گانسیکلوویر سدیم

Ganciclovir برای تزریق، USP تنها به صورت داخل وریدی تجویز می شود. ( 2.1 ) دوز در بیماران بزرگسال با عملکرد طبیعی کلیه درمان رتینیت CMV (2.3) القاء: 5 میلی گرم بر کیلوگرم (به صورت داخل وریدی با سرعت ثابت در طی 1 ساعت تجویز می شود) هر 12 ساعت به مدت 14 تا 21 روز. تعمیر و نگهداری: mg/kg 5 (تزریق داخل وریدی با سرعت ثابت در طی 1 ساعت) یک بار در روز به مدت 7 روز در هفته یا 6 mg/kg یک بار در روز به مدت 5 روز در هفته. پیشگیری از بیماری CMV در گیرندگان پیوند (2.4) القاء: mg/kg 5 (تجویز داخل وریدی با سرعت ثابت در طی 1 ساعت) هر 12 ساعت به مدت 7 تا 14 روز. تعمیر و نگهداری: mg/kg 5 (تزریق داخل وریدی با سرعت ثابت در طی 1 ساعت) یک بار در روز به مدت 7 روز در هفته یا 6 mg/kg یک بار در روز به مدت 5 روز در هفته تا 100 تا 120 روز پس از پیوند. بزرگسالان مبتلا به نارسایی کلیوی: دوز را بر اساس کلیرانس کراتینین تنظیم کنید. (2.5)

2.1 اطلاعات مهم دوز و تجویز برای جلوگیری از فلبیت/درد در محل انفوزیون، گانسیکلوویر برای تزریق فقط باید از طریق انفوزیون داخل وریدی بیش از 1 ساعت، ترجیحاً از طریق کانول پلاستیکی، در ورید با جریان خون کافی برای رقیق شدن و توزیع سریع تجویز شود. گانسیکلوویر را برای تزریق با تزریق داخل وریدی سریع یا بولوس که ممکن است در نتیجه سطوح بیش از حد پلاسما سمیت را افزایش دهد، تجویز نکنید. دوز و سرعت تزریق توصیه شده برای گانسیکلوویر برای تزریق نباید بیشتر شود. محلول تزریقی گانسیکلوویر بازسازی شده را به صورت عضلانی یا زیر جلدی تجویز نکنید زیرا ممکن است به دلیل PH بالا منجر به تحریک شدید بافت شود [به شرح 11 مراجعه کنید]. تجویز گانسیکلوویر برای تزریق باید با هیدراتاسیون کافی همراه باشد. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند.

2.2 آزمایش قبل و در حین درمان زنان دارای پتانسیل باروری باید قبل از شروع درمان با گانسیکلوویر برای تزریق، آزمایش بارداری انجام دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید. شمارش کامل خون با شمارش افتراقی و پلاکت باید به طور مکرر انجام شود، به ویژه در بیمارانی که گانسیکلوویر یا سایر آنالوگ های نوکلئوزیدی قبلاً منجر به سیتوپنی شده اند یا در آنها تعداد مطلق نوتروفیل در ابتدای درمان کمتر از 1000 سلول در میکرولیتر است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید]. همه بیماران باید قبل و در طول درمان با گانسیکلوویر برای تزریق از نظر عملکرد کلیه تحت نظر باشند و دوز باید در صورت نیاز تنظیم شود [به دوز و نحوه تجویز (2.5)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید. بیماران مبتلا به رتینیت CMV باید در طول درمان با گانسیکلوویر برای تزریق برای نظارت بر وضعیت بیماری و سایر ناهنجاری های شبکیه، معاینات چشم پزشکی مکرر داشته باشند [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

2.3 دوز توصیه شده برای درمان رتینیت CMV در بیماران بزرگسال با القای عملکرد طبیعی کلیه دوز اولیه توصیه شده گانسیکلوویر برای تزریق برای بیماران با عملکرد طبیعی کلیه 5 میلی گرم بر کیلوگرم (به صورت داخل وریدی با سرعت ثابت در طی 1 ساعت) هر 12 تا 14 ساعت به مدت 11 روز است. دوز نگهدارنده پس از درمان القایی، دوز نگهدارنده توصیه شده گانسیکلوویر برای تزریق 5 میلی گرم بر کیلوگرم (تزریق داخل وریدی با سرعت ثابت در طی 1 ساعت) یک بار در روز به مدت 7 روز در هفته، یا 6 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز به مدت 5 روز در هفته است.

2.4 دوز توصیه شده برای پیشگیری از بیماری CMV در گیرندگان پیوند بزرگسالان با القای عملکرد طبیعی کلیه دوز اولیه توصیه شده گانسیکلوویر برای تزریق برای بیماران با عملکرد طبیعی کلیه 5 میلی گرم بر کیلوگرم (تزریق داخل وریدی با سرعت ثابت در طی 14 ساعت به مدت 7 تا 1 ساعت) هر 7 تا 1 ساعت است. دوز نگهدارنده پس از القاء، دوز نگهدارنده توصیه شده گانسیکلوویر برای تزریق 5 میلی گرم بر کیلوگرم (تزریق داخل وریدی با سرعت ثابت در طی 1 ساعت) یک بار در روز به مدت 7 روز در هفته، یا 6 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز به مدت 5 روز در هفته تا 100 تا 120 روز پس از پیوند است.

