Garetosmab-Grts

PASATRU برای کاهش تشکیل ضایعات استخوان‌سازی هتروتوپیک جدید (HO) و شعله‌ورهای ارزیابی شده توسط پزشک در بزرگسالان مبتلا به fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) نشان داده شده است. PASATRU یک مهارکننده سیگنال دهی اکتیوین است که برای کاهش تشکیل ضایعات استخوانی هتروتوپیک جدید (HO) و شعله ور شدن توسط پزشک ارزیابی شده در بزرگسالان مبتلا به fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) نشان داده شده است. (1)

دوز اولیه توصیه شده: 10 میلی گرم بر کیلوگرم انفوزیون داخل وریدی (IV) طی 60 دقیقه هر 4 هفته یکبار. (2.2) اگر 10 mg/kg تحمل نشود، ممکن است دوز را به 3 mg/kg انفوزیون IV طی 60 دقیقه هر 4 هفته یکبار کاهش دهد. (2.2) برای دستورالعمل های آماده سازی و تجویز، به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (2.3)

2.1 تست بارداری قبل از درمان با PASATRU بررسی کنید که زنان دارای پتانسیل باروری قبل از شروع PASATRU باردار نیستند [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید.

2.2 دوز توصیه شده دوز اولیه توصیه شده PASATRU 10 میلی گرم بر کیلوگرم است که به صورت انفوزیون داخل وریدی طی 60 دقیقه هر 4 هفته یکبار تجویز می شود. در صورت عدم تحمل mg/kg 10، دوز PASATRU را می‌توان به mg/kg 3 کاهش داد که به صورت انفوزیون داخل وریدی طی 60 دقیقه هر 4 هفته یکبار تجویز می‌شود. اگر یک دوز از PASATRU فراموش شد، دوز را در اسرع وقت تجویز کنید. پس از آن، PASATRU باید هر 4 هفته یک بار از تاریخ آخرین دوز برنامه ریزی شود.

2.3 دستورالعمل های آماده سازی و تجویز آماده سازی فرآورده های دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر ذرات و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. PASATRU یک محلول شفاف تا کمی مادی، بی رنگ تا زرد کم رنگ است. اگر محلول کدر، تغییر رنگ یا حاوی ذرات معلق است، ویال را دور بیندازید. هر ویال فقط برای یک بار مصرف در نظر گرفته شده است. ویال را تکان ندهید. حجم مورد نیاز را از ویال(های) PASATRU خارج کرده و به کیسه انفوزیون داخل وریدی [پلی وینیل کلرید (PVC)، پلی اولفین (PO) یا اتیل وینیل استات (EVA)] حاوی حداقل 50 میلی لیتر و حداکثر 100 میلی لیتر از 5 درصد دکستروز با غلظت نهایی از محلول تزریقی 9 USP منتقل کنید. mg/ml تا 25 mg/ml. محلول رقیق شده را با وارونگی ملایم مخلوط کنید. محلول را تکان ندهید. هر قسمت استفاده نشده باقی مانده در ویال را دور بریزید. محلول انفوزیون ذخیره سازی فورا از PASATRU رقیق شده استفاده کنید. در صورت عدم استفاده بلافاصله، محلول رقیق شده را در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) به مدت حداکثر 24 ساعت یا در دمای اتاق تا 25 درجه سانتیگراد (77 درجه فارنهایت) به مدت حداکثر 16 ساعت از زمان آماده سازی تا شروع انفوزیون نگهداری کنید. محلول رقیق شده را منجمد نکنید. روش مصرف اگر در یخچال نگهداری می شود، اجازه دهید محلول رقیق شده قبل از مصرف به دمای اتاق برسد. محلول رقیق شده PASATRU را با انفوزیون داخل وریدی به مدت 60 دقیقه با استفاده از مجموعه انفوزیون ساخته شده از PVC، PVC با پوشش پلی اتیلن (PE) یا پلی اورتان (PU) تجویز کنید. فیلتر پلی اتر سولفون 0.2 میکرون تا 5 میکرون (PES) یا پلی آمید (PA) استریل، درون خطی یا افزودنی توصیه می شود. PASATRU باید با استفاده از پمپ انفوزیون برای کنترل سرعت انفوزیون تجویز شود. پس از اتمام انفوزیون PASATRU، خط انفوزیون را با حجم کافی از تزریق دکستروز 5% استریل، USP بشویید تا اطمینان حاصل شود که کل محتویات کیسه انفوزیون تزریق شده است. سایر داروها را با PASATRU مخلوط نکنید یا داروهای دیگر را همزمان از طریق همان خط انفوزیون تجویز نکنید.

