جمفیبروزیل

1. به دلیل شباهت های شیمیایی، دارویی و بالینی بین جمفیبروزیل و کلوفیبرات، یافته های نامطلوب با کلوفیبرات در دو مطالعه بالینی بزرگ ممکن است در مورد جمفیبروزیل نیز صدق کند. در اولین مورد از آن مطالعات، پروژه داروهای کرونری، 1000 فرد مبتلا به انفارکتوس میوکارد قبلی به مدت پنج سال با کلوفیبرات تحت درمان قرار گرفتند. تفاوتی در میزان مرگ و میر بین افراد تحت درمان با کلوفیبرات و 3000 فرد تحت درمان با دارونما وجود نداشت، اما دو برابر تعداد افراد تحت درمان با کلوفیبرات به سنگ کلیه و کوله سیستیت مبتلا شدند که نیاز به جراحی داشتند. در مطالعه دیگری که توسط سازمان بهداشت جهانی (WHO) انجام شد، 5000 فرد بدون بیماری عروق کرونر قلب شناخته شده به مدت پنج سال با کلوفیبرات تحت درمان قرار گرفتند و یک سال بعد نیز پیگیری شدند. مرگ و میر کل تعدیل شده با سن در گروه تحت درمان با کلوفیبرات از نظر آماری معنی دار (44%) بالاتر از گروه کنترل تحت درمان با دارونما در طول دوره آزمایشی بود. مرگ و میر اضافی ناشی از افزایش 33 درصدی علل غیر قلبی عروقی، از جمله بدخیمی، عوارض پس از کوله سیستکتومی و پانکراتیت بود. خطر بالای افراد تحت درمان با کلوفیبرات برای بیماری کیسه صفرا تایید شد. به دلیل اندازه محدودتر مطالعه قلب هلسینکی، تفاوت مشاهده شده در مرگ و میر ناشی از هر علتی بین گروه‌های جمفیبروزیل و دارونما از نظر آماری تفاوت معنی‌داری با مرگ و میر بیش از 29 درصدی گزارش شده در گروه کلوفیبرات در مطالعه جداگانه WHO در 9 سال پیگیری ندارد (به داروسازی بالینی مراجعه کنید). مرگ و میر ناشی از بیماری غیرکرونری قلب در گروهی که در ابتدا به طور تصادفی به جمفیبروزیل تقسیم شده بود، بیشتر به دلیل مرگ و میر ناشی از سرطان مشاهده شد که در طول گسترش برچسب باز مشاهده شد. در طول مولفه پیشگیری اولیه پنج ساله مطالعه قلب هلسینکی، مرگ و میر به هر علتی 44 (2.2%) در گروه جمفیبروزیل و 43 (2.1%) در گروه دارونما بود. از جمله دوره پیگیری 3.5 ساله از زمان تکمیل کارآزمایی، مرگ و میر تجمعی به هر علتی 101 (4.9٪) در گروه جمفیبروزیل و 83 (4.1٪) در گروهی که در ابتدا به دارونما تصادفی شده بودند (نسبت خطر 1:20 به نفع دارونما) بود. به دلیل اندازه محدودتر مطالعه قلب هلسینکی، تفاوت مشاهده شده در مرگ و میر ناشی از هر علتی بین گروه های جمفیبروزیل و دارونما در سال پنجم یا در سال 5/8، تفاوت آماری معنی داری با 29 درصد مرگ و میر اضافی گزارش شده در گروه کلوفیبرات در مطالعه جداگانه WHO در پیگیری 9 ساله ندارد. مرگ و میر ناشی از بیماری غیرکرونری قلب در گروهی که در ابتدا به صورت تصادفی در 8.5 سال پیگیری انجام شد (65 جمفیبروزیل در مقابل 45 مرگ غیرکرونری دارونما) بیش از حد را نشان داد. بروز سرطان (به استثنای کارسینوم سلول بازال) کشف شده در طول کارآزمایی و در 3.5 سال پس از اتمام کارآزمایی، 51 (2.5٪) در هر دو گروه تصادفی اولیه بود. علاوه بر این، 16 کارسینوم سلول بازال در گروهی که در ابتدا به صورت تصادفی به جمفیبروزیل و 9 مورد در گروهی که در ابتدا به دارونما تصادفی شده بودند، وجود داشت (22/0=p). 30 مورد (1.5%) مرگ منتسب به سرطان در گروهی که در ابتدا به جمفیبروزیل تصادفی شده بودند و 18 مورد (0.9%) در گروهی که در ابتدا به صورت تصادفی به دارونما انتخاب شدند (p=0.11) وجود داشت. پیامدهای نامطلوب، از جمله حوادث عروق کرونر، در بیماران جمفیبروزیل در مطالعه مربوطه در مردان با سابقه بیماری شناخته شده یا مشکوک به بیماری عروق کرونر قلب در بخش پیشگیری ثانویه مطالعه قلب هلسینکی بیشتر بود (به داروسازی بالینی مراجعه کنید). یک مطالعه مقایسه ای سرطان زایی نیز در موش های صحرایی انجام شد که سه داروی این دسته را مقایسه کردند: فنوفیبرات (10 و 60 میلی گرم بر کیلوگرم). به ترتیب 0.3 و 1.6 برابر دوز انسان)، کلوفیبرات (400 mg/kg؛ 1.6 برابر دوز انسان، به ترتیب) و جمفیبروزیل (250 mg/kg؛ 1.7 برابر دوز انسان). آدنوم آسینار پانکراس در مردان و زنان در فنوفیبرات افزایش یافته است. کارسینوم کبدی و آدنوم آسینار پانکراس در مردان و ندول‌های نئوپلاستیک کبدی در زنان تحت درمان با کلوفیبرات افزایش یافت. ندول های نئوپلاستیک کبدی