2.5 دوز توصیه شده در بیماران بالغ با نارسایی کلیوی برای بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی، برای دوزهای توصیه شده گانسیکلوویر برای تزریق برای القاء و دوز نگهدارنده برای درمان رتینیت CMV و پیشگیری از بیماری CMV در گیرندگان، به جدول 1 مراجعه کنید. کراتینین سرم یا کلیرانس کراتینین را قبل و در طول درمان به دقت کنترل کنید تا امکان تنظیم دوز در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه فراهم شود. جدول 1. دوز القایی و نگهداری توصیه شده در بیماران بالغ با نارسایی کلیوی کلیرینس کراتینین کلیرانس کراتینین را می توان با فرمول های زیر با کراتینین سرم مرتبط کرد. (mL/min) Ganciclovir for Injection Induction Dose (mg/kg) Dosing Interval (ساعت) برای Induction Ganciclovir for Injection دوز نگهدارنده (mg/kg) فاصله دوز (ساعت) برای نگهداری بزرگتر یا مساوی 70 5 12 5-124.25 5.24. 25-49 2.5 24 1.25 24 10-24 1.25 24 0.625 24 کمتر از 10 1.25 3 بار در هفته، پس از همودیالیز 0.625 3 بار در هفته، پس از همودیالیز بیماران تحت همودیالیز دوز القایی گانسیکلوویر برای تزریق در بیماران تحت همودیالیز نباید از mg/kg 1.25 3 بار در هفته تجاوز کند. و دوز نگهدارنده نباید بیش از 0.625 mg/kg 3 بار در هفته پس از هر جلسه همودیالیز باشد. گانسیکلوویر برای تزریق باید مدت کوتاهی پس از اتمام جلسه همودیالیز داده شود، زیرا نشان داده شده است که همودیالیز سطوح پلاسما را تقریباً 50٪ کاهش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

2.6 آماده سازی گانسیکلوویر تزریقی، USP Ganciclovir برای تزریق، USP باید تحت نظارت یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی بازسازی و رقیق شود و به عنوان انفوزیون داخل وریدی تجویز شود. هر ویال شیشه ای شفاف 10 میلی لیتری حاوی 543 میلی گرم گانسیکلوویر سدیم معادل 500 میلی گرم گانسیکلوویر است. استفاده از دستکش یکبار مصرف در هنگام بازسازی و هنگام پاک کردن سطح خارجی ویال و میز پس از بازسازی توصیه می شود. محتویات ویال باید به روش زیر برای تجویز آماده شود: دستورالعمل بازسازی: با تزریق 10 میلی لیتر آب استریل برای تزریق، USP به داخل ویال، گانسیکلوویر تزریقی لیوفیلیزه، USP را بازسازی کنید. از آب باکتریواستاتیک برای تزریق حاوی پارابن استفاده نکنید. با Ganciclovir برای تزریق، USP ناسازگار است و ممکن است باعث بارش شود. برای اطمینان از خیس شدن کامل محصول، ویال را به آرامی بچرخانید. به چرخش ادامه دهید تا محلول شفاف و شفاف به دست آید. قبل از انفوزیون، محلول بازسازی شده را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی کنید. در صورت مشاهده ذرات معلق یا تغییر رنگ ویال را دور بیندازید. محلول بازسازی شده در ویال در دمای اتاق (25 درجه سانتیگراد (77 درجه فارنهایت)) به مدت 12 ساعت پایدار است. در یخچال یا فریز نکنید. هر قسمت استفاده نشده از محلول بازسازی شده را دور بریزید. دستورالعمل تزریق: بر اساس وزن بیمار، حجم مناسب محلول بازسازی شده (غلظت گانسیکلوویر 50 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر) باید از ویال خارج شود و به مایع انفوزیون قابل قبول (معمولاً 100 میلی‌لیتر) برای تحویل در مدت 1 ساعت اضافه شود. غلظت انفوزیون بیش از 10 میلی گرم در میلی لیتر توصیه نمی شود. مایعات تزریقی زیر از نظر شیمیایی و فیزیکی با Ganciclovir برای تزریق، محلول USP سازگار هستند: 0.9٪ کلرید سدیم، 5٪ دکستروز، تزریق رینگر و Lactated Ringer's Injection، USP. Ganciclovir for Injection، USP، هنگامی که با آب تزریقی استریل (غیر باکتریواستاتیک) بازسازی می شود و با تزریق کلرید سدیم 0.9٪ یا سایر مایعات تزریقی قابل قبول همانطور که در بالا مشخص شده است رقیق می شود، باید در عرض 24 ساعت پس از رقیق سازی برای کاهش خطر آلودگی باکتریایی استفاده شود. محلول انفوزیون رقیق شده باید در یخچال (2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) در یخچال نگهداری شود. یخ نزنید.

2.7 حمل و دفع احتیاط در کار و آماده سازی محلول های Ganciclovir برای تزریق، USP باید اعمال شود. محلول های Ganciclovir برای تزریق، USP قلیایی هستند (PH 11). از تماس مستقیم پوست یا غشاهای مخاطی با گانسیکلوویر برای تزریق، محلول USP خودداری کنید. اگر چنین تماسی رخ داد، به طور کامل با آب و صابون بشویید. چشم ها را کاملا با آب ساده بشویید. استفاده از دستکش یکبار مصرف توصیه می شود. از آنجایی که گانسیکلوویر در برخی از خواص عوامل ضد تومور (مانند سرطان زایی و جهش زایی) مشترک است، باید بر اساس دستورالعمل های صادر شده برای داروهای ضد نئوپلاستیک، نحوه نگهداری و دفع آن ها مورد توجه قرار گیرد. هر قسمت استفاده نشده از محلول بازسازی شده را دور بریزید [به نحوه عرضه/نگهداری و نگهداری (16) مراجعه کنید].

