فوروزماید تزریقی 80 میلی گرم / 10 میلی لیتر

FUROSCIX برای استفاده مزمن نیست و باید در اسرع وقت با دیورتیک های خوراکی جایگزین شود. ( 2.1 ) FUROSCIX ReadyFlow™ از قبل پر شده است تا 80 میلی گرم فوروزماید را به صورت زیر جلدی در حدود 10 ثانیه تحویل دهد. تزریق کننده روی بدن یکبار مصرف از قبل برنامه ریزی شده است تا 30 میلی گرم فوروزماید را به صورت زیر جلدی در یک ساعت اول و سپس 12.5 میلی گرم در ساعت را برای 4 ساعت بعدی تحویل دهد. (2.1) برای دستورالعمل های مهم تجویز به اطلاعات کامل نسخه مراجعه کنید. (2.2)

2.1 دوز توصیه شده FUROSCIX برای استفاده مزمن نیست و باید در اسرع وقت با دیورتیک های خوراکی جایگزین شود. بیماران بزرگسال: FUROSCIX ReadyFlow: FUROSCIX ReadyFlow یک خود تزریق کننده است که 80 میلی گرم فوروزماید را به صورت زیر جلدی در حدود 10 ثانیه تحویل می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12) مراجعه کنید]. بیماران بزرگسال و اطفال 43 کیلوگرم و بالاتر: تزریق کننده روی بدن برای FUROSCIX: تزریق کننده روی بدن یکبار مصرف با کارتریج از پیش پر شده از قبل برنامه ریزی شده است تا 30 میلی گرم فوروزماید را به صورت زیر جلدی در یک ساعت اول و سپس 12.5 میلی گرم در ساعت برای 4 ساعت بعدی تحویل دهد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12) مراجعه کنید].

2.2 دستورالعمل های تجویز مهم، قبل از تجویز، محصول دارویی تزریقی را از طریق پنجره مشاهده اتوانژکتور یا کارتریج از قبل پر شده برای Infusor On-body بررسی کنید. FUROSCIX یک محلول شفاف، بی رنگ تا کمی زرد است. در صورت مشاهده ذرات یا تغییر رنگ یا کدر بودن محلول از FUROSCIX استفاده نکنید [به توضیحات (11) مراجعه کنید]. FUROSCIX فقط برای تجویز در ناحیه شکم در نظر گرفته شده است. برای هر تزریق زیر جلدی، محل را روی شکم بچرخانید. برای اطلاعات بیشتر به دستورالعمل استفاده مراجعه کنید. FUROSCIX ReadyFlow (بیماران بزرگسال): به بیماران آموزش دهید که محل تزریق را روی شکم حداقل دو اینچ از ناف (ناف) انتخاب و تمیز کنند و از پوستی که تحریک شده یا شکسته است و نواحی دارای اسکار یا علائم کشش است خودداری کنند. کلاه آبی را مستقیماً از روی FUROSCIX ReadyFlow بکشید و سپس محکم فشار دهید و روی پوست نگه دارید تا زمانی که میله پیستون زرد از حرکت باز بماند و پنجره مشاهده را پر کند، حدود 10 ثانیه. تزریق کننده روی بدن برای FUROSCIX (بیماران بزرگسال و کودکان با وزن 43 کیلوگرم و بالاتر): تزریق کننده بدن برای FUROSCIX با استفاده در تنظیمات MRI سازگار نیست. تزریق کننده روی بدن برای FUROSCIX برای استفاده در شرایطی در نظر گرفته شده است که بیمار می تواند فعالیت خود را در طول مدت تجویز محدود کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. کارتریج از پیش پر شده فوروزماید را در انفوزور روی بدنه قرار دهید و نگهدارنده کارتریج را ببندید. لایه چسب روی انفوزور روی بدن را جدا کنید و روی ناحیه تمیز و خشک شکم بین بالای خط کمربند و پایین قفسه سینه که حساس، کبود، قرمز یا سفت نشده است، بمالید. فاصله از بالای خط کمربند تا پایین قفسه سینه باید حداقل 2 ½ اینچ باشد. تزریق را با فشار دادن و رها کردن محکم دکمه آبی رنگ شروع کنید. تا زمانی که تزریق کامل نشده است (که با چراغ وضعیت سبز جامد، صدای بوق، و میله پیستون سفید که پنجره کارتریج را پر می کند، علامت می دهد) آن را خارج نکنید. در بیماران اطفال با وزن حداقل 43 کیلوگرم، FUROSCIX On-body Infusor باید توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی یا مراقب بزرگسال تجویز شود. بیماران بزرگسال یا مراقبین باید قبل از استفاده از FUROSCIX On-body Infusor دستورالعمل مناسبی را در مورد تهیه و تجویز FUROSCIX دریافت کنند.

2.1 دوز توصیه شده FUROSCIX برای استفاده مزمن نیست و باید در اسرع وقت با دیورتیک های خوراکی جایگزین شود. بیماران بزرگسال: FUROSCIX ReadyFlow: FUROSCIX ReadyFlow یک خود تزریق کننده است که 80 میلی گرم فوروزماید را به صورت زیر جلدی در حدود 10 ثانیه تحویل می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12) مراجعه کنید]. بیماران بزرگسال و اطفال 43 کیلوگرم و بالاتر: تزریق کننده روی بدن برای FUROSCIX: تزریق کننده روی بدن یکبار مصرف با کارتریج از پیش پر شده از قبل برنامه ریزی شده است تا 30 میلی گرم فوروزماید را به صورت زیر جلدی در یک ساعت اول و سپس 12.5 میلی گرم در ساعت برای 4 ساعت بعدی تحویل دهد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12) مراجعه کنید].

