گالانتامین

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش های جدی پوستی: در اولین ظهور بثورات پوستی قطع شود (5.1) همه بیماران باید در معرض خطر اثرات نامطلوب بر هدایت قلبی، از جمله برادی کاردی و بلوک AV، به دلیل اثرات واگوتونیک بر گره های سینوسی دهلیزی و دهلیزی و دهلیزی در نظر گرفته شوند. مانیتور، به ویژه آنهایی که در معرض خطر ابتلا به زخم هستند (5.4) کولینومیمتیک ها ممکن است باعث انسداد خروجی مثانه شوند (5.5) مانیتور برای عوارض جانبی تنفسی در بیماران با سابقه آسم شدید یا بیماری انسدادی ریه (5.7)

5.1 واکنش‌های جدی پوستی واکنش‌های جدی پوستی (سندرم استیونز-جانسون و پوسچولوز اگزانتماتوز عمومی حاد) در بیمارانی که کپسول‌های گالانتامین و قرص‌های گالانتامین دریافت می‌کنند گزارش شده است. به بیماران و مراقبان خود اطلاع دهید که استفاده از کپسول های گالانتامین با رهش طولانی مدت باید در اولین ظهور بثورات پوستی قطع شود، مگر اینکه بثورات به وضوح مرتبط با دارو نباشد. اگر علائم یا علائم نشان دهنده یک واکنش جدی پوستی باشد، مصرف این دارو نباید از سر گرفته شود و درمان جایگزین باید در نظر گرفته شود.

5.2 بیهوشی گالانتامین، به عنوان یک مهارکننده کولین استراز، احتمالاً در طول بیهوشی، اثرات مسدودکننده عصبی-عضلانی نوع سوکسینیل کولین و عوامل مسدودکننده عصبی عضلانی مشابه را اغراق آمیز می کند.

5.3 شرایط قلبی عروقی به دلیل اثر دارویی، مهارکننده های کولین استراز اثرات واگوتونیک روی گره های سینوسی دهلیزی و دهلیزی دارند که منجر به برادی کاردی و بلوک AV می شود. برادی کاردی و همه انواع بلوک قلبی در بیماران با و بدون ناهنجاری های هدایت قلبی زمینه ای شناخته شده گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.1، 6.2) مراجعه کنید]. بنابراین، همه بیماران باید در معرض خطر اثرات نامطلوب بر هدایت قلبی در نظر گرفته شوند. بیماران تحت درمان با گالانتامین تا 24 میلی گرم در روز با استفاده از برنامه دوز توصیه شده، افزایش وابسته به دوز در خطر سنکوپ را نشان دادند (دارونما 0.7٪ [2/286]؛ 4 میلی گرم دو بار در روز 0.4٪ [3/692]؛ 8 میلی گرم دو بار در روز 1.3٪ [7/552] 12.7٪ دو بار در روز [6/2.7٪]).

5.4 شرایط گوارشی از طریق عملکرد اولیه خود، انتظار می رود کولینومیمتیک ها به دلیل افزایش فعالیت کولینرژیک، ترشح اسید معده را افزایش دهند. بنابراین، بیماران باید از نظر علائم خونریزی فعال یا مخفی گوارشی، به ویژه آنهایی که خطر ابتلا به زخم را افزایش می دهند، به عنوان مثال، کسانی که سابقه بیماری زخم دارند یا بیمارانی که همزمان از داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAIDs) استفاده می کنند، به دقت تحت نظر باشند. مطالعات بالینی گالانتامین هیچ افزایشی را نسبت به دارونما در بروز بیماری زخم معده یا خونریزی گوارشی نشان نداده است. گالانتامین، به عنوان یک پیامد قابل پیش بینی از خواص دارویی آن، نشان داده شده است که باعث تهوع، استفراغ، اسهال، بی اشتهایی و کاهش وزن می شود. در طول درمان با کپسول گالانتامین با رهش طولانی، وزن بیمار باید کنترل شود.

5.5 شرایط ادراری تناسلی اگرچه این مورد در آزمایشات بالینی با گالانتامین مشاهده نشد، کولینومیمتیک ها ممکن است باعث انسداد خروجی مثانه شوند.

5.6 شرایط عصبی اعتقاد بر این است که مهارکننده های کولین استراز پتانسیل ایجاد تشنج عمومی را دارند [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. فعالیت تشنجی نیز ممکن است تظاهر بیماری آلزایمر باشد. بیماران مبتلا به بیماری آلزایمر باید در حین مصرف کپسول گالانتامین با رهش طولانی مدت از نظر تشنج تحت نظر باشند. افزایش تون کولینرژیک ممکن است علائم مربوط به اختلالات خارج هرمی را بدتر کند [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید].

