جمسیتابین داخل مثانه

INLEXZO برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان مثانه غیر تهاجمی و غیر مهاجم عضلانی باسیلوس کالمت گورین (BCG) با سرطان درجا (CIS)، با یا بدون تومورهای پاپیلاری نشان داده شده است. INLEXZO یک سیستم داخل مثانه حاوی بازدارنده متابولیک نوکلئوزیدی است که برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان مثانه غیر مهاجم به عضله باسیلوس کالمت گورین (BCG) با سرطان مثانه (NMIBC) با کارسینوم درجا (CIS) با یا بدون تومورهای پاپیلاری نشان داده شده است. (1)

فقط برای تجویز داخل مثانه، INLEXZO (225 میلی گرم جمسیتابین) را هر 3 هفته تا 6 ماه یک بار (8 دوز) به مثانه وارد کنید، سپس هر 12 هفته یک بار (6 دوز). ( 2.2 ) فقط با استفاده از کاتتر ادراری بسته بندی شده و استایلت داخل مثانه قرار دهید. ( 2.1 ) INLEXZO را پس از هر دوره اقامت 3 هفته ای حذف کنید. (2.2) اطلاعات کامل تجویز و دستورالعمل‌های استفاده را برای روش‌های درج و حذف ببینید. (2.3)

2.1 دستورالعمل های اجرایی مهم INLEXZO را فقط به صورت داخل مثانه تجویز کنید. از هیچ مسیر دیگری مدیریت نکنید. INLEXZO همراه با یک کاتتر ادراری و استایلت است که برای وارد کردن INLEXZO از طریق کاتتر ادراری به مثانه استفاده می شود. فقط با استفاده از کاتتر ادراری بسته بندی شده و استایلت تجویز کنید. INLEXZO باید توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی آموزش دیده وارد و خارج شود. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید قبل از اقدام به درج یا حذف INLEXZO با دستورالعمل های درج و حذف کاملاً آشنا شوند. آنتی بیوتیک های پیشگیرانه ممکن است به صلاحدید ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی معالج با هر درج و حذف INLEXZO استفاده شود.

2.2 دوز توصیه شده INLEXZO (225 میلی گرم جمسیتابین) را هر 3 هفته یک بار به مدت حداکثر 6 ماه (8 دوز) در مثانه وارد کنید، سپس هر 12 هفته یک بار تا 18 ماه (6 دوز) یا تا NMIBC مداوم یا مکرر، پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول. INLEXZO را پس از هر دوره اقامت 3 هفته ای حذف کنید. دوز فراموش شده اگر یک دوز فراموش شود، باید تا حد امکان نزدیک به برنامه درمانی اصلی تجویز شود.

2.3 آماده سازی و تجویز داخل مثانه برای اطلاعات کامل در مورد آماده سازی، تجویز داخل مثانه و حذف INLEXZO به دستورالعمل های استفاده که در کارتن بسته شده است مراجعه کنید. INLEXZO یک داروی خطرناک است. در حین کار با INLEXZO و در حین کار گذاشتن و خارج کردن، از روش‌های ویژه مربوط به حمل و دفع پیروی کنید. 1 به بیماران آموزش دهید که در طول درمان با INLEXZO حدود 1500 میلی لیتر مایعات در روز بنوشند تا از تولید ادرار کافی برای رهاسازی دارو اطمینان حاصل شود. به بیماران آموزش دهید که بلافاصله قبل از عمل تزریق مثانه را تخلیه نکنند. وجود ادرار در مثانه می تواند استقرار INLEXZO را تسهیل کند. بیماران می توانند پس از انجام عمل تزریق، ادرار کردن را از سر بگیرند. در طول مدت اقامت تقریباً 3 هفته ای، به بیماران توصیه کنید از تماس ادرار با پوست خودداری کنند، ادرار نشسته روی توالت را خالی کنند، دست ها را با آب و صابون بشویید و ناحیه تناسلی خود را بعد از هر بار ادرار کردن با آب بشویید و پس از استفاده، توالت را شستشو دهند.