در مردان و زنان تحت درمان با کلوفیبرات افزایش یافت. ندول های نئوپلاستیک کبدی در مردان و زنان تحت درمان با جمفیبروزیل افزایش یافت در حالی که تومورهای سلول بینابینی بیضه (سلول لیدیگ) در مردان در هر سه دارو افزایش یافت. 2. یک مطالعه فرعی شیوع سنگ کیسه صفرا از 450 شرکت‌کننده در مطالعه قلب هلسینکی نشان داد که در طول مطالعه در گروه درمان با جمفیبروزیل (7.5٪ در مقابل 4.9٪ برای گروه دارونما، 55٪ بیش از حد برای گروه جمفیبروزیل) روندی به سمت شیوع بیشتر سنگ‌های صفراوی در طول مطالعه نشان داد. روندی به سمت بروز بیشتر جراحی کیسه صفرا برای گروه جمفیبروزیل مشاهده شد (17 در مقابل 11 نفر، 54٪ بیش از حد). این نتیجه از نظر آماری با افزایش بروز کوله سیستکتومی مشاهده شده در مطالعه WHO در گروه تحت درمان با کلوفیبرات تفاوتی نداشت. هم کلوفیبرات و هم جمفیبروزیل ممکن است دفع کلسترول را در صفرا افزایش داده و منجر به سنگ‌لیتیازیس شود. در صورت مشکوک بودن به سنگ کلیه، مطالعات کیسه صفرا نشان داده می شود. در صورت یافتن سنگ کیسه صفرا، درمان با جمفیبروزیل باید قطع شود. مواردی از کللیتیازیس با درمان جمفیبروزیل گزارش شده است. 3. از آنجایی که کاهش مرگ و میر ناشی از بیماری عروق کرونر قلب نشان داده نشده است و از آنجایی که تومورهای بیضه کبد و سلول های بینابینی در موش ها افزایش یافته است، جمفیبروزیل باید فقط برای بیمارانی که در بخش موارد مصرف و موارد مصرف توضیح داده شده است تجویز شود. اگر پاسخ لیپیدی سرم قابل توجهی حاصل نشد، جمفیبروزیل باید قطع شود. 4. مصرف همزمان ضد انعقادها - هنگام تجویز وارفارین همراه با جمفیبروزیل باید احتیاط کرد. دوز وارفارین باید کاهش یابد تا زمان پروترومبین در سطح مورد نظر حفظ شود تا از عوارض خونریزی جلوگیری شود. تعیین مکرر پروترومبین توصیه می شود تا زمانی که به طور قطع مشخص شود که سطح پروترومبین تثبیت شده است. 5. مصرف همزمان جمفیبروزیل با سیمواستاتین منع مصرف دارد (به موارد منع مصرف و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید). درمان همزمان با جمفیبروزیل و یک مهارکننده ردوکتاز HMG-CoA با افزایش خطر سمیت عضلانی اسکلتی که به صورت رابدومیولیز، افزایش قابل توجه سطح کراتین کیناز (CPK) و میوگلوبینوری آشکار می شود، همراه است که در نسبت بالایی از موارد منجر به نارسایی حاد کلیوی و مرگ می شود. در بیمارانی که به هر یک از داروها به تنهایی پاسخ لیپیدی نامطلوب داشته اند، فواید درمان ترکیبی با ژمفیبروزیل و مهارکننده های کاهش دهنده HMG-CoA باعث نمی شود. میوپاتی، رابدومیولیز، و نارسایی حاد کلیه (به احتیاط ها، تداخلات دارویی مراجعه کنید). استفاده از فیبرات ها به تنهایی، از جمله جمفیبروزیل، ممکن است گاهی با میوزیت همراه باشد. بیمارانی که جمفیبروزیل دریافت می کنند و از درد، حساسیت یا ضعف عضلانی شکایت دارند، باید ارزیابی پزشکی فوری برای میوزیت، از جمله تعیین سطح کراتین کیناز سرم داشته باشند. اگر به میوزیت مشکوک یا تشخیص داده شود، درمان با جمفیبروزیل باید قطع شود. 6. آب مروارید - آب مروارید دو طرفه زیر کپسولی در 10٪ و یک طرفه در 6.3٪ از موش های صحرایی نر تحت درمان با جمفیبروزیل با دوز 10 برابر انسان رخ داده است. 7. سوبستراهای CYP2C8 - جمفیبروزیل، یک مهارکننده قوی CYP2C8، ممکن است در صورت مصرف همزمان، قرار گرفتن در معرض سوبستراهای CYP2C8 را افزایش دهد (به احتیاط ها، تداخلات دارویی مراجعه کنید). 8. سوبستراهای OATP1B1 - جمفیبروزیل یک مهارکننده پلی پروتئین ناقل آلی آنیون (OATP) 1B1 است و ممکن است قرار گرفتن در معرض داروهایی را که سوبستراهای OATP1B1 هستند (مانند آتراسنتان، آتورواستاتین، بوزنتان، ازتیمیب، متابولیک، فلوواستاتین، g38, fluvastatin) افزایش دهد. ایرینوتکان]، روزوواستاتین، پیتاواستاتین، پراواستاتین، ریفامپین، والزارتان، اولمزارتان). بنابراین، کاهش دوز داروهایی که سوبستراهای OATP1B1 هستند ممکن است در صورت استفاده همزمان از جمفیبروزیل مورد نیاز باشد (به احتیاط ها، تداخلات دارویی مراجعه کنید). درمان ترکیبی جمفیبروزیل با سیمواستاتین یا با رپاگلینید، که سوبستراهای OATP1B1 هستند، منع مصرف دارد (به موارد منع مصرف مراجعه کنید).

