیل اختلالات تخلیه مثانه، هیپرپلازی پروستات، تنگی مجرای ادرار)، تجویز فوروزماید می تواند باعث احتباس حاد ادرار مرتبط با افزایش تولید و احتباس ادرار شود. این بیماران به نظارت دقیق به ویژه در مراحل اولیه درمان نیاز دارند.

5.5 دوز ناقص Lasix ONYU Infusor نباید با آب یا مایعات دیگر (خون یا فرآورده دارویی) تماس داشته باشد. تماس مایع با برد مدار Infusor می تواند منجر به خطای دستگاه و خاتمه زودرس انفوزیون شود. Lasix ONYU برای استفاده در شرایطی در نظر گرفته شده است که بیمار می تواند فعالیت خود را در طول مدت تجویز محدود کند. برخی حرکات بیمار ممکن است باعث وقفه در چسبیدن دستگاه به پوست و خاتمه زودهنگام انفوزیون شود. Lasix ONYU فقط باید در بیمارانی استفاده شود که می توانند آلارم ها را شناسایی کرده و به آنها پاسخ دهند تا اطمینان حاصل شود که دوز کامل تجویز شده است.

5.1 ناهنجاری های مایعات، الکترولیت ها و متابولیک فوروزماید ممکن است باعث ناهنجاری های مایع، الکترولیت و متابولیک مانند هیپوولمی، هیپوکالمی، آزوتمی، هیپوناترمی، آلکالوز هیپوکلرمیک، هیپومنیزیمی، هیپوکلسمی، هیپرگلیسمی یا هیپراوریسمی شود، به ویژه در بیماران مبتلا به دواتوکال، هیپراوریسمی یا هیپراوریسمی. بیماران مسن دیورز بیش از حد ممکن است باعث کم آبی و کاهش حجم خون با کلاپس گردش خون و ترومبوز عروقی و آمبولی احتمالی، به ویژه در بیماران مسن شود. الکترولیت های سرم، CO 2، BUN، کراتینین، گلوکز و اسید اوریک باید به طور مکرر در طول درمان با فوروزماید کنترل شوند.

5.2 بدتر شدن عملکرد کلیه فوروزماید می تواند باعث کم آبی بدن و ازوتمی شود. اگر افزایش آزوتمی و الیگوری در طول درمان بیماری شدید پیشرونده کلیوی رخ دهد، فوروزماید را قطع کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5.3 سمیت گوش مواردی از وزوز گوش و اختلالات شنوایی برگشت پذیر یا غیرقابل برگشت و ناشنوایی با فوروزماید گزارش شده است. گزارش ها معمولاً نشان می دهند که سمیت فوروزماید با تزریق سریع، نارسایی شدید کلیوی، استفاده از دوزهای بالاتر از توصیه شده، هیپوپروتئینمی یا درمان همزمان با آنتی بیوتیک های آمینوگلیکوزید، اتاکرینیک اسید یا سایر داروهای اتوتوکسیک همراه است. اگر پزشک تصمیم بگیرد که از درمان تزریقی با دوز بالا استفاده کند، انفوزیون داخل وریدی کنترل شده توصیه می شود (برای بزرگسالان، سرعت انفوزیون بیش از 4 میلی گرم فوروزماید در دقیقه استفاده نشده است) [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.4 احتباس حاد ادرار در بیماران با علائم شدید احتباس ادرار (به دلیل اختلالات تخلیه مثانه، هیپرپلازی پروستات، تنگی مجرای ادرار)، تجویز فوروزماید می تواند باعث احتباس حاد ادرار مرتبط با افزایش تولید و احتباس ادرار شود. این بیماران به نظارت دقیق به ویژه در مراحل اولیه درمان نیاز دارند.

5.5 دوز ناقص Lasix ONYU Infusor نباید با آب یا مایعات دیگر (خون یا فرآورده دارویی) تماس داشته باشد. تماس مایع با برد مدار Infusor می تواند منجر به خطای دستگاه و خاتمه زودرس انفوزیون شود. Lasix ONYU برای استفاده در شرایطی در نظر گرفته شده است که بیمار می تواند فعالیت خود را در طول مدت تجویز محدود کند. برخی حرکات بیمار ممکن است باعث وقفه در چسبیدن دستگاه به پوست و خاتمه زودهنگام انفوزیون شود. Lasix ONYU فقط باید در بیمارانی استفاده شود که می توانند آلارم ها را شناسایی کرده و به آنها پاسخ دهند تا اطمینان حاصل شود که دوز کامل تجویز شده است.

