گالانتامین هیدروبروماید

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش های جدی پوستی: در اولین ظهور بثورات پوستی قطع شود (5.1) همه بیماران باید در معرض خطر اثرات نامطلوب بر هدایت قلبی، از جمله برادی کاردی و بلوک AV، به دلیل اثرات واگوتونیک بر روی گره های سینوسی دهلیزی و دهلیزی و بطنی (5.3: gastroincult bleing) در نظر گرفته شوند. مانیتور، به ویژه کسانی که خطر ابتلا به زخم را افزایش می دهند (5.4) کولینومیمتیک ها ممکن است باعث انسداد خروجی مثانه شوند (5.5) مانیتور برای عوارض جانبی تنفسی در بیماران با سابقه آسم شدید یا بیماری انسدادی ریه (5.7)

5.1 واکنش های جدی پوستی در بیمارانی که گالانتامین دریافت می کنند واکنش های جدی پوستی (سندرم استیونز جانسون و پوسچولوز اگزانتماتوز عمومی حاد) گزارش شده است. به بیماران و مراقبان خود اطلاع دهید که استفاده از گالانتامین باید در اولین ظهور بثورات پوستی قطع شود، مگر اینکه بثورات به وضوح مرتبط با دارو نباشد. اگر علائم یا علائم نشان دهنده یک واکنش جدی پوستی باشد، مصرف این دارو نباید از سر گرفته شود و درمان جایگزین باید در نظر گرفته شود.

5.2 بیهوشی گالانتامین، به عنوان یک مهارکننده کولین استراز، احتمالاً در طول بیهوشی، اثرات مسدودکننده عصبی-عضلانی نوع سوکسینیل کولین و عوامل مسدودکننده عصبی عضلانی مشابه را اغراق آمیز می کند.

5.3 شرایط قلبی عروقی به دلیل اثر دارویی، مهارکننده های کولین استراز اثرات واگوتونیک روی گره های سینوسی دهلیزی و دهلیزی دارند که منجر به برادی کاردی و بلوک AV می شود. برادی کاردی و انواع بلوک های قلبی در بیماران با و بدون اختلالات هدایت قلبی زمینه ای گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.1، 6.2) مراجعه کنید]. بنابراین، همه بیماران باید در معرض خطر اثرات نامطلوب بر هدایت قلبی در نظر گرفته شوند. بیماران تحت درمان با گالانتامین تا 24 میلی گرم در روز با استفاده از برنامه دوز توصیه شده، افزایش وابسته به دوز در خطر سنکوپ را نشان دادند (دارونما 0.7٪ [2/286]؛ 4 میلی گرم دو بار در روز 0.4٪ [3/692]؛ 8 میلی گرم دو بار در روز 1.3٪ [7/552] 12.7٪ دو بار در روز [6/2.7٪]).

5.4 شرایط گوارشی از طریق عملکرد اولیه خود، انتظار می رود کولینومیمتیک ها به دلیل افزایش فعالیت کولینرژیک، ترشح اسید معده را افزایش دهند. بنابراین، بیماران باید از نظر علائم خونریزی فعال یا مخفی گوارشی، به ویژه آنهایی که خطر ابتلا به زخم را افزایش می دهند، به عنوان مثال، کسانی که سابقه بیماری زخم دارند یا بیمارانی که همزمان از داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAIDs) استفاده می کنند، به دقت تحت نظر باشند. مطالعات بالینی گالانتامین هیچ افزایشی را نسبت به دارونما در بروز بیماری زخم معده یا خونریزی گوارشی نشان نداده است. گالانتامین، به عنوان یک پیامد قابل پیش بینی از خواص دارویی آن، نشان داده شده است که باعث تهوع، استفراغ، اسهال، بی اشتهایی و کاهش وزن می شود. در طول درمان، وزن بیمار باید کنترل شود.

5.5 شرایط ادراری تناسلی اگرچه این مورد در آزمایشات بالینی با گالانتامین مشاهده نشد، کولینومیمتیک ها ممکن است باعث انسداد خروجی مثانه شوند.

5.6 بیماری های عصبی تشنج: اعتقاد بر این است که مهارکننده های کولین استراز پتانسیل ایجاد تشنج عمومی را دارند [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. فعالیت تشنجی نیز ممکن است تظاهر بیماری آلزایمر باشد. بیماران مبتلا به بیماری آلزایمر باید از نظر تشنج در حین مصرف گالانتامین به دقت تحت نظر باشند. افزایش تون کولینرژیک ممکن است علائم مربوط به اختلالات خارج هرمی را بدتر کند [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید].