1. درمان اولیه مطالعات آزمایشگاهی باید انجام شود تا مشخص شود که سطح لیپیدها به طور مداوم غیر طبیعی هستند. قبل از شروع درمان با جمفیبروزیل، باید تمام تلاش‌ها برای کنترل چربی‌های سرم با رژیم غذایی مناسب، ورزش، کاهش وزن در بیماران چاق و کنترل هرگونه مشکل پزشکی مانند دیابت شیرین و کم‌کاری تیروئید که در ایجاد ناهنجاری‌های لیپیدی نقش دارند، انجام شود. 2. ادامه درمان باید تعیین دوره ای لیپیدهای سرم انجام شود و در صورت ناکافی بودن پاسخ لیپیدی پس از سه ماه از درمان، دارو قطع شود. 3. تداخلات دارویی (الف) مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز: تجویز همزمان جمفیبروزیل با سیمواستاتین منع مصرف دارد (به موارد منع مصرف و هشدارها مراجعه کنید). از مصرف همزمان جمفیبروزیل با روزوواستاتین خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان اجتناب کرد، روزوواستاتین را با 5 میلی گرم یک بار در روز شروع کنید. دوز روزوواستاتین نباید از 10 میلی گرم یک بار در روز تجاوز کند. خطر میوپاتی و رابدومیولیز با درمان ترکیبی جمفیبروزیل و مهارکننده ردوکتاز HMG-CoA افزایش می‌یابد. میوپاتی یا رابدومیولیز با یا بدون نارسایی حاد کلیه سه هفته پس از شروع درمان ترکیبی یا پس از چند ماه گزارش شده است (به هشدارها مراجعه کنید). هیچ اطمینانی وجود ندارد که نظارت دوره ای کراتین کیناز از بروز میوپاتی شدید و آسیب کلیوی جلوگیری کند. ب) ضد انعقادها: هنگامی که وارفارین همراه با جمفیبروزیل تجویز می شود، باید احتیاط کرد. دوز وارفارین باید کاهش یابد تا زمان پروترومبین در سطح مطلوب حفظ شود تا از عوارض خونریزی جلوگیری شود. تعیین مکرر پروترومبین توصیه می شود تا زمانی که به طور قطعی مشخص شود که سطح پروترومبین تثبیت شده است. (C) بسترهای CYP2C8: جمفیبروزیل یک مهارکننده قوی CYP2C8 است و ممکن است قرار گرفتن در معرض داروهایی را که عمدتاً توسط CYP2C8 متابولیزه می شوند (مانند دابرافنیب، انزالوتامید، لوپرامید، مونته لوکاست، پاکلی تاکسل، پیوگلیتازون، روزیگلیتازون) افزایش دهد. بنابراین، کاهش دوز داروهایی که عمدتاً توسط آنزیم CYP2C8 متابولیزه می‌شوند ممکن است در صورت استفاده همزمان از جمفیبروزیل مورد نیاز باشد (به هشدارها مراجعه کنید). رپاگلینید: در داوطلبان سالم، مصرف همزمان با ژمفیبروزیل (600 میلی گرم دو بار در روز به مدت 3 روز) منجر به 8.1 برابر (محدوده 5.5 تا 15.0 برابر) غلظت AUC رپاگلینید و 28.6 برابر (محدوده 18.5 تا 80.1 برابر دوپاگلینید بالاتر از دوپاگلینید ساعت) شد. در همان مطالعه، جمفیبروزیل (600 میلی گرم دو بار در روز به مدت 3 روز) + ایتراکونازول (200 میلی گرم در صبح و 100 میلی گرم در شب در روز 1، سپس 100 میلی گرم دو بار در روز در روز 2-3) منجر به 19.4- (محدوده 12.9- تا 24.7-برابر درجه سانتی گراد و 0.7 برابر مجدد Aaglice) شد. (محدوده 42.9 تا 119.2 برابر) غلظت پلاسمایی رپاگلینید 7 ساعت پس از مصرف دوز بالاتر است. علاوه بر این، جمفیبروزیل به تنهایی یا جمفیبروزیل + ایتراکونازول اثرات کاهش قند خون رپاگلینید را طولانی تر کرد. مصرف همزمان جمفیبروزیل و رپاگلینید خطر هیپوگلیسمی شدید را افزایش می دهد و منع مصرف دارد (به موارد منع مصرف مراجعه کنید). داسابوویر: مصرف همزمان جمفیبروزیل با داسابوویر باعث افزایش AUC و C max داسابوویر شد (نسبت‌های: به ترتیب 11.3 و 2.01) به دلیل مهار CYP2C8. افزایش قرار گرفتن در معرض داسابوویر ممکن است خطر طولانی شدن QT را افزایش دهد، بنابراین، مصرف همزمان جمفیبروزیل با داسابوویر منع مصرف دارد (به موارد منع مصرف مراجعه کنید). سلکسیپاگ: مصرف همزمان جمفیبروزیل با سلکسیپاگ باعث دو برابر شدن قرار گرفتن در معرض سلکسیپاگ و افزایش قرار گرفتن در معرض متابولیت فعال تقریباً 11 برابر شد. مصرف همزمان جمفیبروزیل با سلکسیپاگ منع مصرف دارد (به موارد منع مصرف مراجعه کنید). انزالوتامید: در داوطلبان سالم که یک دوز 160 میلی گرمی انزالوتامید پس از 600 میلی گرم جمفیبروزیل دو بار در روز دریافت کردند، AUC انزالوتامید به همراه متابولیت فعال (N-desmethyl enzalutamide) 2.2 برابر افزایش یافت و Cmax