آنتی بیوتیک های آمینوگلیکوزید: افزایش سمیت بالقوه سمیت آنتی بیوتیک ها. از ترکیب خودداری کنید (7.1) اسید اتاکرینیک: خطر سمیت گوش. از ترکیب خودداری کنید (7.1) سالیسیلات ها: خطر سمیت سالیسیلات. (7.1) سیس پلاتین و داروهای نفروتوکسیک: خطر سمیت گوش و سمیت کلیوی. (7.1) لیتیوم: خطر سمیت لیتیوم. (7.1) مهارکننده‌های رنین آنژیوتانسین: افزایش خطر افت فشار خون و نارسایی کلیه. (7.1) داروهای مسدودکننده آدرنرژیک: خطر تقویت. (7.1) داروهایی که تحت ترشح لوله‌ای کلیوی قرار می‌گیرند: خطر تشدید سمیت. (7.1)

7.1 اثرات فوروزماید بر سایر داروها جدول 1: اثرات فوروزماید بر سایر داروها طبقه یا نام دارو/مواد توصیه‌های اثر تداخل دارویی آنتی‌بیوتیک‌های آمینوگلیکوزیدی فوروزماید ممکن است پتانسیل اتوتوکسیک آنتی‌بیوتیک‌های آمینوگلیکوزید را افزایش دهد، به‌ویژه در حضور اختلالات پیش‌هیجانی )]. اجتناب از ترکیب به جز در موقعیت های تهدید کننده زندگی. اسید اتاکرینیک احتمال سمیت گوش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. از مصرف همزمان با اتاکرینیک اسید خودداری کنید. سالیسیلات ممکن است سمیت سالیسیلات را در دوزهای پایین‌تر به دلیل مکان‌های دفع کلیه رقابتی تجربه کند. علائم سمیت سالیسیلات را کنترل کنید. سیس پلاتین سیس پلاتین و داروهای نفروتوکسیک در صورت تجویز همزمان سیس پلاتین و فوروزماید، خطر عوارض اتوتوکسیک وجود دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. سمیت کلیوی: فوروزماید را در دوزهای پایین تر و با تعادل مایع مثبت در صورت استفاده برای رسیدن به دیورز اجباری در طول درمان با سیس پلاتین تجویز کنید. نظارت بر عملکرد کلیه عوامل فلج کننده فوروزماید تمایل به تضاد با اثر شل کننده عضلات اسکلتی توبوکورارین دارد و ممکن است اثر سوکسینیل کولین را تشدید کند. نظارت بر اثر عضلات اسکلتی. لیتیوم فوروزماید کلیرانس کلیوی لیتیوم را کاهش می دهد و خطر سمیت لیتیوم را افزایش می دهد. از مصرف همزمان با لیتیوم خودداری کنید. مهارکننده‌های آنزیم تبدیل‌کننده آنژیوتانسین یا مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین II ممکن است منجر به افت فشار خون شدید و بدتر شدن عملکرد کلیه، از جمله نارسایی کلیه شود. تغییرات فشار خون و عملکرد کلیه را کنترل کنید و در صورت نیاز دوز فوروزماید، مهارکننده های آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین یا مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین را قطع یا کاهش دهید. داروهای ضد فشار خون فوروزماید ممکن است اثر درمانی سایر داروهای ضد فشار خون را افزایش دهد یا آن را تقویت کند. تغییرات فشار خون را کنترل کنید و در صورت نیاز دوز سایر داروهای ضد فشار خون را تنظیم کنید. داروهای مسدودکننده آدرنرژیک یا داروهای مسدودکننده آدرنرژیک محیطی تشدید رخ می دهد. تغییرات فشار خون را کنترل کنید و در صورت نیاز دوز داروهای مسدودکننده آدرنرژیک را تنظیم کنید. نوراپی نفرین فوروزماید ممکن است پاسخ شریانی (اثر منقبض کننده عروق) به نوراپی نفرین را کاهش دهد. فشار خون (یا فشار متوسط ​​شریانی) را کنترل کنید. کلرال هیدرات در موارد جداگانه، تجویز داخل وریدی فوروزماید در طی 24 ساعت پس از مصرف کلرال هیدرات ممکن است منجر به گرگرفتگی، حملات تعریق، بی قراری، حالت تهوع، افزایش فشار خون و تاکی کاردی شود. مصرف همزمان با کلرال هیدرات توصیه نمی شود. متوترکسات و سایر داروهایی که تحت ترشح لوله‌ای کلیوی قرار می‌گیرند، فوروزماید ممکن است دفع کلیوی سایر داروهایی را که تحت ترشح لوله‌ای قرار می‌گیرند، کاهش دهد. درمان با فوروزماید با دوز بالا ممکن است منجر به افزایش سطح سرمی این داروها شود و ممکن است سمیت آنها را تشدید کند. سطوح سرمی داروهایی که تحت ترشح توبولی کلیوی قرار می گیرند را کنترل کنید و در صورت نیاز دوز را تنظیم کنید. سفالوسپورین فوروزماید می تواند خطر سمیت کلیوی ناشی از سفالوسپورین را حتی در شرایط نارسایی جزئی یا گذرا کلیوی افزایش دهد. مانیتور کردن تغییرات در عملکرد کلیه. سیکلوسپورین افزایش خطر آرتریت نقرسی ثانویه به هیپراوریسمی ناشی از فوروزماید و اختلال سیکلوسپورین در دفع اورات کلیوی. سطح اورات سرم را کنترل کنید. هورمون‌های تیروئید دوزهای بالا (بیش از 80 میلی‌گرم) فوروزماید ممکن است اتصال هورمون‌های تیروئید به پروتئین‌های حامل را مهار کرده و منجر به افزایش گذرا در هورمون‌های آزاد تیروئید و به دنبال آن کاهش کلی در سطح کل هورمون تیروئید شود. سطح کل هورمون تیروئید را کنترل کنید.