تزریق: 300 میلی گرم در 5 میلی لیتر (60 میلی گرم در میلی لیتر) محلول شفاف تا کمی مادی، بی رنگ تا زرد کم رنگ در یک ویال تک دوز. تزریق: محلول 300 میلی گرم در 5 میلی لیتر (60 میلی گرم در میلی لیتر) در ویال تک دوز. (3)

PASATRU در دوران بارداری منع مصرف دارد. PASATRU هنگام تجویز به زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید]. بارداری (4، 5.1، 8.1، 8.3)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی مسمومیت جنینی- جنینی: پاساترو می تواند به جنین آسیب برساند. قبل از شروع PASATRU مطمئن شوید که زنان دارای پتانسیل باروری باردار نیستند و در مورد خطرات احتمالی برای جنین و استفاده از پیشگیری موثر از بارداری توصیه کنید. به بیمار توصیه کنید اگر در طول درمان حاملگی اتفاق افتاد فورا مصرف PASATRU را قطع کند و با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرد. (2.1، 4، 5.1، 8.1، 8.3) عفونت های پوست و بافت نرم: در بیماران تحت درمان با PASATRU رخ داده است. به بیماران توصیه کنید علائم یا علائم عفونت را به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود گزارش کنند. (5.2) اپیستاکسی: اپیستاکسی خودبخودی، از جمله موارد جدی که نیاز به مداخله پزشکی دارند، در بیماران دریافت کننده PASATRU گزارش شده است. به بیماران توصیه کنید در صورتی که اپیستاکسی شدید، طولانی مدت و با اقدامات استاندارد کمک های اولیه برطرف نمی شود، به دنبال مراقبت های پزشکی باشند. (5.3)

5.1 مسمومیت جنینی- جنینی PASATRU در دوران بارداری منع مصرف دارد. بر اساس مکانیسم اثر و یافته‌های حاصل از مطالعات تولید مثل حیوانی، PASATRU می‌تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.1) و فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید. تجویز داخل وریدی garetosmab-grts به میمون‌های cynomolgus باردار منجر به مسمومیت جنینی-جنین، مرگ و میر نوزادان و ناهنجاری‌های پس از زایمان در مواجهه با دوزهای توصیه‌شده انسانی PASATRU 10 mg/kg یا 3 mg/kg هر 4 هفته، معادل یا بالاتر از بیماران می‌شود. برای زنان دارای پتانسیل باروری، قبل از شروع درمان، بررسی کنید که بیمار باردار نیست. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با PASATRU و به مدت 6 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به بیمار توصیه کنید در صورت وقوع حاملگی در طول درمان، فورا مصرف PASATRU را قطع کند و با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

5.2 عفونت های پوست و بافت نرم عفونت های پوست و بافت نرم که نیاز به درمان و/یا بستری شدن در بیمارستان دارند، از جمله آبسه و سلولیت [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]، در بیماران دریافت کننده PASATRU در آزمایشات بالینی رخ داده است. به بیماران توصیه کنید که علائم یا علائم عفونت پوستی از جمله اریتم، درد، تورم یا تب را گزارش کنند و در صورت بروز این موارد به دنبال مراقبت های پزشکی باشند.