5.7 بیماری های ریوی به دلیل عملکرد کولینومیمتیک، کپسول های گالانتامین طولانی رهش باید با احتیاط برای بیماران دارای سابقه آسم شدید یا بیماری انسدادی ریه تجویز شود. عملکرد تنفسی باید از نظر بروز عوارض جانبی تنفسی به دقت کنترل شود.

5.8 مرگ و میر در بیماران مبتلا به اختلال شناختی خفیف (MCI) در دو کارآزمایی تصادفی کنترل شده با دارونما به مدت 2 سال در بیماران مبتلا به اختلال شناختی خفیف (MCI)، در مجموع 13 بیمار گالانتامین (1026=n) و 1 بیمار تحت درمان با دارونما (10=n) مورد بررسی قرار گرفتند. مرگ و میر ناشی از علل مختلف بود که می توان انتظار داشت در یک جمعیت مسن. به نظر می رسد که حدود نیمی از مرگ و میرهای گالانتامین ناشی از علل مختلف عروقی (انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی و مرگ ناگهانی) باشد. اگرچه تفاوت مرگ و میر بین گروه های تحت درمان با گالانتامین و دارونما در این دو مطالعه قابل توجه بود، نتایج با سایر مطالعات گالانتامین بسیار مغایر است. به طور خاص، در این دو مطالعه MCI، میزان مرگ و میر در بیماران تحت درمان با دارونما به طور قابل توجهی کمتر از میزان مرگ و میر در بیماران تحت درمان با دارونما در آزمایش‌های گالانتامین در بیماری آلزایمر یا سایر زوال عقل بود (0.7 در هر 1000 نفر سال در مقایسه با 22 تا 61 در هر 1000 نفر سال، به ترتیب). اگرچه میزان مرگ و میر در بیماران MCI تحت درمان با گالانتامین نیز کمتر از موارد مشاهده شده در بیماران تحت درمان با گالانتامین در کارآزمایی های بیماری آلزایمر و سایر زوال عقل بود (به ترتیب 10.2 در هر 1000 نفر در مقایسه با 23 تا 31 در هر 1000 نفر سال)، تفاوت نسبی بسیار کمتر بود. هنگامی که بیماری آلزایمر و سایر مطالعات مربوط به زوال عقل ادغام شدند (6000 نفر)، میزان مرگ و میر در گروه دارونما به طور عددی از گروه گالانتامین بیشتر بود. علاوه بر این، در مطالعات MCI، هیچ بیمار در گروه دارونما پس از 6 ماه فوت نکرد، که یک یافته بسیار غیرمنتظره در این جمعیت بود. افرادی که دارای اختلال شناختی خفیف هستند، بیش از حد انتظار برای سن و تحصیلات خود، اختلال حافظه جدا شده را نشان می دهند، اما معیارهای تشخیصی فعلی برای بیماری آلزایمر را ندارند.

عوارض جانبی جدی با جزئیات بیشتر در بخش های زیر برچسب مورد بحث قرار گرفته است: واکنش‌های جدی پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] شرایط قلبی عروقی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] شرایط گوارشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]] شرایط ادراری تناسلی [نگاه کنید به هشدارها و احتیاط‌ها و اقدامات احتیاطی (5.6) ] شرایط ریوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] مرگ و میر در بیماران مبتلا به اختلال شناختی خفیف (MCI) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش های جانبی (≥5٪) تهوع، استفراغ، اسهال، سرگیجه، سردرد و کاهش اشتها بود (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک در ایالات متحده، Purobindo، تماس با Purobindo. 1-866-850-2876 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی در بیماران تحت درمان با گالانتامین از آزمایش‌های بالینی دوسوکور (≥5%) تهوع، استفراغ، اسهال، سرگیجه، سردرد و کاهش اشتها بود. شایع ترین عوارض جانبی مرتبط با قطع (≥1%) در بیماران تحت درمان با گالانتامین از آزمایشات بالینی دوسوکور تهوع (6.2%)، استفراغ (3.3%)، کاهش اشتها (1.5%) و سرگیجه (1.3%) بود. ایمنی فرمولاسیون کپسول رهش طولانی و قرص گالانتامین در 3956 بیمار تحت درمان با گالانتامین که در 8 مطالعه بالینی کنترل شده با دارونما و 1454 