7.2 اثر سایر داروها بر فوروزماید جدول 2: تأثیر سایر داروها بر دارو/مواد طبقه یا نام فوروزماید توصیه‌های اثر تداخل دارویی فنی‌توئین فنی‌توئین مستقیماً با عملکرد کلیوی فوروزماید تداخل دارد. اثرات دیورتیک فوروزماید را کنترل کنید و در صورت نیاز دوز فوروزماید را تنظیم کنید. متوترکسات و سایر داروهایی که تحت ترشح لوله های کلیوی قرار می گیرند ممکن است اثر فوروزماید را کاهش دهند. درمان با دوز بالا با متوترکسات و این داروها ممکن است منجر به افزایش سطح سرمی فوروزماید شود و ممکن است سمیت فوروزماید را تشدید کند. برای افزایش سمیت فوروزماید نظارت کنید. ایندومتاسین مصرف همزمان ایندومتاسین ممکن است با مهار سنتز پروستاگلاندین، اثرات ناتریورتیک و ضد فشار خون فوروزماید را در برخی بیماران کاهش دهد. ایندومتاسین همچنین ممکن است بر سطوح رنین پلاسما، دفع آلدوسترون و ارزیابی پروفایل رنین تأثیر بگذارد. بیمارانی که هم ایندومتاسین و هم فوروزماید دریافت می کنند باید از نزدیک تحت نظر قرار گیرند تا مشخص شود که آیا اثر ادرارآور و/یا ضد فشار خون مورد نظر فوروزماید حاصل شده است یا خیر.

