گاباپنتین

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (حساسیت چند ارگانی): در صورت عدم ایجاد اتیولوژی جایگزین قطع شود (5.1) آنافیلاکسی و آنژیوادم: بلافاصله قطع و بیمار ارزیابی شود (5.2) اختلال در رانندگی؛ خواب آلودگی / آرام بخش و سرگیجه: به بیماران هشدار دهید تا زمانی که تجربه کافی برای ارزیابی اینکه آیا توانایی آنها در رانندگی یا کار با ماشین‌های سنگین مختل می‌شود، رانندگی نکنند (5.3، 5.4). نظارت بر افکار/رفتار خودکشی (5.6) واکنش‌های نامطلوب عصبی روانپزشکی در کودکان 3 تا 12 سال: برای چنین رویدادهایی نظارت کنید (5.7)

5.1 واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)/حساسیت چند ارگانی واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، همچنین به عنوان حساسیت چند ارگانی شناخته می شود، با گاباپنتین رخ داده است. برخی از این واکنش ها کشنده یا تهدید کننده زندگی بوده اند. لباس معمولاً، اگرچه نه منحصراً، با تب، بثورات، و/یا لنفادنوپاتی همراه با درگیری سایر اندام‌ها، مانند هپاتیت، نفریت، ناهنجاری‌های هماتولوژیک، میوکاردیت یا میوزیت که گاهی شبیه یک عفونت حاد ویروسی است، ظاهر می‌شود. ائوزینوفیلی اغلب وجود دارد. این اختلال در بیان آن متغیر است و سایر سیستم های اندامی که در اینجا ذکر نشده اند ممکن است درگیر باشند. توجه به این نکته ضروری است که تظاهرات اولیه حساسیت مفرط، مانند تب یا لنفادنوپاتی، ممکن است وجود داشته باشد، حتی اگر بثورات آشکار نباشد. در صورت وجود چنین علائم یا علائمی، بیمار باید فورا مورد ارزیابی قرار گیرد. در صورتی که علت جایگزینی برای علائم یا نشانه ها مشخص نشود، باید مصرف گاباپنتین را قطع کرد.

5.2 آنافیلاکسی و آنژیوادم گاباپنتین می تواند پس از اولین دوز یا در هر زمانی در طول درمان باعث آنافیلاکسی و آنژیوادم شود. علائم و نشانه‌ها در موارد گزارش‌شده شامل مشکل در تنفس، تورم لب‌ها، گلو و زبان و افت فشار خون است که نیاز به درمان اورژانسی دارد. به بیماران باید آموزش داده شود که مصرف گاباپنتین را قطع کنند و در صورت مشاهده علائم یا علائم آنافیلاکسی یا آنژیوادم، فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند.

5.3 تأثیرات بر رانندگی و کار با ماشین‌های سنگین بیمارانی که گاباپنتین مصرف می‌کنند نباید تا زمانی که تجربه کافی برای ارزیابی اینکه آیا گاباپنتین به توانایی آنها در رانندگی آسیب می‌زند، رانندگی نکنند. مطالعات عملکرد رانندگی انجام شده با یک پیش داروی گاباپنتین (قرص گاباپنتین اناکاربیل، با رهش طولانی) نشان می دهد که گاباپنتین ممکن است باعث اختلال قابل توجه رانندگی شود. تجویزکنندگان و بیماران باید بدانند که توانایی بیماران برای ارزیابی شایستگی رانندگی خود، و همچنین توانایی آنها در ارزیابی میزان خواب آلودگی ناشی از گاباپنتین، می تواند ناقص باشد. مدت زمان اختلال رانندگی پس از شروع درمان با گاباپنتین ناشناخته است. اینکه اختلال مربوط به خواب آلودگی باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] یا سایر اثرات گاباپنتین ناشناخته است. علاوه بر این، از آنجایی که گاباپنتین باعث خواب‌آلودگی و سرگیجه می‌شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]، باید به بیماران توصیه شود تا زمانی که تجربه کافی در مورد گاباپنتین به دست نیاوردند، از کار با ماشین‌های پیچیده خودداری کنند تا ارزیابی کنند که آیا گاباپنتین توانایی آنها را برای انجام چنین وظایفی مختل می‌کند یا خیر.

5.4 خواب‌آلودگی/آرام‌بخشی و سرگیجه در طول کارآزمایی‌های کنترل‌شده صرع در بیماران بزرگ‌تر از 12 سال که دوزهای گاباپنتین تا 1800 میلی‌گرم روزانه دریافت می‌کردند، در بیمارانی که گاباپنتین دریافت می‌کردند، خواب‌آلودگی، سرگیجه و آتاکسی با نرخ بیشتری نسبت به دارونما گزارش شد: یعنی 19 درصد در دارو در مقابل 9 درصد در دارونما برای خواب آلودگی، 17 درصد در دارو در مقابل 7 درصد در دارونما برای سرگیجه، و 13 درصد در دارو در مقابل 6 درصد در دارونما برای آتاکسی. در این کارآزمایی‌ها، خواب‌آلودگی، آتاکسی و خستگی از عوارض جانبی شایعی بودند که منجر به قطع گاباپنتین در بیماران بالای 12 سال شد که به ترتیب 1.2، 0.8 و 0.6 درصد برای این عوارض قطع شدند. در طول کارآزمایی‌های کنترل‌شده در بیماران مبتلا به نورالژی پس از تبخال، خواب‌آلودگی و سرگیجه با سرعت بیشتری در مقایسه با دارونما در بیمارانی که گاباپنتین دریافت می‌کردند، در دوزهای تا 3600 میلی‌گرم در روز گزارش شد: یعنی 21 درصد در بیماران تحت درمان با گاباپنتین در مقابل 5 درصد در بیماران تحت درمان با دارونما برای خواب آلودگی و 28 درصد در بیماران تحت درمان با گاباپنتین در مقابل 8 درصد در بیماران تحت درمان با دارونما برای سرگیجه. سرگیجه و خواب آلودگی از شایع ترین عوارض جانبی بودند که منجر به قطع گاباپنتین شد. هنگام استفاده از گاباپنتین با سایر داروهای دارای خاصیت آرام بخشی به دلیل هم افزایی احتمالی، بیماران باید به دقت از نظر علائم افسردگی سیستم عصبی مرکزی (CNS) مانند خواب آلودگی و آرامبخشی تحت نظر قرار گیرند. علاوه بر این، بیمارانی که نیاز به درمان همزمان با مورفین دارند، ممکن است افزایش غلظت گاباپنتین را تجربه کنند و ممکن است نیاز به تنظیم دوز داشته باشند [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید.