یک سیستم داخل مثانه ای با دوز 225 میلی گرمی جمسیتابین با قدرت متشکل از یک لوله دو بیضی شکل منعطف حاوی یک جزء رنگی تقریبا سفید تا صورتی مایل به قهوه ای روشن در مرکز که توسط اجزای سفید تا آبی روشن احاطه شده است. سیستم داخل مثانه یک دوز 225 میلی گرمی جمسیتابین (3)

INLEXZO در بیماران مبتلا به موارد زیر منع مصرف دارد: سوراخ شدن مثانه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. واکنش های حساسیت قبلی به جمسیتابین یا هر جزء فرآورده. سوراخ شدن مثانه (4، 5.1) واکنش حساسیت قبلی به جمسیتابین یا هر جزء از محصول (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی خطرات در بیماران مبتلا به مثانه سوراخ شده: مثانه را قبل از قرار دادن داخل مثانه INLEXZO ارزیابی کنید. برای بیمارانی که مثانه سوراخ شده یا یکپارچگی مخاط مثانه در آنها به خطر افتاده است، تجویز نشود. (4، 5.1) خطر سرطان مثانه متاستاتیک با سیستکتومی تاخیری: به تعویق انداختن سیستکتومی می تواند منجر به ایجاد سرطان متاستاتیک مثانه شود که می تواند کشنده باشد. (5.2) ایمنی تصویربرداری تشدید مغناطیسی (MRI): INLEXZO را فقط می‌توان تحت شرایط خاص به‌طور ایمن با MRI اسکن کرد. (5.3) سمیت جنینی- جنینی: می تواند باعث آسیب جنین شود. به بیماران در مورد خطرات احتمالی جنین و استفاده موثر از پیشگیری از بارداری توصیه کنید. (5.4، 8.1، 8.3)

5.1 خطرات در بیماران مبتلا به مثانه سوراخ شده INLEXZO ممکن است منجر به قرار گرفتن در معرض سیستمیک با جمسیتابین و عوارض جانبی شدید در صورت تجویز در بیماران مبتلا به مثانه سوراخ شده یا افرادی که یکپارچگی مخاط مثانه در آنها به خطر افتاده است، شود. قبل از تجویز داخل مثانه INLEXZO، مثانه را ارزیابی کنید و تا زمانی که یکپارچگی مثانه بازسازی نشده است، آن را در بیمارانی که مثانه سوراخ شده یا مخاط دارند تجویز نکنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.2 خطر سرطان مثانه متاستاتیک با سیستکتومی تاخیری سیستکتومی با تاخیر در بیماران مبتلا به CIS که به BCG پاسخ نمی دهد می تواند منجر به ایجاد سرطان مثانه مهاجم عضلانی یا متاستاتیک شود که می تواند کشنده باشد. خطر ابتلا به سرطان مثانه مهاجم عضلانی یا متاستاتیک، با تاخیر طولانی‌تر سیستکتومی در حضور CIS ادامه می‌یابد. از 83 بیمار قابل ارزیابی با CIS بدون پاسخ به BCG که با INLEXZO در گروه 2 SunRISe-1 تحت درمان قرار گرفتند، هفت بیمار (8٪) به سرطان مثانه مهاجم عضلانی (T2 یا بیشتر) پیشرفت کردند. سه بیمار (5/3%) در زمان سیستکتومی پیشرفت مشخصی داشتند. زمان متوسط ​​بین تعیین CIS یا T1 مداوم یا عود کننده و پیشرفت به بیماری مهاجم عضلانی 94 روز بود.