2.2 دستورالعمل های تجویز مهم، قبل از تجویز، محصول دارویی تزریقی را از طریق پنجره مشاهده اتوانژکتور یا کارتریج از قبل پر شده برای Infusor On-body بررسی کنید. FUROSCIX یک محلول شفاف، بی رنگ تا کمی زرد است. در صورت مشاهده ذرات یا تغییر رنگ یا کدر بودن محلول از FUROSCIX استفاده نکنید [به توضیحات (11) مراجعه کنید]. FUROSCIX فقط برای تجویز در ناحیه شکم در نظر گرفته شده است. برای هر تزریق زیر جلدی، محل را روی شکم بچرخانید. برای اطلاعات بیشتر به دستورالعمل استفاده مراجعه کنید. FUROSCIX ReadyFlow (بیماران بزرگسال): به بیماران آموزش دهید که محل تزریق را روی شکم حداقل دو اینچ از ناف (ناف) انتخاب و تمیز کنند و از پوستی که تحریک شده یا شکسته است و نواحی دارای اسکار یا علائم کشش است خودداری کنند. کلاه آبی را مستقیماً از روی FUROSCIX ReadyFlow بکشید و سپس محکم فشار دهید و روی پوست نگه دارید تا زمانی که میله پیستون زرد از حرکت باز بماند و پنجره مشاهده را پر کند، حدود 10 ثانیه. تزریق کننده روی بدن برای FUROSCIX (بیماران بزرگسال و کودکان با وزن 43 کیلوگرم و بالاتر): تزریق کننده بدن برای FUROSCIX با استفاده در تنظیمات MRI سازگار نیست. تزریق کننده روی بدن برای FUROSCIX برای استفاده در شرایطی در نظر گرفته شده است که بیمار می تواند فعالیت خود را در طول مدت تجویز محدود کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. کارتریج از پیش پر شده فوروزماید را در انفوزور روی بدنه قرار دهید و نگهدارنده کارتریج را ببندید. لایه چسب روی انفوزور روی بدن را جدا کنید و روی ناحیه تمیز و خشک شکم بین بالای خط کمربند و پایین قفسه سینه که حساس، کبود، قرمز یا سفت نشده است، بمالید. فاصله از بالای خط کمربند تا پایین قفسه سینه باید حداقل 2 ½ اینچ باشد. تزریق را با فشار دادن و رها کردن محکم دکمه آبی رنگ شروع کنید. تا زمانی که تزریق کامل نشده است (که با چراغ وضعیت سبز جامد، صدای بوق، و میله پیستون سفید که پنجره کارتریج را پر می کند، علامت می دهد) آن را خارج نکنید. در بیماران اطفال با وزن حداقل 43 کیلوگرم، FUROSCIX On-body Infusor باید توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی یا مراقب بزرگسال تجویز شود. بیماران بزرگسال یا مراقبین باید قبل از استفاده از FUROSCIX On-body Infusor دستورالعمل مناسبی را در مورد تهیه و تجویز FUROSCIX دریافت کنند.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی ناهنجاری های مایع، الکترولیت و متابولیک: الکترولیت های سرم، CO 2، BUN، کراتینین، گلوکز و اسید اوریک را کنترل کنید. (5.1) بدتر شدن عملکرد کلیه: از نظر کم آبی و آزوتمی نظارت کنید. (5.2) سمیت گوش: از دوزهای بالاتر از توصیه شده خودداری کنید. (5.3، 7.1) احتباس ادراری حاد: بیمارانی که علائم احتباس ادراری دارند را تحت نظر بگیرید. ( 5.4 ) دوز ناقص : تماس مایعات و حرکات خاص بیمار در طول درمان ممکن است باعث شود انفوزور روی بدن انفوزیون را زودتر خاتمه دهد. اطمینان حاصل کنید که بیمار یا مراقب می تواند آلارم ها را تشخیص دهد و به آنها پاسخ دهد. (5.5)

5.1 ناهنجاری های مایعات، الکترولیت ها و متابولیک فوروزماید ممکن است باعث ناهنجاری های مایع، الکترولیت و متابولیک مانند هیپوولمی، هیپوکالمی، آزوتمی، هیپوناترمی، آلکالوز هیپوکلرمیک، هیپومنیزیمی، هیپوکلسمی، هیپرگلیسمی یا هیپراوریسمی شود، به ویژه در بیماران مبتلا به دواتوکال، هیپراوریسمی یا هیپراوریسمی. بیماران مسن دیورز بیش از حد ممکن است باعث کم آبی و کاهش حجم خون همراه با کلاپس گردش خون و احتمالاً ترومبوز عروقی و آمبولی، به ویژه در بیماران مسن شود. الکترولیت های سرم، CO 2، BUN، کراتینین، گلوکز و اسید اوریک باید به طور مکرر در طول درمان با فوروزماید کنترل شوند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].

5.2 بدتر شدن عملکرد کلیه فوروزماید می تواند باعث کم آبی بدن و ازوتمی شود. اگر افزایش آزوتمی و الیگوری در طول درمان بیماری شدید پیشرونده کلیوی رخ دهد، فوروزماید را قطع کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5.3 سمیت گوش مواردی از وزوز گوش و اختلالات شنوایی برگشت پذیر یا غیرقابل برگشت و ناشنوایی با فوروزماید گزارش شده است. گزارش ها معمولاً نشان می دهند که سمیت فوروزماید با تزریق سریع، نارسایی شدید کلیوی، استفاده از دوزهای بالاتر از توصیه شده، هیپوپروتئینمی یا درمان همزمان با آنتی بیوتیک های آمینوگلیکوزید، اتاکرینیک اسید یا سایر داروهای اتوتوکسیک همراه است. اگر پزشک تصمیم بگیرد که از درمان تزریقی با دوز بالا استفاده کند، انفوزیون داخل وریدی کنترل شده توصیه می شود (برای بزرگسالان، سرعت انفوزیون بیش از 4 میلی گرم فوروزماید در دقیقه استفاده نشده است) [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

5.4 احتباس حاد ادرار در بیماران با علائم شدید احتباس ادرار (به دلیل اختلالات تخلیه مثانه، هیپرپلازی پروستات، تنگی مجرای ادرار)، تجویز فوروزماید می تواند باعث احتباس حاد ادرار مرتبط با افزایش تولید و احتباس ادرار شود. این بیماران به نظارت دقیق به ویژه در مراحل اولیه درمان نیاز دارند.

5.5 دوز ناقص FUROSCIX ReadyFlow باید روی شکم نگه داشته شود تا زمانی که میله پیستون زرد از حرکت باز بماند و پنجره مشاهده را پر کند. این ممکن است حدود 10 ثانیه طول بکشد. انفوزور روی بدن برای FUROSCIX نباید از آب یا هر مایع دیگر (خون یا فرآورده دارویی) خیس شود. تماس مایع با برد مدار می تواند منجر به خطای دستگاه و خاتمه زودرس انفوزیون شود. Infusor On-body for FUROSCIX برای استفاده در شرایطی در نظر گرفته شده است که بیمار می تواند فعالیت خود را در طول مدت تجویز محدود کند. برخی از حرکات بیمار ممکن است باعث وقفه در چسبیدن دستگاه به پوست و خاتمه زودهنگام انفوزیون شود. تزریق کننده روی بدن برای FUROSCIX فقط باید در تنظیماتی تجویز شود که می توان آلارم ها را شناسایی کرد و به آنها پاسخ داد تا اطمینان حاصل شود که دوز کامل تجویز می شود [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.1 ناهنجاری های مایعات، الکترولیت ها و متابولیک فوروزماید ممکن است باعث ناهنجاری های مایع، الکترولیت و متابولیک مانند هیپوولمی، هیپوکالمی، آزوتمی، هیپوناترمی، آلکالوز هیپوکلرمیک، هیپومنیزیمی، هیپوکلسمی، هیپرگلیسمی یا هیپراوریسمی شود، به ویژه در بیماران مبتلا به دواتوکال، هیپراوریسمی یا هیپراوریسمی. بیماران مسن دیورز بیش از حد ممکن است باعث کم آبی و کاهش حجم خون همراه با کلاپس گردش خون و احتمالاً ترومبوز عروقی و آمبولی، به ویژه در بیماران مسن شود. الکترولیت های سرم، CO 2، BUN، کراتینین، گلوکز و اسید اوریک باید به طور مکرر در طول درمان با فوروزماید کنترل شوند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].