عوارض جانبی جدی زیر با جزئیات بیشتر در بخش‌های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است: سمیت خونی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) ] نارسایی کلیوی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) ] اختلال در باروری [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] سمیت جنینی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی] و اخطارها و اقدامات احتیاطی [Carningegenes. اقدامات احتیاطی (5.5) ] شایع ترین عوارض جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی گزارش شده در حداقل 20 درصد بیماران عبارت بودند از: تب، اسهال، لکوپنی، تهوع، کم خونی، آستنی، سردرد، سرفه، کاهش اشتها، تنگی نفس، درد شکم، سپسیس، هیپرهیدروزیس و کراتینین خون افزایش یافت. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Slate Run Pharmaceuticals، LLC به شماره 1-888-341-9214 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی در بیماران بزرگسال از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. شایع ترین عوارض جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی گزارش شده در حداقل 20 درصد از بیماران تب، اسهال، لکوپنی، تهوع، کم خونی، آستنی، سردرد، سرفه، کاهش اشتها، تنگی نفس، درد شکم، سپسیس، هیپرهیدروزیس و افزایش کراتینین خون بود. واکنش‌های جانبی منتخبی که در طول کارآزمایی‌های بالینی گانسیکلوویر رخ داده‌اند، با توجه به جمعیت بیماران شرکت‌کننده در مطالعه در زیر خلاصه می‌شوند. واکنش‌های نامطلوب در بیماران مبتلا به رتینیت CMV سه کارآزمایی کنترل‌شده، تصادفی‌سازی شده فاز 3 که کپسول‌های گانسیکلوویر و گانسیکلوویر داخل وریدی را برای درمان نگهدارنده رتینیت CMV مقایسه می‌کنند، تکمیل شده‌اند. در طول این کارآزمایی‌ها، کپسول‌های داخل وریدی گانسیکلوویر یا گانسیکلوویر در 9 درصد افراد به دلیل واکنش‌های نامطلوب، زودتر از موعد قطع شد. واکنش‌های جانبی منتخب و ناهنجاری‌های آزمایشگاهی گزارش‌شده در طول انجام این کارآزمایی‌های کنترل‌شده به ترتیب در جدول 2 و جدول 3 خلاصه شده‌اند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. جدول 2. تلفیقی از عوارض جانبی منتخب گزارش شده در ≥5% از افراد در مقایسه کپسول گانسیکلوویر داخل وریدی با گانسیکلوویر برای درمان نگهدارنده رتینیت CMV. اسهال 44% 41% لکوپنی 41% 29% کم خونی 25% 19% حوادث کاتتر کل: 22% 6% عفونت کاتتر 9% 4% سپسیس کاتتر 8% 1% سایر رویدادهای مرتبط با کاتتر 5% 1% سپسیس 15% 4% کاهش اشتها 14% 15% استفراغ 13% 13% عفونت 13% 91% 2%1% Hyperhidro نوروپاتی محیطی 9% 8% ترومبوسیتوپنی 6% 6% خارش 5% 6% جداشدگی شبکیه جداشدگی شبکیه در افراد مبتلا به رتینیت CMV قبل و بعد از شروع درمان مشاهده شده است. با گانسیکلوویر ارتباط آن با درمان با گانسیکلوویر ناشناخته است. جداشدگی شبکیه در 11 درصد بیماران تحت درمان با گانسیکلوویر داخل وریدی و در 8 درصد از بیماران تحت درمان با کپسول گانسیکلوویر رخ داد. جدول 3. ناهنجاری‌های آزمایشگاهی منتخب در کارآزمایی‌ها برای درمان شبکیه چشم CMV درمان رتینیت CMV داده‌های جمع‌آوری شده از مطالعات درمانی ICM 1653، ICM 1774 و AVI 034 ناهنجاری‌های آزمایشگاهی گانسیکلوویر داخل وریدی گانسیکلوویر وریدی میانگین زمان درمان 103 میلی‌گرم در هر روز، دوره مجاز درمان = 103 روز در روز، شامل دوره‌های روزانه مجاز (N=175) % کپسول گانسیکلوویر میانگین زمان درمان = 91 روز، با احتساب مجاز دوره های درمان معرفی مجدد 3000 میلی گرم در روز (N=320) % نوتروپنی همراه با تعداد مطلق نوتروفیل (ANC) در هر میکرولیتر: <500 25% 18% 500-<749 14% 17% 750-<1000 26% HemoglobindL<6/g/L 19% کم خونی. 5% 2% 6.5-8.0 16% 10% 8.0-<9.5 26% 25% سرم کراتینین mg/ml: ≥2.5 2% 1% ≥1.5-<2.5 14% 12% عوارض جانبی در گیرندگان پیوند سه کارآزمایی بالینی کنترل شده گانسیکلوویر داخل وریدی برای پیشگیری از بیماری CMV در گیرندگان پیوند انجام شده است. ناهنجاری های آزمایشگاهی انتخاب شده در جداول 4 و جدول 5 در زیر خلاصه شده است. جدول 4 فراوانی نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی را نشان می دهد و جدول 5 فراوانی مقادیر بالای کراتینین سرم مشاهده شده در این کارآزمایی ها را نشان می دهد [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. جدول 4. ناهنجاری های آزمایشگاهی در کارآزمایی های کنترل شده - گیرندگان پیوندی که گانسیکلوویر داخل وریدی، دارونما یا ناهنجاری های آزمایشگاهی کنترل را دریافت کردند. آلوگرافت قلب 1. مطالعه ICM 1496. میانگین مدت درمان = 28 روز مطالعه آلوگرافت مغز استخوان ICM 1570 و ICM 1689. میانگین مدت درمان = 45 روز گانسیکلوویر داخل وریدی (n=76) دارونما (n=73) گانسیکلوویر داخل وریدی (n=57) کنترل (n=55C Netropeniahil Netropuasol) μL: <500 4% 3% 12% 6% 500-1000 3% 8% 29% 17% TOTAL ANC ≤1000/μL 7% 11% 41% 23% ترومبوسیتوپنی تعداد پلاکت در میکرولیتر: <25000 3% 1% 32% 28% 25000-50000 5% 3% 25% 37% تعداد کل پلاکت ها ≤50000 میکرولیتر 8% 4% 57% 65% جدول 5. سطوح کراتینین سرم در کارآزمایی‌های کنترل‌شده - گیرندگان پیوندی که گانسیکلوویر یا پلاسبو داخل وریدی دریافت کردند سطوح کراتینین سرم (میلی‌گرم/دسی‌لیتر) پیوند قلب ICM 1496 آلوگرافت مغز استخوان ICM 1570 مغز استخوان آلوگرافت دارونما (n=73) گانسیکلوویر داخل وریدی (n=20) کنترل (n=20) گانسیکلوویر داخل وریدی (n=37) دارونما (n=35) ≥2.5 18% 4% 20% 0% 0% 0% ≥1.5-<2.5 58% 69% 50% 35% 43% 44% سایر عوارض جانبی در کارآزمایی های بالینی در بیماران مبتلا به رتینیت CMV و در گیرندگان پیوند واکنش های جانبی دارویی با گانسیکلوویر داخل وریدی یا گانسیکلوویر در کپسول های بالینی AIDS یا در کپسول های پیوندی مجدد با موارد زیر کنترل شده است. [مطالعات بالینی (14) را ببینید]. همه این رویدادها در حداقل 3 موضوع رخ داده است. اختلالات خونی و لنفاوی: پان سیتوپنی، نارسایی مغز استخوان اختلالات قلبی: آریتمی اختلالات گوش و لابیرنت: وزوز گوش، درد گوش، ناشنوایی اختلالات چشم: اختلال بینایی، اختلالات زجاجیه، درد چشم، ملتحمه، ادم ماکولا اختلالات گوارشی: حالت تهوع، درد شکم، سوء هاضمه، نفخ، یبوست، زخم دهان، دیسفاژی، اتساع شکم، پانکراتیت، سوراخ شدن دستگاه گوارش، برآمدگی، خشکی دهان اختلالات عمومی و شرایط محل تزریق: خستگی، التهاب محل تزریق، ادم، درد، ضعف سیستم ایمنی، ضعف سیستم ایمنی حساسیت بیش از حد عفونت ها و آلودگی ها: عفونت های کاندیدا از جمله کاندیدیازیس دهانی، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، آنفولانزا، عفونت های دستگاه ادراری، سلولیت بررسی ها: افزایش آلکالین فسفاتاز خون، عملکرد غیر طبیعی کبد، آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش، آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافته، اختلالات تغذیه ای کاهش کراتین کاهش وزن اختلالات اسکلتی-عضلانی و بافت همبند: کمردرد، میالژی، آرترالژی، اسپاسم عضلانی، گرفتگی عضلات پا، میاستنی اختلالات سیستم عصبی: سردرد، بی خوابی، سرگیجه، پارستزی، کاهش بیهوشی، تشنج، خواب آلودگی، اختلال پریشان عصبی افسردگی، حالت گیجی، اضطراب، بیقراری، اختلال روانپریشی، تفکر غیرطبیعی، رویاهای غیرطبیعی اختلالات کلیوی و ادراری: نارسایی کلیه، عملکرد غیرطبیعی کلیه، تکرر ادرار، هماچوری اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: افزایش سرفه، تنگی نفس، التهاب پوست و زیر جلدی، اختلالات درماتیت پوستی و التهابی زیر پوستی، اختلالات درماتیت پوستی و التهابی زیر جلدی، اختلالات درماتیت پوستی و التهابی زیر جلدی: اختلالات عروقی: افت فشار خون، فشار خون بالا، فلبیت، اتساع عروق 6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طی استفاده از گانسیکلوویر یا کپسول های گانسیکلوویر داخل وریدی پس از تایید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات خونی و لنفاوی: کم خونی همولیتیک، آگرانولوسیتوز، گرانولوسیتوپنی اختلالات قلبی: ایست قلبی، اختلال هدایت، تورساد د پوینتس، تاکی کاردی بطنی اختلالات مادرزادی، خانوادگی و ژنتیکی: ناهنجاری مادرزادی اختلالات غدد درون ریز: ترشح نامناسب هورمون ضد ادرار اختلالات چشمی: آب مروارید، خشکی چشم اختلالات گوارشی: زخم روده، زخم هپاتوبیلی، زخم هپاتوبیلی، زخم هپاتوبیلی. نارسایی، هپاتیت اختلالات سیستم ایمنی: واکنش آنافیلاکتیک، واکنش آلرژیک، واسکولیت بررسی ها: افزایش تری گلیسیرید خون اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: اسیدوز، هیپرکلسمی، هیپوناترمی اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: آرتریت، رابدومیولیز اختلالات سیستم عصبی: دیستزی، دیسفازی، اختلال خارج هرمی، فلج صورت، فراموشی، آنوسمی، میلوپاتی، تصادف عروق مغزی، فلج عصب سوم جمجمه، آفازی، انسفالوپاتی، فشار خون داخل جمجمه اختلالات روانپزشکی: تحریک پذیری، اختلالات توهمات ادراری کلیوی و ادراری اختلالات دستگاه تناسلی و پستان: ناباروری، هیپوتروفی بیضه اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: برونکواسپاسم، فیبروز ریوی اختلالات پوست و بافت های زیر جلدی: درماتیت لایه بردار، سندرم استیونز جانسون اختلالات عروقی: ایسکمی محیطی