بیمار در 5 مطالعه بالینی برچسب باز با زوال عقل خفیف تا متوسط ​​از نوع آلزایمر شرکت کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت. در مطالعات بالینی، مشخصات ایمنی درمان یک بار در روز با گالانتامین طولانی رهش از نظر فراوانی و ماهیت مشابه با قرص‌ها بود. اطلاعات ارائه شده در این بخش از مطالعات دوسوکور تلفیقی و از داده های برچسب باز تلفیقی به دست آمده است. عوارض جانبی معمول مشاهده شده در کارآزمایی‌های بالینی دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما، جدول 1، عوارض جانبی گزارش‌شده در ≥1٪ از بیماران تحت درمان با گالانتامین را در 8 کارآزمایی بالینی دوسوکور با کنترل دارونما فهرست می‌کند. جدول 1. عوارض جانبی گزارش شده توسط ≥1٪ از بیماران تحت درمان با گالانتامین در کارآزمایی‌های بالینی تلفیقی کنترل‌شده با دارونما، دوسوکور سیستم/واکنش نامطلوب کلاس اندامی گالانتامین (n=3956)٪ دارونما (n=2546) ٪ اختلالات متابولیسم و اختلالات متابولیسمی و اختلالات تغذیه‌ای. اختلالات افسردگی 3.6 2.3 اختلالات سیستم عصبی سرگیجه 7.5 3.4 سردرد 7.1 5.5 لرزش 1.6 0.7 خواب آلودگی 1.5 0.8 سنکوپ 1.4 0.6 بی حالی 1.3 0.4 اختلالات قلبی برادی کاردی 1 0.3 اختلالات گوارشی تهوع 20.7 5.5 استفراغ 10.5 2.3 اسهال 7.4 4.9 درد شکمی 3.8 درد در ناحیه شکم 3.8 2.7 درد در ناحیه شکم 1.5 1 اختلالات اسکلتی-عضلانی و بافت همبند اسپاسم عضلانی 1.2 0.5 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی 3.5 1.8 استنی 2 1.5 ضعف 1.1 0.5 بررسی ها کاهش وزن 4.7 1.5 آسیب، مسمومیت و عوارض عملی پاییز 3.9 3 پارگی 1.1 0.5 اکثر این عوارض جانبی در طول دوره افزایش دوز رخ داده است. در بیمارانی که بیشترین واکنش نامطلوب یعنی حالت تهوع را تجربه کردند، میانگین مدت تهوع 5 تا 7 روز بود. سایر عوارض جانبی مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی گالانتامین واکنش‌های جانبی زیر در کمتر از 1% از تمام بیماران تحت درمان با گالانتامین (N=3956) در مجموعه داده‌های کارآزمایی بالینی دوسوکور و کنترل‌شده با پلاسبو رخ داد. علاوه بر این، موارد زیر همچنین شامل تمام عوارض جانبی گزارش شده با هر میزان فراوانی در بیماران (N=1454) است که در مطالعات برچسب باز شرکت کردند. عوارض جانبی ذکر شده در جدول 1 در زیر درج نشده است: اختلالات متابولیسم و تغذیه: کم آبی اختلالات سیستم عصبی: دیسژئوزی، پرخوابی، پارستزی اختلالات چشمی: تاری دید اختلالات قلبی: بلوک دهلیزی-بطنی درجه یک، تپش قلب، اختلالات سینوسی فوق واریکولار و برادی کاردی. گرگرفتگی، افت فشار خون اختلالات گوارشی: اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: هیپرهیدروزیس اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: ضعف عضلانی قطع به دلیل عوارض جانبی در 8 مطالعه کنترل شده با پلاسبو در بزرگسالان، 418 (10.6%) بیماران تحت درمان با گالانتامین و 256 نفر (N=395) بیمار تحت درمان با گالانتامین (N=396) دارونما. (N=2546) به دلیل واکنش نامطلوب قطع شد. آن حوادث با بروز ≥0.5٪ در بیماران تحت درمان با گالانتامین شامل تهوع (245، 6.2٪)، استفراغ (129، 3.3٪)، کاهش اشتها (60، 1.5٪)، سرگیجه (50، 1.3٪)، اسهال (31، 0.7٪، کاهش وزن) و اسهال (31، 0.7٪، کاهش وزن) (26، 0.7٪). تنها رویداد با بروز ≥0.5٪ در بیماران دارونما حالت تهوع (17، 0.7٪) بود. در 5 مطالعه برچسب باز، 103 (7.1٪) بیمار (N = 1454) به دلیل یک واکنش نامطلوب قطع کردند. این رویدادها با بروز ≥0.5٪ شامل تهوع (43، 3٪)، استفراغ (23، 1.6٪)، کاهش اشتها (13، 0.9٪)، سردرد (12، 0.8٪)، کاهش وزن (9، 0.6٪)، سرگیجه (8، 0.6، 0.6٪، 7، ٪) و دیار بود.