5.3 ایمنی تصویربرداری تشدید مغناطیسی (MRI) INLEXZO را می توان با MRI فقط تحت شرایط از پیش تعریف شده خاص ارائه شده در زیر برای جلوگیری از خطرات ایمنی بالقوه یا واکنش های نامطلوب شدید استفاده کرد. بر اساس تجربه بالینی در بیماران تحت درمان با INLEXZO ساکن در مثانه که تحت اسکن MRI و آزمایشات غیر بالینی قرار گرفتند، INLEXZO MR شرطی است. بیمار مبتلا به INLEXZO ساکن در مثانه را می توان در یک سیستم MR تحت شرایط زیر اسکن کرد: فقط میدان مغناطیسی استاتیک 1.5-Tesla و 3-Tesla. حداکثر میدان مغناطیسی گرادیان مکانی 5000 گاوس بر سانتی متر یا کمتر. حداکثر سیستم تشدید مغناطیسی گزارش شده، میانگین نرخ جذب کل بدن 2-W/kg برای 60 دقیقه اسکن مداوم (یعنی در هر دنباله پالس یا توالی پشت سر هم بدون وقفه) در حالت عملیاتی عادی برای سیستم MR. در شرایط اسکن تعریف شده، انتظار می رود INLEXZO حداکثر افزایش دمای 2 درجه سانتی گراد را پس از 15 دقیقه اسکن مداوم ایجاد کند. در آزمایش غیر بالینی، مصنوع تصویر ایجاد شده توسط INLEXZO تقریباً 2 میلی متر از INLEXZO با استفاده از یک توالی پالس اکو گرادیان و یک سیستم MR 3-Tesla گسترش می یابد.

5.4 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس داده های حیوانی و مکانیسم اثر آن، INLEXZO در صورت مواجهه سیستمیک می تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز سیستمیک جمسیتابین تراتوژن، جنین و جنین در موش و خرگوش بود. به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 6 ماه پس از حذف نهایی INLEXZO از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به بیماران مرد با شرکای زن دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 3 ماه پس از حذف نهایی INLEXZO از روش های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