شیردهی: شیردهی با استفاده از Ganciclovir برای تزریق، USP توصیه نمی شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر حاملگی در مطالعات حیوانی، گانسیکلوویر باعث سمیت مادر و جنین و مرگ و میر جنینی در موش‌ها و خرگوش‌های باردار و همچنین تراتوژنیسیته در خرگوش‌ها در مواجهه با دو برابر قرار گرفتن در معرض دوز توصیه شده برای انسان (RHD) شد [به داده‌ها مراجعه کنید]. اگرچه انتقال جفتی گانسیکلوویر بر اساس آزمایش های خارج از بدن با جفت انسانی و حداقل در یک گزارش موردی در یک زن باردار نشان داده شده است، هیچ داده انسانی کافی برای تعیین اینکه آیا گانسیکلوویر برای تزریق خطری برای پیامدهای بارداری دارد یا خیر در دسترس نیست. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های نشان داده شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری مادر و/یا جنین- جنین اکثر عفونت های CMV مادر بدون علامت هستند یا ممکن است با یک سندرم شبه مونونوکلئوز خود محدود شونده همراه باشند. با این حال، در بیماران دچار نقص ایمنی (به عنوان مثال، بیماران پیوندی یا بیماران مبتلا به ایدز)، عفونت CMV ممکن است علامتی باشد و ممکن است منجر به عوارض و مرگ و میر قابل توجه مادر شود. انتقال CMV به جنین در نتیجه ویرمی مادر و عفونت جفتی است. عفونت پری ناتال همچنین می تواند از قرار گرفتن نوزاد در معرض ریزش CMV در دستگاه تناسلی رخ دهد. تقریباً 10 درصد از کودکان مبتلا به عفونت مادرزادی CMV در بدو تولد دارای علامت هستند. مرگ و میر در نوزادان علامت دار حدود 10 درصد است و تقریباً 50 تا 90 درصد از نوزادان علامت دار بازمانده، عوارض قابل توجهی از جمله عقب ماندگی ذهنی، کاهش شنوایی حسی عصبی، میکروسفالی، تشنج و سایر مشکلات پزشکی را تجربه می کنند. خطر عفونت مادرزادی CMV ناشی از عفونت CMV اولیه مادر ممکن است بیشتر و با شدت بیشتری نسبت به فعال شدن مجدد عفونت CMV توسط مادر باشد. داده‌ها داده‌های حیوانی دوز روزانه داخل وریدی گانسیکلوویر به موش‌های باردار (108 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (60 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز)، و همچنین به موش‌های ماده (90 میلی‌گرم/کیلوگرم) قبل از جفت‌گیری، در دوران بارداری و در دوران شیردهی داده شد. جذب جنین در حداقل 85 درصد از خرگوش ها و موش ها وجود داشت. اثرات اضافی مشاهده شده در خرگوش ها شامل تاخیر در رشد جنین، کشندگی جنین، تراتوژنیسیته و/یا سمیت مادری بود. تغییرات تراتوژنیک شامل شکاف کام، آنوفتالمی/میکروفتالمی، اندام های آپلاستیک (کلیه و پانکراس)، هیدروسفالی و براکیگناتیا بود. در مطالعات رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، سمیت مادر/جنین و مرگ جنینی وجود داشت که شامل اثرات جنینی هیپوپلازی بیضه‌ها و وزیکول‌های منی در فرزندان پسر و همچنین تغییرات پاتولوژیک در ناحیه غیر لندولار معده بود. قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) گانسیکلوویر در طول این مطالعات تقریباً 2 برابر (موش های باردار و خرگوش) و 1.7 برابر (موش های قبل و بعد از زایمان) قرار گرفتن در معرض در انسان در RHD بود [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود گانسیکلوویر در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات آن بر تولید شیر در دسترس نیست. هنگامی که گانسیکلوویر به موش های شیرده داده شد، گانسیکلوویر در شیر وجود داشت [به داده ها مراجعه کنید]. به مادران شیرده توصیه کنید که در طول درمان با گانسیکلوویر تزریقی، به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده، شیردهی توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3، 5.4، 5.5)، سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید. علاوه بر این، مرکز کنترل و پیشگیری از بیماری ها توصیه می کند که مادران آلوده به HIV به نوزادان خود شیر ندهند تا از انتقال احتمالی HIV پس از زایمان جلوگیری کنند. داده های حیوانی گانسیکلوویر به صورت داخل وریدی (با 0.13 میلی گرم در ساعت) به موش های شیرده (در روز 15 شیردهی) به انتقال غیرفعال به شیر منجر شد. نسبت شیر ​​به سرم برای ganciclovir در حالت پایدار 0.33 ± 1.6 بود.