6.2 تجربه پس از بازاریابی، عوارض جانبی اضافی زیر در طول استفاده پس از تایید کپسول‌های گالانتامین یا قرص‌های گالانتامین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد: اختلالات سیستم ایمنی: حساسیت بیش از حد اختلالات روانپزشکی: توهم اختلالات سیستم عصبی: تشنج، اختلالات خارج هرمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] اختلالات گوش و هزارتو: وزوز گوش اختلالات قلبی: اختلالات کامل دهلیزی-بطنی، اختلالات فشار خون بالا، انسداد عروقی هپاتیت، افزایش آنزیم کبدی اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: سندرم استیونز-جانسون، پوسچولوز اگزانتماتوز عمومی حاد، اریتم مولتی فرم

12.1 مکانیسم عمل اگرچه علت اختلال شناختی در بیماری آلزایمر (AD) به طور کامل شناخته نشده است، گزارش شده است که نورون های تولید کننده استیل کولین در مغز بیماران مبتلا به بیماری آلزایمر تخریب می شوند. میزان این از دست دادن کولینرژیک با درجه اختلال شناختی و تراکم پلاک‌های آمیلوئید (یک نشانه نوروپاتولوژیک بیماری آلزایمر) مرتبط است. گالانتامین، یک آلکالوئید سوم، یک مهار کننده رقابتی و برگشت پذیر استیل کولین استراز است. در حالی که مکانیسم دقیق اثر گالانتامین ناشناخته است، فرض بر این است که اثر درمانی خود را با افزایش عملکرد کولینرژیک اعمال می کند. این امر با افزایش غلظت استیل کولین از طریق مهار برگشت پذیر هیدرولیز آن توسط کولین استراز انجام می شود. اگر این مکانیسم درست باشد، اثر گالانتامین ممکن است با پیشرفت روند بیماری کاهش یابد و نورون‌های کولینرژیک کمتری از نظر عملکردی دست نخورده باقی بمانند. شواهدی وجود ندارد که گالانتامین روند فرآیند زوال عقل را تغییر دهد.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک گالانتامین در محدوده دوز 8 تا 32 میلی گرم در روز خطی است. جذب و توزیع گالانتامین با زمان تا حداکثر غلظت حدود 1 ساعت جذب می شود. فراهمی زیستی مطلق گالانتامین حدود 90٪ است. غذا بر AUC گالانتامین تأثیری نداشت، اما C max 25٪ کاهش یافت و Tmax 1.5 ساعت به تعویق افتاد، زمانی که گالانتامین همراه با غذا تجویز شد. میانگین حجم توزیع گالانتامین 175 لیتر است. اتصال گالانتامین به پروتئین پلاسما در غلظت های درمانی مرتبط 18 درصد است. در خون کامل، گالانتامین به طور عمده در سلول های خونی توزیع می شود (52.7٪). نسبت غلظت خون به پلاسما گالانتامین 1.2 است. متابولیسم و ​​دفع گالانتامین توسط آنزیم های سیتوکروم P450 کبدی متابولیزه می شود، گلوکورونید می شود و بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهد که سیتوکروم CYP2D6 و CYP3A4 ایزوآنزیم‌های اصلی سیتوکروم P450 هستند که در متابولیسم گالانتامین دخیل هستند و مهارکننده‌های هر دو مسیر فراهمی زیستی خوراکی گالانتامین را به میزان متوسطی افزایش می‌دهند. O-demethylation، با واسطه CYP2D6 در متابولیزورهای گسترده CYP2D6 بیشتر از متابولایزرهای ضعیف بود. با این حال، در پلاسمای متابولیزورهای ضعیف و گسترده، گالانتامین بدون تغییر و گلوکورونید آن بیشتر رادیواکتیویته نمونه را تشکیل می‌دهند. در مطالعات روی 3H-گالانتامین خوراکی، گالانتامین بدون تغییر و گلوکورونید آن، بیشترین رادیواکتیویته پلاسما را در متابولیسم های ضعیف و گسترده CYP2D6 به خود اختصاص دادند. تا 8 ساعت پس از مصرف، گالانتامین بدون تغییر 39 تا 77 درصد از کل رادیواکتیویته در پلاسما و گالانتامین گلوکورونید 14 تا 24 درصد را تشکیل می‌داد. در 7 روز، 93 تا 99 درصد از رادیواکتیویته، با حدود 95 درصد در ادرار و حدود 5 درصد در مدفوع، بازیابی