5.7 بیماری های ریوی به دلیل عملکرد کولینومیمتیک، گالانتامین باید با احتیاط برای بیمارانی که سابقه آسم شدید یا بیماری انسدادی ریه دارند تجویز شود. عملکرد تنفسی باید از نظر بروز عوارض جانبی تنفسی به دقت کنترل شود.

5.8 مرگ و میر در افراد مبتلا به اختلال شناختی خفیف (MCI) در دو کارآزمایی تصادفی کنترل شده با دارونما به مدت 2 سال در بیماران مبتلا به اختلال شناختی خفیف (MCI)، در مجموع 13 بیمار گالانتامین (1026=n) و 1 بیمار تحت درمان با دارونما (1=n) دریافت کردند. مرگ و میر ناشی از علل مختلف بود که می توان انتظار داشت در یک جمعیت مسن. به نظر می رسد که حدود نیمی از مرگ و میرهای گالانتامین ناشی از علل مختلف عروقی (انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی و مرگ ناگهانی) باشد. اگرچه تفاوت مرگ و میر بین گروه های تحت درمان با گالانتامین و دارونما در این دو مطالعه قابل توجه بود، نتایج با سایر مطالعات گالانتامین بسیار مغایر است. به طور خاص، در این دو مطالعه MCI، میزان مرگ و میر در بیماران تحت درمان با دارونما به طور قابل توجهی کمتر از میزان مرگ و میر در بیماران تحت درمان با دارونما در آزمایشات گالانتامین در بیماری آلزایمر یا سایر زوال عقل بود (0.7 در هر 1000 نفر سال در مقایسه با 22 تا 61 در هر 1000 نفر سال). اگرچه میزان مرگ و میر در بیماران MCI تحت درمان با گالانتامین نیز کمتر از موارد مشاهده شده در بیماران تحت درمان با گالانتامین در کارآزمایی های بیماری آلزایمر و سایر زوال عقل بود (به ترتیب 10.2 در هر 1000 نفر در مقایسه با 23 تا 31 در هر 1000 نفر سال)، تفاوت نسبی بسیار کمتر بود. هنگامی که بیماری آلزایمر و سایر مطالعات مربوط به زوال عقل ادغام شدند (6000 نفر)، میزان مرگ و میر در گروه دارونما به طور عددی از گروه گالانتامین بیشتر بود. علاوه بر این، در مطالعات MCI، هیچ بیمار در گروه دارونما پس از 6 ماه فوت نکرد، که یک یافته بسیار غیرمنتظره در این جمعیت بود. افرادی که دارای اختلال شناختی خفیف هستند، بیش از حد انتظار برای سن و تحصیلات خود، اختلال حافظه جدا شده را نشان می دهند، اما معیارهای تشخیصی فعلی برای بیماری آلزایمر را ندارند.

عوارض جانبی جدی با جزئیات بیشتر در بخش های زیر برچسب مورد بحث قرار گرفته است: واکنش‌های جدی پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] شرایط قلبی عروقی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]] شرایط گوارشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]] شرایط دستگاه تناسلی [نگاه کنید به هشدارها و احتیاط‌های پیشگیرانه[5.5. هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] شرایط ریوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] مرگ و میر در افراد با اختلال شناختی خفیف (MCI) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش های جانبی (≥5٪) تهوع، استفراغ، اسهال، سرگیجه، سردرد و کاهش اشتها بود (6.1) برای گزارش عوارض جانبی مشکوک، تماس با خورشید، صنعتی. 1-800-818-4555 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی در بیماران تحت درمان با گالانتامین از آزمایش‌های بالینی دوسوکور (≥5%) تهوع، استفراغ، اسهال، سرگیجه، سردرد و کاهش اشتها بود. شایع ترین عوارض جانبی مرتبط با قطع (≥1%) در بیماران تحت درمان با گالانتامین از آزمایشات بالینی دوسوکور تهوع (6.2%)، استفراغ (3.3%)، کاهش اشتها (1.5%) و سرگیجه (1.3%) بود. ایمنی فرمولاسیون کپسول رهش طولانی و قرص گالانتامین در 3956 بیمار تحت درمان با گالانتامین که