8.3 زنان و مردان دارای پتانسیل باروری تست بارداری زنان با پتانسیل باروری باید قبل از شروع درمان با گانسیکلوویر برای تزریق، آزمایش بارداری انجام دهند [دوز و نحوه تجویز (2.2)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1) را ببینید. پیشگیری از بارداری زنان به دلیل پتانسیل جهش زایی و تراتوژنیک گانسیکلوویر، زنان با پتانسیل باروری باید توصیه شود که در طول درمان و حداقل 30 روز پس از درمان با گانسیکلوویر برای تزریق از روش های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3 به 1xic) مراجعه کنید. مردان به دلیل پتانسیل جهش زایی آن، باید به مردان توصیه شود که در طول و حداقل 90 روز پس از درمان با گانسیکلوویر برای تزریق، پیشگیری از بارداری را انجام دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)، سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید. ناباروری Ganciclovir برای تزریق در دوزهای توصیه شده ممکن است باعث ناباروری موقت یا دائمی زنان و مردان شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید. داده های انسانی داده ها در یک مطالعه بالینی کوچک، برچسب باز و غیر تصادفی، بیماران پیوند کلیه مرد بالغ که والگانسیکلوویر (پیش داروی گانسیکلوویر) را برای پیشگیری از CMV تا 200 روز پس از پیوند دریافت می کردند با یک گروه کنترل درمان نشده مقایسه شدند. بیماران به مدت شش ماه پس از قطع والگانسیکلوویر پیگیری شدند. در میان 24 بیمار قابل ارزیابی در گروه والگانسیکلوویر، میانگین تراکم اسپرم در پایان ویزیت درمان به میزان 11 میلیون در میلی لیتر از سطح پایه کاهش یافت. در حالی که در بین 14 بیمار قابل ارزیابی در گروه کنترل، میانگین تراکم اسپرم 33 میلیون در میلی لیتر افزایش یافت. با این حال، در ویزیت بعدی در بین 20 بیمار قابل ارزیابی در گروه والگانسیکلوویر، میانگین تراکم اسپرم با آنچه در بین 10 بیمار قابل ارزیابی در گروه کنترل درمان نشده مشاهده شد، قابل مقایسه بود (میانگین تراکم اسپرم در پایان ویزیت پیگیری 41 میلیون در میلی لیتر از سطح پایه در گروه بدون سیکلوویر در میلی لیتر در گروه بدون 4 میلیون در میلی لیتر افزایش یافت).