5.2 بدتر شدن عملکرد کلیه فوروزماید می تواند باعث کم آبی بدن و ازوتمی شود. اگر افزایش آزوتمی و الیگوری در طول درمان بیماری شدید پیشرونده کلیوی رخ دهد، فوروزماید را قطع کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5.3 سمیت گوش مواردی از وزوز گوش و اختلالات شنوایی برگشت پذیر یا غیرقابل برگشت و ناشنوایی با فوروزماید گزارش شده است. گزارش ها معمولاً نشان می دهند که سمیت فوروزماید با تزریق سریع، نارسایی شدید کلیوی، استفاده از دوزهای بالاتر از توصیه شده، هیپوپروتئینمی یا درمان همزمان با آنتی بیوتیک های آمینوگلیکوزید، اتاکرینیک اسید یا سایر داروهای اتوتوکسیک همراه است. اگر پزشک تصمیم بگیرد که از درمان تزریقی با دوز بالا استفاده کند، انفوزیون داخل وریدی کنترل شده توصیه می شود (برای بزرگسالان، سرعت انفوزیون بیش از 4 میلی گرم فوروزماید در دقیقه استفاده نشده است) [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

5.4 احتباس حاد ادرار در بیماران با علائم شدید احتباس ادرار (به دلیل اختلالات تخلیه مثانه، هیپرپلازی پروستات، تنگی مجرای ادرار)، تجویز فوروزماید می تواند باعث احتباس حاد ادرار مرتبط با افزایش تولید و احتباس ادرار شود. این بیماران به نظارت دقیق به ویژه در مراحل اولیه درمان نیاز دارند.

5.5 دوز ناقص FUROSCIX ReadyFlow باید روی شکم نگه داشته شود تا زمانی که میله پیستون زرد از حرکت باز بماند و پنجره مشاهده را پر کند. این ممکن است حدود 10 ثانیه طول بکشد. انفوزور روی بدن برای FUROSCIX نباید از آب یا هر مایع دیگر (خون یا فرآورده دارویی) خیس شود. تماس مایع با برد مدار می تواند منجر به خطای دستگاه و خاتمه زودرس انفوزیون شود. Infusor On-body for FUROSCIX برای استفاده در شرایطی در نظر گرفته شده است که بیمار می تواند فعالیت خود را در طول مدت تجویز محدود کند. برخی از حرکات بیمار ممکن است باعث وقفه در چسبیدن دستگاه به پوست و خاتمه زودهنگام انفوزیون شود. تزریق کننده روی بدن برای FUROSCIX فقط باید در تنظیماتی تجویز شود که می توان آلارم ها را شناسایی کرد و به آنها پاسخ داد تا اطمینان حاصل شود که دوز کامل تجویز می شود [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

آنتی بیوتیک های آمینوگلیکوزید: افزایش سمیت بالقوه سمیت آنتی بیوتیک ها. از ترکیب خودداری کنید (7.1) اسید اتاکرینیک: خطر سمیت گوش. اجتناب از ترکیب (7.1) سالیسیلات ها: خطر سمیت سالیسیلات. (7.1) سیس پلاتین و داروهای نفروتوکسیک: خطر سمیت گوش و سمیت کلیوی. (7.1) لیتیوم: خطر سمیت لیتیوم. (7.1) مهارکننده‌های رنین آنژیوتانسین: افزایش خطر افت فشار خون و نارسایی کلیه. (7.1) داروهای مسدودکننده آدرنرژیک: خطر تقویت. (7.1) داروهایی که تحت ترشح لوله‌ای کلیوی قرار می‌گیرند: خطر تشدید سمیت. (7.1) برای اطلاعات مشاوره بیمار به 17 مراجعه کنید.

7.1 اثرات فوروزماید بر سایر داروها طبقه یا نام دارو/مواد اثر تداخل دارویی آنتی بیوتیک های آمینوگلیکوزیدی فوروزماید ممکن است پتانسیل اتوتوکسیک آنتی بیوتیک های آمینوگلیکوزید را افزایش دهد، به ویژه در حضور اختلال عملکرد کلیه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] (5). اجتناب از ترکیب به جز در موقعیت های تهدید کننده زندگی. اسید اتاکرینیک احتمال سمیت گوش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. از مصرف همزمان با اتاکرینیک اسید خودداری کنید. سالیسیلات ها ممکن است سمیت سالیسیلات را در دوزهای پایین تر به دلیل مکان های دفع کلیه رقابتی تجربه کنند. علائم سمیت سالیسیلات را کنترل کنید. سیس پلاتین در صورت تجویز همزمان سیس پلاتین و فوروزماید، خطر اثرات اتوتوکسیک وجود دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. فوروزماید را در دوزهای پایین تر و با تعادل مایع مثبت در صورت استفاده برای رسیدن به دیورز اجباری در طول درمان با سیس پلاتین تجویز کنید. نظارت بر عملکرد کلیه سیس پلاتین و داروهای نفروتوکسیک سمیت کلیوی عوامل فلج کننده فوروزماید تمایل به تضاد با اثر شل کنندگی عضلات اسکلتی توبوکورارین دارد و ممکن است اثر سوکسینیل کولین را تشدید کند. نظارت بر اثر عضلات اسکلتی. لیتیوم فوروزماید کلیرانس کلیوی لیتیوم را کاهش می دهد و خطر سمیت لیتیوم را افزایش می دهد. از مصرف همزمان با لیتیوم خودداری کنید. مهارکننده‌های آنزیم تبدیل‌کننده آنژیوتانسین یا مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین II ممکن است منجر به افت فشار خون شدید و بدتر شدن عملکرد کلیه، از جمله نارسایی کلیه شود. تغییرات فشار خون و عملکرد کلیه را کنترل کنید و در صورت نیاز دوز فوروزماید، مهارکننده های آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین یا مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین را قطع یا کاهش دهید. داروهای ضد فشار خون فوروزماید ممکن است اثر درمانی سایر داروهای ضد فشار خون را افزایش دهد یا آن را تقویت کند. تغییرات فشار خون را کنترل کنید و در صورت نیاز دوز سایر داروهای ضد فشار خون را تنظیم کنید. داروهای مسدودکننده آدرنرژیک یا داروهای مسدودکننده آدرنرژیک محیطی تشدید رخ می دهد. تغییرات فشار خون را کنترل کنید و در صورت نیاز دوز داروهای مسدودکننده آدرنرژیک را تنظیم کنید. نوراپی نفرین فوروزماید ممکن است پاسخ شریانی (اثر منقبض کننده عروق) به نوراپی نفرین را کاهش دهد. فشار خون (یا فشار متوسط ​​شریانی) را کنترل کنید. کلرال هیدرات در موارد جداگانه، تجویز داخل وریدی فوروزماید در طی 24 ساعت پس از مصرف کلرال هیدرات ممکن است منجر به گرگرفتگی، حملات تعریق، بی قراری، حالت تهوع، افزایش فشار خون و تاکی کاردی شود. مصرف همزمان با کلرال هیدرات توصیه نمی شود. متوترکسات و سایر داروهایی که تحت ترشح لوله‌ای کلیوی قرار می‌گیرند، فوروزماید ممکن است دفع کلیوی سایر داروهایی را که تحت ترشح لوله‌ای قرار می‌گیرند، کاهش دهد. درمان با دوز بالا با فوروزماید ممکن است منجر به افزایش سطح سرمی این داروها شود و ممکن است سمیت آنها را تشدید کند. سطوح سرمی داروهایی که تحت ترشح توبولی کلیوی قرار می گیرند را کنترل کنید و در صورت نیاز دوز را تنظیم کنید. سفالوسپورین فوروزماید می تواند خطر سمیت کلیوی ناشی از سفالوسپورین را حتی در شرایط نارسایی جزئی یا گذرا کلیوی افزایش دهد. مانیتور کردن تغییرات در عملکرد کلیه. سیکلوسپورین افزایش خطر آرتریت نقرسی ثانویه به هیپراوریسمی ناشی از فوروزماید و اختلال سیکلوسپورین در دفع اورات کلیوی. سطح اورات سرم را کنترل کنید. هورمون‌های تیروئید دوزهای بالا (بیش از 80 میلی‌گرم) فوروزماید ممکن است اتصال هورمون‌های تیروئید به پروتئین‌های ناقل را مهار کرده و منجر به افزایش گذرا در هورمون‌های آزاد تیروئید و به دنبال آن کاهش کلی در سطح کل هورمون تیروئید شود. سطح کل هورمون تیروئید را کنترل کنید.