در 8 مطالعه بالینی کنترل شده با دارونما و 1454 فرد در 5 مطالعه بالینی با برچسب باز با دمانس خفیف تا متوسط ​​از نوع آلژ شرکت داشتند، مورد ارزیابی قرار گرفت. در مطالعات بالینی، مشخصات ایمنی درمان یک بار در روز با گالانتامین طولانی رهش از نظر فراوانی و ماهیت مشابه با قرص‌ها بود. اطلاعات ارائه شده در این بخش از مطالعات دوسوکور تلفیقی و از داده های برچسب باز تلفیقی به دست آمده است. عوارض جانبی معمول مشاهده شده در کارآزمایی‌های بالینی دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما، جدول 1، عوارض جانبی گزارش‌شده در ≥1٪ از بیماران تحت درمان با گالانتامین را در 8 کارآزمایی بالینی دوسوکور با کنترل دارونما فهرست می‌کند. جدول 1. عوارض جانبی گزارش شده توسط ≥1٪ از بیماران تحت درمان با گالانتامین در کارآزمایی‌های بالینی تلفیقی کنترل‌شده با دارونما، دوسوکور سیستم/واکنش نامطلوب کلاس اندامی G آلانتامین (n=3956) ٪ دارونما (n=2546) ٪ متابولیسم و کاهش تغذیه.174. اختلالات روانپزشکی افسردگی 3.6 2.3 اختلالات سیستم عصبی سردرد 7.1 5.5 سرگیجه 7.5 3.4 لرزش 1.6 0.7 خواب آلودگی 1.5 0.8 سنکوپ 1.4 0.6 بی حالی 1.3 0.4 اختلالات قلبی برادی کاردی 1.0 0.3 اختلالات گوارشی تهوع 20.7 5.5 استفراغ 10.5 2.3 اسهال 7.4 4.9 2.7 درد شکمی.10 ناراحتی شکمی 2.0 سوء هاضمه 1.5 1.0 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند اسپاسم عضلانی 1.2 0.5 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی 3.5 1.8 استنی 2.0 1.5 ضعف 1.1 0.5 بررسی ها کاهش وزن 4.7 1.5 آسیب، مسمومیت و عوارض عملی پاییز 3.9 3.0 پارگی 1.1 0.5 اکثر این عوارض جانبی در طول دوره افزایش دوز رخ داده اند. در بیمارانی که بیشترین واکنش نامطلوب یعنی حالت تهوع را تجربه کردند، میانگین مدت تهوع 5 تا 7 روز بود. سایر عوارض جانبی مشاهده شده در کارآزمایی‌های بالینی گالانتامین واکنش‌های جانبی زیر در کمتر از 1% از تمام بیماران تحت درمان با گالانتامین (N=3956) در مجموعه داده‌های کارآزمایی بالینی دوسوکور و کنترل‌شده با پلاسبو رخ داد. علاوه بر این، موارد زیر همچنین شامل تمام عوارض جانبی گزارش شده با هر نرخ فرکانسی در بیماران (N=1454) است که در مطالعات برچسب باز شرکت کردند. عوارض جانبی ذکر شده در جدول 1 در زیر درج نشده است: اختلالات متابولیسم و تغذیه: کم آبی اختلالات سیستم عصبی: دیسژئوزی، پرخوابی، پارستزی اختلالات چشمی: تاری دید اختلالات قلبی: بلوک دهلیزی-بطنی درجه یک، تپش قلب، اختلالات سینوسی فوق واریکولار و برادی کاردی. گرگرفتگی، افت فشار خون اختلالات گوارشی: اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: هیپرهیدروزیس اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند: ضعف عضلانی قطع به دلیل عوارض جانبی در 8 مطالعه کنترل شده با پلاسبو در بزرگسالان، 418 (10.6%) بیماران تحت درمان با گالانتامین (N=3.595) (N=3.59) دارونما (N=2546) به دلیل یک واکنش نامطلوب قطع شد. آن حوادث با بروز ≥0.5٪ در بیماران تحت درمان با گالانتامین شامل تهوع (245، 6.2٪)، استفراغ (129، 3.3٪)، کاهش اشتها (60، 1.5٪)، سرگیجه (50، 1.3٪)، اسهال (31، 0.7٪، کاهش وزن) و اسهال (31، 0.7٪، کاهش وزن) (26، 0.7٪). تنها رویداد با بروز ≥0.5٪ در بیماران دارونما حالت تهوع (17، 0.7٪) بود. در 5 مطالعه برچسب باز، 103 (7.1٪) بیمار (N = 1454) به دلیل یک واکنش نامطلوب قطع کردند. آن حوادث با بروز ≥0.5٪ شامل تهوع (43، 3.0٪)، استفراغ (23، 1.6٪)، کاهش اشتها (13، 0.9٪)، سردرد (12، 0.8٪)، کاهش وزن (9.