متناظر 16٪ کاهش یافت. افزایش قرار گرفتن در معرض انزالوتامید ممکن است خطر تشنج را افزایش دهد. اگر تجویز همزمان ضروری در نظر گرفته شود، دوز انزالوتامید باید کاهش یابد (به هشدارها مراجعه کنید). (د) بسترهای OATP1B1: جمفیبروزیل یک مهارکننده ناقل OATP1B1 است و ممکن است قرار گرفتن در معرض داروهایی را که سوبستراهای OATP1B1 هستند افزایش دهد (مانند آتراسنتان، آتورواستاتین، بوزنتان، ازتیمیب، فلوواستاتین، گلیبورید، SN-38 [متابولیت فعال ایرینوتاتاتین، پراستاتواین، روستاتواین، روستاتواین، روستاتواین)، ریفامپین، والسارتان، اولمسارتان). بنابراین، کاهش دوز داروهایی که سوبستراهای OATP1B1 هستند ممکن است در صورت استفاده همزمان از جمفیبروزیل مورد نیاز باشد (به هشدارها مراجعه کنید). درمان ترکیبی جمفیبروزیل با سیمواستاتین یا با رپاگلینید، که سوبستراهای OATP1B1 هستند، منع مصرف دارد (به موارد منع مصرف مراجعه کنید). (E) مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های CYP، آنزیم‌های UGTA و ناقل OATP1B1: مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که جمفیبروزیل یک مهارکننده CYP1A2، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، OATP1B1 و UDP-glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 و 1A3 است (به هشدارها مراجعه کنید). (F) رزین های اتصال به اسید صفراوی: ژمفیبروزیل AUC 30 درصد با تجویز جمفیبروزیل (600 میلی گرم) به طور همزمان با داروهای رزین گرانول مانند کلستیپول (5 گرم) کاهش یافت. تجویز داروها با فاصله دو ساعت یا بیشتر توصیه می شود، زیرا قرار گرفتن در معرض جمفیبروزیل به طور قابل توجهی تحت تاثیر قرار گرفتن دو ساعت فاصله از کلستیپول قرار نگرفت. (ز) میوپاتی کلشیسین، از جمله رابدومیولیز، با تجویز مزمن کلشی سین در دوزهای درمانی گزارش شده است. مصرف همزمان جمفیبروزیل ممکن است باعث تشدید میوپاتی شود. بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه و بیماران مسن در معرض خطر بیشتری هستند. هنگام تجویز جمفیبروزیل همراه با کلشی سین، به ویژه در بیماران مسن یا بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه، باید احتیاط کرد. 4. سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری مطالعات طولانی مدت در موش های صحرایی با 0.2 و 1.3 برابر قرار گرفتن در معرض انسان (بر اساس AUC) انجام شده است. بروز ندول های خوش خیم کبدی و کارسینوم های کبدی در موش های صحرایی نر با دوز بالا به طور قابل توجهی افزایش یافت. بروز کارسینوم کبد در مردان با دوز پایین نیز افزایش یافت، اما این افزایش از نظر آماری معنی‌دار نبود (1/0=p). موش های صحرایی نر افزایش تومورهای خوش خیم سلول لیدیگ وابسته به دوز و از نظر آماری معنی دار داشتند. موش های ماده با دوز بالاتر افزایش قابل توجهی در بروز ترکیبی از نئوپلاسم های خوش خیم و بدخیم کبد داشتند. مطالعات طولانی مدت بر روی موش ها با 0.1 و 0.7 برابر قرار گرفتن در معرض انسان (بر اساس AUC) انجام شده است. هیچ تفاوت آماری معنی داری با گروه شاهد در بروز تومورهای کبدی وجود نداشت، اما دوزهای آزمایش شده کمتر از دوزهای سرطان زا با سایر فیبرات ها بود. مطالعات میکروسکوپ الکترونی تکثیر پراکسی زوم کبدی را به دنبال تجویز جمفیبروزیل در موش صحرایی نر نشان داده است. مطالعه کافی برای آزمایش تکثیر پراکسی زوم در انسان انجام نشده است اما تغییراتی در مورفولوژی پراکسی زوم مشاهده شده است. هنگامی که نمونه‌برداری‌های کبدی قبل و بعد از درمان در یک فرد مشابه مقایسه شدند، تکثیر پراکسی‌زوم در انسان با هر یک از دو داروی دیگر از کلاس فیبرات نشان داده شده است. تجویز تقریباً 2 برابر دوز انسانی (بر اساس سطح سطح) به موش‌های نر به مدت 10 هفته منجر به کاهش باروری وابسته به دوز شد. مطالعات بعدی نشان داد که این اثر پس از یک دوره بدون دارو در حدود هشت هفته معکوس شد و به فرزندان منتقل نشد. 5. بارداری نشان داده شده است که جمفیبروزیل در موش ها و خرگوش ها در دوزهای بین 0.5 تا 3 برابر دوز انسان (بر اساس سطح سطح) اثرات نامطلوبی ایجاد می کند. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. جمفیبروزیل تنها در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که فواید احتمالی آن خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند. تجویز جمفیبروزیل به موش‌های ماده با دوز 2 برابر انسان (بر اساس سطح سطح) قبل و در طول حاملگی باعث کاهش وابسته به دوز در میزان لقاح، افزایش نوزادان مرده و کاهش جزئی وزن توله‌ها در طول شیردهی شد. همچنین تغییرات اسکلتی مرتبط با دوز افزایش یافت. آنوفتالمی رخ داد، اما به ندرت. تجویز 0.6 و 2 برابر دوز انسانی (بر اساس سطح) جمفیبروزیل به موش های ماده از روز 15 بارداری تا از شیر گرفتن باعث کاهش وابسته به دوز در وزن هنگام تولد و سرکوب رشد توله سگ در طول شیردهی شد. تجویز 1 و 3 برابر دوز انسانی (بر اساس سطح) جمفیبروزیل به خرگوش‌های ماده در طول اندام‌زایی باعث کاهش وابسته به دوز در اندازه بستر و در دوز بالا، افزایش بروز تغییرات استخوان جداری شد. 6. مادران شیرده مشخص نیست که آیا این دارو در شیر انسان دفع می شود یا خیر. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند و به دلیل پتانسیل تومورزایی نشان داده شده برای جمفیبروزیل در مطالعات حیوانی، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم گیری در مورد قطع شیردهی یا قطع دارو گرفته شود. 7. تغییرات هماتولوژیک کاهش خفیف هموگلوبین، هماتوکریت و گلبول های سفید در بیماران گاه به گاه پس از شروع درمان با جمفیبروزیل مشاهده شده است. با این حال، این سطوح در طول تجویز طولانی مدت تثبیت می شود. به ندرت، کم خونی شدید، لکوپنی، ترومبوسیتوپنی و هیپوپلازی مغز استخوان گزارش شده است. بنابراین، شمارش دوره ای خون در 12 ماه اول تجویز جمفیبروزیل توصیه می شود. 8. عملکرد کبد تست های غیر طبیعی عملکرد کبد گاهی در طول تجویز جمفیبروزیل مشاهده شده است، از جمله افزایش AST، ALT، LDH، بیلی روبین و آلکالین فسفاتاز. اینها معمولاً در صورت قطع مصرف جمفیبروزیل برگشت پذیر هستند. بنابراین، مطالعات دوره‌ای عملکرد کبد توصیه می‌شود و در صورت تداوم ناهنجاری‌ها، درمان با جمفیبروزیل باید متوقف شود. 9. عملکرد کلیه گزارش هایی مبنی بر بدتر شدن نارسایی کلیوی پس از افزودن درمان با جمفیبروزیل در افراد با کراتینین پلاسما > 0/2 میلی گرم در دسی لیتر گزارش شده است. در چنین بیمارانی، استفاده از درمان جایگزین باید در برابر خطرات و مزایای دوز پایین ژمفیبروزیل در نظر گرفته شود. 10. استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

3. تداخلات دارویی (الف) مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز: تجویز همزمان جمفیبروزیل با سیمواستاتین منع مصرف دارد (به موارد منع مصرف و هشدارها مراجعه کنید). از مصرف همزمان جمفیبروزیل با روزوواستاتین خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان اجتناب کرد، روزوواستاتین را با 5 میلی گرم یک بار در روز شروع کنید. دوز روزوواستاتین نباید از 10 میلی گرم یک بار در روز تجاوز کند. خطر میوپاتی و رابدومیولیز با درمان ترکیبی جمفیبروزیل و مهارکننده ردوکتاز HMG-CoA افزایش می‌یابد. میوپاتی یا رابدومیولیز با یا بدون نارسایی حاد کلیه سه هفته پس از شروع درمان ترکیبی یا پس از چند ماه گزارش شده است (به هشدارها مراجعه کنید). هیچ اطمینانی وجود ندارد که نظارت دوره ای کراتین کیناز از بروز میوپاتی شدید و آسیب کلیوی جلوگیری کند. (ب) ضد انعقادها: هنگام تجویز وارفارین همراه با جمفیبروزیل باید احتیاط کرد. دوز وارفارین باید کاهش یابد تا زمان پروترومبین در سطح مطلوب حفظ شود تا از عوارض خونریزی جلوگیری شود. تعیین مکرر پروترومبین توصیه می شود تا زمانی که به طور قطعی مشخص شود که سطح پروترومبین تثبیت شده است. (C) سوبستراهای CYP2C8: جمفیبروزیل یک مهارکننده قوی CYP2C8 است و ممکن است قرار گرفتن در معرض داروهایی را که عمدتاً توسط CYP2C8 متابولیزه می‌شوند (مانند دابرافنیب، انزالوتامید، لوپرامید، مونتلوکاست، پاکلیتاکسل، پیوگلیتازون، روزیگلیتازون) افزایش دهد. بنابراین، کاهش دوز داروهایی که عمدتاً توسط آنزیم CYP2C8 متابولیزه می‌شوند ممکن است در صورت استفاده همزمان از