7.2 اثر سایر داروها بر دارو/مواد طبقه یا نام فوروزماید اثر تداخل دارویی توصیه‌ها فنی توئین فنی توئین مستقیماً با عملکرد کلیوی فوروزماید تداخل دارد. اثرات دیورتیک فوروزماید را کنترل کنید و در صورت نیاز دوز فوروزماید را تنظیم کنید. متوترکسات و سایر داروهایی که تحت ترشح لوله های کلیوی قرار می گیرند ممکن است اثر فوروزماید را کاهش دهند. درمان با دوز بالا با متوترکسات و این داروها ممکن است منجر به افزایش سطح سرمی فوروزماید شود و ممکن است سمیت فوروزماید را تشدید کند. برای افزایش سمیت فوروزماید نظارت کنید. ایندومتاسین مصرف همزمان ایندومتاسین ممکن است با مهار سنتز پروستاگلاندین، اثرات ناتریورتیک و ضد فشار خون فوروزماید را در برخی بیماران کاهش دهد. ایندومتاسین همچنین ممکن است بر سطوح رنین پلاسما، دفع آلدوسترون و ارزیابی پروفایل رنین تأثیر بگذارد. بیمارانی که هم ایندومتاسین و هم فوروزماید دریافت می کنند باید از نزدیک تحت نظر قرار گیرند تا مشخص شود که آیا اثر ادرارآور و/یا ضد فشار خون مورد نظر فوروزماید حاصل شده است یا خیر.

7.1 اثرات فوروزماید بر سایر داروها طبقه یا نام دارو/مواد اثر تداخل دارویی آنتی بیوتیک های آمینوگلیکوزیدی فوروزماید ممکن است پتانسیل اتوتوکسیک آنتی بیوتیک های آمینوگلیکوزید را افزایش دهد، به ویژه در حضور اختلال عملکرد کلیه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] (5). اجتناب از ترکیب به جز در موقعیت های تهدید کننده زندگی. اسید اتاکرینیک احتمال سمیت گوش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. از مصرف همزمان با اتاکرینیک اسید خودداری کنید. سالیسیلات ها ممکن است سمیت سالیسیلات را در دوزهای پایین تر به دلیل مکان های دفع کلیه رقابتی تجربه کنند. علائم سمیت سالیسیلات را کنترل کنید. سیس پلاتین در صورت تجویز همزمان سیس پلاتین و فوروزماید، خطر اثرات اتوتوکسیک وجود دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. فوروزماید را در دوزهای پایین تر و با تعادل مایع مثبت در صورت استفاده برای رسیدن به دیورز اجباری در طول درمان با سیس پلاتین تجویز کنید. نظارت بر عملکرد کلیه سیس پلاتین و داروهای نفروتوکسیک سمیت کلیوی عوامل فلج کننده فوروزماید تمایل به تضاد با اثر شل کنندگی عضلات اسکلتی توبوکورارین دارد و ممکن است اثر سوکسینیل کولین را تشدید کند. نظارت بر اثر عضلات اسکلتی. لیتیوم فوروزماید کلیرانس کلیوی لیتیوم را کاهش می دهد و خطر سمیت لیتیوم را افزایش می دهد. از مصرف همزمان با لیتیوم خودداری کنید. مهارکننده‌های آنزیم تبدیل‌کننده آنژیوتانسین یا مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین II ممکن است منجر به افت فشار خون شدید و بدتر شدن عملکرد کلیه، از جمله نارسایی کلیه شود. تغییرات فشار خون و عملکرد کلیه را کنترل کنید و در صورت نیاز دوز فوروزماید، مهارکننده های آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین یا مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین را قطع یا کاهش دهید. داروهای ضد فشار خون فوروزماید ممکن است اثر درمانی سایر داروهای ضد فشار خون را افزایش دهد یا آن را تقویت کند. تغییرات فشار خون را کنترل کنید و در صورت نیاز دوز سایر داروهای ضد فشار خون را تنظیم کنید. داروهای مسدودکننده آدرنرژیک یا داروهای مسدودکننده آدرنرژیک محیطی تشدید رخ می دهد. تغییرات فشار خون را کنترل کنید و در صورت نیاز دوز داروهای مسدودکننده آدرنرژیک را تنظیم کنید. نوراپی نفرین فوروزماید ممکن است پاسخ شریانی (اثر منقبض کننده عروق) به نوراپی نفرین را کاهش دهد. فشار خون (یا فشار متوسط ​​شریانی) را کنترل کنید. کلرال هیدرات در موارد جداگانه، تجویز داخل وریدی فوروزماید در طی 24 ساعت پس از مصرف کلرال هیدرات ممکن است منجر به گرگرفتگی، حملات تعریق، بی قراری، حالت تهوع، افزایش فشار خون و تاکی کاردی شود. مصرف همزمان با کلرال هیدرات توصیه نمی شود. متوترکسات و سایر داروهایی که تحت ترشح لوله‌ای کلیوی قرار می‌گیرند، فوروزماید ممکن است دفع کلیوی سایر داروهایی را که تحت ترشح لوله‌ای قرار می‌گیرند، کاهش دهد. درمان با دوز بالا با فوروزماید ممکن است منجر به افزایش سطح سرمی این داروها شود و ممکن است سمیت آنها را تشدید کند. سطوح سرمی داروهایی که تحت ترشح توبولی کلیوی قرار می گیرند را کنترل کنید و در صورت نیاز دوز را تنظیم کنید. سفالوسپورین فوروزماید می تواند خطر سمیت کلیوی ناشی از سفالوسپورین را حتی در شرایط نارسایی جزئی یا گذرا کلیوی افزایش دهد. مانیتور کردن تغییرات در عملکرد کلیه. سیکلوسپورین افزایش خطر آرتریت نقرسی ثانویه به هیپراوریسمی ناشی از فوروزماید و اختلال سیکلوسپورین در دفع اورات کلیوی. سطح اورات سرم را کنترل کنید. هورمون‌های تیروئید دوزهای بالا (بیش از 80 میلی‌گرم) فوروزماید ممکن است اتصال هورمون‌های تیروئید به پروتئین‌های ناقل را مهار کرده و منجر به افزایش گذرا در هورمون‌های آزاد تیروئید و به دنبال آن کاهش کلی در سطح کل هورمون تیروئید شود. سطح کل هورمون تیروئید را کنترل کنید.