6.2 تجربه پس از بازاریابی، واکنش‌های جانبی اضافی زیر در طول استفاده پس از تایید کپسول‌های گالانتامین هیدروبرومید با رهش طولانی شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد: اختلالات سیستم ایمنی: اختلالات روانپزشکی با حساسیت بیش از حد: توهم اختلالات سیستم عصبی: تشنج، اختلال خارج هرمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] اختلالات گوش و لابیرنت: وزوز گوش اختلالات قلبی: بلوک دهلیزی-بطنی کامل: اختلالات عروقی هپاتیت یا فشار خون بالا اختلالات آنزیمی پوست و بافت زیر جلدی: سندرم استیونز جانسون، پوسچولوز اگزانتماتوز عمومی حاد، اریتم مولتی فرم

12.1 مکانیسم عمل اگرچه علت اختلال شناختی در بیماری آلزایمر (AD) به طور کامل شناخته نشده است، گزارش شده است که نورون های تولید کننده استیل کولین در مغز بیماران مبتلا به بیماری آلزایمر تخریب می شوند. میزان این از دست دادن کولینرژیک با درجه اختلال شناختی و تراکم پلاک‌های آمیلوئید (یک نشانه نوروپاتولوژیک بیماری آلزایمر) مرتبط است. گالانتامین، یک آلکالوئید سوم، یک مهار کننده رقابتی و برگشت پذیر استیل کولین استراز است. در حالی که مکانیسم دقیق اثر گالانتامین ناشناخته است، فرض بر این است که اثر درمانی خود را با افزایش عملکرد کولینرژیک اعمال می کند. این امر با افزایش غلظت استیل کولین از طریق مهار برگشت پذیر هیدرولیز آن توسط کولین استراز انجام می شود. اگر این مکانیسم درست باشد، اثر گالانتامین ممکن است با پیشرفت روند بیماری کاهش یابد و نورون‌های کولینرژیک کمتری از نظر عملکردی دست نخورده باقی بمانند. شواهدی وجود ندارد که گالانتامین روند فرآیند زوال عقل را تغییر دهد.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک گالانتامین در محدوده دوز 8 تا 32 میلی گرم در روز خطی است. جذب و توزیع گالانتامین با زمان تا حداکثر غلظت حدود 1 ساعت جذب می شود. فراهمی زیستی مطلق گالانتامین حدود 90 درصد است. غذا بر AUC گالانتامین تأثیری نداشت، اما C max 25٪ کاهش یافت و Tmax 1.5 ساعت به تعویق افتاد، زمانی که گالانتامین همراه با غذا تجویز شد. میانگین حجم توزیع گالانتامین 175 لیتر است. اتصال گالانتامین به پروتئین پلاسما در غلظت های درمانی مرتبط 18 درصد است. در خون کامل، گالانتامین به طور عمده در سلول های خونی توزیع می شود (52.7٪). نسبت غلظت خون به پلاسما گالانتامین 1.2 است. متابولیسم و ​​دفع گالانتامین توسط آنزیم های سیتوکروم P450 کبدی متابولیزه می شود، گلوکورونید می شود و بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهد که سیتوکروم CYP2D6 و CYP3A4 ایزوآنزیم‌های اصلی سیتوکروم P450 هستند که در متابولیسم گالانتامین دخیل هستند و مهارکننده‌های هر دو مسیر فراهمی زیستی خوراکی گالانتامین را به میزان متوسطی افزایش می‌دهند. O-demethylation، با واسطه CYP2D6 در متابولیزورهای گسترده CYP2D6 بیشتر از متابولایزرهای ضعیف بود. با این حال، در پلاسمای متابولیزورهای ضعیف و گسترده، گالانتامین بدون تغییر و گلوکورونید آن بیشتر رادیواکتیویته نمونه را تشکیل می‌دهند. در مطالعات روی 3H-گالانتامین خوراکی، گالانتامین بدون تغییر و گلوکورونید آن، بیشترین رادیواکتیویته پلاسما را در متابولیسم های ضعیف و گسترده CYP2D6 به خود اختصاص دادند. تا 8 ساعت پس از مصرف، گالانتامین بدون تغییر 39 تا 77 درصد از کل رادیواکتیویته در پلاسما و گالانتامین گلوکورونید 14 تا 24 درصد را تشکیل می‌داد. در 7 روز، 93 تا 99 درصد از رادیواکتیویته، با حدود 95 درصد در ادرار و حدود 5 درصد در مدفوع، بازیابی شده بود. بازیابی مجموع