7.1 اثرات فوروزماید بر سایر داروها جدول 1: اثرات فوروزماید بر سایر داروها طبقه یا نام دارو/مواد توصیه‌های اثر تداخل دارویی آنتی‌بیوتیک‌های آمینوگلیکوزیدی فوروزماید ممکن است پتانسیل اتوتوکسیک آنتی‌بیوتیک‌های آمینوگلیکوزید را افزایش دهد، به‌ویژه در حضور اختلالات پیش‌هیجانی )]. اجتناب از ترکیب به جز در موقعیت های تهدید کننده زندگی. اسید اتاکرینیک احتمال سمیت گوش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. از مصرف همزمان با اتاکرینیک اسید خودداری کنید. سالیسیلات ممکن است سمیت سالیسیلات را در دوزهای پایین‌تر به دلیل مکان‌های دفع کلیه رقابتی تجربه کند. علائم سمیت سالیسیلات را کنترل کنید. سیس پلاتین سیس پلاتین و داروهای نفروتوکسیک در صورت تجویز همزمان سیس پلاتین و فوروزماید، خطر عوارض اتوتوکسیک وجود دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. سمیت کلیوی: فوروزماید را در دوزهای پایین تر و با تعادل مایع مثبت در صورت استفاده برای رسیدن به دیورز اجباری در طول درمان با سیس پلاتین تجویز کنید. نظارت بر عملکرد کلیه عوامل فلج کننده فوروزماید تمایل به تضاد با اثر شل کننده عضلات اسکلتی توبوکورارین دارد و ممکن است اثر سوکسینیل کولین را تشدید کند. نظارت بر اثر عضلات اسکلتی. لیتیوم فوروزماید کلیرانس کلیوی لیتیوم را کاهش می دهد و خطر سمیت لیتیوم را افزایش می دهد. از مصرف همزمان با لیتیوم خودداری کنید. مهارکننده‌های آنزیم تبدیل‌کننده آنژیوتانسین یا مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین II ممکن است منجر به افت فشار خون شدید و بدتر شدن عملکرد کلیه، از جمله نارسایی کلیه شود. تغییرات فشار خون و عملکرد کلیه را کنترل کنید و در صورت نیاز دوز فوروزماید، مهارکننده های آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین یا مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین را قطع یا کاهش دهید. داروهای ضد فشار خون فوروزماید ممکن است اثر درمانی سایر داروهای ضد فشار خون را افزایش دهد یا آن را تقویت کند. تغییرات فشار خون را کنترل کنید و در صورت نیاز دوز سایر داروهای ضد فشار خون را تنظیم کنید. داروهای مسدودکننده آدرنرژیک یا داروهای مسدودکننده آدرنرژیک محیطی تشدید رخ می دهد. تغییرات فشار خون را کنترل کنید و در صورت نیاز دوز داروهای مسدودکننده آدرنرژیک را تنظیم کنید. نوراپی نفرین فوروزماید ممکن است پاسخ شریانی (اثر منقبض کننده عروق) به نوراپی نفرین را کاهش دهد. فشار خون (یا فشار متوسط ​​شریانی) را کنترل کنید. کلرال هیدرات در موارد جداگانه، تجویز داخل وریدی فوروزماید در طی 24 ساعت پس از مصرف کلرال هیدرات ممکن است منجر به گرگرفتگی، حملات تعریق، بی قراری، حالت تهوع، افزایش فشار خون و تاکی کاردی شود. مصرف همزمان با کلرال هیدرات توصیه نمی شود. متوترکسات و سایر داروهایی که تحت ترشح لوله‌ای کلیوی قرار می‌گیرند، فوروزماید ممکن است دفع کلیوی سایر داروهایی را که تحت ترشح لوله‌ای قرار می‌گیرند، کاهش دهد. درمان با فوروزماید با دوز بالا ممکن است منجر به افزایش سطح سرمی این داروها شود و ممکن است سمیت آنها را تشدید کند. سطوح سرمی داروهایی که تحت ترشح توبولی کلیوی قرار می گیرند را کنترل کنید و در صورت نیاز دوز را تنظیم کنید. سفالوسپورین فوروزماید می تواند خطر سمیت کلیوی ناشی از سفالوسپورین را حتی در شرایط نارسایی جزئی یا گذرا کلیوی افزایش دهد. مانیتور کردن تغییرات در عملکرد کلیه. سیکلوسپورین افزایش خطر آرتریت نقرسی ثانویه به هیپراوریسمی ناشی از فوروزماید و اختلال سیکلوسپورین در دفع اورات کلیوی. سطح اورات سرم را کنترل کنید. هورمون‌های تیروئید دوزهای بالا (بیش از 80 میلی‌گرم) فوروزماید ممکن است اتصال هورمون‌های تیروئید به پروتئین‌های حامل را مهار کرده و منجر به افزایش گذرا در هورمون‌های آزاد تیروئید و به دنبال آن کاهش کلی در سطح کل هورمون تیروئید شود. سطح کل هورمون تیروئید را کنترل کنید.