شده بود. بازیابی مجموع ادراری گالانتامین بدون تغییر به طور متوسط ​​32 درصد از دوز و گالانتامین گلوکورونید به طور متوسط ​​12 درصد دیگر را تشکیل می دهد. پس از تجویز داخل وریدی یا خوراکی، حدود 20 درصد از دوز به صورت گالانتامین بدون تغییر در ادرار در 24 ساعت دفع می‌شود که نشان‌دهنده کلیرانس کلیوی حدود 65 میلی‌لیتر در دقیقه، حدود 20 تا 25 درصد کلیرانس کل پلاسمایی حدود 300 میلی‌لیتر در دقیقه است. گالانتامین نیمه عمر نهایی حدود 7 ساعت دارد. کپسول گالانتامین با رهش طولانی 24 میلی گرم که یک بار در روز در شرایط ناشتا تجویز می شود، معادل بیولوژیکی قرص گالانتامین 12 میلی گرم دو بار در روز با توجه به AUC 24 ساعت و C دقیقه است. Cmax و Tmax کپسول‌های رهش طولانی‌تر به ترتیب در مقایسه با قرص‌های انتشار فوری کمتر و دیرتر رخ می‌دهند، با Cmax حدود 25% کمتر و T max میانه حدود 4.5 تا 5 ساعت پس از مصرف دوز رخ می‌دهد. تناسب دوز برای کپسول‌های گالانتامین با رهش طولانی در محدوده دوز 8 تا 24 میلی‌گرم در روز مشاهده می‌شود و حالت پایدار در عرض یک هفته حاصل می‌شود. هیچ تاثیری از سن بر روی فارماکوکینتیک کپسول های گالانتامین با رهش طولانی مدت وجود نداشت. متابولایزرهای ضعیف CYP2D6 دارای قرار گرفتن در معرض دارویی بودند که تقریباً 50٪ بیشتر از متابولایزرهای گسترده بود. وقتی کپسول‌های گالانتامین با رهش طولانی‌مدت همراه غذا داده می‌شوند، تفاوت قابل‌توجهی در پارامترهای فارماکوکینتیک در مقایسه با زمانی که در حالت ناشتا داده می‌شوند، وجود ندارد. جمعیت های خاص سالمندان داده های حاصل از کارآزمایی های بالینی در بیماران مبتلا به بیماری آلزایمر نشان می دهد که غلظت گالانتامین در این بیماران 30 تا 40 درصد بیشتر از افراد جوان سالم است. جنسیت و نژاد تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت (روی 539 مرد و 550 زن) نشان می‌دهد که کلیرانس گالانتامین در زنان حدود 20 درصد کمتر از مردان است (که با وزن کمتر بدن در زنان توضیح داده می‌شود) و نژاد (1029 نفر سفید، 24 سیاه‌پوست، 13 آسیایی و 23 نفر دیگر) بر کلیرانس گالانتامین تأثیری نداشت. نارسایی کبدی به دنبال یک دوز 4 میلی گرمی از قرص های گالانتامین، فارماکوکینتیک گالانتامین در افراد با نارسایی خفیف کبدی (n=8؛ نمره Child-Pugh 5 تا 6) مشابه فارماکوکینتیک گالانتامین در افراد سالم بود. در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی (n=8; نمره Child Pugh از 7 تا 9)، کلیرانس گالانتامین در مقایسه با کلیرانس گالانتامین در داوطلبان عادی حدود 25 درصد کاهش یافت. انتظار می رود قرار گرفتن در معرض گالانتامین با افزایش درجه نارسایی کبدی بیشتر افزایش یابد [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. نارسایی کلیوی به دنبال یک دوز 8 میلی گرمی قرص گالانتامین، AUC در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​و شدید کلیوی به ترتیب 37% و 67% در مقایسه با داوطلبان عادی افزایش یافت [دوز و تجویز (2.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) را ببینید. تداخلات دارو و دارو مسیرهای متابولیکی متعدد و دفع کلیوی در از بین بردن گالانتامین دخیل هستند، بنابراین هیچ مسیر واحدی غالب به نظر نمی رسد. بر اساس مطالعات آزمایشگاهی، CYP2D6 و CYP3A4 آنزیم‌های اصلی درگیر در متابولیسم گالانتامین بودند. CYP2D6 در تشکیل O-desmethyl-galantamine نقش داشت، در حالی که CYP3A4 واسطه تشکیل گالانتامین-N-اکسید بود. گالانتامین نیز گلوکورونید می شود و بدون تغییر در ادرار دفع می شود. تأثیر سایر داروها بر مهارکننده‌های