شایع‌ترین عوارض جانبی (بیش از 15%)، از جمله ناهنجاری‌های آزمایشگاهی، تکرر ادرار، عفونت دستگاه ادراری، سوزش ادرار، اضطرار ادرار، کاهش هموگلوبین، افزایش لیپاز، درد مجاری ادرار، کاهش لنفوسیت‌ها، هماچوری، افزایش کراتینین، افزایش پتاسیم، افزایش سدیم، افزایش AST، کاهش AST، و کاهش میزان ALT و افزایش پتاسیم است. ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Janssen Biotech, Inc. به شماره 1-800-526-7736 (1-800-JANSSEN) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی تک درمانی INLEXZO در گروه 2 SunRISe-1، یک مطالعه چند مرکزی و برچسب باز در 85 بیمار بزرگسال مبتلا به NMIBC بدون پاسخ به BCG با CIS، با یا بدون تومورهای پاپیلاری ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. بیماران INLEXZO (225 میلی گرم جمسیتابین) را هر 3 هفته به مدت 6 ماه به مثانه وارد کردند و به دنبال آن هر 12 هفته یک بار تا 18 ماه یا تا سمیت غیرقابل قبول، تداوم بیماری، عود یا پیشرفت [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.2)]. تعداد متوسط ​​دوزهای INLEXZO تجویز شده به بیماران 9 دوز (محدوده: 1 تا 14) بود. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض INLEXZO 41 هفته (محدوده: 1 تا 108 هفته) بود. عوارض جانبی جدی در 24 درصد از بیمارانی که INLEXZO دریافت می کردند رخ داد. عوارض جانبی جدی که در بیش از 2 درصد بیماران رخ داد، شامل عفونت ادراری، هماچوری، پنومونی و درد مجاری ادراری بود. عوارض جانبی کشنده در 1.2٪ از بیمارانی که INLEXZO دریافت کردند، از جمله اختلال شناختی رخ داد. قطع دائم INLEXZO به دلیل یک واکنش جانبی در 7٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع دائم INLEXZO در بیش از 1% بیماران شد شامل تحریک مثانه، تکرر ادرار، اختلال شناختی، هیدرونفروز و اختلال دستگاه ادراری بود. قطع دوز INLEXZO به دلیل یک واکنش نامطلوب در 41٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز در بیش از 3 درصد بیماران داشتند شامل عفونت ادراری، درد مجاری ادراری، هماچوری، تکرر ادرار، فوریت ادرار، سوزش ادرار و درد ناحیه تناسلی بود. شایع‌ترین عوارض جانبی (بیش از 15%)، از جمله ناهنجاری‌های آزمایشگاهی، تکرر ادرار، عفونت دستگاه ادراری، سوزش ادرار، اضطرار ادرار، کاهش هموگلوبین، افزایش لیپاز، درد مجاری ادرار، کاهش لنفوسیت‌ها، هماچوری، افزایش کراتینین، افزایش پتاسیم، افزایش سدیم، افزایش AST، کاهش AST، و کاهش AST بود. جدول 1 واکنش های نامطلوب در SunRISe-1 را خلاصه می کند. جدول 1: عوارض جانبی که در> 15% بیماران در SunRISe-1 رخ می دهد واکنش نامطلوب INLEXZO N=85 همه درجات % درجه 3 یا 4 درصد تکرر ادرار 48 0 عفونت دستگاه ادراری شامل سایر عبارات مرتبط 44 6 بد ادراری 42 0 ادرار ادراری 2 فوریت ادرار 24 2.4 تحریک مثانه 16 0 سایر عوارض جانبی قابل توجه بالینی (<15%) شامل خستگی (14%)، درد ناحیه تناسلی (12%)، اسهال (11%)، بی اختیاری ادرار (9%)، احتباس ادرار (7%) و شب ادراری (4.7%). جدول 2: انتخاب ناهنجاری های آزمایشگاهی (> 15%) که در بیمارانی که INLEXZO را در SunRISe-1 دریافت کردند، بدتر شد. همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) هماتولوژی کاهش هموگلوبین 31 1.2 کاهش لنفوسیت ها 24 4.8 شیمی افزایش لیپاز 28 12 افزایش کراتینین 24 0 افزایش پتاسیم 22 1.21 افزایش پتاسیم 22 1.216 افزایش یافته است. 4.8 افزایش ALT 16 1.2

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر حاملگی بر اساس داده های حیوانی و مکانیسم اثر آن، INLEXZO در صورت مواجهه سیستمیک می تواند باعث آسیب به جنین شود. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از INLEXZO در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز سیستمیک جمسیتابین تراتوژن، جنینی و جنینی در موش و خرگوش بود (به داده ها مراجعه کنید). به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی جمسیتابین در موش جنینی سمی است. دوز سیستمیک روزانه جمسیتابین به موش های باردار باعث افزایش بروز ناهنجاری جنینی (شکاف کام، استخوان سازی ناقص) در دوزهای 1.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز شد. جمسیتابین در خرگوش جنینی و جنینی سمی بود. دوز سیستمیک روزانه جمسیتابین به خرگوش های باردار منجر به سمیت جنینی (کاهش زنده ماندن جنین، کاهش اندازه بستر و تاخیر در رشد) و افزایش بروز ناهنجاری های جنینی (شریان ریوی ذوب شده، عدم وجود کیسه صفرا) در دوزهای 0.1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود جمسیتابین یا متابولیت های آن در شیر انسان یا تأثیر آنها بر شیرخواران شیرده یا تولید شیر پس از تجویز INLEXZO وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می شوند، به زنان توصیه کنید در طول درمان و تا یک هفته پس از حذف نهایی INLEXZO از شیر مادر خودداری کنند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری INLEXZO می تواند باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری وضعیت بارداری را در زنان دارای پتانسیل باروری قبل از شروع INLEXZO بررسی کنید. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 6 ماه پس از حذف نهایی INLEXZO از پیشگیری موثر استفاده کنند. مردان به دلیل پتانسیل سمیت ژنتیکی، به مردان دارای شریک زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 3 ماه پس از حذف نهایی INLEXZO از روش های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید. ناباروری مردان بر اساس مطالعات حیوانی، INLEXZO ممکن است باروری را در مردان بالقوه باروری مختل کند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. مشخص نیست که آیا این اثرات بر باروری قابل برگشت هستند یا خیر.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی INLEXZO در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی از بیمارانی که در گروه 2 SunRISe-1 تک درمانی با INLEXZO دریافت کردند، 72 درصد 65 سال یا بیشتر و 34 درصد 75 سال یا بیشتر بودند. تعداد بیماران کمتر از 65 سال برای تعیین اینکه آیا این بیماران به بیماران 65 سال و بالاتر پاسخ متفاوتی می دهند یا خیر کافی نبود.