5.3 اپیستاکسی اپیستاکسی خودبخودی، از جمله موارد جدی که نیاز به مداخله پزشکی دارند، در بیماران دریافت کننده PASATRU گزارش شده است. در کارآزمایی‌های بالینی در جمعیت FOP، یک مورد جدی اپیستاکسی خودبخودی رخ داد که نیاز به بستری شدن در بیمارستان برای بسته‌بندی بینی و استفاده از یک عامل لخته‌کننده داشت. به بیماران توصیه کنید در صورتی که اپیستاکسی شدید، طولانی مدت (مثلاً بیش از 20 دقیقه طول بکشد) و با اقدامات استاندارد کمک های اولیه برطرف نشد، به دنبال مراقبت های پزشکی باشند.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: عفونت های پوست و بافت نرم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] اپیستاکسی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] شایع ترین عوارض جانبی (شیوع ≥10٪)، افزایش آبسه، رشد مو، آکنه، آبسه، رشد مو، آکنه است. اپیستاکسی (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Regeneron با شماره 1-877-372-7287 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی PASATRU در یک کارآزمایی تصادفی، دوسوکور، گروه موازی، چند مرکزی و کنترل شده با دارونما که در مجموع 63 بزرگسال مبتلا به FOP ثبت نام کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت. بیماران دارونما یا PASATRU 10 میلی گرم/کیلوگرم یا 3 میلی گرم/کیلوگرم هر 4 هفته در دوره درمان 56 هفته ای دوسوکور دریافت کردند و سپس درمان اولیه خود را در مرحله گسترش دوسوکور ادامه دادند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. جدول 1 عوارض جانبی را که در ≥10٪ از بیماران تحت درمان با PASATRU (10 میلی گرم بر کیلوگرم یا 3 میلی گرم بر کیلوگرم) هر 4 هفته و بیشتر از دارونما تا هفته 56 رخ می دهد، خلاصه می کند. جدول 1: عوارض جانبی که در ≥10% بزرگسالان مبتلا به FOP تحت درمان با پاساترو 10 میلی گرم بر کیلوگرم یا 3 میلی گرم بر کیلوگرم و بیشتر از دارونما تا هفته 56 رخ می دهد. N=19 n (%) آبسه آبسه شامل آبسه، اندام آبسه، آبسه زیر جلدی و آبسه دندان است. 2 (10%) 8 (35%) 2 (11%) آکنه 2 (10%) 7 (30%) 3 (16%) افزایش رشد مو افزایش رشد مو شامل هیرسوتیسم، هیپرتریکوزیس، رشد غیر طبیعی مو و اختلال مو می باشد. 0 6 (26%) 8 (42%) ماداروز 4 (19%) 6 (26%) 3 (16%) زخم های دهان زخم های دهانی شامل زخم آفتی، زخم لب، زخم دهان، تاول مخاطی دهان و استوماتیت است. 1 (5%) 6 (26%) 1 (5%) اپیستاکسی 5 (24%) 4 (17%) 10 (53%) فولیکولیت 2 (10%) 2 (9%) 3 (16%) پارونیشیا 0 1 (4%) 2 (11%) بثورات 0 1 (4%) 5 (26%) 0% عود غیرعفونی بالینی بزرگسالان مبتلا به سلولیت FOP در 1 (4%) بیمار دریافت کننده پاساترو 10 میلی گرم بر کیلوگرم هر 4 هفته و در هیچ یک از بیمارانی که پاساترو 3 میلی گرم بر کیلوگرم هر 4 هفته یا دارونما دریافت می کردند، گزارش شد.