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی گانسیکلوویر برای تزریق در بیماران اطفال ثابت نشده است. در مجموع 120 بیمار اطفال مبتلا به عفونت CMV جدی در آزمایشات بالینی شرکت کردند. گرانولوسیتوپنی و ترومبوسیتوپنی شایع ترین عوارض جانبی بودند. خصوصیات فارماکوکینتیک گانسیکلوویر پس از تجویز گانسیکلوویر برای تزریق در 27 نوزاد (سنین 2 تا 49 روز) و 10 بیمار کودک 9 ماهه تا 12 ساله مورد بررسی قرار گرفت. در نوزادان، پارامترهای فارماکوکینتیک پس از دوزهای 4 میلی‌گرم بر کیلوگرم گانسیکلوویر (14=n) و 6 میلی‌گرم بر کیلوگرم (13=n) C max 1.6 ± 5.5 و 1.6 ± 7.0 میکروگرم بر میلی‌لیتر، کلیرانس سیستمیک 3.15 ± 3.15 و 1.1 ± 0.5 بود. mL/min/kg و t 1/2 از 2.4 ساعت (میانگین هارمونیک) به ترتیب برای هر دو دوز. در کودکان 9 ماهه تا 12 ساله، خصوصیات فارماکوکینتیک گانسیکلوویر پس از دوزهای وریدی تک و چندگانه (هر 12 ساعت) (5 میلی گرم بر کیلوگرم) یکسان بود. حجم توزیع حالت پایدار 0.64 ± 0.22 L/kg، C max 3.9 ± 7.9 mcg/mL، کلیرانس سیستمیک mL/min/kg 2.2 ± 4.7 و t 1/2 0.7 ± 2.4 ساعت بود. اگرچه فارماکوکینتیک گانسیکلوویر داخل وریدی در بیماران اطفال مشابه موارد مشاهده شده در بزرگسالان بود، اما ایمنی و اثربخشی گانسیکلوویر در این مواجهه ها در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی گانسیکلوویر شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. شناخته شده است که گانسیکلوویر به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر واکنش های سمی به این دارو ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که کلیرانس کلیوی با افزایش سن کاهش می یابد، گانسیکلوویر باید در بیماران مسن با توجه ویژه به وضعیت کلیوی آنها تجویز شود. عملکرد کلیه باید کنترل شود و تنظیم دوز باید بر اساس آن انجام شود [به دوز و نحوه تجویز (2.5)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی کاهش دوز هنگام تجویز گانسیکلوویر برای تزریق به بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.5)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید.

8.7 نارسایی کبد ایمنی و اثربخشی گانسیکلوویر در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مورد مطالعه قرار نگرفته است.