7.2 اثر سایر داروها بر دارو/مواد طبقه یا نام فوروزماید اثر تداخل دارویی توصیه‌ها فنی توئین فنی توئین مستقیماً با عملکرد کلیوی فوروزماید تداخل دارد. اثرات دیورتیک فوروزماید را کنترل کنید و در صورت نیاز دوز فوروزماید را تنظیم کنید. متوترکسات و سایر داروهایی که تحت ترشح لوله های کلیوی قرار می گیرند ممکن است اثر فوروزماید را کاهش دهند. درمان با دوز بالا با متوترکسات و این داروها ممکن است منجر به افزایش سطح سرمی فوروزماید شود و ممکن است سمیت فوروزماید را تشدید کند. برای افزایش سمیت فوروزماید نظارت کنید. ایندومتاسین مصرف همزمان ایندومتاسین ممکن است با مهار سنتز پروستاگلاندین، اثرات ناتریورتیک و ضد فشار خون فوروزماید را در برخی بیماران کاهش دهد. ایندومتاسین همچنین ممکن است بر سطوح رنین پلاسما، دفع آلدوسترون و ارزیابی پروفایل رنین تأثیر بگذارد. بیمارانی که هم ایندومتاسین و هم فوروزماید دریافت می کنند باید از نزدیک تحت نظر قرار گیرند تا مشخص شود که آیا اثر ادرارآور و/یا ضد فشار خون مورد نظر فوروزماید حاصل شده است یا خیر.

8.1 خلاصه خطر بارداری داده‌های موجود از مطالعات مشاهده‌ای منتشر شده، گزارش‌های موردی، و گزارش‌های پس از بازاریابی، از دهه‌ها استفاده، خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین، یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین با استفاده از فوروزماید در دوران بارداری را نشان نداده‌اند. نارسایی احتقانی قلب و سیروز کبدی درمان نشده می تواند منجر به پیامدهای نامطلوب برای مادر و جنین شود (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی، نشان داده شده است که فوروزماید باعث مرگ و میرهای غیرقابل توضیح مادر و سقط جنین در خرگوش ها می شود که به صورت خوراکی در طول ارگانوژنز در 4 بار در داخل داخل بدن انسان تجویز شود. دوز 80 میلی گرم بر اساس سطح بدن (BSA) و اصلاحات فراهمی زیستی خوراکی، احتمالاً ثانویه به کاهش حجم (به داده ها مراجعه کنید). FUROSCIX ReadyFlow حاوی بنزیل الکل (BA) به عنوان نگهدارنده است. از آنجایی که BA به سرعت توسط یک زن باردار متابولیزه می شود، قرار گرفتن در معرض BA در جنین بعید است. خطر پس زمینه تخمینی برای نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی مرتبط با بیماری خطر مادر و/یا جنین/جنین زنان باردار مبتلا به نارسایی احتقانی قلب در معرض افزایش خطر زایمان زودرس هستند. حجم سکته مغزی و ضربان قلب در دوران بارداری افزایش می یابد و برون ده قلبی را افزایش می دهد، به ویژه در سه ماهه اول. طبقه بندی بالینی بیماری قلبی ممکن است با بارداری بدتر شود و منجر به مرگ مادر و/یا مرده زایی شود. بیماران باردار را از نظر بی‌ثباتی نارسایی قلبی از نزدیک تحت نظر بگیرید. Pregnant women with symptomatic cirrhosis generally have poor outcomes including hepatic failure, variceal hemorrhage, pre-term delivery, fetal growth restriction and maternal death. Outcomes are worse with coexisting esophageal varices. زنان باردار مبتلا به سیروز کبدی را به دقت کنترل کنید. داده‌های حیوانی اثرات فوروزماید بر رشد جنینی و جنینی و روی سدهای باردار در موش‌ها، موش‌ها و خرگوش‌ها مورد مطالعه قرار گرفت. فوروزماید با کمترین دوز 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم (تقریباً 4 برابر دوز داخل وریدی 80 میلی‌گرم بر اساس BSA و اصلاح فراهمی زیستی خوراکی) باعث مرگ‌های غیرقابل توضیح مادر و سقط جنین در خرگوش شد. در مطالعه دیگری، دوز 50 میلی گرم بر کیلوگرم (تقریباً 7 برابر دوز 80 میلی گرمی داخل وریدی انسان بر اساس BSA و اصلاحات فراهمی زیستی خوراکی) همچنین باعث مرگ و میر مادر و سقط جنین هنگام تجویز در خرگوش ها بین روزهای 12 و 17 بارداری شد. در مطالعه سوم، هیچ یک از خرگوش های باردار از دوز خوراکی 100 میلی گرم بر کیلوگرم جان سالم به در نبردند. داده های حاصل از مطالعات بالا نشان دهنده مرگ و میر جنینی است که می تواند قبل از مرگ مادر باشد. The results of the mouse study and one of the three rabbit studies also showed an increased incidence and severity of hydronephrosis (distention of the renal pelvis and, in some cases, of the ureters) in fetuses of treated dams as compared with the incidence of fetuses from the control group.