ادراری گالانتامین بدون تغییر به طور متوسط ​​32 درصد از دوز و گالانتامین گلوکورونید به طور متوسط ​​12 درصد دیگر را تشکیل می دهد. بعد از i.v. یا تجویز خوراکی، حدود 20 درصد از دوز به صورت گالانتامین بدون تغییر در ادرار در 24 ساعت دفع می شود که نشان دهنده کلیرانس کلیوی حدود 65 میلی لیتر در دقیقه، حدود 20 تا 25 درصد از کلیرانس کل پلاسما حدود 300 میلی لیتر در دقیقه است. گالانتامین نیمه عمر نهایی حدود 7 ساعت دارد. کپسول های گالانتامین هیدروبرومید رهش طولانی 24 میلی گرمی که یک بار در روز در شرایط ناشتا تجویز می شود معادل زیستی قرص گالانتامین هیدروبرومید 12 میلی گرم دو بار در روز با توجه به AUC 24 ساعت و C دقیقه است. Cmax و Tmax کپسول‌های رهش طولانی‌تر به ترتیب در مقایسه با قرص‌های انتشار فوری کمتر و دیرتر رخ می‌دهند، با Cmax حدود 25% کمتر و T max میانه حدود 4.5 تا 5 ساعت پس از مصرف دوز رخ می‌دهد. تناسب دوز برای کپسول های گالانتامین هیدروبرومید با رهش طولانی در محدوده دوز 8 تا 24 میلی گرم در روز مشاهده می شود و حالت پایدار در عرض یک هفته حاصل می شود. هیچ تاثیری از سن بر روی فارماکوکینتیک کپسول‌های گالانتامین هیدروبروماید طولانی رهش وجود نداشت. متابولایزرهای ضعیف CYP2D6 دارای قرار گرفتن در معرض دارویی بودند که تقریباً 50٪ بیشتر از متابولایزرهای گسترده بود. وقتی کپسول‌های گالانتامین هیدروبرومید با رهش طولانی‌مدت همراه غذا داده می‌شوند، تفاوت قابل‌توجهی در پارامترهای فارماکوکینتیک در مقایسه با زمانی که در حالت ناشتا داده می‌شوند، وجود ندارد. جمعیت های خاص سالمندان داده های حاصل از کارآزمایی های بالینی در بیماران مبتلا به بیماری آلزایمر نشان می دهد که غلظت گالانتامین در این بیماران 30 تا 40 درصد بیشتر از افراد جوان سالم است. جنسیت و نژاد تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت (روی 539 مرد و 550 زن) نشان می دهد که کلیرانس گالانتامین در زنان حدود 20 درصد کمتر از مردان است (که با وزن کمتر بدن در زنان توضیح داده می شود) و نژاد (n=1029 سفید، 24 سیاه پوست، 13 آسیایی و 23 کلیرانس دیگر) بر کلیرانس گالانتامین تأثیری نداشت. نارسایی کبدی به دنبال یک دوز 4 میلی گرمی از قرص های گالانتامین، فارماکوکینتیک گالانتامین در افراد با نارسایی خفیف کبدی (n=8؛ نمره Child-Pugh 5 تا 6) مشابه فارماکوکینتیک گالانتامین در افراد سالم بود. در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی (n=8; نمره Child Pugh از 7 تا 9)، کلیرانس گالانتامین در مقایسه با کلیرانس گالانتامین در داوطلبان عادی حدود 25 درصد کاهش یافت. انتظار می رود قرار گرفتن در معرض گالانتامین با افزایش درجه نارسایی کبدی بیشتر افزایش یابد [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. نارسایی کلیوی به دنبال یک دوز 8 میلی گرمی قرص گالانتامین، AUC در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​و شدید کلیوی به ترتیب 37 و 67 درصد در مقایسه با داوطلبان عادی افزایش یافت [دوز و تجویز (2.4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) را ببینید]. متابولایزرهای ضعیف CYP2D6 تقریباً 7٪ از جمعیت عادی دارای تنوع ژنتیکی هستند که منجر به کاهش سطح فعالیت ایزوآنزیم CYP2D6 می شود. از چنین افرادی به عنوان متابولیسم ضعیف نام برده می شود. پس از یک دوز خوراکی 4 میلی گرم یا 8 میلی گرم گالانتامین، متابولیزه کننده های ضعیف CYP2D6 Cmax مشابه و حدود 35 درصد AUC ∞ افزایش گالانتامین بدون تغییر را در مقایسه با متابولیزورهای گسترده نشان دادند. در مجموع 356 بیمار مبتلا به بیماری آلزایمر که در دو مطالعه فاز 3 ثبت نام کرده بودند، با توجه به CYP2D6 (n=210 متابولیزه کننده ناهمگن، 126 متابولیزکننده همو گسترده و 20 متابولیسم ضعیف) ژنوتیپ شدند. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که کاهش 25 درصدی در کلیرانس متوسط ​​در متابولایزرهای ضعیف در مقایسه با متابولایزرهای گسترده وجود دارد. در بیمارانی که متابولیسم ضعیفی دارند، تنظیم دوز ضروری نیست، زیرا دوز دارو به صورت جداگانه به میزان قابل تحمل تیتر می شود. تداخلات دارو و دارو مسیرهای متابولیکی متعدد و دفع کلیوی در از بین بردن گالانتامین دخیل هستند، بنابراین هیچ مسیر واحدی غالب به نظر نمی رسد. بر اساس مطالعات آزمایشگاهی، CYP2D6 و CYP3A4 آنزیم‌های اصلی درگیر در متابولیسم گالانتامین بودند. CYP2D6 در تشکیل O-desmethyl-galantamine نقش داشت، در حالی که CYP3A4 واسطه تشکیل گالانتامین-N-اکسید بود. گالانتامین نیز گلوکورونید می شود و بدون تغییر در ادرار دفع می شود. اثر سایر داروها بر مهارکننده‌های گالانتامین CYP3A4: کتوکونازول کتوکونازول، یک مهارکننده قوی CYP3A4 و یک مهارکننده CYP2D6، هنگامی که با دوز 200 میلی گرم دو بار در روز به مدت 4 روز تجویز شد، AUC گالانتامین را 30٪ افزایش داد. اریترومایسین اریترومایسین، یک مهارکننده متوسط ​​CYP3A4، هنگامی که با دوز 500 میلی گرم چهار بار در روز به مدت 4 روز تجویز شد، AUC گالانتامین را به حداقل رساند (10٪ افزایش). مهارکننده های CYP2D6: تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت در پایگاه داده 852 بیمار مبتلا به آلزایمر نشان داد که کلیرانس گالانتامین با تجویز همزمان آمی تریپتیلین (17=n)، فلوکستین (48=n)، فلووکسامین (14=n)، و کوینیدین (7=n=آلِی‌بیت)، و کینیدین، حدود 25 تا 33 درصد کاهش یافت. CYP2D6. پاروکستین پاروکستین، یک مهار کننده قوی CYP2D6، هنگامی که با دوز 20 میلی گرم در روز به مدت 16 روز تجویز شد، فراهمی زیستی خوراکی گالانتامین را تا حدود 40٪ افزایش داد. آنتاگونیست های H2 گالانتامین به صورت تک دوز 4 میلی گرم در روز 2 از یک درمان 3 روزه با سایمتیدین (800 میلی گرم در روز) یا رانیتیدین (300 میلی گرم در روز) تجویز شد. سایمتیدین فراهمی زیستی گالانتامین را تقریباً 16 درصد افزایش داد. رانیتیدین هیچ تاثیری بر فارماکوکینتیک گالانتامین نداشت. ممانتین ممانتین، یک آنتاگونیست گیرنده N-متیل-D-آسپارتات، هنگامی که با دوز 10 میلی گرم دو بار در روز تجویز شد، تأثیری بر فارماکوکینتیک گالانتامین (16 میلی گرم در روز) در حالت پایدار نداشت. تأثیر گالانتامین بر سایر داروها مطالعات آزمایشگاهی مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که گالانتامین مسیرهای متابولیکی کاتالیز شده توسط CYP1A2، CYP2A6، CYP3A4، CYP4A، CYP2C، CYP2D6 یا CYP2E1 را مهار نمی کند. این نشان می دهد که پتانسیل بازدارندگی گالانتامین نسبت به اشکال اصلی سیتوکروم P450 بسیار کم است. مطالعات In Vivo وارفارین دوزهای متعدد گالانتامین با 24 میلی گرم در روز هیچ تأثیری بر فارماکوکینتیک R- و S-وارفارین (تجویز شده در یک دوز 25 میلی گرمی) یا افزایش زمان پروترومبین ناشی از وارفارین نداشت. اتصال پروتئین وارفارین تحت تأثیر گالانتامین قرار نگرفت. دیگوکسین دوزهای چندگانه گالانتامین در 24 میلی گرم در روز هیچ تأثیری بر فارماکوکینتیک حالت پایدار دیگوکسین (با دوز 0.375 میلی گرم یک بار در روز) زمانی که این دو دارو تجویز شدند، نداشت. اما در آن مطالعه، یک فرد سالم به دلیل بلوک قلبی درجه 2 و 3 و برادی کاردی در بیمارستان بستری شد.