شیردهی: شیردهی توصیه نمی شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری PASATRU برای استفاده در دوران بارداری منع مصرف دارد. بر اساس مکانیسم اثر و داده‌های حاصل از مطالعات تولید مثل حیوانی، PASATRU می‌تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید. هیچ داده‌ای در مورد PASATRU در دوران بارداری برای ارزیابی خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین، یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. اگرچه هیچ داده ای در مورد قرار گرفتن در معرض PASATRU در دوران بارداری وجود ندارد، آنتی بادی های مونوکلونال می توانند به طور فعال در سراسر جفت منتقل شوند. مهار سیگنال دهی اکتیوین A توسط PASATRU در دوران بارداری ممکن است بر روی جنین زایی و اندام زایی جنین، از جمله رشد سیستم تولید مثل تأثیر منفی بگذارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در یک مطالعه افزایش سمیت رشد قبل و بعد از تولد (ePPND)، تجویز داخل وریدی garetosmab-grts به میمون‌های باردار سینومولگوس منجر به مسمومیت رشدی، از جمله ناهنجاری‌های پس از زایمان، نقص‌های عصبی رفتاری، و مرگ و میر نوزادان در مواجهه‌هایی که برابر با 1 mg/kAS انسان توصیه می‌شود، شد. یا 3 میلی گرم بر کیلوگرم هر 4 به ترتیب هفته ها (به داده ها مراجعه کنید). اگر در طول درمان با PASATRU حاملگی رخ داد، درمان را فوراً قطع کنید و به بیمار توصیه کنید که با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرد. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی انتقال آنتی بادی های IgG درون زا در جفت با پیشرفت بارداری افزایش می یابد و در سه ماهه سوم بارداری به اوج خود می رسد. بنابراین، انتظار می رود که PASATRU ممکن است در نوزادانی که در داخل رحم قرار گرفته اند وجود داشته باشد. تأثیر بالینی بالقوه قرار گرفتن در معرض PASATRU در نوزادانی که در داخل رحم قرار گرفته اند باید در نظر گرفته شود. داده‌های حیوانی در یک مطالعه سمیت ePPND، میمون‌های cynomolgus باردار دوزهای داخل وریدی garetosmab-grts 5 mg/kg یا 50 mg/kg یک بار در هفته از روز 20 حاملگی تا زایمان، بدون هیچ شواهدی از سمیت مادری در هر دو سطح دوز دریافت کردند. افزایش بروز ناهنجاری‌های پس از زایمان، از جمله نقص‌های عصبی و ناهنجاری‌های بیضه‌ها، در فرزندان با دوز 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در هفته (تقریباً معادل یا 4 برابر دوز توصیه‌شده انسانی PASATRU 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم یا 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم هر 4 هفته، بر اساس منحنی سطح [C]) مشاهده شد. افزایش بروز مرده‌زایی، زایمان زودرس، ناهنجاری‌های پس از زایمان از جمله آلوپسی ژنرالیزه و مرگ و میر نوزادان در فرزندان میمون‌های باردار مشاهده شد که تحت درمان با garetosmab-grts با دوز 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در هفته (تقریباً 9 برابر یا 31 برابر دوز توصیه‌شده در هر میلی‌گرم/4 میلی‌گرم بر کیلوگرم 10 میلی‌گرم در کیلوگرم RUK 10 میلی‌گرم در هر کیلوگرم وزن بدن انسان هستند). هفته ها، به ترتیب، بر اساس AUC).

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود PASATRU در شیر انسان یا حیوان، اثرات آن بر نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. IgG مادر در شیر انسان وجود دارد. اثرات قرار گرفتن در معرض موضعی دستگاه گوارش و مواجهه سیستمیک محدود در شیرخوار شیرده با PASATRU ناشناخته است. به دلیل پتانسیل عوارض جانبی جدی جذب پاساترو در شیرخوار شیرخوار، از جمله عفونت های پوست و بافت نرم، و احتمال تأثیر بر رشد اندام تناسلی مرد بر اساس مکانیسم اثر، به بیماران توصیه می شود که در طول درمان با پاساترو و تا 6 ماه پس از آخرین دوز، شیردهی توصیه نمی شود.

8.3 پتانسیل باروری در زنان و مردان بر اساس داده‌های حیوانی و مکانیسم اثر، PASATRU می‌تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز در زنان باردار شود [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.1) و فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید. تست بارداری قبل از شروع PASATRU بررسی کنید که بیمار باردار نیست [به مقدار و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با PASATRU و به مدت 6 ماه پس از آخرین دوز PASATRU از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. ناباروری مردان بر اساس یافته های مطالعات حیوانی، PASATRU ممکن است باروری مردان را مختل کند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی PASATRU در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی PASATRU شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران بالغ جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد.