12.1 مکانیسم اثر Ganciclovir یک داروی ضد ویروسی با فعالیت در برابر CMV است [به میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک جذب در پایان یک انفوزیون داخل وریدی 1 ساعته 5 میلی گرم بر کیلوگرم گانسیکلوویر، AUC کل بین 2/3 ± 1/22 (16=n) و 1/6 ± 8/26 میکروگرم در ساعت در میلی لیتر (محدوده 17/8 ± 16/8) بود (n=16) و mcg/ml 1.4 ± 9.0 (16=n). توزیع حجم توزیع حالت پایدار گانسیکلوویر پس از تجویز داخل وریدی 0.74 ± 0.15 L/kg (98=n) بود. گانسیکلوویر در سراسر جفت منتشر می شود. غلظت مایع مغزی نخاعی 0.25 تا 5.67 ساعت پس از دوز در 3 بیمار که 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم گانسیکلوویر را به صورت داخل وریدی هر 8 ساعت یا هر 12 ساعت دریافت کردند، بین 0.31 تا 0.68 میکروگرم در میلی لیتر بود که نشان دهنده 24 تا 70 درصد غلظت مربوطه در پلاسما است. اتصال به پروتئین های پلاسما 1٪ تا 2٪ بیش از غلظت گانسیکلوویر 0.5 و 51 میکروگرم در میلی لیتر بود. حذف هنگامی که گانسیکلوویر به صورت داخل وریدی تجویز می شود، فارماکوکینتیک خطی را در محدوده 1.6 تا 5.0 میلی گرم بر کیلوگرم نشان می دهد. دفع كليوي دارو بدون تغيير با فيلتراسيون گلومرولي و ترشح توبولي فعال راه اصلي دفع گانسيكلووير است. در بیماران با عملکرد کلیوی نرمال، 91.3 ± 5.0٪ (n=4) از گانسیکلوویر تزریق داخل وریدی بدون متابولیسم در ادرار بازیابی شد. کلیرانس سیستمیک گانسیکلوویر تزریقی 0.80 ± 3.52 میلی لیتر در دقیقه / کیلوگرم (98 = n) در حالی که کلیرانس کلیوی 3.20 ± 0.80 میلی لیتر در دقیقه / کیلوگرم بود (n=47)، که 91 ± 11٪ از کلیرانس سیستمیک (n=4) را تشکیل می دهد. نیمه عمر 9/0 ± 5/3 ساعت پس از تجویز داخل وریدی بود (98=n) جمعیت های خاص فارماکوکینتیک در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک پس از تجویز داخل وریدی محلول گانسیکلوویر در 10 بیمار دچار نقص ایمنی با نارسایی کلیوی که دوزهای 5.5 mg/1 دریافت کردند مورد ارزیابی قرار گرفت. کاهش عملکرد کلیه منجر به کاهش کلیرانس گانسیکلوویر می شود (جدول 7). جدول 7. فارماکوکینتیک گانسیکلوویر در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی کلیرینس تخمینی کراتینین (mL/min) n پاکسازی دوز (mL/min) میانگین ± انحراف معیار نیمه عمر (ساعت) میانگین ± انحراف معیار 50-79 4 3.2-5 ± mg/kg 6.6 ± 128. 25-49 3 3-5 mg/kg 8 ± 57 4.4 ± 0.4 <25 3 1.25-5 mg/kg 30 ± 13 10.7 ± 5.7 غلظت پلاسمایی گانسیکلوویر در طی یک جلسه 4 ساعته همودیالی حدود 50 درصد کاهش می یابد. فارماکوکینتیک در بیماران سالمندی پروفایل فارماکوکینتیک گانسیکلوویر در بیماران 65 سال و بالاتر ثابت نشده است. از آنجایی که گانسیکلوویر عمدتاً از طریق کلیوی دفع می شود و از آنجایی که کلیرانس کلیوی با افزایش سن کاهش می یابد، کاهش کلیرانس کل بدن گانسیکلوویر و افزایش نیمه عمر گانسیکلوویر را می توان در بیماران 65 ساله و بالاتر پیش بینی کرد [دوز و نحوه تجویز (2.5)، مصرف در جمعیت های خاص را ببینید] (8.5). مطالعات تداخل دارویی جداول 8 و 9 فهرستی از مطالعات تداخل دارویی ثابت شده با گانسیکلوویر را ارائه می دهد. جدول 8 اثرات داروی همزمان تجویز شده را بر پارامترهای فارماکوکینتیک پلاسمایی گانسیکلوویر نشان می دهد، در حالی که جدول 9 اثرات گانسیکلوویر را بر پارامترهای فارماکوکینتیک پلاسمایی داروی همزمان ارائه می دهد. جدول 8. نتایج مطالعات تداخل دارویی با گانسیکلوویر: اثرات داروی همزمان بر پارامترهای فارماکوکینتیک گانسیکلوویر داروی همزمان گانسیکلوویر دوز N Ganciclovir فارماکوکینتیک (PK) پارامتر مایکوپنولات موفتیل (MMF) 1.5 گرم تک دوز 5 mg/kg IV تک دوز IV 12 بدون اثری بر پارامترهای PK گانسیکلوویر مجدد (تأثیری بر پارامترهای PK بیمار مشاهده نشد) تری متوپریم 200 میلی گرم یک بار در روز 1000 میلی گرم خوراکی هر 8 ساعت 12 تأثیری بر مشاهده شده پارامترهای ganciclovir PK Didanosine 200 mg هر 12 ساعت به طور همزمان با ganciclovir 5 mg/kg IV دو بار در روز تجویز می شود. ± 91% (محدوده: -14% تا 299%) کلیرانس کلیوی گانسیکلوویر ↓20±22% (محدوده: -54% تا -4%) جدول 9. نتایج مطالعات تداخل دارویی با گانسیکلوویر: اثرات گانسیکلوویر بر پارامترهای فارماکوکینتیک داروی همزمان تجویز شده داروی همزمان گانسیکلوویر مقدار N پارامتر فارماکوکینتیک داروی همزمان سیکلوسپورین خوراکی در دوزهای درمانی 5 میلی گرم بر کیلوگرم تزریق شده در طی 1 ساعت هر 12 ساعت، هیچ شواهدی از آنالیز مجدد دیدگاهی وجود نداشت. اثر بر غلظت سیکلوسپورین در خون مایکوفنولات موفتیل (MMF) 1.5 گرم تک دوز 5 mg/kg IV تک دوز 12 هیچ تداخلی با PK مشاهده نشد (بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی) تری متوپریم 200 میلی گرم یک بار در روز 12 تأثیری بر پارامترهای PK تری متوپریم مشاهده نشد. دیدانوزین 200 میلی گرم هر 12 ساعت 5 میلی گرم بر کیلوگرم IV دو بار در روز 11 AUC 0-12 ↑ 40 ± 70٪ (محدوده: 3٪ تا 121٪) C max ↑ 48 ± 49٪ (محدوده: -28٪ تا 125٪، دیدانوزین 200 میلی گرم هر 12 ساعت، 5 میلی گرم / کیلوگرم IV یک بار در روز 11 AUC 0-12 ↑50 ± 26٪ (محدوده: 22٪ تا 110٪) C max ↑ 36 ± 36٪ (محدوده: 27٪ تا 9٪)