7.2 اثر سایر داروها بر فوروزماید جدول 2: تأثیر سایر داروها بر دارو/مواد طبقه یا نام فوروزماید توصیه‌های اثر تداخل دارویی فنی‌توئین فنی‌توئین مستقیماً با عملکرد کلیوی فوروزماید تداخل دارد. اثرات دیورتیک فوروزماید را کنترل کنید و در صورت نیاز دوز فوروزماید را تنظیم کنید. متوترکسات و سایر داروهایی که تحت ترشح لوله های کلیوی قرار می گیرند ممکن است اثر فوروزماید را کاهش دهند. درمان با دوز بالا با متوترکسات و این داروها ممکن است منجر به افزایش سطح سرمی فوروزماید شود و ممکن است سمیت فوروزماید را تشدید کند. برای افزایش سمیت فوروزماید نظارت کنید. ایندومتاسین مصرف همزمان ایندومتاسین ممکن است با مهار سنتز پروستاگلاندین، اثرات ناتریورتیک و ضد فشار خون فوروزماید را در برخی بیماران کاهش دهد. ایندومتاسین همچنین ممکن است بر سطوح رنین پلاسما، دفع آلدوسترون و ارزیابی پروفایل رنین تأثیر بگذارد. بیمارانی که هم ایندومتاسین و هم فوروزماید دریافت می کنند باید از نزدیک تحت نظر قرار گیرند تا مشخص شود که آیا اثر ادرارآور و/یا ضد فشار خون مورد نظر فوروزماید حاصل شده است یا خیر.

12.1 مکانیسم اثر فوروزماید عمدتاً از جذب مجدد سدیم و کلرید در لوله های پروگزیمال و دیستال و در حلقه هنله جلوگیری می کند. درجه بالای دیورز عمدتاً به دلیل مکان منحصر به فرد اثر است. اثر بر روی لوله دیستال مستقل از هر گونه اثر بازدارنده بر کربنیک انیدراز و آلدوسترون است.

12.2 فارماکودینامیک در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی کلاس II و III NYHA، تجویز زیر جلدی Lasix ONYU (30 میلی گرم فوروزماید در یک ساعت اول و سپس 12.5 میلی گرم در ساعت برای 4 ساعت بعدی، مجموعا 80 میلی گرم فوروزماید در عرض 5 ساعت) دیورز مشابه و تجویز مشابه 8 میلی گرم فوروزماید (میلی گرم 8 میلی گرم در بوسیله) ایجاد کرد. 24 ساعت پس از مصرف طول مدت اثر دیورتیک با Lasix ONYU حداقل 8 ساعت پس از شروع دوز است.

12.3 Pharmacokinetics Absorption In patients with NYHA Class II and Class III heart failure, subcutaneous infusion of Lasix ONYU (30 mg furosemide over the first hour followed by 12.5 mg per hour for the subsequent 4 hours, 80 mg furosemide total), the bioavailability was 112% (90% CI: 104, 120%), with a median Tmax of 5 hours relative to 80 mg intravenous furosemide (single 80 mg bolus). The pharmacokinetic parameters of Lasix ONYU are presented in Table 3 below: Table 3: Pharmacokinetic Data of Lasix ONYU Following Subcutaneous Infusion (n = 18) Dose C max (ng/mL) Mean ± SD AUC t (ng×hr/mL) T 1/2 (hr) AUC ∞ (ng×hr/mL) Lasix ONYU: 30 mg subcutaneously infused over the first hour followed by 12.5 mg per hour for the subsequent 4 hours (total dose: 80 mg furosemide) 2010 ± 391 13000 ± 2510 3.7 ± 0.7 13100 ± 2550 Furosemide administered as single 80 mg bolus dose intravenously 13800 ± 4100 11900 ± 3380 3.7 ± 1.3 12000 ± 3400 The terminal half-life of furosemide is approximately 2 hours. The impact of subcutaneous edema at the administration site of Lasix ONYU on drug absorption is unknown. Distribution Furosemide is extensively bound to plasma proteins, mainly to albumin. Plasma concentrations ranging from 1 mcg per mL to 400 mcg per mL are 91% to 99% bound in healthy individuals. The unbound fraction averages 2.3% to 4.1% at therapeutic concentrations. Furosemide binding to albumin may be reduced in elderly patients. Elimination Significantly more furosemide is excreted in urine following the intravenous injection than after the tablet or oral solution. Furosemide is predominantly excreted unchanged in the urine. The renal clearance of furosemide after intravenous administration in older healthy male subjects (60 to 70 years of age) is significantly less than in younger healthy male subjects (20 to 35 years of age). Metabolism Furosemide glucuronide is the only or at least the major biotransformation product of furosemide in humans.