خلاصه خطر PASATRU برای استفاده در دوران بارداری منع مصرف دارد. بر اساس مکانیسم اثر و داده‌های حاصل از مطالعات تولید مثل حیوانی، PASATRU می‌تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید. هیچ داده‌ای در مورد PASATRU در دوران بارداری برای ارزیابی خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین، یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. اگرچه هیچ داده ای در مورد قرار گرفتن در معرض PASATRU در دوران بارداری وجود ندارد، آنتی بادی های مونوکلونال می توانند به طور فعال در سراسر جفت منتقل شوند. مهار سیگنال دهی اکتیوین A توسط PASATRU در دوران بارداری ممکن است بر روی جنین زایی و اندام زایی جنین، از جمله رشد سیستم تولید مثل تأثیر منفی بگذارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در یک مطالعه افزایش سمیت رشد قبل و بعد از تولد (ePPND)، تجویز داخل وریدی garetosmab-grts به میمون‌های باردار سینومولگوس منجر به مسمومیت رشدی، از جمله ناهنجاری‌های پس از زایمان، نقص‌های عصبی رفتاری، و مرگ و میر نوزادان در مواجهه‌هایی که برابر با 1 mg/kAS انسان توصیه می‌شود، شد. یا 3 میلی گرم بر کیلوگرم هر 4 به ترتیب هفته ها (به داده ها مراجعه کنید). اگر در طول درمان با PASATRU حاملگی رخ داد، درمان را فوراً قطع کنید و به بیمار توصیه کنید که با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرد. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی انتقال آنتی بادی های IgG درون زا در جفت با پیشرفت بارداری افزایش می یابد و در سه ماهه سوم بارداری به اوج خود می رسد. بنابراین، انتظار می رود که PASATRU ممکن است در نوزادانی که در داخل رحم قرار گرفته اند وجود داشته باشد. تأثیر بالینی بالقوه قرار گرفتن در معرض PASATRU در نوزادانی که در داخل رحم قرار گرفته اند باید در نظر گرفته شود. داده‌های حیوانی در یک مطالعه سمیت ePPND، میمون‌های cynomolgus باردار دوزهای داخل وریدی garetosmab-grts 5 mg/kg یا 50 mg/kg یک بار در هفته از روز 20 حاملگی تا زایمان، بدون هیچ شواهدی از سمیت مادری در هر دو سطح دوز دریافت کردند. افزایش بروز ناهنجاری‌های پس از زایمان، از جمله نقص‌های عصبی و ناهنجاری‌های بیضه‌ها، در فرزندان با دوز 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در هفته (تقریباً معادل یا 4 برابر دوز توصیه‌شده انسانی PASATRU 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم یا 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم هر 4 هفته، بر اساس منحنی سطح [C]) مشاهده شد. افزایش بروز مرده‌زایی، زایمان زودرس، ناهنجاری‌های پس از زایمان از جمله آلوپسی ژنرالیزه و مرگ و میر نوزادان در فرزندان میمون‌های باردار مشاهده شد که تحت درمان با garetosmab-grts با دوز 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در هفته (تقریباً 9 برابر یا 31 برابر دوز توصیه‌شده در هر میلی‌گرم/4 میلی‌گرم بر کیلوگرم 10 میلی‌گرم در کیلوگرم RUK 10 میلی‌گرم در هر کیلوگرم وزن بدن انسان هستند). هفته ها، به ترتیب، بر اساس AUC).

ایمنی و اثربخشی PASATRU در بیماران اطفال ثابت نشده است.

مطالعات بالینی PASATRU شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران بالغ جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد.

Garetosmab-grts یک مهارکننده سیگنالینگ اکتیوین است. Garetosmab-grts یک آنتی بادی مونوکلونال IgG4 انسانی است که با فناوری DNA نوترکیب در کشت سوسپانسیون سلولی تخمدان همستر چینی تولید می شود. Garetosmab-grts دارای وزن مولکولی تقریبی 146 کیلو دالتون است. تزریق پاساترو (garetosmab-grts) یک محلول استریل و بدون مواد نگهدارنده برای استفاده داخل وریدی است. محلول شفاف تا کمی مادی، بی رنگ تا زرد کم رنگ با pH 6.3 است. هر ویال PASATRU 300 mg/5 ml حاوی 300 میلی گرم garetosmab-grts است. هر میلی لیتر حاوی 60 میلی گرم گارتوسماب-گرتس، آرژنین هیدروکلراید (14.7 میلی گرم)، هیستیدین (1 میلی گرم)، ال-هیستیدین هیدروکلراید مونوهیدرات (0.7 میلی گرم)، پلی سوربات 20 (0.5 میلی گرم)، ساکارز (50 میلی گرم)، و آب برای تزریق، USP است.