جمفیبروزیل مورد نیاز باشد (به هشدارها مراجعه کنید). رپاگلینید: در داوطلبان سالم، مصرف همزمان با ژمفیبروزیل (600 میلی گرم دو بار در روز به مدت 3 روز) منجر به 8.1 برابر (محدوده 5.5 تا 15.0 برابر) غلظت AUC رپاگلینید و 28.6 برابر (محدوده 18.5 تا 80.1 برابر دوپاگلینید بالاتر از دوپاگلینید ساعت) شد. در همان مطالعه، جمفیبروزیل (600 میلی گرم دو بار در روز به مدت 3 روز) + ایتراکونازول (200 میلی گرم در صبح و 100 میلی گرم در شب در روز 1، سپس 100 میلی گرم دو بار در روز در روز 2-3) منجر به 19.4- (محدوده 12.9- تا 24.7-برابر درجه سانتی گراد و 0.7 برابر مجدد Aaglice) شد. (محدوده 42.9 تا 119.2 برابر) غلظت پلاسمایی رپاگلینید 7 ساعت پس از مصرف دوز بالاتر است. علاوه بر این، جمفیبروزیل به تنهایی یا جمفیبروزیل + ایتراکونازول اثرات کاهش قند خون رپاگلینید را طولانی تر کرد. مصرف همزمان جمفیبروزیل و رپاگلینید خطر هیپوگلیسمی شدید را افزایش می دهد و منع مصرف دارد (به موارد منع مصرف مراجعه کنید). داسابوویر: مصرف همزمان جمفیبروزیل با داسابوویر باعث افزایش AUC و C max داسابوویر شد (نسبت‌های: به ترتیب 11.3 و 2.01) به دلیل مهار CYP2C8. افزایش قرار گرفتن در معرض داسابوویر ممکن است خطر طولانی شدن QT را افزایش دهد، بنابراین، مصرف همزمان جمفیبروزیل با داسابوویر منع مصرف دارد (به موارد منع مصرف مراجعه کنید). سلکسیپاگ: مصرف همزمان جمفیبروزیل با سلکسیپاگ باعث دو برابر شدن قرار گرفتن در معرض سلکسیپاگ و افزایش قرار گرفتن در معرض متابولیت فعال تقریباً 11 برابر شد. مصرف همزمان جمفیبروزیل با سلکسیپاگ منع مصرف دارد (به موارد منع مصرف مراجعه کنید). انزالوتامید: در داوطلبان سالم که یک دوز 160 میلی گرمی انزالوتامید پس از 600 میلی گرم جمفیبروزیل دو بار در روز دریافت کردند، AUC انزالوتامید به همراه متابولیت فعال (N-desmethyl enzalutamide) 2.2 برابر افزایش یافت و Cmax متناظر 16٪ کاهش یافت. افزایش قرار گرفتن در معرض انزالوتامید ممکن است خطر تشنج را افزایش دهد. اگر تجویز همزمان ضروری در نظر گرفته شود، دوز انزالوتامید باید کاهش یابد (به هشدارها مراجعه کنید). (د) بسترهای OATP1B1: جمفیبروزیل یک مهارکننده ناقل OATP1B1 است و ممکن است قرار گرفتن در معرض داروهایی را که سوبستراهای OATP1B1 هستند افزایش دهد (مانند آتراسنتان، آتورواستاتین، بوزنتان، ازتیمیب، فلوواستاتین، گلیبورید، SN-38 [متابولیت فعال ایرینوتاتاتین، پراستاتواین، روستاتواین، روستاتواین، روستاتواین)، ریفامپین، والسارتان، اولمسارتان). بنابراین، کاهش دوز داروهایی که سوبستراهای OATP1B1 هستند ممکن است در صورت استفاده همزمان از جمفیبروزیل مورد نیاز باشد (به هشدارها مراجعه کنید). درمان ترکیبی جمفیبروزیل با سیمواستاتین یا با رپاگلینید، که سوبستراهای OATP1B1 هستند، منع مصرف دارد (به موارد منع مصرف مراجعه کنید). (E) مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های CYP، آنزیم‌های UGTA و ناقل OATP1B1: مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که جمفیبروزیل یک مهارکننده CYP1A2، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، OATP1B1 و UDP-glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 و 1A3 است (به هشدارها مراجعه کنید). (F) رزین های اتصال به اسید صفراوی: ژمفیبروزیل AUC 30 درصد با تجویز جمفیبروزیل (600 میلی گرم) به طور همزمان با داروهای رزین گرانول مانند کلستیپول (5 گرم) کاهش یافت. تجویز داروها با فاصله دو ساعت یا بیشتر توصیه می شود، زیرا قرار گرفتن در معرض جمفیبروزیل به طور قابل توجهی تحت تاثیر قرار گرفتن دو ساعت فاصله از کلستیپول قرار نگرفت. (ز) میوپاتی کلشیسین، از جمله رابدومیولیز، با تجویز مزمن کلشی سین در دوزهای درمانی گزارش شده است. مصرف همزمان جمفیبروزیل ممکن است باعث تشدید میوپاتی شود. بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه و بیماران مسن در معرض خطر بیشتری هستند. هنگام تجویز جمفیبروزیل همراه با کلشی سین، به ویژه در بیماران مسن یا بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه، باید احتیاط کرد.