گالانتامین CYP3A4: کتوکونازول کتوکونازول، یک مهارکننده قوی CYP3A4 و یک مهارکننده CYP2D6، هنگامی که با دوز 200 میلی‌گرم دو بار در روز به مدت 4 روز تجویز شد، AUC گالانتام را 30 درصد افزایش داد. اریترومایسین اریترومایسین، یک مهارکننده متوسط ​​CYP3A4، هنگامی که با دوز 500 میلی گرم چهار بار در روز به مدت 4 روز تجویز شد، AUC گالانتامین را به حداقل رساند (10٪ افزایش). مهارکننده های CYP2D6: تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت در پایگاه داده ای از 852 بیمار مبتلا به آلزایمر نشان داد که کلیرانس گالانتامین با تجویز همزمان آمی تریپتیلین (17=n)، فلوکستین (48=n)، فلووکسامین (14=n) و کوینیدین (14=n) و کوئینیدین شناخته شده حدود 25 تا 33 درصد کاهش یافت. CYP2D6. پاروکستین پاروکستین، یک مهار کننده قوی CYP2D6، هنگامی که با دوز 20 میلی گرم در روز به مدت 16 روز تجویز شد، فراهمی زیستی خوراکی گالانتامین را تا حدود 40٪ افزایش داد. آنتاگونیست های H2 گالانتامین به صورت تک دوز 4 میلی گرم در روز 2 از یک درمان 3 روزه با سایمتیدین (800 میلی گرم در روز) یا رانیتیدین (300 میلی گرم در روز) تجویز شد. سایمتیدین فراهمی زیستی گالانتامین را تقریباً 16 درصد افزایش داد. رانیتیدین هیچ تاثیری بر فارماکوکینتیک گالانتامین نداشت. ممانتین ممانتین، یک آنتاگونیست گیرنده N-متیل-D-آسپارتات، هنگامی که با دوز 10 میلی گرم دو بار در روز تجویز شد، تأثیری بر فارماکوکینتیک گالانتامین (16 میلی گرم در روز) در حالت پایدار نداشت. تأثیر گالانتامین بر سایر داروها مطالعات آزمایشگاهی مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که گالانتامین مسیرهای متابولیکی کاتالیز شده توسط CYP1A2، CYP2A6، CYP3A4، CYP4A، CYP2C، CYP2D6 یا CYP2E1 را مهار نمی کند. این نشان می دهد که پتانسیل بازدارندگی گالانتامین نسبت به اشکال اصلی سیتوکروم P450 بسیار کم است. مطالعات In Vivo وارفارین دوزهای متعدد گالانتامین با 24 میلی گرم در روز هیچ تأثیری بر فارماکوکینتیک R- و S-وارفارین (تجویز شده در یک دوز 25 میلی گرمی) یا افزایش زمان پروترومبین ناشی از وارفارین نداشت. اتصال پروتئین وارفارین تحت تأثیر گالانتامین قرار نگرفت. دیگوکسین دوزهای چندگانه گالانتامین با 24 میلی گرم در روز هیچ تأثیری بر فارماکوکینتیک حالت پایدار دیگوکسین (با دوز 0.375 میلی گرم یک بار در روز) زمانی که این دو دارو به طور همزمان تجویز شدند، نداشت. اما در آن مطالعه، یک فرد سالم به دلیل بلوک قلبی درجه 2 و 3 و برادی کاردی در بیمارستان بستری شد.

12.5 فارماکوژنومیک متابولیزورهای ضعیف CYP2D6 تقریباً 7٪ از جمعیت عادی دارای تنوع ژنتیکی هستند که منجر به کاهش سطح فعالیت ایزوآنزیم CYP2D6 می شود. از چنین افرادی به عنوان متابولیسم ضعیف نام برده می شود. پس از یک دوز خوراکی 4 میلی گرم یا 8 میلی گرم گالانتامین، متابولیزه کننده های ضعیف CYP2D6 Cmax مشابه و حدود 35 درصد AUC ∞ افزایش گالانتامین بدون تغییر را در مقایسه با متابولیزورهای گسترده نشان دادند. در مجموع 356 بیمار مبتلا به بیماری آلزایمر که در دو مطالعه فاز 3 ثبت نام کرده بودند، با توجه به CYP2D6 (n=210 متابولیزه کننده ناهمگن، 126 متابولیزکننده همو گسترده و 20 متابولیسم ضعیف) ژنوتیپ شدند. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که کاهش 25 درصدی در کلیرانس متوسط ​​در متابولایزرهای ضعیف در مقایسه با متابولایزرهای گسترده وجود دارد. در بیمارانی که متابولیسم ضعیفی دارند، تنظیم دوز ضروری نیست، زیرا دوز دارو به صورت جداگانه به میزان قابل تحمل تیتر می شود.