5.5 ترک تشنج، وضعیت صرع داروهای ضد صرع نباید به طور ناگهانی قطع شوند زیرا احتمال افزایش دفعات تشنج وجود دارد. در مطالعات صرع کنترل شده با دارونما در بیماران بالای 12 سال، بروز وضعیت صرع در بیماران دریافت کننده گاباپنتین 0.6٪ (3 از 543) در مقابل 0.5٪ در بیماران دریافت کننده دارونما (2 از 378) بود. از بین 2074 بیمار بالای 12 سال که در تمام مطالعات صرع (کنترل شده و کنترل نشده) تحت درمان با گاباپنتین قرار گرفتند، 31 نفر (1.5٪) وضعیت صرع داشتند. از این تعداد، 14 بیمار سابقه قبلی وضعیت صرع را چه قبل از درمان و چه در حین مصرف داروهای دیگر نداشتند. از آنجایی که داده های تاریخی کافی در دسترس نیست، نمی توان گفت که آیا درمان با گاباپنتین با نرخ صرع بالاتر یا پایین تر از آنچه که انتظار می رود در جمعیت مشابهی که با گاباپنتین درمان نشده اند رخ دهد یا خیر، مرتبط است یا خیر.

5.6 رفتار و افکار خودکشی داروهای ضد صرع (AEDs)، از جمله گاباپنتین، خطر افکار یا رفتار خودکشی را در بیمارانی که این داروها را برای هر نشانه ای مصرف می کنند، افزایش می دهد. بیمارانی که برای هر نشانه ای با هر نوع AED درمان می شوند باید از نظر ظهور یا بدتر شدن افسردگی، افکار یا رفتار خودکشی و/یا هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار تحت نظر باشند. تجزیه و تحلیل تلفیقی از 199 کارآزمایی بالینی کنترل شده با پلاسبو (درمان تک و کمکی) روی 11 AED مختلف نشان داد که بیماران تصادفی شده با یکی از AEDها تقریباً دو برابر خطر (خطر نسبی تعدیل شده 1.8، 95٪ فاصله اطمینان: 1.2، 2.7) از رفتارهای خودکشی در مقایسه با بیمارانی که به طور تصادفی فکر می کنند یا به خودکشی می دهند، دارند. در این کارآزمایی‌ها، که میانگین طول درمان 12 هفته بود، میزان بروز رفتار یا افکار خودکشی در بین 27863 بیمار تحت درمان با AED 0.43 درصد بود، در مقایسه با 0.24 درصد در بین 16029 بیمار تحت درمان با دارونما، که نشان دهنده افزایش تقریباً یک مورد تفکر یا رفتار خودکشی برای هر 53 بیمار است. چهار مورد خودکشی در بیماران تحت درمان با دارو در کارآزمایی‌ها وجود داشت و هیچ موردی در بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار گرفتند، وجود نداشت، اما این تعداد بسیار کم است که نمی‌توان نتیجه‌گیری در مورد تأثیر دارو بر خودکشی انجام داد. خطر افزایش افکار یا رفتار خودکشی با AEDها در اوایل یک هفته پس از شروع درمان دارویی با AEDها مشاهده شد و در طول مدت درمان ارزیابی شده ادامه داشت. از آنجایی که بیشتر کارآزمایی‌های وارد شده در آنالیز بیش از 24 هفته طول نکشیدند، خطر افکار یا رفتار خودکشی بیش از 24 هفته قابل ارزیابی نبود. خطر افکار یا رفتار خودکشی به طور کلی در میان داروها در داده های تجزیه و تحلیل شده ثابت بود. یافته‌های افزایش خطر با AED با مکانیسم‌های اثر متفاوت و در طیف وسیعی از نشانه‌ها نشان می‌دهد که این خطر برای همه AEDهایی که برای هر نشانه‌ای استفاده می‌شوند صدق می‌کند. در کارآزمایی‌های بالینی مورد تجزیه و تحلیل، خطر به طور قابل‌توجهی بر اساس سن (5 تا 100 سال) متفاوت نبود. جدول 2 خطر مطلق و نسبی را برای همه AED های ارزیابی شده نشان می دهد. جدول 2. خطر بر اساس اندیکاسیون برای داروهای ضد صرع در تجزیه و تحلیل تلفیقی نشانه بیماران دارونما با رویدادها در هر 1000 بیمار بیماران دارویی با رویدادها در هر 1000 بیمار خطر نسبی: بروز رویدادها در بیماران دارویی/ بروز در بیماران دارونما تفاوت خطر: بیماران دارویی اضافی با رویدادها در هر 1000 بیمار صرع 1.0 3.4 3.5 2.4 روانپزشکی 5.7 8.5 1.5 2.9 سایر 1.0 1.8 1.9 0.9 مجموع 2.4 4.3 1.8 خطر نسبی برای رفتارهای بالینی 1.9 بیشتر بود. صرع نسبت به آزمایشات بالینی برای شرایط روانپزشکی یا سایر شرایط، اما تفاوت خطر مطلق برای صرع و روانپزشکی مشابه بود. نشانه ها هرکسی که قصد تجویز گاباپنتین یا هر AED دیگری را دارد باید خطر افکار یا رفتار خودکشی را با خطر بیماری درمان نشده متعادل کند. صرع و بسیاری از بیماری های دیگر که برای آنها AED تجویز می شود، خود با عوارض و مرگ و میر و افزایش خطر افکار و رفتار خودکشی مرتبط هستند. در صورت بروز افکار و رفتار خودکشی در طول درمان، تجویز کننده باید بررسی کند که آیا ظهور این علائم در هر بیمار خاص ممکن است با بیماری تحت درمان مرتبط باشد یا خیر. به بیماران، مراقبان آنها و خانواده‌ها باید اطلاع داده شود که AEDها خطر افکار و رفتار خودکشی را افزایش می‌دهند و باید از لزوم هوشیاری برای ظهور یا بدتر شدن علائم و نشانه‌های افسردگی، هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار، یا ظهور افکار، رفتار یا افکار خودکشی در مورد آسیب رساندن به خود آگاه شوند. رفتارهای نگران کننده باید بلافاصله به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی گزارش شود.

5.7 عوارض جانبی عصبی روانپزشکی (بیماران 3 تا 12 ساله کودکان) استفاده از گاباپنتین در کودکان مبتلا به صرع 3 تا 12 ساله با بروز عوارض جانبی مربوط به CNS مرتبط است. مهمترین آنها را می توان به دسته های زیر طبقه بندی کرد: 1) ناتوانی عاطفی (عمدتاً مشکلات رفتاری)، 2) خصومت، از جمله رفتارهای پرخاشگرانه، 3) اختلال فکری، از جمله مشکلات تمرکز و تغییر در عملکرد مدرسه، و 4) هیپرکینزی (در درجه اول بی قراری و بیش فعالی). در میان بیماران تحت درمان با گاباپنتین، بیشتر واکنش ها با شدت خفیف تا متوسط ​​بود. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده صرع در کودکان 3 تا 12 ساله، بروز این عوارض جانبی عبارت بود از: ناتوانی عاطفی 6٪ (بیماران تحت درمان با گاباپنتین) در مقابل 1.3٪ (بیماران تحت درمان با دارو). خصومت 5.2% در مقابل 1.3%؛ هایپرکینزی 4.7% در مقابل 2.9%؛ و اختلال فکر 1.7٪ در مقابل 0٪. یکی از این واکنش ها، گزارش خصومت، جدی تلقی شد. قطع درمان با گاباپنتین در 1.3٪ از بیمارانی که ناتوانی هیجانی و هیپرکینزی را گزارش کردند و 0.9٪ از بیماران تحت درمان با گاباپنتین که خصومت و اختلال فکری را گزارش کردند، رخ داد. یک بیمار تحت درمان با دارونما (0.4٪) به دلیل ناتوانی عاطفی کناره گیری کرد.