جمفیبروزیل یک عامل تنظیم کننده چربی است که باعث کاهش تری گلیسیرید سرم و کلسترول لیپوپروتئین با چگالی بسیار کم (VLDL) و افزایش کلسترول لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL) می شود. در حالی که کاهش متوسطی در کلسترول کل و کلسترول با چگالی کم (LDL) ممکن است با درمان با جمفیبروزیل مشاهده شود، درمان بیماران مبتلا به تری گلیسیرید بالا به دلیل هیپرلیپوپروتئینمی نوع IV اغلب منجر به افزایش کلسترول LDL می شود. سطح کلسترول LDL در بیماران نوع IIb با افزایش کلسترول LDL و تری گلیسیرید سرم، به طور کلی، حداقل تحت تاثیر درمان جمفیبروزیل قرار می گیرد. با این حال، جمفیبروزیل معمولاً کلسترول HDL را به طور قابل توجهی در این گروه افزایش می دهد. جمفیبروزیل سطوح زیرفرکسیون های لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL) HDL 2 و HDL 3 و همچنین آپولیپوپروتئین های AI و AII را افزایش می دهد. مطالعات اپیدمیولوژیک نشان داده است که هم کلسترول HDL پایین و هم کلسترول LDL بالا عوامل خطر مستقل برای بیماری عروق کرونر قلب هستند. در مولفه پیشگیری اولیه مطالعه قلب هلسینکی، که در آن 4081 بیمار مرد بین سنین 40 تا 55 سال به صورت تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما مورد مطالعه قرار گرفتند، درمان با ژمفیبروزیل با کاهش قابل توجهی در کل تری گلیسیرید پلاسما و افزایش قابل توجهی در لیپوپروتئین با چگالی بالا همراه بود. کاهش متوسط ​​در کلسترول تام پلاسما و کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم برای گروه درمان با جمفیبروزیل به عنوان یک کل مشاهده شد، اما پاسخ لیپیدی ناهمگن بود، به ویژه در میان انواع مختلف فردریکسون. این مطالعه شامل افراد با کلسترول غیر HDL سرم بیش از 200 میلی گرم در دسی لیتر و بدون سابقه قبلی بیماری عروق کرونر قلب بود. در طول دوره پنج ساله مطالعه، گروه جمفیبروزیل کاهش 1.4٪ مطلق (34٪ نسبی) را در میزان حوادث جدی کرونری (مرگ ناگهانی قلبی به اضافه انفارکتوس میوکارد کشنده و غیرکشنده) در مقایسه با دارونما تجربه کرد، 0.04=p (جدول I را ببینید). کاهش نسبی 37 درصدی در میزان انفارکتوس غیرکشنده میوکارد در مقایسه با دارونما، معادل 13.1 رویداد مربوط به درمان در هر هزار نفر است. مرگ و میر به هر دلیلی در طول بخش دوسوکور مطالعه در مجموع 44 (2.2%) در گروه تصادفی سازی جمفیبروزیل و 43 (2.1%) در گروه دارونما بود. جدول 1 کاهش میزان CHD (رویدادها در هر 1000 بیمار) بر اساس لیپیدهای پایه 1 در مطالعه قلب هلسینکی، سال 0-5 2 بروز حوادث 4 همه بیماران LDL-C> 175 HDL-C> 46.4 LDL-C> 175 TG->1717LDL TG> 200; HDL-C<35 P G Dif 3 P G Dif P G Dif P G Dif 41 27 14 32 29 3 71 44 27 149 64 85 1 مقادیر لیپید بر حسب میلی گرم در دسی لیتر در ابتدا 2 P = گروه دارونما. G = Gemfibrozil گروه 3 تفاوت در نرخ بین گروه دارونما و Gemfibrozil 4 انفارکتوس میوکارد کشنده و غیر کشنده به علاوه مرگ و میر ناگهانی قلبی (رویدادها در هر 1000 بیمار در طول 5 سال) در میان انواع فردریکسون، در طول 5 سال بخش دوسوکور از جدی ترین کاهش پیشگیری اولیه در هلونکی حوادث رخ داد در بیماران نوع IIb که افزایش کلسترول LDL و تری گلیسیرید کل پلاسما داشتند. این زیرگروه از بیماران گروه جمفیبروزیل نوع IIb میانگین سطح کلسترول HDL در ابتدا کمتر از زیرگروه نوع IIa داشتند که دارای افزایش کلسترول LDL و تری گلیسیرید طبیعی پلاسما بودند. میانگین افزایش HDL-کلسترول در بیماران نوع IIb در این مطالعه 12.6 درصد نسبت به دارونما بود. میانگین تغییر کلسترول LDL در بیماران نوع IIb با جمفیبروزیل -4.1٪ بود در مقایسه با افزایش 3.9٪ در زیر گروه دارونما. افراد نوع IIb در مطالعه قلب هلسینکی در گروه جمفیبروزیل در مدت پنج سال در هر هزار نفر 26 رویداد کرونری کمتر در مقایسه با دارونما داشتند. تفاوت در حوادث عروق کرونر بین جمفیبروزیل و دارونما برای آن زیر گروه از بیماران با سه گانه کلسترول LDL> 175 میلی گرم در دسی لیتر (> 4.5 میلی مول)، تری گلیسیرید > 200 میلی گرم در دسی لیتر (> 2.2 میلی مول)، و کلسترول HDL (میلی گرم در دسی لیتر کمتر از 35 میلی گرم در دسی لیتر) بیشتر بود. اطلاعات بیشتر از یک پیگیری 3.5 ساله (8.5 سال تجمعی) از همه افرادی که در مطالعه قلب هلسینکی شرکت کرده بودند در دسترس است. در پایان مطالعه قلب هلسینکی، آزمودنی ها می توانند شروع، توقف یا ادامه دریافت جمفیبروزیل را انتخاب کنند. بدون آگاهی از مقادیر لیپید خود یا درمان دوسوکور، 60 درصد از بیمارانی که در ابتدا به صورت تصادفی با دارونما انتخاب شدند، درمان با جمفیبروزیل را شروع کردند و 60 درصد از بیمارانی که در ابتدا به صورت تصادفی به جمفیبروزیل تقسیم شدند، دارو را ادامه دادند. پس از تقریباً 6.5 سال پس از تصادفی سازی، همه