12.1 مکانیسم عمل FOP توسط جهش های افزایش عملکرد در دامنه درون سلولی گیرنده اکتیوین نوع 1 (ACVR1، همچنین به عنوان ALK2 شناخته می شود)، یک گیرنده پروتئین مورفوژنتیک استخوان (BMP) نوع I است که در بسیاری از بافت ها، از جمله عضلات اسکلتی و غضروف بیان می شود. در بیماران مبتلا به FOP، ACVR1 جهش یافته توسط اکتیوین A فعال می شود که منجر به استخوان سازی هتروتوپیک می شود. Garetosmab-grts یک آنتی بادی مونوکلونال IgG4 انسانی است که به طور خاص به اکتیوین A متصل می شود و سیگنال دهی را مهار می کند تا از فعال شدن ACVR1 جهش یافته FOP جلوگیری کند و تشکیل و پیشرفت ضایعات استخوانی هتروتوپیک جدید را کاهش دهد.

12.2 فارماکودینامیک هیچ مطالعه فارماکودینامیک با garetosmab-grts انجام نشده است.

12.3 فارماکوکینتیک بدنبال دوزهای متعدد garetosmab-grts 10 mg/kg یا 3 mg/kg به صورت داخل وریدی هر 4 هفته در بیماران مبتلا به FOP، مواجهه با حالت پایدار تقریباً متناسب با دوز بود. میانگین غلظت پایین (SD) در حالت پایدار پس از تجویز داخل وریدی garetosmab-grts 10 mg/kg یا 3 mg/kg هر 4 هفته در بیماران مبتلا به FOP به ترتیب 99 (34) mg/L یا 27 (10) mg/L بود. غلظت حالت پایدار در حدود 12 هفته با نسبت تجمع تقریباً 1.7 برابر به دست آمد. توزیع میانگین تخمین زده شده (SD) حجم توزیع 5.1 (1.2) L است. حذف Garetosmab-grts توسط مسیرهای خطی و غیر خطی موازی حذف می شود. در غلظت‌های بالاتر، حذف عمدتاً از طریق مسیر پروتئولیتیک خطی و غیراشباع انجام می‌شود، در حالی که در غلظت‌های پایین‌تر، پاکسازی غیرخطی با واسطه هدف غالب است. پس از آخرین دوز garetosmab-grts 10 mg/kg یا 3 mg/kg به صورت داخل وریدی هر 4 هفته در بیماران مبتلا به FOP، میانگین زمان رسیدن به غلظت غیرقابل تشخیص بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، به ترتیب تقریباً 24 هفته یا 17 هفته بود. متابولیسم Garetosmab-grts انتظار می رود که از طریق مسیرهای کاتابولیک به پپتیدهای کوچک و اسیدهای آمینه مانند IgG درون زا تجزیه شود. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی معنی داری در مواجهه با garetosmab-grts در بزرگسالان بر اساس سن (18 تا 70 سال)، جنس، وزن بدن (32 تا 128 کیلوگرم)، نژاد (سفید پوست 86٪، آسیایی 10٪، سیاه پوست 1٪)، نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط (کراتین تا 8 دقیقه) مشاهده نشد. معادله Cockcroft-Gault) یا نارسایی کبدی خفیف تا متوسط (بیلی روبین کل > 1.5 تا ≤ 3 برابر حد بالای نرمال [ULN] و هر آسپارتات آمینوترانسفراز [AST]) پس از mg/kg 10 و mg/kg 3 هر 4 هفته یکبار تجویز می‌شود. اثر نارسایی شدید کلیوی یا نارسایی کلیه (کلرانس کراتینین <30 میلی لیتر در دقیقه) و نارسایی شدید کبدی (بیلی روبین کل > 3 برابر ULN و هر AST) بر فارماکوکینتیک garetosmab-grts ناشناخته است. از آنجایی که garetosmab-grts یک آنتی بادی مونوکلونال است که از طریق مسیرهای کلیوی حذف نمی شود و توسط آنزیم های پروتئولیتیک به طور گسترده ای تجزیه می شود نه اینکه محدود به بافت کبدی شود، انتظار نمی رود تغییرات در عملکرد کلیوی یا کبدی بر فارماکوکینتیک garetosmab-grts تأثیر بگذارد. مطالعات تداخل دارویی هیچ مطالعه ای در مورد تداخل دارویی با garetosmab-grts انجام نشده است.