خلاصه خطر بر اساس داده‌های حیوانی و مکانیسم اثر آن، INLEXZO در صورت مواجهه سیستمیک می‌تواند باعث آسیب به جنین شود. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از INLEXZO در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز سیستمیک جمسیتابین تراتوژن، جنینی و جنینی در موش و خرگوش بود (به داده ها مراجعه کنید). به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی جمسیتابین در موش جنینی سمی است. دوز سیستمیک روزانه جمسیتابین به موش های باردار باعث افزایش بروز ناهنجاری جنینی (شکاف کام، استخوان سازی ناقص) در دوزهای 1.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز شد. جمسیتابین در خرگوش جنینی و جنینی سمی بود. دوز سیستمیک روزانه جمسیتابین به خرگوش های باردار منجر به سمیت جنینی (کاهش زنده ماندن جنین، کاهش اندازه بستر و تاخیر در رشد) و افزایش بروز ناهنجاری های جنینی (شریان ریوی ذوب شده، عدم وجود کیسه صفرا) در دوزهای 0.1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز شد.

ایمنی و اثربخشی INLEXZO در بیماران اطفال ثابت نشده است.

از بیمارانی که در گروه 2 SunRISe-1 تک‌تراپی با INLEXZO دریافت کردند، 72 درصد 65 سال یا بیشتر و 34 درصد 75 سال یا بیشتر بودند. تعداد بیماران کمتر از 65 سال برای تعیین اینکه آیا این بیماران به بیماران 65 سال و بالاتر پاسخ متفاوتی می دهند یا خیر کافی نبود.