5.8 پتانسیل تومورزایی در یک مطالعه سرطان زایی خوراکی، گاباپنتین بروز تومورهای سلول آسینار پانکراس را در موش ها افزایش داد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. اهمیت بالینی این یافته ناشناخته است. تجربه بالینی در طول توسعه پیش از بازاریابی گاباپنتین هیچ وسیله مستقیمی برای ارزیابی پتانسیل آن برای القای تومور در انسان فراهم نمی کند. در مطالعات بالینی در درمان کمکی در صرع که شامل 2085 بیمار-سال مواجهه در بیماران بالای 12 سال بود، تومورهای جدید در 10 بیمار گزارش شد (2 پستان، 3 مغز، 2 ریه، 1 غده فوق کلیوی، 1 لنفوم غیر هوچکین، 1 سرطان آندومتر بدتر در 1 مورد سرطان سینه). (9 مغز، 1 پستان، 1 پروستات) در طول یا حداکثر 2 سال بعد قطع مصرف گاباپنتین بدون آگاهی از سابقه بروز و عود در جمعیت مشابهی که با گاباپنتین درمان نشده اند، نمی توان فهمید که آیا بروز مشاهده شده در این گروه تحت تأثیر درمان است یا خیر.

5.9 مرگ ناگهانی و غیرقابل توضیح در بیماران مبتلا به صرع در طول دوره توسعه پیش از بازاریابی گاباپنتین، 8 مرگ ناگهانی و غیرقابل توضیح در میان گروهی از 2203 بیمار صرعی تحت درمان (2103 بیمار-سال مواجهه) با گاباپنتین ثبت شد. برخی از این موارد می تواند نشان دهنده مرگ های مرتبط با تشنج باشد که در آنها تشنج مشاهده نشده است، به عنوان مثال، در شب. این نشان دهنده بروز 0.0038 مرگ در هر سال بیمار است. اگرچه این میزان از میزان مورد انتظار در یک جمعیت سالم مطابق با سن و جنس فراتر است، اما در محدوده تخمین‌ها برای بروز مرگ‌های غیرقابل توضیح ناگهانی در بیماران مبتلا به صرع است که گاباپنتین دریافت نمی‌کنند (از 0005/0 برای جمعیت عمومی مبتلایان به صرع تا 003/0 برای جمعیت کارآزمایی بالینی مشابه با برنامه‌های آزمایشی بالینی با 0 تا 0. صرع مقاوم). در نتیجه، اینکه آیا این ارقام اطمینان‌بخش هستند یا نگرانی‌های بیشتری را ایجاد می‌کنند، بستگی به مقایسه جمعیت‌های گزارش‌شده با گروه گاباپنتین و دقت برآوردهای ارائه‌شده دارد.