8.2 خلاصه خطر شیردهی وجود فوروزماید در شیر مادر گزارش شده است. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات آن بر روی شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. دوزهای فوروزماید مرتبط با دیورز قابل توجه بالینی ممکن است تولید شیر را مختل کند. FUROSCIX ReadyFlow حاوی بنزیل الکل (BA) به عنوان نگهدارنده است. از آنجایی که BA به سرعت توسط یک زن باردار متابولیزه می شود، قرار گرفتن در معرض BA در نوزادی که با شیر مادر تغذیه می شود، بعید است. مزایای رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به فوروزماید و هرگونه عوارض جانبی احتمالی ناشی از فوروزماید یا بیماری زمینه ای مادر بر روی نوزاد شیرده در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و کارایی FUROSCIX ReadyFlow برای استفاده در کودکان ثابت نشده است. Infusor On-body for FUROSCIX برای درمان ادم در بیماران کودکان با وزن حداقل 43 کیلوگرم مبتلا به نارسایی مزمن قلبی یا بیماری مزمن کلیوی از جمله سندرم نفروتیک تایید شده است. FUROSCIX در بیماران اطفال مورد مطالعه قرار نگرفته است. استفاده از FUROSCIX برای این اندیکاسیون توسط: 1) اثربخشی، ایمنی و داده های فارماکوکینتیک فوروزماید در بیماران بزرگسال و کودکان پشتیبانی می شود. 2) داده های فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک FUROSCIX در بزرگسالان دارای طبقه بندی عملکردی نارسایی قلبی کلاس II و کلاس III انجمن قلب نیویورک (NYHA) [به فارماکولوژی بالینی (12.2، 12.3) مراجعه کنید]. و 3) مدل سازی فارماکوکینتیک جمعیت که در مقایسه با بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی مزمن قلبی تفاوت معنی داری را در مواجهه با فوروزماید به دنبال تجویز FUROSCIX در جمعیت کودکان شبیه سازی شده با وزن 43 کیلوگرم و بالاتر و سن 6 تا 17 سال کمتر نشان داد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. FUROSCIX برای درمان ادم در کودکان با وزن کمتر از 43 کیلوگرم تایید نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی کنترل شده شامل تعداد کافی از افراد برای تعیین اینکه آیا افراد بالای 65 سال متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای بیماران مسن باید با احتیاط انجام شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. FUROSCIX به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر واکنش های سمی به این دارو ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که احتمال کاهش عملکرد کلیه در بیماران مسن بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود و ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیه کاهش قابل توجه عملکرد کلیه می تواند بر پاسخ به فوروزماید تأثیر بگذارد. FUROSCIX ReadyFlow و Infusor On-body فقط دوز 80 میلی گرمی فوروزماید را ارائه می دهند و بیمارانی که عملکرد کلیوی آنها به طور قابل توجهی کاهش یافته ممکن است به درمان دیورتیک اضافی نیاز داشته باشند.

8.7 نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به سیروز کبدی و آسیت، تغییرات ناگهانی تعادل مایعات و الکترولیت ها ممکن است باعث بروز انسفالوپاتی کبدی و کما شود. چنین بیمارانی را در شرایطی درمان کنید که وضعیت بالینی و تعادل الکترولیت ها به دقت مورد بررسی قرار گیرد.

8.1 Pregnancy Risk Summary Available data from published observational studies, case reports, and post marketing reports, from decades of use, have not demonstrated a drug-associated risk of major birth defects, miscarriage, or other adverse maternal or fetal outcomes with furosemide use during pregnancy. Untreated congestive heart failure and cirrhosis of the liver can lead to adverse outcomes for the mother and the fetus (see Clinical Considerations). In animal reproduction studies, furosemide has been shown to cause unexplained maternal deaths and abortions in rabbits when administered orally during organogenesis at 4 times a human i.v. dose of 80 mg based on body surface area (BSA) and oral bioavailability corrections, presumably secondary to volume depletion (see Data). FUROSCIX ReadyFlow contains benzyl alcohol (BA) as a preservative. Because BA is rapidly metabolized by a pregnant female, BA exposure in the fetus is unlikely. The estimated background risk for major birth defects and miscarriage for the indicated populations is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in the clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively. Clinical Considerations Disease-associated Maternal and/or Embryo/fetal Risk Pregnant women with congestive heart failure are at increased risk for pre-term birth. Stroke volume and heart rate increase during pregnancy, increasing cardiac output, especially during the first trimester. Clinical classification of heart disease may worsen with pregnancy and lead to maternal death and/or stillbirth. Closely monitor pregnant patients for destabilization of their heart failure. Pregnant women with symptomatic cirrhosis generally have poor outcomes including hepatic failure, variceal hemorrhage, pre-term delivery, fetal growth restriction and maternal death. Outcomes are worse with coexisting esophageal varices. Carefully monitor pregnant women with cirrhosis of the liver. Data Animal Data The effects of furosemide on embryonic and fetal development and on pregnant dams were studied in mice, rats, and rabbits. Furosemide caused unexplained maternal deaths and abortions in the rabbit at the lowest dose of 25 mg/kg (approximately 4 times the human i.v. dose of 80 mg based on BSA and oral bioavailability corrections). In another study, a dose of 50 mg/kg (approximately 7 times a human i.v. dose of 80 mg based on BSA and oral bioavailability corrections) also caused maternal deaths and abortions when administered to rabbits between Days 12 and 17 of gestation. In a third study, none of the pregnant rabbits survived an oral dose of 100 mg/kg. Data from the above studies indicate fetal lethality that can precede maternal deaths. The results of the mouse study and one of the three rabbit studies also showed an increased incidence and severity of hydronephrosis (distention of the renal pelvis and, in some cases, of the ureters) in fetuses of treated dams as compared with the incidence of fetuses from the control group.

8.2 Lactation Risk Summary The presence of furosemide has been reported in human breast milk. There are no data on the effects on the breastfed infant or the effects on milk production. Doses of furosemide associated with clinically significant diuresis may impair milk production. FUROSCIX ReadyFlow contains benzyl alcohol (BA) as a preservative. Because BA is rapidly metabolized by a pregnant female, BA exposure in the breastfed neonate is unlikely. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for furosemide and any potential adverse effects on the breastfed infant from furosemide or from the underlying maternal condition.