12.1 Mechanism of Action Furosemide primarily inhibits the reabsorption of sodium and chloride in the proximal and distal tubules and in the loop of Henle. The high degree of diuresis is largely due to the unique site of action. The action on the distal tubule is independent of any inhibitory effect on carbonic anhydrase and aldosterone.

12.2 Pharmacodynamics In patients with NYHA Class II and Class III heart failure, subcutaneous administration of Lasix ONYU (30 mg furosemide over the first hour followed by 12.5 mg per hour for the subsequent 4 hours, total 80 mg furosemide within 5 hours) produced similar diuresis and natriuresis to intravenous administration (single 80 mg bolus) at 8- and 24-hour post-dose. The duration of diuretic effect with Lasix ONYU is at least 8 hours after initiation of dosing.

12.3 Pharmacokinetics Absorption In patients with NYHA Class II and Class III heart failure, subcutaneous infusion of Lasix ONYU (30 mg furosemide over the first hour followed by 12.5 mg per hour for the subsequent 4 hours, 80 mg furosemide total), the bioavailability was 112% (90% CI: 104, 120%), with a median Tmax of 5 hours relative to 80 mg intravenous furosemide (single 80 mg bolus). The pharmacokinetic parameters of Lasix ONYU are presented in Table 3 below: Table 3: Pharmacokinetic Data of Lasix ONYU Following Subcutaneous Infusion (n = 18) Dose C max (ng/mL) Mean ± SD AUC t (ng×hr/mL) T 1/2 (hr) AUC ∞ (ng×hr/mL) Lasix ONYU: 30 mg subcutaneously infused over the first hour followed by 12.5 mg per hour for the subsequent 4 hours (total dose: 80 mg furosemide) 2010 ± 391 13000 ± 2510 3.7 ± 0.7 13100 ± 2550 Furosemide administered as single 80 mg bolus dose intravenously 13800 ± 4100 11900 ± 3380 3.7 ± 1.3 12000 ± 3400 The terminal half-life of furosemide is approximately 2 hours. The impact of subcutaneous edema at the administration site of Lasix ONYU on drug absorption is unknown. Distribution Furosemide is extensively bound to plasma proteins, mainly to albumin. Plasma concentrations ranging from 1 mcg per mL to 400 mcg per mL are 91% to 99% bound in healthy individuals. The unbound fraction averages 2.3% to 4.1% at therapeutic concentrations. Furosemide binding to albumin may be reduced in elderly patients. Elimination Significantly more furosemide is excreted in urine following the intravenous injection than after the tablet or oral solution. Furosemide is predominantly excreted unchanged in the urine. The renal clearance of furosemide after intravenous administration in older healthy male subjects (60 to 70 years of age) is significantly less than in younger healthy male subjects (20 to 35 years of age). Metabolism Furosemide glucuronide is the only or at least the major biotransformation product of furosemide in humans.

13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenesis Furosemide was tested for carcinogenicity by oral administration in one strain of mice and one strain of rats. A small but significantly increased incidence of mammary gland carcinomas occurred in female mice at a dose approximately 8 times a human i.v. dose of 80 mg based on BSA and oral bioavailability corrections. There were marginal increases in uncommon tumors in male rats at a dose of 15 mg per kg (slightly greater than the maximum human dose) but not at 30 mg per kg. Mutagenesis Furosemide was devoid of mutagenic activity in various strains of Salmonella typhimurium when tested in the presence or absence of an in vitro metabolic activation system, and questionably positive for gene mutation in mouse lymphoma cells in the presence of rat liver S9 at the highest dose tested. Furosemide did not induce sister chromatid exchange in human cells in vitro, but other studies on chromosomal aberrations in human cells in vitro gave conflicting results. In Chinese hamster cells it induced chromosomal damage but was questionably positive for sister chromatid exchange. Studies on the induction by furosemide of chromosomal aberrations in mice were inconclusive. The urine of rats treated with this drug did not induce gene conversion in Saccharomyces cerevisiae. Impairment of Fertility Furosemide produced no impairment of fertility in male or female rats, at 100 mg per kg per day (the maximum effective diuretic dose in the rat), approximately 7 times a human i.v. dose of 80 mg based on BSA and oral bioavailability corrections.