فارماکوکینتیک گالانتامین در محدوده دوز 8 تا 32 میلی گرم در روز خطی است. جذب و توزیع گالانتامین با زمان تا حداکثر غلظت حدود 1 ساعت جذب می شود. فراهمی زیستی مطلق گالانتامین حدود 90٪ است. غذا بر AUC گالانتامین تأثیری نداشت، اما C max 25٪ کاهش یافت و Tmax 1.5 ساعت به تعویق افتاد، زمانی که گالانتامین همراه با غذا تجویز شد. میانگین حجم توزیع گالانتامین 175 لیتر است. اتصال گالانتامین به پروتئین پلاسما در غلظت های درمانی مرتبط 18 درصد است. در خون کامل، گالانتامین به طور عمده در سلول های خونی توزیع می شود (52.7٪). نسبت غلظت خون به پلاسما گالانتامین 1.2 است. متابولیسم و ​​دفع گالانتامین توسط آنزیم های سیتوکروم P450 کبدی متابولیزه می شود، گلوکورونید می شود و بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهد که سیتوکروم CYP2D6 و CYP3A4 ایزوآنزیم‌های اصلی سیتوکروم P450 هستند که در متابولیسم گالانتامین دخیل هستند و مهارکننده‌های هر دو مسیر فراهمی زیستی خوراکی گالانتامین را به میزان متوسطی افزایش می‌دهند. O-demethylation، با واسطه CYP2D6 در متابولیزورهای گسترده CYP2D6 بیشتر از متابولایزرهای ضعیف بود. با این حال، در پلاسمای متابولیزورهای ضعیف و گسترده، گالانتامین بدون تغییر و گلوکورونید آن بیشتر رادیواکتیویته نمونه را تشکیل می‌دهند. در مطالعات روی 3H-گالانتامین خوراکی، گالانتامین بدون تغییر و گلوکورونید آن، بیشترین رادیواکتیویته پلاسما را در متابولیسم های ضعیف و گسترده CYP2D6 به خود اختصاص دادند. تا 8 ساعت پس از مصرف، گالانتامین بدون تغییر 39 تا 77 درصد از کل رادیواکتیویته در پلاسما و گالانتامین گلوکورونید 14 تا 24 درصد را تشکیل می‌داد. در 7 روز، 93 تا 99 درصد از رادیواکتیویته، با حدود 95 درصد در ادرار و حدود 5 درصد در مدفوع، بازیابی شده بود. بازیابی مجموع ادراری گالانتامین بدون تغییر به طور متوسط ​​32 درصد از دوز و گالانتامین گلوکورونید به طور متوسط ​​12 درصد دیگر را تشکیل می دهد. پس از تجویز داخل وریدی یا خوراکی، حدود 20 درصد از دوز به صورت گالانتامین بدون تغییر در ادرار در 24 ساعت دفع می‌شود که نشان‌دهنده کلیرانس کلیوی حدود 65 میلی‌لیتر در دقیقه، حدود 20 تا 25 درصد کلیرانس کل پلاسمایی حدود 300 میلی‌لیتر در دقیقه است. گالانتامین نیمه عمر نهایی حدود 7 ساعت دارد. کپسول گالانتامین با رهش طولانی 24 میلی گرم که یک بار در روز در شرایط ناشتا تجویز می شود، معادل بیولوژیکی قرص گالانتامین 12 میلی گرم دو بار در روز با توجه به AUC 24 ساعت و C دقیقه است. Cmax و Tmax کپسول‌های رهش طولانی‌تر به ترتیب در مقایسه با قرص‌های انتشار فوری کمتر و دیرتر رخ می‌دهند، با Cmax حدود 25% کمتر و T max میانه حدود 4.5 تا 5 ساعت پس از مصرف دوز رخ می‌دهد. تناسب دوز برای کپسول‌های گالانتامین با رهش طولانی در محدوده دوز 8 تا 24 میلی‌گرم در روز مشاهده می‌شود و حالت پایدار در عرض یک هفته حاصل می‌شود. هیچ تاثیری از سن بر روی فارماکوکینتیک کپسول های گالانتامین با رهش طولانی مدت وجود نداشت. متابولایزرهای ضعیف CYP2D6 دارای قرار گرفتن در معرض دارویی بودند که تقریباً 50٪ بیشتر از متابولایزرهای گسترده بود. وقتی کپسول‌های گالانتامین با رهش طولانی‌مدت همراه غذا داده می‌شوند، تفاوت قابل‌توجهی در پارامترهای فارماکوکینتیک در مقایسه با زمانی که در حالت ناشتا داده می‌شوند، وجود ندارد. جمعیت های خاص سالمندان داده های حاصل از کارآزمایی های بالینی در بیماران مبتلا به بیماری آلزایمر نشان می دهد که غلظت گالانتامین در این بیماران 30 تا 40 درصد بیشتر از افراد جوان سالم است. جنسیت و نژاد تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت (روی 539 مرد و 550 زن) نشان می‌دهد که کلیرانس گالانتامین در زنان حدود 20 درصد کمتر از مردان است (که با وزن کمتر بدن در زنان توضیح داده می‌شود) و نژاد (1029 نفر سفید، 24 سیاه‌پوست، 13 آسیایی و 23 نفر دیگر) بر کلیرانس گالانتامین تأثیری نداشت. نارسایی کبدی به دنبال