INLEXZO حاوی جمسیتابین هیدروکلراید، یک مهارکننده متابولیک نوکلئوزیدی است. جمسیتابین هیدروکلراید 2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine monohydrochloride (β-ایزومر) با فرمول مولکولی C9H11F2N3O4 ∙ HCl و وزن مولکولی 299.66 است. فرمول ساختاری این است: INLEXZO یک سیستم داخل مثانه استریل و غیرقابل جذب است که حاوی معادل 225 میلی گرم جمسیتابین (به عنوان 256.3 میلی گرم جمسیتابین هیدروکلراید) است. Gemcitabine Intravesical System INLEXZO یک لوله بیضی شکل است که حاوی یک جزء جمسیتابین تقریباً سفید تا صورتی مایل به قهوه ای روشن در مرکز است که از هر طرف توسط اجزای اسمزی به رنگ سفید تا آبی روشن احاطه شده است. جزء جمسیتابین حاوی 225 میلی گرم جمسیتابین و مواد غیرفعال زیر است: پلی اتیلن گلیکول 8000 (8.0 میلی گرم)، پوویدون K30 (13.4 میلی گرم) و اوره (42.6 میلی گرم). اجزای اسمزی حاوی مواد غیرفعال زیر هستند: FD&C Blue No.1 (0.0042 میلی گرم)، پلی اتیلن اکسید 600000 (72.0 میلی گرم) و اوره (648.0 میلی گرم). لوله سیلیکونی شامل دو لومن است که لومن بزرگتر حاوی اجزای دارو و اسپیسرهای سیلیکونی است و لوله کوچکتر شامل یک سیم سوپرالاستیک نیتینول به شکل از پیش تعریف شده (شکل سیمی) است. هر دو لومن با یک چسب سیلیکونی پوشانده شده اند. لومن حاوی جمسیتابین و اجزای اسمزی دارای یک روزنه تحویل است. ابعاد کلاف INLEXZO تقریباً 5.5 سانتی متر عرض × 4.5 سانتی متر ارتفاع است. کاتتر ادراری و استایل INLEXZO همراه با یک کاتتر ادراری استریل و یک استایلت استریل بسته بندی شده است که برای قرار دادن از طریق پیشابراه در مثانه مورد نیاز است. کاتتر ادراری و استایلت از الاستومر ترموپلاستیک و پلی اتن ساخته شده و از اجزای زیر تشکیل شده است: یک کاتتر ادراری نیمه شفاف، با یک نوک دیستال بلانت گرد که شامل یک نوک کوده، یک درگاه خروج محصول در نزدیکی نوک دیستال، و یک لومن است که از درگاه خروج تا انتهای پروگزیمال باز امتداد می‌یابد. قطر بیرونی کاتتر ادراری 82/5 میلی متر (5/17 Fr) است. نشانه‌های عمق چاپ شده روی کاتتر ادراری قرار می‌گیرند تا عمق درج و جهت نوک کوده را نشان دهند تا به کاربر در هنگام قرار دادن کمک کند. یک استایلت سبز رنگ با یک هاب در انتهای پروگزیمال برای پیشبرد INLEXZO از طریق لومن کاتتر ادرار و به داخل مثانه استفاده می شود. طول استایلت و هاب پروگزیمال مانع از پیشروی انتهای دیستال استایلت فراتر از درگاه خروج می شود. ساختار شیمیایی

12.1 مکانیسم اثر جمسیتابین سلول های در حال سنتز DNA را می کشد و از پیشرفت سلول ها در مرز فاز G1/S جلوگیری می کند. جمسیتابین توسط نوکلئوزید کینازها به نوکلئوزیدهای دی فسفات (dFdCDP) و تری فسفات (dFdCTP) متابولیزه می شود. جمسیتابین دی فسفات ریبونوکلئوتید ردوکتاز را مهار می‌کند، آنزیمی که مسئول کاتالیز کردن واکنش‌هایی است که تری فسفات‌های دئوکسی نوکلئوزید را برای سنتز DNA تولید می‌کنند و منجر به کاهش غلظت دئوکسی نوکلئوتید، از جمله dCTP می‌شود. جمسیتابین تری فسفات با dCTP برای الحاق به DNA رقابت می کند. کاهش غلظت درون سلولی dCTP توسط عمل دی فسفات باعث افزایش ادغام جمسیتابین تری فسفات در DNA (خودتقویی) می شود. پس از اینکه نوکلئوتید جمسیتابین در DNA گنجانده شد، تنها یک نوکلئوتید اضافی به رشته های DNA در حال رشد اضافه می شود که در نهایت منجر به شروع مرگ سلولی آپوپتوز می شود.

12.2 فارماکودینامیک رابطه مواجهه-پاسخ و دوره-زمان پاسخ فارماکودینامیک برای ایمنی و اثربخشی INLEXZO به طور کامل مشخص نشده است.