عوارض جانبی جدی زیر در بخش‌های دیگر با جزئیات بیشتر مورد بحث قرار گرفته‌اند: واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)/حساسیت چند ارگانی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] آنافیلاکسی و آنژیوادم [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] خواب‌آلودگی/آرام‌بخشی و سرگیجه (5.4) تشنج سریع، وضعیت صرع [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] رفتار و افکار خودکشی [به هشدارها مراجعه کنید و اقدامات احتیاطی (5.6) ] واکنش های نامطلوب عصبی روانپزشکی (بیماران کودکان 3 تا 12 سال) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] مرگ ناگهانی و غیرقابل توضیح در بیماران مبتلا به صرع [به واکنش های نامطلوب و احتیاطی بیشتر از متداول تر از 9 مراجعه کنید] تا 8 درصد و حداقل دو برابر آن برای دارونما) عبارتند از: نورالژی پس از تبخال: سرگیجه، خواب آلودگی و ادم محیطی (6.1) صرع در بیماران بالای 12 سال: خواب آلودگی، سرگیجه، آتاکسی، خستگی و نیستاگموس (6.1) صرع در بیماران 3 تا 12 ساله: عفونت ویروسی، تب، تهوع و/یا استفراغ، خواب‌آلودگی و خصومت (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Actavis با شماره 1-800-432-8534 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/med تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. نورالژی پس از هرپس شایع ترین عوارض جانبی مرتبط با استفاده از گاباپنتین در بزرگسالان، که در بین بیماران تحت درمان با دارونما با فرکانس مشابه مشاهده نشد، سرگیجه، خواب آلودگی و ادم محیطی بود. در 2 کارآزمایی کنترل شده در نورالژی پس از تبخال، 16 درصد از 336 بیمار دریافت کننده گاباپنتین و 9 درصد از 227 بیمار دریافت کننده دارونما، درمان را به دلیل یک واکنش نامطلوب قطع کردند. عوارض جانبی که اغلب منجر به قطع دارو در بیماران تحت درمان با گاباپنتین شد، سرگیجه، خواب آلودگی و حالت تهوع بود. جدول 3 عوارض جانبی را فهرست می کند که در حداقل 1 درصد از بیماران تحت درمان با گاباپنتین با نورالژی پس از تبخال که در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما شرکت کرده بودند و از نظر عددی در گروه گاباپنتین بیشتر از گروه دارونما بودند، رخ داد. جدول 3. واکنش‌های نامطلوب در کارآزمایی‌های تلفیقی کنترل‌شده با دارونما در نورالژی پس از تبخال گاباپنتین N=336% دارونما N=227% کل بدن استنی 6 5 عفونت 5 4 آسیب تصادفی 3 1 دستگاه گوارش اسهال 6 3 خشکی دهان 2 احتقان 41 2 اختلالات متابولیک و تغذیه ادم محیطی 8 2 افزایش وزن 2 0 هیپرگلیسمی 1 0 سرگیجه سیستم عصبی 28 8 خواب آلودگی 21 5 آتاکسی 3 0 تفکر غیر طبیعی 3 0 راه رفتن غیرطبیعی 2 0 ناهماهنگی 2 0 فارنژیت سیستم تنفسی 1 0 آمبلیوپی حواس خاص 3 1 ورم ملتحمه 1 0 دوبینی 1 0 اوتیت مدیا 1 0 a به عنوان تاری دید بیشتر در بیماران و یا به میزان مساوی 1 گزارش شده است. گروه شامل درد، لرزش، نورالژی، کمردرد، سوء هاضمه، تنگی نفس و سندرم آنفولانزا بود. هیچ تفاوت بالینی مهمی بین مردان و زنان در انواع و بروز عوارض جانبی وجود نداشت. از آنجایی که تعداد کمی از بیمارانی وجود داشتند که نژاد آنها غیر از سفیدپوست گزارش شده بود، داده های کافی برای حمایت از یک بیانیه در مورد توزیع واکنش های نامطلوب بر اساس نژاد وجود ندارد. صرع با تشنج شروع جزئی (درمان کمکی) شایع ترین عوارض جانبی گاباپنتین در ترکیب با سایر داروهای ضد صرع در بیماران بالای 12 سال، که در بین بیماران تحت درمان با دارونما با فرکانس معادل مشاهده نشد، خواب آلودگی، سرگیجه، آتاکسی، خستگی، و. شایع ترین عوارض جانبی گاباپنتین در ترکیب با سایر داروهای ضد صرع در کودکان 3 تا 12 ساله، که در بین بیماران تحت درمان با دارونما با فرکانس یکسان مشاهده نشد، عفونت ویروسی، تب، تهوع و/یا استفراغ، خواب آلودگی و خصومت بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.7)]. تقریباً 7 درصد از 2074 بیمار بالای 12 سال و تقریباً 7 درصد از 449 بیمار کودک 3 تا 12 ساله که در آزمایشات بالینی قبل از بازاریابی گاباپنتین دریافت کرده بودند، درمان را به دلیل یک واکنش نامطلوب قطع کردند. عوارض جانبی که معمولاً با قطع مصرف در بیماران بالای 12 سال همراه بود، خواب آلودگی (1.2٪)، آتاکسی (0.8٪)، خستگی (0.6٪)، تهوع و/یا استفراغ (0.6٪) و سرگیجه (0.6٪) بود. عوارض جانبی که بیشتر با ترک در بیماران اطفال مرتبط بود، ناتوانی عاطفی (1.6%)، خصومت (1.3%) و هیپرکینزی (1.1%) بود. جدول 4 عوارض جانبی را نشان می دهد که در حداقل 1٪ از بیماران بالای 12 سال مبتلا به صرع تحت درمان با گاباپنتین رخ داده است که در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما شرکت داشتند و از نظر عددی در گروه گاباپنتین شایع تر بودند. در این مطالعات، گاباپنتین یا دارونما به درمان دارویی ضد صرع فعلی بیمار اضافه شد. جدول 4. واکنش‌های نامطلوب در کارآزمایی‌های تلفیقی کنترل‌شده با دارونما در بیماران صرعی > 12 سال سن گاباپنتین a N = 543 % دارونما a N = 378 % خستگی کل بدن 11 5 افزایش وزن 3 2 کمر درد 2 1 ناحیه عروقی 2 1 عروق محیطی 1 سوء هاضمه دستگاه گوارش 2 1 خشکی دهان یا گلو 2 1 یبوست 2 1 ناهنجاری های دندانی 2 0 خواب آلودگی سیستم عصبی 19 9 سرگیجه 17 7 آتاکسی 13 6 نیستاگموس 8 4 لرزش 7 3 دیسارتری 2 1 فراموشی 2 0 افسردگی 2 1 تفکر غیر طبیعی 2 1 هماهنگی غیر طبیعی 1 0 فارنژیت سیستم تنفسی 3 2 سرفه 2 1 پوست و ضمائم ساییدگی اورژانسی 1 دوبینی 6 2 آمبلیوپی b 4 1 a به علاوه درمان با داروهای ضد صرع پس زمینه. b آمبلیوپی اغلب به عنوان تاری دید توصیف می شد. در میان عوارض جانبی که با بروز حداقل 10٪ در بیماران تحت درمان با گاباپنتین رخ می دهد، به نظر می رسد که خواب آلودگی و آتاکسی یک رابطه دوز-پاسخ مثبت را نشان می دهند. بروز کلی عوارض جانبی و انواع عوارض جانبی مشاهده شده در بین مردان و زنان تحت درمان با گاباپنتین مشابه بود. بروز عوارض جانبی با افزایش سن در بیمارانی که با گاباپنتین یا دارونما درمان شده بودند اندکی افزایش یافت. از آنجایی که تنها 3٪ از بیماران (921/28) در مطالعات کنترل شده با دارونما به عنوان غیرسفید (سیاه یا سایرین) شناسایی شدند، داده های کافی برای حمایت از بیانیه ای در مورد توزیع واکنش های جانبی بر اساس نژاد وجود ندارد. جدول 5 عوارض جانبی را نشان می دهد که در حداقل 2 درصد از بیماران تحت درمان با گاباپنتین، سنین 3 تا 12 سال مبتلا به صرع که در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما شرکت داشتند، رخ داده است و از نظر عددی در گروه گاباپنتین شایع تر بود. جدول 5. واکنش‌های نامطلوب در یک کارآزمایی اضافی کنترل‌شده با دارونما در بیماران مبتلا به صرع اطفال سن 3 تا 12 سال گاباپنتین a N = 119 % دارونما و N = 128 % بدن به‌عنوان یک عفونت ویروسی کامل 11 3 تب 10 3 افزایش وزن 2 سیستم گوارشی/مصرف کننده 3 استفراغ 8 7 خواب آلودگی سیستم عصبی 8 5 خصومت 8 2 ناتوانی عاطفی 4 2 سرگیجه 3 2 هیپرکینزی 3 1 برونشیت سیستم تنفسی 3 1 عفونت تنفسی 3 1 a به علاوه درمان با داروی ضد صرع پس زمینه دیگر واکنش ها در بیش از 2 درصد از بیماران کودکان 3 تا 12 ساله اما به همان اندازه یا بیشتر در گروه دارونما عبارتند از: فارنژیت، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، سردرد، رینیت، تشنج، اسهال، التهاب گوش مدیا، آنکسی.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده از گاباپنتین پس از بازاریابی شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات کبدی صفراوی: زردی بررسی ها: افزایش کراتین کیناز، افزایش تست عملکرد کبد اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: هیپوناترمی اختلال اسکلتی عضلانی و بافت همبند: رابدومیولیز اختلالات سیستم عصبی: اختلال حرکتی اختلالات روانپزشکی: بی قراری اختلالات سیستم تولید مثل و پستان: بزرگ شدن سینه، تغییر در میل جنسی، اختلالات انزال و آنورگاسمی اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: آنژیوادم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]، اریتم مولتی فرم، سندرم استیونز-جانسون. عوارض جانبی پس از قطع ناگهانی گاباپنتین نیز گزارش شده است. بیشترین واکنش های گزارش شده اضطراب، بی خوابی، حالت تهوع، درد و تعریق بود.