یک دوز 4 میلی گرمی از قرص های گالانتامین، فارماکوکینتیک گالانتامین در افراد با نارسایی خفیف کبدی (n=8؛ نمره Child-Pugh 5 تا 6) مشابه فارماکوکینتیک گالانتامین در افراد سالم بود. در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی (n=8; نمره Child Pugh از 7 تا 9)، کلیرانس گالانتامین در مقایسه با کلیرانس گالانتامین در داوطلبان عادی حدود 25 درصد کاهش یافت. انتظار می رود قرار گرفتن در معرض گالانتامین با افزایش درجه نارسایی کبدی بیشتر افزایش یابد [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. نارسایی کلیوی به دنبال یک دوز 8 میلی گرمی قرص گالانتامین، AUC در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​و شدید کلیوی به ترتیب 37% و 67% در مقایسه با داوطلبان عادی افزایش یافت [دوز و تجویز (2.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) را ببینید. تداخلات دارو و دارو مسیرهای متابولیکی متعدد و دفع کلیوی در از بین بردن گالانتامین دخیل هستند، بنابراین هیچ مسیر واحدی غالب به نظر نمی رسد. بر اساس مطالعات آزمایشگاهی، CYP2D6 و CYP3A4 آنزیم‌های اصلی درگیر در متابولیسم گالانتامین بودند. CYP2D6 در تشکیل O-desmethyl-galantamine نقش داشت، در حالی که CYP3A4 واسطه تشکیل گالانتامین-N-اکسید بود. گالانتامین نیز گلوکورونید می شود و بدون تغییر در ادرار دفع می شود. تأثیر سایر داروها بر مهارکننده‌های گالانتامین CYP3A4: کتوکونازول کتوکونازول، یک مهارکننده قوی CYP3A4 و یک مهارکننده CYP2D6، هنگامی که با دوز 200 میلی‌گرم دو بار در روز به مدت 4 روز تجویز شد، AUC گالانتام را 30 درصد افزایش داد. اریترومایسین اریترومایسین، یک مهارکننده متوسط ​​CYP3A4، هنگامی که با دوز 500 میلی گرم چهار بار در روز به مدت 4 روز تجویز شد، AUC گالانتامین را به حداقل رساند (10٪ افزایش). مهارکننده های CYP2D6: تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت در پایگاه داده ای از 852 بیمار مبتلا به آلزایمر نشان داد که کلیرانس گالانتامین با تجویز همزمان آمی تریپتیلین (17=n)، فلوکستین (48=n)، فلووکسامین (14=n) و کوینیدین (14=n) و کوئینیدین شناخته شده حدود 25 تا 33 درصد کاهش یافت. CYP2D6. پاروکستین پاروکستین، یک مهار کننده قوی CYP2D6، هنگامی که با دوز 20 میلی گرم در روز به مدت 16 روز تجویز شد، فراهمی زیستی خوراکی گالانتامین را تا حدود 40٪ افزایش داد. آنتاگونیست های H2 گالانتامین به صورت تک دوز 4 میلی گرم در روز 2 از یک درمان 3 روزه با سایمتیدین (800 میلی گرم در روز) یا رانیتیدین (300 میلی گرم در روز) تجویز شد. سایمتیدین فراهمی زیستی گالانتامین را تقریباً 16 درصد افزایش داد. رانیتیدین هیچ تاثیری بر فارماکوکینتیک گالانتامین نداشت. ممانتین ممانتین، یک آنتاگونیست گیرنده N-متیل-D-آسپارتات، هنگامی که با دوز 10 میلی گرم دو بار در روز تجویز شد، تأثیری بر فارماکوکینتیک گالانتامین (16 میلی گرم در روز) در حالت پایدار نداشت. تأثیر گالانتامین بر سایر داروها مطالعات آزمایشگاهی مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که گالانتامین مسیرهای متابولیکی کاتالیز شده توسط CYP1A2، CYP2A6، CYP3A4، CYP4A، CYP2C، CYP2D6 یا CYP2E1 را مهار نمی کند. این نشان می دهد که پتانسیل بازدارندگی گالانتامین نسبت به اشکال اصلی سیتوکروم P450 بسیار کم است. مطالعات In Vivo وارفارین دوزهای متعدد گالانتامین با 24 میلی گرم در روز هیچ تأثیری بر فارماکوکینتیک R- و S-وارفارین (تجویز شده در یک دوز 25 میلی گرمی) یا افزایش زمان پروترومبین ناشی از وارفارین نداشت. اتصال پروتئین وارفارین تحت تأثیر گالانتامین قرار نگرفت. دیگوکسین دوزهای چندگانه گالانتامین با 24 میلی گرم در روز هیچ تأثیری بر فارماکوکینتیک حالت پایدار دیگوکسین (با دوز 0.375 میلی گرم یک بار در روز) زمانی که این دو دارو به طور همزمان تجویز شدند، نداشت. اما در آن مطالعه، یک فرد سالم به دلیل بلوک قلبی درجه 2 و 3 و برادی کاردی در بیمارستان بستری شد.