The pharmacokinetics of galantamine are linear over a dose range of 8 to 32 mg/day. Absorption and Distribution Galantamine is absorbed with time to peak concentration of about 1 hour. The absolute bioavailability of galantamine is about 90%. Food did not affect the AUC of galantamine, but C max was decreased by 25% and T max was delayed by 1.5 hours, when galantamine was administered with food. The mean volume of distribution of galantamine is 175 L. The plasma protein binding of galantamine is 18% at therapeutically relevant concentrations. In whole blood, galantamine is mainly distributed to blood cells (52.7%). The blood to plasma concentration ratio of galantamine is 1.2. Metabolism and Elimination Galantamine is metabolized by hepatic cytochrome P450 enzymes, glucuronidated, and excreted unchanged in the urine. In vitro studies indicate that cytochrome CYP2D6 and CYP3A4 were the major cytochrome P450 isoenzymes involved in the metabolism of galantamine, and inhibitors of both pathways increase oral bioavailability of galantamine modestly. O-demethylation, mediated by CYP2D6 was greater in extensive metabolizers of CYP2D6 than in poor metabolizers. In plasma from both poor and extensive metabolizers, however, unchanged galantamine and its glucuronide accounted for most of the sample radioactivity. In studies of oral 3 H-galantamine, unchanged galantamine and its glucuronide, accounted for most plasma radioactivity in poor and extensive CYP2D6 metabolizers. Up to 8 hours post-dose, unchanged galantamine accounted for 39 to 77% of the total radioactivity in the plasma, and galantamine glucuronide for 14 to 24%. By 7 days, 93 to 99% of the radioactivity had been recovered, with about 95% in urine and about 5% in the feces. Total urinary recovery of unchanged galantamine accounted for, on average, 32% of the dose and that of galantamine glucuronide for another 12% on average. After i.v. or oral administration, about 20% of the dose was excreted as unchanged galantamine in the urine in 24 hours, representing a renal clearance of about 65 mL/min, about 20 to 25% of the total plasma clearance of about 300 mL/min. Galantamine has a terminal half-life of about 7 hours. Galantamine hydrobromide extended-release capsules 24 mg administered once daily under fasting conditions are bioequivalent to galantamine hydrobromide tablets 12 mg twice daily with respect to AUC 24h and C min . The C max and T max of the extended-release capsules were lower and occurred later, respectively, compared with the immediate-release tablets, with C max about 25% lower and median T max occurring about 4.5 to 5 hours after dosing. Dose-proportionality is observed for galantamine hydrobromide extended-release capsules over the dose range of 8 to 24 mg daily and steady state is achieved within a week. There was no effect of age on the pharmacokinetics of galantamine hydrobromide extended-release capsules. CYP2D6 poor metabolizers had drug exposures that were approximately 50% higher than for extensive metabolizers. There are no appreciable differences in pharmacokinetic parameters when galantamine hydrobromide extended-release capsules are given with food compared to when they are given in the fasted state. Specific Populations Elderly Data from clinical trials in patients with Alzheimer’s disease indicate that galantamine concentrations are 30 to 40% higher in those patients than in healthy young subjects. Gender and Race A population pharmacokinetic analysis (on 539 men and 550 women) indicates that galantamine clearance is about 20% lower in women than in men (which is explained by a lower body weight in women) and that race (n=1,029 White, 24 Black, 13 Asian and 23 other) did not affect the clearance of galantamine. Hepatic Impairment Following a single 4 mg dose of galantamine tablets, the pharmacokinetics of galantamine in subjects with mild hepatic impairment (n=8; Child-Pugh score of 5 to 6) were similar to the pharmacokinetics of galantamine in healthy subjects. In patients with moderate hepatic impairment (n=8; Child Pugh score of 7 to 9), galantamine clearance was decreased by about 25% compared to galantamine clearance in normal volunteers. Exposure to