12.3 فارماکوکینتیک مواجهه سیستمیک جمسیتابین و متابولیت غیر فعال اوراسیل (2'-deoxy-2',2'-difluorouridine [dFdU])، بین روزهای 2 و 7 در طول دوره اقامت ارزیابی شد. غلظت جمسیتابین پلاسما در تمام بیماران در تمام نقاط زمانی کمتر از حد پایینی تعیین کمیت (0.1 میکروگرم در میلی لیتر) بود. هجده بیمار (17%) حداقل یک غلظت dFdU پلاسما قابل اندازه گیری بالاتر از حد پایینی کمیت (0.1 میکروگرم در میلی لیتر) داشتند و حداکثر غلظت dFdU پلاسما 0.4 میکروگرم در میلی لیتر بود. غلظت پلاسمایی جمسیتابین و dFdU پس از تجویز داخل وریدی جمسیتابین کمتر از 1% Cmax مورد انتظار تخمین زده می شود. دفع جمسیتابین و dFdU در طول دوره ماندگاری INLEXZO از طریق ادرار دفع می شوند. از مجموع دوز جمسیتابین، 77 درصد تا روز 7 و 99 درصد تا روز 21 از طریق ادرار به صورت جمسیتابین و dFdU دفع می شود. میانگین دفع ادرار در روزهای 2 تا 5 بین 21 تا 32 میلی گرم در روز بود که به صورت جمسیتابین و dFdU از طریق ادرار دفع می شود.

جمسیتابین سلول های تحت سنتز DNA را می کشد و از پیشرفت سلول ها در مرز فاز G1/S جلوگیری می کند. جمسیتابین توسط نوکلئوزید کینازها به نوکلئوزیدهای دی فسفات (dFdCDP) و تری فسفات (dFdCTP) متابولیزه می شود. جمسیتابین دی فسفات ریبونوکلئوتید ردوکتاز را مهار می‌کند، آنزیمی که مسئول کاتالیز کردن واکنش‌هایی است که تری فسفات‌های دئوکسی نوکلئوزید را برای سنتز DNA تولید می‌کنند و منجر به کاهش غلظت دئوکسی نوکلئوتید، از جمله dCTP می‌شود. جمسیتابین تری فسفات با dCTP برای الحاق به DNA رقابت می کند. کاهش غلظت درون سلولی dCTP توسط عمل دی فسفات باعث افزایش ادغام جمسیتابین تری فسفات در DNA (خودتقویی) می شود. پس از اینکه نوکلئوتید جمسیتابین در DNA گنجانده شد، تنها یک نوکلئوتید اضافی به رشته های DNA در حال رشد اضافه می شود که در نهایت منجر به شروع مرگ سلولی آپوپتوز می شود.

رابطه مواجهه-پاسخ و زمان-دوره پاسخ فارماکودینامیک برای ایمنی و اثربخشی INLEXZO به طور کامل مشخص نشده است.

قرار گرفتن در معرض سیستمیک جمسیتابین و متابولیت غیرفعال اوراسیل (2'-deoxy-2',2'-difluorouridine [dFdU])، بین روزهای 2 و 7 در طول دوره اقامت ارزیابی شد. غلظت جمسیتابین پلاسما در تمام بیماران در تمام نقاط زمانی کمتر از حد پایینی تعیین کمیت (0.1 میکروگرم در میلی لیتر) بود. هجده بیمار (17%) حداقل یک غلظت dFdU پلاسما قابل اندازه گیری بالاتر از حد پایینی کمیت (0.1 میکروگرم در میلی لیتر) داشتند و حداکثر غلظت dFdU پلاسما 0.4 میکروگرم در میلی لیتر بود. غلظت پلاسمایی جمسیتابین و dFdU پس از تجویز داخل وریدی جمسیتابین کمتر از 1% Cmax مورد انتظار تخمین زده می شود. دفع جمسیتابین و dFdU در طول دوره ماندگاری INLEXZO از طریق ادرار دفع می شوند. از مجموع دوز جمسیتابین، 77 درصد تا روز 7 و 99 درصد تا روز 21 از طریق ادرار به صورت جمسیتابین و dFdU دفع می شود. میانگین دفع ادرار در روزهای 2 تا 5 بین 21 تا 32 میلی گرم در روز بود که به صورت جمسیتابین و dFdU از طریق ادرار دفع می شود.