بارداری: بر اساس داده های حیوانی، ممکن است به جنین آسیب برساند (8.1)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت تماس حاملگی وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروهای ضد صرع (AEDs) مانند گاباپنتین قرار دارند، بررسی می کند. با تماس با شماره تلفن رایگان 1-888-233-2334 یا بازدید از http://www.aedpregnancyregistry.org/، زنانی را که در دوران بارداری گاباپنتین مصرف می کنند تشویق کنید تا در دفتر ثبت بارداری داروهای ضد صرع آمریکای شمالی (NAAED) ثبت نام کنند. خلاصه خطر اطلاعات کافی در مورد خطرات رشدی مرتبط با استفاده از گاباپنتین در زنان باردار وجود ندارد. در مطالعات غیر بالینی روی موش‌ها، موش‌ها و خرگوش‌ها، گاباپنتین از نظر رشدی سمی بود (افزایش ناهنجاری‌های اسکلتی و احشایی جنین و افزایش مرگ و میر جنینی) هنگامی که در حیوانات باردار در دوزهای مشابه یا کمتر از دوزهای استفاده شده بالینی تجویز شد [به داده‌ها مراجعه کنید]. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. داده ها داده های حیوانی هنگامی که موش های باردار دوزهای خوراکی گاباپنتین (500، 1000 یا 3000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) را در طول دوره اندام زایی دریافت کردند، سمیت جنینی (افزایش بروز تغییرات اسکلتی) در دو بالاترین دوز مشاهده شد. دوز بی اثر برای سمیت رشد جنینی در موش (500 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) کمتر از حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 3600 میلی گرم بر کیلوگرم بر روی سطح بدن (mg/m2) است. در مطالعاتی که در آن موش‌ها دوزهای خوراکی گاباپنتین (500 تا 2000 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) را در طول بارداری دریافت کردند، تأثیر نامطلوب بر رشد فرزندان (افزایش بروز هیدروورتر و/یا هیدرونفروز) در تمام دوزها مشاهده شد. کمترین دوز آزمایش شده مشابه MRHD بر اساس mg/m2 است. هنگامی که خرگوش های باردار در طول دوره اندام زایی با گاباپنتین درمان شدند، افزایش مرگ و میر جنینی در تمام دوزهای آزمایش شده (60، 300، یا 1500 میلی گرم بر کیلوگرم) مشاهده شد. کمترین دوز آزمایش شده کمتر از MRHD بر اساس mg/m2 است. در یک مطالعه منتشر شده، گاباپنتین (400 میلی گرم/کیلوگرم در روز) با تزریق داخل صفاقی به موش های نوزاد در طول هفته اول پس از تولد، دوره سیناپتوژنز در جوندگان (مطابق با سه ماهه آخر بارداری در انسان) تجویز شد. گاباپنتین باعث کاهش قابل توجهی در تشکیل سیناپس های عصبی در مغز موش های دست نخورده و تشکیل غیرطبیعی سیناپس عصبی در مدل موشی تعمیر سیناپسی شد. نشان داده شده است که گاباپنتین در شرایط آزمایشگاهی با فعالیت زیرواحد α2δ کانال‌های کلسیم فعال شده با ولتاژ، گیرنده‌ای که در سیناپتوژنز عصبی نقش دارد، تداخل می‌کند. اهمیت بالینی این یافته ها ناشناخته است.

8.2 خطر شیردهی خلاصه گاباپنتین پس از مصرف خوراکی در شیر انسان ترشح می شود. اثرات آن بر روی شیرخوار شیرخوار و تولید شیر ناشناخته است. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به گاباپنتین و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی شیرخوار شیرخوار ناشی از گاباپنتین یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی گاباپنتین در مدیریت نورالژی پس از تبخال در بیماران اطفال ثابت نشده است. ایمنی و اثربخشی به عنوان درمان کمکی در درمان تشنج های جزئی در بیماران کودکان زیر 3 سال ثابت نشده است [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید].

8.5 مصرف سالمندان تعداد کل بیماران تحت درمان با گاباپنتین در کارآزمایی های بالینی کنترل شده در بیماران مبتلا به نورالژی پس از تبخال 336 نفر بود که از این تعداد 102 نفر (30%) در سنین 65 تا 74 سال و 168 (50%) 75 سال و بالاتر بودند. اثر درمانی بیشتری در بیماران 75 ساله و بالاتر در مقایسه با بیماران جوان‌تر که همان دوز را دریافت کردند، وجود داشت. از آنجایی که گاباپنتین تقریباً به طور انحصاری از طریق دفع کلیوی حذف می شود، اثر درمانی بزرگتر مشاهده شده در بیماران بیش از یا مساوی 75 سال ممکن است نتیجه افزایش قرار گرفتن در معرض گاباپنتین برای یک دوز معین باشد که ناشی از کاهش وابسته به سن در عملکرد کلیه است. با این حال، عوامل دیگر را نمی توان حذف کرد. انواع و بروز عوارض جانبی در گروه‌های سنی مشابه بود به جز ادم محیطی و آتاکسی، که با افزایش سن تمایل به افزایش بروز داشت. مطالعات بالینی گاباپنتین در صرع شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نمی شد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. شناخته شده است که این دارو به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر واکنش های سمی به این دارو ممکن است در بیماران با اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که احتمال کاهش عملکرد کلیه در بیماران مسن بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود و دوز باید بر اساس مقادیر کلیرانس کراتینین در این بیماران تنظیم شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، عوارض جانبی (6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.6 نارسایی کلیوی تنظیم دوز در بیماران بالغ با عملکرد کلیوی به خطر افتاده ضروری است [به دوز و تجویز (2.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بیماران اطفال مبتلا به نارسایی کلیه مورد مطالعه قرار نگرفته اند. تنظیم دوز در بیماران تحت همودیالیز ضروری است [به دوز و تجویز (2.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر مکانیسم های دقیقی که توسط آن گاباپنتین اثرات ضد درد و ضد صرع خود را ایجاد می کند ناشناخته است. گاباپنتین از نظر ساختاری با انتقال دهنده عصبی گاما آمینو بوتیریک اسید (GABA) مرتبط است اما هیچ تأثیری بر اتصال، جذب یا تجزیه گابا ندارد. مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که گاباپنتین با میل ترکیبی بالا به زیر واحد α2δ کانال های کلسیم فعال شده با ولتاژ متصل می شود. با این حال، رابطه این اتصال با اثرات درمانی گاباپنتین ناشناخته است.