8.4 Pediatric Use Safety and efficacy of the FUROSCIX ReadyFlow for pediatric use have not been established. The On-body Infusor for FUROSCIX is approved for the treatment of edema in pediatric patients weighing at least 43 kg with chronic heart failure or chronic kidney disease, including the nephrotic syndrome. FUROSCIX has not been studied in pediatric patients. Use of FUROSCIX for this indication is supported by: 1) efficacy, safety, and pharmacokinetic data of furosemide in adult and pediatric patients; 2) pharmacokinetic and pharmacodynamic data of FUROSCIX in adults with New York Heart Association (NYHA) Functional Classification Class II and Class III heart failure [see Clinical Pharmacology ( 12.2 , 12.3 )] ; and 3) population pharmacokinetic modeling which demonstrated no significant difference in furosemide exposure following FUROSCIX administration in a simulated pediatric population weighing 43 kg and above and aged 6 to <17 years compared to adult patients with chronic heart failure [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )]. FUROSCIX is not approved for the treatment of edema in pediatric patients weighing less than 43 kg.

8.5 Geriatric Use Controlled clinical studies did not include sufficient numbers of subjects to determine whether subjects aged 65 and over respond differently from younger subjects. Other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients. In general, dose selection for the elderly patients should be cautious, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal or cardiac function, and of concomitant disease or other drug therapy. FUROSCIX is known to be substantially excreted by the kidney, and the risk of toxic reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, care should be taken in dose selection, and it may be useful to monitor renal function [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )].

8.6 Renal Impairment Significantly reduced renal function can affect the response to furosemide. The FUROSCIX ReadyFlow and the On-body Infusor will deliver only an 80 mg dose of furosemide, and patients with significantly reduced renal function may require additional diuretic therapy.

8.7 Hepatic Impairment In patients with hepatic cirrhosis and ascites, sudden alterations of fluid and electrolyte balance may precipitate hepatic encephalopathy and coma. Treat such patients in a setting where clinical status and electrolyte balance can be carefully monitored.

12.1 Mechanism of Action Furosemide primarily inhibits the reabsorption of sodium and chloride in the proximal and distal tubules and in the loop of Henle. The high degree of diuresis is largely due to the unique site of action. The action on the distal tubule is independent of any inhibitory effect on carbonic anhydrase and aldosterone.

12.2 Pharmacodynamics In healthy adults, subcutaneous administration of FUROSCIX (80 mg furosemide injection via the ReadyFlow) produced similar diuresis, natriuresis, and kaliuresis to intravenous administration (two 40 mg bolus doses separated by 120 minutes) at 6, 8, and 12 hours post-dose. The duration of diuretic effect with FUROSCIX ReadyFlow was up to 6 hours after initiation of dosing. In adult patients with NYHA Class II and Class III heart failure, subcutaneous administration of FUROSCIX (30 mg furosemide over the first hour followed by 12.5 mg per hour for the subsequent 4 hours, total 80 mg furosemide) produced similar diuresis and natriuresis to intravenous administration (two 40 mg bolus doses separated by 120 minutes) at 8 and 24 hours post-dose. The duration of diuretic effect with FUROSCIX On-body Infusor was up to 8 hours after initiation of dosing.

12.3 Pharmacokinetics Absorption In healthy adults, subcutaneous injection of FUROSCIX (80 mg furosemide injection via the ReadyFlow), the bioavailability was 107.3% (90% CI: 103.9, 110.8) relative to 80 mg intravenous furosemide (two 40‑mg bolus doses separated by 120 minutes) with a median (min-max) T max of 0.75 (0.5-1.5) hours. The pharmacokinetic parameters of FUROSCIX following subcutaneous injection via the ReadyFlow autoinjector are presented in Table 1 below: Table 1: Pharmacokinetic Data of FUROSCIX Following Subcutaneous Injection via the ReadyFlow Autoinjector (n = 19) Dose C max (ng/mL) AUC t (ng×hr/mL) T 1/2 (hr) AUC ∞ (ng×hr/mL) FUROSCIX: 80 mg injection via the ReadyFlow 4,530 ± 1,500 12,500 ± 4,010 2.2 ± 0.3 12,700 ± 4,120 Furosemide administered as 2 x 40 mg bolus doses intravenously, separated by 120 minutes (total dose: 80 mg furosemide) 10,100 ± 2,810 11,700 ± 3,450 1.9 ± 0.4 11,800 ± 3,510 In adult patients with NYHA Class II-III congestive heart failure, subcutaneous infusion of FUROSCIX (30 mg furosemide over the first hour followed by 12.5 mg per hour for the subsequent 4 hours, 80 mg furosemide total), the bioavailability was 99.6% (90% CI: 94.8, 104.8) relative to 80 mg intravenous furosemide (two 40-mg bolus doses separated by 120 minutes) with a median T max (min-max) of 4 (1.00 - 5.08) hours. The pharmacokinetic parameters of FUROSCIX following subcutaneous infusion via the On-body Infusor are presented in Table 2 below: Table 2: Pharmacokinetic Data of FUROSCIX Following Subcutaneous Infusion via the On-body Infusor (n = 15) Dose Cmax (ng/mL) AUCt (ng×hr/mL) T1/2 (hr) AUC∞ (ng×hr/mL) FUROSCIX: 30 mg subcutaneously infused over the first hour followed by 12.5 mg per hour for the subsequent 4 hours (total dose: 80 mg furosemide) 2,040 ± 449 13,000 ± 4,000 3.2 ± 0.9 13,100 ± 4,010 Furosemide administered as 2 x 40 mg bolus doses intravenously, separated by 120 minutes (total dose: 80 mg furosemide) 8,580 ± 2,540 13,000 ± 4,050 2.6 ± 0.3 13,200 ± 4,170 The impact of subcutaneous edema at the administration site of FUROSCIX on drug absorption is unknown. Distribution Furosemide is extensively bound to plasma proteins, mainly to albumin. Plasma concentrations ranging from 1 mcg per mL to 400 mcg per mL are 91% to 99% bound in healthy individuals. The unbound fraction averages 2.3% to 4.1% at therapeutic concentrations. Elimination The terminal half-life of furosemide is approximately 2 hours. Metabolism Furosemide glucuronide is the only or at least the major biotransformation product of furosemide in humans. Excretion Significantly more furosemide is excreted in urine following the intravenous injection than after the tablet or oral solution. Specific Populations Pediatric Patients FUROSCIX was not evaluated in a pediatric clinical study. Based on population pharmacokinetic modeling and simulation, pediatric patients aged 6 to <17 years and weighing 43 kg and above are predicted to have comparable exposures to adult patients following FUROSCIX administration using the FUROSCIX On-body Infusor. Geriatric Patients Furosemide binding to albumin may be reduced in elderly patients. Furosemide is predominantly excreted unchanged in the urine. The renal clearance of furosemide after intravenous administration in older healthy male subjects (60 to 70 years of age) is significantly less than in younger healthy male subjects (20 to 35 years of age). The initial diuretic effect of furosemide in older subjects is decreased relative to younger subjects [see Use in Specific Populations ( 8.5 )] .