جهش زایی، اختلال در باروری مطالعات طولانی مدت حیوانی برای ارزیابی پتانسیل سرطان زایی جمسیتابین انجام نشده است. جمسیتابین در روش آزمایشگاهی لنفوم موش (L5178Y) جهش زا بود و در روش میکرونوکلئوس موش در داخل بدن clastogenic بود. مطالعات اختصاصی باروری حیوانات با سیستم داخل مثانه ای جمسیتابین انجام نشده است. دوزهای داخل صفاقی جمسیتابین 0.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش های نر منجر به هیپواسپرماتوژنز متوسط ​​تا شدید، کاهش باروری و کاهش لانه گزینی شد. در موش‌های ماده، باروری تحت تأثیر قرار نگرفت، اما سمیت‌های مادری در mg/kg/day 1.5 به صورت داخل وریدی و سمیت جنینی یا کشندگی جنین در mg/kg/day 0.25 به‌صورت داخل وریدی مشاهده شد.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیماران توصیه کنید برچسب های بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار) را مطالعه کنند. خطر سرطان مثانه متاستاتیک با سیستکتومی تاخیری به بیماران اطلاع دهید که تاخیر در سیستکتومی می تواند منجر به ایجاد سرطان مثانه متاستاتیک شود. در مورد خطر سرطان مثانه متاستاتیک و اینکه با تاخیر طولانی‌تر سیستکتومی در حضور CIS پایدار، خطر افزایش می‌یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] بحث کنید. ایمنی تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (MRI) به بیماران اطلاع دهید که INLEXZO را فقط می توان تحت شرایط خاص به طور ایمن با MRI اسکن کرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. به بیمارانی که MRI انجام می دهند آموزش دهید که به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود اطلاع دهند که INLEXZO دارند. این اطلاعات در کارت اطلاعات ایمنی MRI گنجانده شده است. کارت اطلاعات ایمنی MRI را تکمیل کرده و به بیمار بدهید. مسمومیت جنینی- جنینی به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطر بالقوه برای جنین توصیه کنید و به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود در مورد بارداری شناخته شده یا مشکوک اطلاع دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 6 ماه پس از حذف نهایی INLEXZO از روش های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. به مردان دارای شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 3 ماه پس از حذف نهایی INLEXZO از روش های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. شیردهی به زنان توصیه کنید در طول درمان و به مدت 1 هفته پس از برداشتن نهایی INLEXZO از شیر مادر خودداری کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. ناباروری به مردان بالقوه باروری توصیه کنید که INLEXZO ممکن است باروری را مختل کند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. دستورالعمل‌های مهم بعد از درمان به بیماران دستور دهید که مثانه را بلافاصله قبل از عمل تزریق تخلیه نکنند. به بیماران توصیه کنید تا زمانی که INLEXZO در مثانه ساکن است و حداقل 24 ساعت پس از برداشتن از تماس با ادرار خودداری کنند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. به بیماران توصیه کنید از تماس ادرار با پوست خودداری کنند و از نشستن روی توالت بیرون بیایند، پس از استفاده از توالت شستشو دهند و دست ها را با آب و صابون بشویید و بعد از هر بار ادرار کردن ناحیه تناسلی خود را با آب بشویید. به بیماران توصیه کنید لباس‌های آلوده به ادرار را فوراً و جدا از سایر لباس‌ها بشویید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

ذخیره سازی در کارتن اصلی در دمای 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. با گشت و گذار مجاز بین 15 درجه سانتی گراد تا 30 درجه سانتی گراد (59 درجه فارنهایت تا 86 درجه فارنهایت) [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید]. کار با INLEXZO یک داروی خطرناک است. رویه‌های مخصوص حمل و دفع را دنبال کنید. 1