12.3 فارماکوکینتیک تمام اقدامات فارماکولوژیک پس از تجویز گاباپنتین به دلیل فعالیت ترکیب اصلی است. گاباپنتین به طور قابل ملاحظه ای در انسان متابولیزه نمی شود. فراهمی زیستی خوراکی فراهمی زیستی گاباپنتین متناسب با دوز نیست. به عنوان مثال، با افزایش دوز، فراهمی زیستی کاهش می یابد. فراهمی زیستی گاباپنتین تقریباً 60٪، 47٪، 34٪، 33٪ و 27٪ پس از 900، 1200، 2400، 3600 و 4800 میلی گرم در روز در 3 دوز تقسیم شده است. غذا فقط تأثیر کمی بر سرعت و میزان جذب گاباپنتین دارد (افزایش 14 درصد در AUC و Cmax). توزیع کمتر از 3 درصد از گاباپنتین به پروتئین پلاسما متصل می شود. حجم ظاهری توزیع گاباپنتین پس از تجویز وریدی 150 میلی گرم 6±58 لیتر (میانگین ± انحراف معیار) است. در بیماران مبتلا به صرع، غلظت پیش دوز حالت پایدار (Cmin ) گاباپنتین در مایع مغزی نخاعی تقریباً 20 درصد غلظت پلاسمایی مربوطه بود. حذف گاباپنتین از طریق دفع کلیوی به عنوان داروی بدون تغییر از گردش خون سیستمیک خارج می شود. گاباپنتین به میزان قابل توجهی در انسان متابولیزه نمی شود. نیمه عمر حذف گاباپنتین 5 تا 7 ساعت است و با دوز یا پس از دوزهای متعدد تغییر نمی کند. ثابت سرعت حذف گاباپنتین، کلیرانس پلاسما و کلیرانس با کلیرانس کراتینین رابطه مستقیم دارد. در بیماران مسن و در بیماران با اختلال عملکرد کلیه، کلیرانس پلاسمایی گاباپنتین کاهش می یابد. گاباپنتین را می توان با همودیالیز از پلاسما خارج کرد. سن جمعیت خاص تأثیر سن در افراد 20 تا 80 سال مورد مطالعه قرار گرفت. کلیرانس خوراکی ظاهری (CL/F) گاباپنتین با افزایش سن، از حدود 225 میلی لیتر در دقیقه در افراد زیر 30 سال به حدود 125 میلی لیتر در دقیقه در افراد بالای 70 سال کاهش یافت. ترخیص کالا از گمرک کلیه (CLr) و CLr تنظیم شده برای سطح بدن نیز با افزایش سن کاهش یافت. با این حال، کاهش کلیرانس کلیوی گاباپنتین با افزایش سن را می توان تا حد زیادی با کاهش عملکرد کلیوی توضیح داد [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید. جنسیت اگرچه هیچ مطالعه رسمی برای مقایسه فارماکوکینتیک گاباپنتین در مردان و زنان انجام نشده است، به نظر می رسد که پارامترهای فارماکوکینتیک برای مردان و زنان مشابه است و تفاوت جنسیتی قابل توجهی وجود ندارد. نژاد تفاوت های فارماکوکینتیک به دلیل نژاد مورد مطالعه قرار نگرفته است. از آنجایی که گاباپنتین عمدتاً از طریق کلیه دفع می شود و تفاوت نژادی مهمی در کلیرانس کراتینین وجود ندارد، تفاوت فارماکوکینتیک به دلیل نژاد انتظار نمی رود. فارماکوکینتیک گاباپنتین اطفال در 48 کودک در سنین 1 ماه تا 12 سال پس از دوز تقریباً 10 میلی گرم بر کیلوگرم تعیین شد. حداکثر غلظت پلاسمایی در کل گروه سنی مشابه بود و 2 تا 3 ساعت پس از مصرف رخ داد. به طور کلی، افراد اطفال بین 1 ماه و کمتر از 5 سال تقریباً 30 درصد در معرض قرار گرفتن (AUC) کمتری نسبت به سنین 5 سال و بالاتر داشتند. بر این اساس، کلیرانس دهانی نرمال شده به ازای وزن بدن در کودکان کوچکتر بالاتر بود. کلیرانس خوراکی ظاهری گاباپنتین با کلیرانس کراتینین رابطه مستقیم داشت. نیمه عمر حذف گاباپنتین به طور متوسط ​​4.7 ساعت بود و در گروه های سنی مورد مطالعه مشابه بود. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت در 253 کودک 1 ماهه و 13 ساله انجام شد. بیماران 10 تا 65 میلی گرم بر کیلوگرم در روز سه بار در روز دریافت کردند. کلیرانس خوراکی ظاهری (CL/F) مستقیماً با کلیرانس کراتینین متناسب بود و این رابطه پس از یک دوز واحد و در حالت پایدار مشابه بود. مقادیر کلیرانس دهانی بالاتر در کودکان کمتر از 5 سال در مقایسه با کودکان 5 ساله و بالاتر مشاهده شد که به ازای وزن بدن نرمال شد. کلیرانس در نوزادان کمتر از 1 سال بسیار متغیر بود. مقادیر نرمال شده CL/F مشاهده شده در کودکان 5 ساله و بالاتر با مقادیر مشاهده شده در بزرگسالان پس از یک دوز منفرد مطابقت داشت. حجم خوراکی توزیع نرمال شده به ازای وزن بدن در محدوده سنی ثابت بود. این داده‌های فارماکوکینتیک نشان می‌دهد که دوز مؤثر روزانه در کودکان مبتلا به صرع در سنین 3 و 4 سال باید mg/kg/day 40 باشد تا غلظت‌های متوسط ​​پلاسمایی مشابه با غلظت‌های بدست آمده در بیماران 5 ساله و بالاتر که گاباپنتین 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز دریافت می‌کنند، به دست آید [به مقدار و نحوه تجویز مراجعه کنید (2.2)]. بیماران بالغ با نارسایی کلیوی افراد (60=N) با نارسایی کلیوی (میانگین کلیرانس کراتینین در محدوده 13 تا 114 میلی لیتر در دقیقه) دوزهای 400 میلی گرمی خوراکی گاباپنتین را به صورت منفرد تجویز کردند. میانگین نیمه عمر گاباپنتین از حدود 6.5 ساعت (بیماران با کلیرانس کراتینین بیشتر از 60 میلی لیتر در دقیقه) تا 52 ساعت (کلیرانس کراتینین کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) و کلیرانس کلیوی گاباپنتین از حدود 90 میلی لیتر در دقیقه (بیشتر از 60 میلی لیتر در دقیقه) تا گروه 30 میلی لیتر در دقیقه (بیش از 60 میلی لیتر در دقیقه) بود. میلی لیتر در دقیقه). میانگین کلیرانس پلاسما (CL/F) از تقریباً 190 میلی لیتر در دقیقه به 20 میلی لیتر در دقیقه کاهش یافت [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. بیماران اطفال مبتلا به نارسایی کلیه مورد مطالعه قرار نگرفته اند. همودیالیز در