12.4 Microbiology Mechanism of Action Ganciclovir is a synthetic analogue of 2'-deoxyguanosine, which inhibits replication of human CMV in cell culture and in vivo . In CMV-infected cells, ganciclovir is initially phosphorylated to ganciclovir monophosphate by the viral protein kinase, pUL97. Further phosphorylation occurs by cellular kinases to produce ganciclovir triphosphate, which is then slowly metabolized intracellularly. As the phosphorylation is largely dependent on the viral kinase, phosphorylation of ganciclovir occurs preferentially in virus-infected cells. The virustatic activity of ganciclovir is due to inhibition of the viral DNA polymerase, pUL54, by ganciclovir triphosphate. Antiviral Activity The quantitative relationship between the cell culture susceptibility of human herpes viruses to antivirals and clinical response to antiviral therapy has not been established, and virus sensitivity testing has not been standardized. Sensitivity test results, expressed as the concentration of drug required to inhibit the growth of virus in cell culture by 50% (EC 50 ), vary greatly depending upon a number of factors including the assay used. Thus the median concentration of ganciclovir that inhibits CMV replication (EC 50 value) in cell culture (laboratory strains or clinical isolates) has ranged from 0.08 to 13.6 μM (0.02 to 3.48 mcg/mL). Ganciclovir inhibits mammalian cell proliferation (CC 50 value) in cell culture at higher concentrations ranging from 118 to 2840 μM (30 to 725 mcg/mL). Bone marrow-derived colony-forming cells are more sensitive [CC 50 value = 0.1 to 2.7 μM (0.028 to 0.7 mcg/mL)]. The relationship between the antiviral activity in cell culture and clinical response has not been established. Viral Resistance Cell Culture CMV isolates with reduced susceptibility to ganciclovir have been selected in cell culture. Growth of CMV strains in the presence of ganciclovir resulted in the selection of amino acid substitutions in the viral protein kinase pUL97 and the viral DNA polymerase pUL54. In Vivo Viruses resistant to ganciclovir can arise after prolonged treatment or prophylaxis with ganciclovir by selection of substitutions in pUL97 and/or pUL54. Limited clinical data are available on the development of clinical resistance to ganciclovir and many pathways to resistance likely exist. In clinical isolates, seven canonical pUL97 substitutions, (M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W) are the most frequently reported ganciclovir resistance-associated substitutions. These and other substitutions less frequently reported in the literature, or observed in clinical trials, are listed in Table 10 . Table 10. Summary of Resistance-Associated Amino Acid Substitutions Observed in the CMV of Patients Failing Ganciclovir Treatment or Prophylaxis pUL97 L405P, A440V, M460I/V/T/L, V466G/M, C518Y, H520Q, P521L, del 590-593, A591D/V, C592G, A594E/G/T/V/P, L595F/S/T/W, del 595, del 595-603, E596D/G/Y, K599E/M, del 600-601, del 597‑600, del 601-603, C603W/R/S/Y, C607F/S/Y, I610T, A613V pUL54 E315D, N408D/K/S, F412C/L/S, D413A/E/N, L501F/I, T503I, K513E/N/R, D515E, L516W, I521T, P522A/L/S, V526L, C539G, L545S/W, Q578H/L, D588E/N, G629S, S695T, I726T/V, E756K, L773V, V781I, V787L, L802M, A809V, T813S, T821I, A834P, G841A/S, D879G, A972V, del 981‑982, A987G CMV resistance to ganciclovir has been observed in individuals with AIDS and CMV retinitis who have never received ganciclovir therapy. Viral resistance has also been observed in patients receiving prolonged treatment for CMV retinitis with ganciclovir. In a controlled study of oral ganciclovir for prevention of AIDS-associated CMV disease, 364 individuals had one or more cultures performed after at least 90 days of ganciclovir treatment. Of these, 113 had at least one positive culture. The last available isolate from each subject was tested for reduced sensitivity, and 2 of 40 were found to be resistant to ganciclovir. These resistant isolates were associated with subsequent treatment failure for retinitis. The possibility of viral resistance should be considered in patients who show poor clinical response or experience persistent viral excretion during therapy. Cross Resistance Cross-resistance has been reported for amino acid substitutions selected in cell culture by ganciclovir, cidofovir or foscarnet. In general, amino acid substitutions in pUL54 conferring cross-resistance to ganciclovir and cidofovir are located within the exonuclease domains and region V of the viral DNA polymerase. Whereas, amino acid substitutions conferring cross-resistance to foscarnet are diverse, but concentrate at and between regions II (codons 696-742) and III (codons 805-845). The amino acid substitutions that resulted in reduced susceptibility to ganciclovir and either cidofovir and/or foscarnet are summarized in Table 11 . Table 11. Summary of pUL54 Amino Acid Substitutions with Cross-Resistance Between Ganciclovir, Cidofovir, and/or Foscarnet Cross-resistant to cidofovir D301N, N408D/K, N410K, F412C/L/S/V, D413E/N, P488R, L501I, T503I, K513E/N, L516R/W, I521T, P522S/A, V526L, C539G/R, L545S/W, Q578H, D588N, I726T/V, E756K, L773V, V812L, T813S, A834P, G841A, del 981-982, A987G Cross-resistant to foscarnet F412C, Q578H/L, D588N, V715A/M, E756K, L773V, V781I, V787L, L802M, A809V, V812L, T813S, T821I, A834P, G841A/S, del 981-982