galantamine would be expected to increase further with increasing degree of hepatic impairment [see Dosage and Administration (2.3) and Use in Specific Populations (8.6)] . Renal Impairment Following a single 8 mg dose of galantamine tablets, AUC increased by 37% and 67% in patients with moderate and severe renal impairment, respectively, compared with normal volunteers [see Dosage and Administration (2.4) and Use in Specific Populations (8.7)] . CYP2D6 Poor Metabolizers Approximately 7% of the normal population has a genetic variation that leads to reduced levels of activity of CYP2D6 isozyme. Such individuals have been referred to as poor metabolizers. After a single oral dose of 4 mg or 8 mg galantamine, CYP2D6 poor metabolizers demonstrated a similar C max and about 35% AUC ∞ increase of unchanged galantamine compared to extensive metabolizers. A total of 356 patients with Alzheimer’s disease enrolled in two Phase 3 studies were genotyped with respect to CYP2D6 (n=210 hetero-extensive metabolizers, 126 homo-extensive metabolizers, and 20 poor metabolizers). Population pharmacokinetic analysis indicated that there was a 25% decrease in median clearance in poor metabolizers compared to extensive metabolizers. Dosage adjustment is not necessary in patients identified as poor metabolizers as the dose of drug is individually titrated to tolerability. Drug-Drug Interactions Multiple metabolic pathways and renal excretion are involved in the elimination of galantamine so no single pathway appears predominant. Based on in vitro studies, CYP2D6 and CYP3A4 were the major enzymes involved in the metabolism of galantamine. CYP2D6 was involved in the formation of O-desmethyl-galantamine, whereas CYP3A4 mediated the formation of galantamine-N-oxide. Galantamine is also glucuronidated and excreted unchanged in urine. Effect of Other Drugs on Galantamine CYP3A4 Inhibitors: Ketoconazole Ketoconazole, a strong inhibitor of CYP3A4 and an inhibitor of CYP2D6, when administered at a dose of 200 mg two times a day for 4 days, increased the AUC of galantamine by 30%. Erythromycin Erythromycin, a moderate inhibitor of CYP3A4, when administered at a dose of 500 mg four times a day for 4 days, affected the AUC of galantamine minimally (10% increase). CYP2D6 Inhibitors: A population pharmacokinetics analysis on a database of 852 patients with Alzheimer’s disease showed that the clearance of galantamine was reduced about 25-33% by the concurrent administration of amitriptyline (n=17), fluoxetine (n=48), fluvoxamine (n=14), and quinidine (n=7), all of which are known inhibitors of CYP2D6. Paroxetine Paroxetine, a strong inhibitor of CYP2D6, when administered at a dose of 20 mg/day for 16 days, increased the oral bioavailability of galantamine by about 40%. H2 Antagonists Galantamine was administered as a single dose of 4 mg on Day 2 of a 3-day treatment with either cimetidine (800 mg daily) or ranitidine (300 mg daily). Cimetidine increased the bioavailability of galantamine by approximately 16%. Ranitidine had no effect on the pharmacokinetics of galantamine. Memantine Memantine, an N-methyl-D-aspartate receptor antagonist, when administered at a dose of 10 mg two times a day, had no effect on the pharmacokinetics of galantamine (16 mg/day) at steady state. Effect of Galantamine on Other Drugs In Vitro Studies In vitro studies show that galantamine did not inhibit the metabolic pathways catalyzed by CYP1A2, CYP2A6, CYP3A4, CYP4A, CYP2C, CYP2D6 or CYP2E1. This indicates that the inhibitory potential of galantamine towards the major forms of cytochrome P450 is very low. In Vivo Studies Warfarin Multiple doses of galantamine at 24 mg/day had no effect on the pharmacokinetics of R- and S-warfarin (administered in a single dose of 25 mg) or on the increased prothrombin time induced by warfarin. The protein binding of warfarin was unaffected by galantamine. Digoxin Multiple doses of galantamine at 24 mg/day had no effect on the steady-state pharmacokinetics of digoxin (at a dose of 0.375 mg once daily) when those two drugs were coadministered. In that study, however, one healthy subject was hospitalized on account of 2nd and 3rd degree heart block and bradycardia.