12.6 ایمنی زایی بروز مشاهده شده آنتی بادی های ضد دارو به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. تفاوت در روش های سنجش مانع از مقایسه معنی دار بروز آنتی بادی های ضد دارو در مطالعات شرح داده شده در زیر با بروز آنتی بادی های ضد دارو در سایر مطالعات، از جمله مطالعات PASATRU یا سایر محصولات گارتوسماب می شود. در میان بیماران مبتلا به FOP که PASATRU 10 mg/kg یا 3 mg/kg هر 4 هفته در کارآزمایی‌های بالینی تا 76 هفته دریافت کردند، 1.3٪ (1/76) آنتی‌بادی‌های anti-garetosmab-grts ایجاد کردند. داده های کافی برای ارزیابی وجود اثرات بالینی قابل توجه آنتی بادی های ضد دارو بر فارماکوکینتیک، ایمنی یا اثربخشی PASATRU وجود ندارد.

FOP توسط جهش‌های افزایش عملکرد در دامنه درون سلولی گیرنده اکتیوین نوع 1 (ACVR1، همچنین به عنوان ALK2 شناخته می‌شود)، یک گیرنده پروتئین مورفوژنتیک استخوان (BMP) نوع I است که در بسیاری از بافت‌ها، از جمله ماهیچه‌های اسکلتی و غضروف بیان می‌شود. در بیماران مبتلا به FOP، ACVR1 جهش یافته توسط اکتیوین A فعال می شود که منجر به استخوان سازی هتروتوپیک می شود. Garetosmab-grts یک آنتی بادی مونوکلونال IgG4 انسانی است که به طور خاص به اکتیوین A متصل می شود و سیگنال دهی را مهار می کند تا از فعال شدن ACVR1 جهش یافته FOP جلوگیری کند و تشکیل و پیشرفت ضایعات استخوانی هتروتوپیک جدید را کاهش دهد.

هیچ مطالعه فارماکودینامیکی با garetosmab-grts انجام نشده است.

پس از دوزهای متعدد garetosmab-grts 10 mg/kg یا 3 mg/kg به صورت داخل وریدی هر 4 هفته در بیماران مبتلا به FOP، مواجهه با حالت پایدار تقریباً متناسب با دوز بود. میانگین غلظت پایین (SD) در حالت پایدار پس از تجویز داخل وریدی garetosmab-grts 10 mg/kg یا 3 mg/kg هر 4 هفته در بیماران مبتلا به FOP به ترتیب 99 (34) mg/L یا 27 (10) mg/L بود. غلظت حالت پایدار در حدود 12 هفته با نسبت تجمع تقریباً 1.7 برابر به دست آمد. توزیع میانگین تخمین زده شده (SD) حجم توزیع 5.1 (1.2) L است. حذف Garetosmab-grts توسط مسیرهای خطی و غیر خطی موازی حذف می شود. در غلظت‌های بالاتر، حذف عمدتاً از طریق مسیر پروتئولیتیک خطی و غیراشباع انجام می‌شود، در حالی که در غلظت‌های پایین‌تر، پاکسازی غیرخطی با واسطه هدف غالب است. پس از آخرین دوز garetosmab-grts 10 mg/kg یا 3 mg/kg به صورت داخل وریدی هر 4 هفته در بیماران مبتلا به FOP، میانگین زمان رسیدن به غلظت غیرقابل تشخیص بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، به ترتیب تقریباً 24 هفته یا 17 هفته بود. متابولیسم Garetosmab-grts انتظار می رود که از طریق مسیرهای کاتابولیک به پپتیدهای کوچک و اسیدهای آمینه مانند IgG درون زا تجزیه شود. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی معنی داری در مواجهه با garetosmab-grts در بزرگسالان بر اساس سن (18 تا 70 سال)، جنس، وزن بدن (32 تا 128 کیلوگرم)، نژاد (سفید پوست 86٪، آسیایی 10٪، سیاه پوست 1٪)، نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط (کراتین تا 8 دقیقه) مشاهده نشد. معادله Cockcroft-Gault) یا نارسایی کبدی خفیف تا متوسط (بیلی روبین کل > 1.5 تا ≤ 3 برابر حد بالای نرمال [ULN] و هر آسپارتات آمینوترانسفراز [AST]) پس از mg/kg 10 و mg/kg 3 هر 4 هفته یکبار تجویز می‌شود. اثر نارسایی شدید کلیوی یا نارسایی کلیه (کلرانس کراتینین <30 میلی لیتر در دقیقه) و نارسایی شدید کبدی (بیلی روبین کل > 3 برابر ULN و هر AST) بر فارماکوکینتیک garetosmab-grts ناشناخته است. از آنجایی که garetosmab-grts یک آنتی بادی مونوکلونال است که از طریق مسیرهای کلیوی حذف نمی شود و توسط آنزیم های پروتئولیتیک به طور گسترده ای تجزیه می شود نه اینکه محدود به بافت کبدی شود، انتظار نمی رود تغییرات در عملکرد کلیوی یا کبدی بر فارماکوکینتیک garetosmab-grts تأثیر بگذارد. مطالعات تداخل دارویی هیچ مطالعه ای در مورد تداخل دارویی با garetosmab-grts انجام نشده است.