یک مطالعه بر روی افراد بالغ آنوریک (N=11)، نیمه عمر ظاهری حذف گاباپنتین در روزهای بدون دیالیز حدود 132 ساعت بود. در طول دیالیز، نیمه عمر ظاهری گاباپنتین به 3.8 ساعت کاهش یافت. بنابراین همودیالیز تأثیر قابل توجهی بر حذف گاباپنتین در افراد مبتلا به آنوری دارد [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. بیماری کبدی چون گاباپنتین متابولیزه نمی شود، مطالعه ای در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشد. تداخلات دارویی مطالعات آزمایشگاهی مطالعات آزمایشگاهی برای بررسی پتانسیل گاباپنتین برای مهار آنزیم‌های اصلی سیتوکروم P450 (CYP1A2، CYP2A6، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP2D6، CYP2E1، و متابولیسم cYP2E1، متابولیسم داروی انتخابی، و CYP2E1، و متابولیسم داروی انتخابی شکل thatYP) انجام شد. بسترهای نشانگر و آماده سازی میکروزومی کبد انسان. فقط در بالاترین غلظت آزمایش شده (171 میکروگرم در میلی لیتر؛ 1 میلی مولار) یک درجه مهار جزئی (14٪ تا 30٪) از ایزوفرم CYP2A6 مشاهده شد. در غلظت‌های گاباپنتین تا 171 میکروگرم در میلی‌لیتر (تقریباً 15 برابر Cmax در 3600 میلی‌گرم در روز) هیچ مهاری از هیچ یک از ایزوفرم‌های دیگر آزمایش‌شده مشاهده نشد. مطالعات In Vivo داده‌های تداخل دارویی که در این بخش توضیح داده شد، از مطالعاتی که شامل بزرگسالان سالم و بیماران بالغ مبتلا به صرع بود، به‌دست آمد. فنی توئین در یک مطالعه منفرد (400 میلی گرم) و چند دوز (400 میلی گرم سه بار در روز) گاباپنتین در بیماران صرعی (8=N) که تحت درمان تک درمانی فنی توئین حداقل به مدت حداقل 2 ماه حفظ شد، گاباپنتین هیچ تاثیری بر غلظت های پایین تر پلاسما در حالت پایدار نداشت. کاربامازپین در حالت پایدار، غلظت پلاسما کاربامازپین و کاربامازپین 10، 11 اپوکسید تحت تأثیر تجویز همزمان گاباپنتین (400 میلی گرم سه بار در روز؛ N=12) قرار نگرفت. به همین ترتیب، فارماکوکینتیک گاباپنتین با تجویز کاربامازپین تغییری نکرد. والپروئیک اسید میانگین غلظت پایین سطح سرمی والپروئیک اسید قبل و در طی تجویز همزمان گاباپنتین (400 میلی گرم سه بار در روز؛ N=17) تفاوتی نداشت و پارامترهای فارماکوکینتیک گاباپنتین نیز تحت تأثیر والپروئیک اسید قرار نداشت. فنوباربیتال برآورد پارامترهای فارماکوکینتیک حالت پایدار برای فنوباربیتال یا گاباپنتین (300 میلی گرم سه بار در روز). N=12) یکسان هستند چه داروها به تنهایی یا با هم تجویز شوند. به نظر می رسد مصرف همزمان ناپروکسن (N=18) کپسول ناپروکسن سدیم (250 میلی گرم) با گاباپنتین (125 میلی گرم) میزان جذب گاباپنتین را 12% تا 15% افزایش می دهد. گاباپنتین هیچ تاثیری بر پارامترهای فارماکوکینتیک ناپروکسن نداشت. این دوزها کمتر از دوزهای درمانی هر دو دارو هستند. میزان تداخل در محدوده دوز توصیه شده هر دو دارو مشخص نیست. هیدروکودون تجویز همزمان گاباپنتین (125 تا 500 میلی گرم؛ N=48) باعث کاهش هیدروکودون (10 میلی گرم؛ N=50) Cmax و AUC به روشی وابسته به دوز نسبت به تجویز هیدروکودون به تنهایی می شود. پس از تجویز 125 میلی گرم گاباپنتین، مقادیر Cmax و AUC به ترتیب 3 تا 4 درصد و پس از تجویز 500 میلی گرم گاباپنتین، 21 تا 22 درصد کمتر است. مکانیسم این تعامل ناشناخته است. هیدروکودون مقادیر AUC گاباپنتین را 14 درصد افزایش می دهد. میزان برهمکنش در دوزهای دیگر مشخص نیست. مورفین یک مقاله ادبی گزارش داد که وقتی کپسول 60 میلی گرمی مورفین با رهش کنترل شده 2 ساعت قبل از کپسول 600 میلی گرم گاباپنتین تجویز شد (12=N)، میانگین AUC گاباپنتین در مقایسه با گاباپنتین تجویز شده بدون مورفین 44 درصد افزایش یافت. مقادیر پارامتر فارماکوکینتیک مورفین تحت تأثیر تجویز گاباپنتین 2 ساعت پس از مورفین قرار نگرفت. میزان برهمکنش در دوزهای دیگر مشخص نیست. سایمتیدین در حضور سایمتیدین 300 میلی گرم چهار بار در روز (12=N)، میانگین کلیرانس خوراکی گاباپنتین 14% و کلیرانس کراتینین 10% کاهش یافت. بنابراین، به نظر می رسد سایمتیدین باعث تغییر دفع کلیوی گاباپنتین و کراتینین، یک نشانگر درون زا برای عملکرد کلیه می شود. انتظار نمی رود این کاهش اندک در دفع گاباپنتین توسط سایمتیدین اهمیت بالینی داشته باشد. اثر گاباپنتین بر سایمتیدین مورد ارزیابی قرار نگرفت. ضد بارداری خوراکی بر اساس AUC و نیمه عمر، پروفایل فارماکوکینتیک با دوز چندگانه نورتیندرون و اتینیل استرادیول پس از تجویز قرص های حاوی 2.5 میلی گرم نورتیندرون استات و 50 میکروگرم اتینیل استرادیول با و بدون تجویز همزمان گاباپنتین، 30 میلی گرم 3 بار در روز مشابه بود. Cmax نورتیندرون زمانی که با گاباپنتین تجویز شد 13 درصد بیشتر بود. انتظار نمی رود این تعامل از اهمیت بالینی برخوردار باشد. آنتی اسید (Maalox®) (هیدروکسید آلومینیوم، هیدروکسید منیزیم) آنتی اسید (Maalox®) حاوی هیدروکسیدهای منیزیم و آلومینیوم، میانگین فراهمی زیستی گاباپنتین (N=16) را حدود 20 درصد کاهش داد. هنگامی که گاباپنتین 2 ساعت پس از Maalox تجویز شد، این کاهش در فراهمی زیستی حدود 10٪ بود. پروبنسید پروبنسید مسدود کننده ترشح لوله های کلیوی است. پارامترهای فارماکوکینتیک گاباپنتین بدون و با پروبنسید قابل مقایسه بود. این نشان می دهد که گاباپنتین از طریق مسیری که توسط پروبنسید مسدود شده است، تحت ترشح لوله های کلیوی قرار نمی گیرد.