12.1 Mechanism of Action Furosemide primarily inhibits the reabsorption of sodium and chloride in the proximal and distal tubules and in the loop of Henle. The high degree of diuresis is largely due to the unique site of action. The action on the distal tubule is independent of any inhibitory effect on carbonic anhydrase and aldosterone.

12.2 Pharmacodynamics In healthy adults, subcutaneous administration of FUROSCIX (80 mg furosemide injection via the ReadyFlow) produced similar diuresis, natriuresis, and kaliuresis to intravenous administration (two 40 mg bolus doses separated by 120 minutes) at 6, 8, and 12 hours post-dose. The duration of diuretic effect with FUROSCIX ReadyFlow was up to 6 hours after initiation of dosing. In adult patients with NYHA Class II and Class III heart failure, subcutaneous administration of FUROSCIX (30 mg furosemide over the first hour followed by 12.5 mg per hour for the subsequent 4 hours, total 80 mg furosemide) produced similar diuresis and natriuresis to intravenous administration (two 40 mg bolus doses separated by 120 minutes) at 8 and 24 hours post-dose. The duration of diuretic effect with FUROSCIX On-body Infusor was up to 8 hours after initiation of dosing.

12.3 Pharmacokinetics Absorption In healthy adults, subcutaneous injection of FUROSCIX (80 mg furosemide injection via the ReadyFlow), the bioavailability was 107.3% (90% CI: 103.9, 110.8) relative to 80 mg intravenous furosemide (two 40‑mg bolus doses separated by 120 minutes) with a median (min-max) T max of 0.75 (0.5-1.5) hours. The pharmacokinetic parameters of FUROSCIX following subcutaneous injection via the ReadyFlow autoinjector are presented in Table 1 below: Table 1: Pharmacokinetic Data of FUROSCIX Following Subcutaneous Injection via the ReadyFlow Autoinjector (n = 19) Dose C max (ng/mL) AUC t (ng×hr/mL) T 1/2 (hr) AUC ∞ (ng×hr/mL) FUROSCIX: 80 mg injection via the ReadyFlow 4,530 ± 1,500 12,500 ± 4,010 2.2 ± 0.3 12,700 ± 4,120 Furosemide administered as 2 x 40 mg bolus doses intravenously, separated by 120 minutes (total dose: 80 mg furosemide) 10,100 ± 2,810 11,700 ± 3,450 1.9 ± 0.4 11,800 ± 3,510 In adult patients with NYHA Class II-III congestive heart failure, subcutaneous infusion of FUROSCIX (30 mg furosemide over the first hour followed by 12.5 mg per hour for the subsequent 4 hours, 80 mg furosemide total), the bioavailability was 99.6% (90% CI: 94.8, 104.8) relative to 80 mg intravenous furosemide (two 40-mg bolus doses separated by 120 minutes) with a median T max (min-max) of 4 (1.00 - 5.08) hours. The pharmacokinetic parameters of FUROSCIX following subcutaneous infusion via the On-body Infusor are presented in Table 2 below: Table 2: Pharmacokinetic Data of FUROSCIX Following Subcutaneous Infusion via the On-body Infusor (n = 15) Dose Cmax (ng/mL) AUCt (ng×hr/mL) T1/2 (hr) AUC∞ (ng×hr/mL) FUROSCIX: 30 mg subcutaneously infused over the first hour followed by 12.5 mg per hour for the subsequent 4 hours (total dose: 80 mg furosemide) 2,040 ± 449 13,000 ± 4,000 3.2 ± 0.9 13,100 ± 4,010 Furosemide administered as 2 x 40 mg bolus doses intravenously, separated by 120 minutes (total dose: 80 mg furosemide) 8,580 ± 2,540 13,000 ± 4,050 2.6 ± 0.3 13,200 ± 4,170 The impact of subcutaneous edema at the administration site of FUROSCIX on drug absorption is unknown. Distribution Furosemide is extensively bound to plasma proteins, mainly to albumin. Plasma concentrations ranging from 1 mcg per mL to 400 mcg per mL are 91% to 99% bound in healthy individuals. The unbound fraction averages 2.3% to 4.1% at therapeutic concentrations. Elimination The terminal half-life of furosemide is approximately 2 hours. Metabolism Furosemide glucuronide is the only or at least the major biotransformation product of furosemide in humans. Excretion Significantly more furosemide is excreted in urine following the intravenous injection than after the tablet or oral solution. Specific Populations Pediatric Patients FUROSCIX was not evaluated in a pediatric clinical study. Based on population pharmacokinetic modeling and simulation, pediatric patients aged 6 to <17 years and weighing 43 kg and above are predicted to have comparable exposures to adult patients following FUROSCIX administration using the FUROSCIX On-body Infusor. Geriatric Patients Furosemide binding to albumin may be reduced in elderly patients. Furosemide is predominantly excreted unchanged in the urine. The renal clearance of furosemide after intravenous administration in older healthy male subjects (60 to 70 years of age) is significantly less than in younger healthy male subjects (20 to 35 years of age). The initial diuretic effect of furosemide in older subjects is decreased relative to younger subjects [see Use in Specific Populations ( 8.5 )] .

13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenesis Furosemide was tested for carcinogenicity by oral administration in one strain of mice and one strain of rats. A small but significantly increased incidence of mammary gland carcinomas occurred in female mice at a dose approximately 8 times a human i.v. dose of 80 mg based on BSA and oral bioavailability corrections. There were marginal increases in uncommon tumors in male rats at a dose of 15 mg per kg (slightly greater than the maximum human dose) but not at 30 mg per kg. Mutagenesis Furosemide was devoid of mutagenic activity in various strains of Salmonella typhimurium when tested in the presence or absence of an in vitro metabolic activation system, and questionably positive for gene mutation in mouse lymphoma cells in the presence of rat liver S9 at the highest dose tested. Furosemide did not induce sister chromatid exchange in human cells in vitro , but other studies on chromosomal aberrations in human cells in vitro gave conflicting results. In Chinese hamster cells it induced chromosomal damage but was questionably positive for sister chromatid exchange. Studies on the induction by furosemide of chromosomal aberrations in mice were inconclusive. The urine of rats treated with this drug did not induce gene conversion in Saccharomyces cerevisiae . Impairment of Fertility Furosemide produced no impairment of fertility in male or female rats, at 100 mg per kg per day (the maximum effective diuretic dose in the rat), approximately 7 times a human i.v. dose of 80 mg based on BSA and oral bioavailability corrections.