جهش زایی، اختلال در باروری مطالعات سرطان زایی با garetosmab-grts انجام نشده است. پتانسیل جهش زایی garetosmab-grts ارزیابی نشده است. با این حال، انتظار نمی رود که آنتی بادی های مونوکلونال DNA یا کروموزوم ها را تغییر دهند. مطالعات اختصاصی باروری با garetosmab-grts انجام نشده است. اندام های تناسلی و پارامترهای مربوط به باروری در میمون های سینومولگوس بالغ از نظر جنسی در یک مطالعه 26 هفته ای که در آن garetosmab-grts به صورت داخل وریدی یک بار در هفته با دوزهای تا 50 میلی گرم بر کیلوگرم (تقریباً 14 بار یا 49 برابر mg/kg 10 mg/kg 10 mg/kg انسان توصیه شده) به صورت داخل وریدی تجویز شد، مورد ارزیابی قرار گرفت. 4 هفته، به ترتیب، بر اساس AUC). دژنراسیون لوله منی ساز حداقل تا متوسط ​​در میمون های نر مشاهده شد که پس از یک دوره بهبودی بدون درمان قابل برگشت بود. تغییراتی در غلظت اسپرم، تحرک اسپرم یا سطح تستوسترون مشاهده نشد. در مطالعات سم‌شناسی 5 هفته‌ای در موش‌های صحرایی نر، تجویز داخل وریدی garetosmab-grts منجر به عوارض جانبی از جمله التهاب، گرانولوم‌ها و دژنراسیون اپیتلیال در دستگاه تناسلی نر (بیضه‌ها، اپیدیدیم و مجاری وابران) شد که با کاهش تحرک اسپرم در دوزهای توصیه‌شده PASK یا 10 میلی‌گرم در دوزهای انسانی یا PRU00 mg/kg 3 هر 4 هفته.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید که برچسب بیمار مورد تایید FDA (راهنمای دارو) را مطالعه کند. مسمومیت جنینی- جنینی PASATRU می تواند به جنین آسیب برساند و در دوران بارداری منع مصرف دارد. به بیماران توصیه کنید اگر در طول درمان حاملگی اتفاق افتاد فوراً PASATRU را قطع کنند و با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با PASATRU و به مدت 6 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. عفونت های پوست و بافت نرم به بیماران توصیه کنید که PASATRU ممکن است باعث آبسه و سلولیت شود و علائم یا علائم عفونت مانند اریتم، درد، تورم یا تب را به پزشک خود گزارش دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. اپیستاکسی به بیماران توصیه کنید در صورت تجربه اپیستاکسی شدید، طولانی مدت (مثلاً بیش از 20 دقیقه) و با اقدامات استاندارد کمک های اولیه برطرف نشد، به دنبال مراقبت های پزشکی باشند. شیردهی به بیماران توصیه کنید در طول درمان با PASATRU و تا 6 ماه پس از آخرین دوز شیر ندهند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید].

ویال باز نشده را در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) در کارتن اصلی نگهداری کنید تا از نور محافظت شود. یخ نزنید. تکان نخورید.