All pharmacological actions following gabapentin administration are due to the activity of the parent compound; gabapentin is not appreciably metabolized in humans. Oral Bioavailability Gabapentin bioavailability is not dose proportional; i.e., as dose is increased, bioavailability decreases. Bioavailability of gabapentin is approximately 60%, 47%, 34%, 33%, and 27% following 900, 1,200, 2,400, 3,600, and 4,800 mg/day given in 3 divided doses, respectively. Food has only a slight effect on the rate and extent of absorption of gabapentin (14% increase in AUC and C max ). Distribution Less than 3% of gabapentin circulates bound to plasma protein. The apparent volume of distribution of gabapentin after 150 mg intravenous administration is 58±6 L (mean ±SD). In patients with epilepsy, steady-state predose (C min ) concentrations of gabapentin in cerebrospinal fluid were approximately 20% of the corresponding plasma concentrations. Elimination Gabapentin is eliminated from the systemic circulation by renal excretion as unchanged drug. Gabapentin is not appreciably metabolized in humans. Gabapentin elimination half-life is 5 to 7 hours and is unaltered by dose or following multiple dosing. Gabapentin elimination rate constant, plasma clearance, and renal clearance are directly proportional to creatinine clearance. In elderly patients, and in patients with impaired renal function, gabapentin plasma clearance is reduced. Gabapentin can be removed from plasma by hemodialysis. Specific Populations Age The effect of age was studied in subjects 20 to 80 years of age. Apparent oral clearance (CL/F) of gabapentin decreased as age increased, from about 225 mL/min in those under 30 years of age to about 125 mL/min in those over 70 years of age. Renal clearance (CLr) and CLr adjusted for body surface area also declined with age; however, the decline in the renal clearance of gabapentin with age can largely be explained by the decline in renal function [see Dosage and Administration (2.4) and Use in Specific Populations (8.5) ]. Gender Although no formal study has been conducted to compare the pharmacokinetics of gabapentin in men and women, it appears that the pharmacokinetic parameters for males and females are similar and there are no significant gender differences. Race Pharmacokinetic differences due to race have not been studied. Because gabapentin is primarily renally excreted and there are no important racial differences in creatinine clearance, pharmacokinetic differences due to race are not expected. Pediatric Gabapentin pharmacokinetics were determined in 48 pediatric subjects between the ages of 1 month and 12 years following a dose of approximately 10 mg/kg. Peak plasma concentrations were similar across the entire age group and occurred 2 to 3 hours postdose. In general, pediatric subjects between 1 month and less than 5 years of age achieved approximately 30% lower exposure (AUC) than that observed in those 5 years of age and older. Accordingly, oral clearance normalized per body weight was higher in the younger children. Apparent oral clearance of gabapentin was directly proportional to creatinine clearance. Gabapentin elimination half-life averaged 4.7 hours and was similar across the age groups studied. A population pharmacokinetic analysis was performed in 253 pediatric subjects between 1 month and 13 years of age. Patients received 10 to 65 mg/kg/day given three times a day. Apparent oral clearance (CL/F) was directly proportional to creatinine clearance and this relationship was similar following a single dose and at steady-state. Higher oral clearance values were observed in children less than 5 years of age compared to those observed in children 5 years of age and older, when normalized per body weight. The clearance was highly variable in infants less than 1 year of age. The normalized CL/F values observed in pediatric patients 5 years of age and older were consistent with values observed in adults after a single dose. The oral volume of distribution normalized per body weight was constant across the age range. These pharmacokinetic data indicate that the effective daily dose in pediatric patients with epilepsy ages 3 and 4 years should be 40 mg/kg/day to achieve average plasma concentrations similar to those achieved in patients 5 years of age and older receiving gabapentin at 30 mg/kg/day [see Dosage and Administration (2.2) ] . Adult Patients with Renal Impairment Subjects (N=60) with renal impairment (mean creatinine clearance ranging from 13 to 114 mL/min) were administered single 400 mg oral doses of gabapentin. The mean gabapentin half-life ranged from about 6.5 hours (patients with creatinine clearance greater than 60 mL/min) to 52 hours (creatinine clearance less than 30 mL/min) and gabapentin renal clearance from about 90 mL/min (greater than 60 mL/min group) to about 10 mL/min (less than 30 mL/min). Mean plasma clearance (CL/F) decreased from approximately 190 mL/min to 20 mL/min [see Dosage and Administration (2.3) and Use in Specific Populations (8.6) ] . Pediatric patients with renal insufficiency have not been studied. Hemodialysis In a study in anuric adult subjects (N=11), the apparent elimination half-life of gabapentin on nondialysis days was about 132 hours; during dialysis the apparent half-life of gabapentin was reduced to 3.8 hours. Hemodialysis thus has a significant effect on gabapentin elimination in anuric subjects [see Dosage and Administration (2.3) and Use in Specific Populations (8.6) ] . Hepatic Disease Because gabapentin is not metabolized, no study was performed in patients with hepatic impairment. Drug Interactions In Vitro Studies In vitro studies were conducted to investigate the potential of gabapentin to inhibit the major cytochrome P450 enzymes (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, and CYP3A4) that mediate drug and xenobiotic metabolism using isoform selective marker substrates and human liver microsomal preparations. Only at the highest concentration tested (171 mcg/mL; 1 mM) was a slight degree of inhibition (14% to 30%) of isoform CYP2A6 observed. No inhibition of any of the other isoforms tested was observed at gabapentin concentrations up to 171 mcg/mL (approximately 15 times the C max at 3,600 mg/day). In Vivo Studies The drug interaction data described in this section were obtained from studies involving healthy adults and adult patients with epilepsy. Phenytoin In a single (400 mg) and multiple dose (400 mg three times a day) study of gabapentin in epileptic patients (N=8) maintained on phenytoin monotherapy for at least 2 months, gabapentin had no effect on the steady-state trough plasma concentrations of phenytoin and phenytoin had no effect on gabapentin pharmacokinetics. Carbamazepine Steady-state trough plasma carbamazepine and carbamazepine 10, 11 epoxide concentrations were not affected by concomitant gabapentin (400 mg three times a day; N=12) administration. Likewise, gabapentin pharmacokinetics were unaltered by carbamazepine administration. Valproic Acid The mean steady-state trough serum valproic acid concentrations prior to and during concomitant gabapentin administration (400 mg three times a day; N=17) were not different and neither were gabapentin pharmacokinetic parameters affected by valproic acid. Phenobarbital Estimates of steady-state pharmacokinetic parameters for phenobarbital or gabapentin (300 mg three times a day; N=12) are identical whether the drugs are administered alone or together. Naproxen Coadministration (N=18) of naproxen sodium capsules (250 mg) with gabapentin (125 mg) appears to increase the amount of gabapentin absorbed by 12% to 15%. Gabapentin had no effect on naproxen pharmacokinetic parameters. These doses are lower than the therapeutic doses for both drugs. The magnitude of interaction within the recommended dose ranges of either drug is not known. Hydrocodone Coadministration of gabapentin (125 to 500 mg; N=48) decreases hydrocodone (10 mg; N=50) C max and AUC values in a dose-dependent manner relative to administration of hydrocodone alone; C max and AUC values are 3% to 4% lower, respectively, after administration of 125 mg gabapentin and 21% to 22% lower, respectively, after administration of 500 mg gabapentin. The mechanism for this interaction is unknown. Hydrocodone increases gabapentin AUC values by 14%. The magnitude of interaction at other doses is not known. Morphine A literature article reported that when a 60 mg controlled-release morphine capsule was administered 2 hours prior to a 600 mg gabapentin capsule (N=12), mean gabapentin AUC increased by 44% compared to gabapentin administered without morphine. Morphine pharmacokinetic parameter values were not affected by administration of gabapentin 2 hours after morphine. The magnitude of interaction at other doses is not known. Cimetidine In the presence of cimetidine at 300 mg four times a day (N=12), the mean apparent oral clearance of gabapentin fell by 14% and creatinine clearance fell by 10%. Thus, cimetidine appeared to alter the renal excretion of both gabapentin and creatinine, an endogenous marker of renal function. This small decrease in excretion of gabapentin by cimetidine is not expected to be of clinical importance. The effect of gabapentin on cimetidine was not evaluated. Oral Contraceptive Based on AUC and half-life, multiple-dose pharmacokinetic profiles of norethindrone and ethinyl estradiol following administration of tablets containing 2.5 mg of norethindrone acetate and 50 mcg of ethinyl estradiol were similar with and without coadministration of gabapentin (400 mg three times a day; N=13). The C max of norethindrone was 13% higher when it was coadministered with gabapentin; this interaction is not expected to be of clinical importance. Antacid (Maalox ® ) (aluminum hydroxide, magnesium hydroxide) Antacid (Maalox ® ) containing magnesium and aluminum hydroxides reduced the mean bioavailability of gabapentin (N=16) by about 20%. This decrease in bioavailability was about 10% when gabapentin was administered 2 hours after Maalox. Probenecid Probenecid is a blocker of renal tubular secretion. Gabapentin pharmacokinetic parameters without and with probenecid were comparable. This indicates that gabapentin does not undergo renal tubular secretion by the pathway that is blocked by probenecid.