بیماران از گروه درمانی اصلی و مقادیر لیپید خود در طول پنج سال درمان دوسوکور مطلع شدند. پس از تغییرات انتخابی بیشتر در وضعیت درمان جمفیبروزیل، 61 درصد از بیماران در گروهی که در ابتدا به صورت تصادفی به جمفیبروزیل تقسیم شدند، دارو مصرف می کردند. در گروهی که در ابتدا به صورت تصادفی به دارونما تقسیم شدند، 65٪ جمفیبروزیل مصرف می کردند. نرخ رویداد به ازای هر 1000 که در طول دوره پیگیری با برچسب باز رخ می دهد در جدول II به تفصیل آمده است. جدول 2 رویدادهای قلبی و مرگ و میر ناشی از همه علل (رویدادها به ازای هر 1000 بیمار) که در طول 3.5 سال پیگیری با برچسب باز گروه 1 مطالعه قلب هلسینکی رخ می دهد: PDrop N = 215 PN N = 494 PG N = 1283 GDrop N = 221 GN N = 574 GG N = 1207 رویدادهای قلبی 38.8 22.9 22.5 37.2 28.3 25.4 مرگ و میر همه علتی . 19.2 24.9 1 شش گروه برچسب باز ابتدا با تصادفی سازی اصلی (P = دارونما، G = Gemfibrozil) و سپس با داروی مصرف شده در دوره پیگیری (N = حضور در کلینیک اما بدون دارو، G = Gemfibrozil، Drop = No تعیین می شوند. حضور در کلینیک در طول باز کردن برچسب). مرگ و میر تجمعی طی 5/8 سال نشان داد که 20 درصد بیش از حد نسبی مرگ و میر در گروهی که در ابتدا به جمفیبروزیل تصادفی شده بود در مقابل گروه دارونما تصادفی شده اولیه و 20 درصد کاهش نسبی در حوادث قلبی در گروهی که در ابتدا به جمفیبروزیل تصادفی شده بود در مقابل گروه دارونمای تصادفی اولیه T III (se). این تجزیه و تحلیل از جمعیت تصادفی شده اولیه "قصد درمان" از اثرات پیچیده احتمالی تغییر درمان در طول مرحله برچسب باز غفلت می کند. تنظیم نسبت های خطر، با در نظر گرفتن وضعیت درمان برچسب باز از سال 6.5 تا 8.5، می تواند نسبت های خطر گزارش شده برای مرگ و میر را به سمت وحدت تغییر دهد. جدول III رویدادهای قلبی، مرگ‌های قلبی، مرگ‌های غیرقلبی و مرگ و میر ناشی از همه علل در مطالعه قلب هلسینکی، سال‌های 0-8.5 1 رویداد قرص جمفیبروزیل در شروع مطالعه قرص‌های جمفیبروزیل دارونما در شروع مطالعه: نسبت خطر دارونما2 Cl نسبت خطر 3 رویدادهای قلبی 4 110 131 0.80 0.62 تا 1.03 مرگ‌های قلبی 36 38 0.98 0.63 تا 1.54 مرگ‌های غیر قلبی 65 45.05-05.05-1. 101 83 1.20 0. 90 تا 1.61 1 تجزیه و تحلیل قصد درمان بیماران تصادفی شده اولیه که سوئیچ های درمان برچسب باز و قرار گرفتن در معرض شرایط مطالعه را نادیده می گیرند. 2 نسبت خطر برای رویداد خطر در گروهی که در ابتدا به قرص‌های جمفیبروزیل تصادفی‌سازی شده بود در مقایسه با گروهی که در ابتدا به دارونما تصادفی شده بودند، بدون توجه به سوئیچ درمان برچسب باز و قرار گرفتن در معرض شرایط مطالعه. 3 فاصله اطمینان 95% قرص جمفیبروزیل: نسبت خطر گروه دارونما 4 انفارکتوس میوکارد کشنده و غیر کشنده به اضافه مرگ ناگهانی قلبی در دوره 8.5 ساله. مشخص نیست که تا چه حد می‌توان یافته‌های مولفه پیشگیری اولیه مطالعه قلب هلسینکی را به سایر بخش‌های جمعیت دیس‌لیپیدمیک مطالعه‌نشده (مانند زنان، مردان جوان‌تر یا مسن‌تر، یا آن‌هایی که ناهنجاری‌های چربی محدود به HDL-کلسترول دارند) یا سایر داروهای تغییر دهنده چربی تعمیم داد. مولفه پیشگیری ثانویه مطالعه قلب هلسینکی طی پنج سال به صورت موازی و در مراکز مشابه در فنلاند در 628 مرد میانسال انجام شد که به دلیل سابقه آنژین، انفارکتوس میوکارد یا تغییرات ECG غیرقابل توضیح از مولفه پیشگیری اولیه مطالعه قلب هلسینکی حذف شدند. نقطه پایانی اثربخشی اولیه مطالعه حوادث قلبی بود (مجموع سکته‌های قلبی کشنده و غیرکشنده و مرگ‌های ناگهانی قلبی). نسبت خطر (جمفیبروزیل: دارونما) برای حوادث قلبی 1.47 بود (95% محدودیت اطمینان 0.88 تا 2.48، p=0.14). از 35 بیمار گروه جمفیبروزیل که حوادث قلبی را تجربه کردند، 12 بیمار پس از قطع مطالعه دچار حوادث شدند. از 24 بیمار در گروه دارونما با حوادث قلبی، 4 بیمار پس از قطع مطالعه دچار حوادث شدند. 17 مورد مرگ قلبی در گروه جمفیبروزیل و 8 مورد در گروه دارونما (نسبت خطر 2.18; محدودیت اطمینان 95% 0.94 تا 5.05، p=0.06). 10 مورد از این مرگ‌ها در گروه جمفیبروزیل و 3 مورد در گروه دارونما پس از قطع درمان اتفاق افتاد. در این مطالعه بر روی بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونر قلب شناخته شده یا مشکوک، هیچ فایده ای از درمان جمفیبروزیل در کاهش حوادث قلبی یا مرگ و میر قلبی مشاهده نشد. بنابراین، جمفیبروزیل فقط در بیماران منتخب دیس لیپیدمیک بدون مشکوک یا ثابت شده بیماری عروق کرونر قلب سودمند است. حتی در بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونر قلب و سه گانه کلسترول LDL بالا، تری گلیسیرید بالا و کلسترول HDL پایین، تأثیر احتمالی جمفیبروزیل بر حوادث عروق کرونر به اندازه کافی مورد مطالعه قرار نگرفته است. هیچ اثر بخشی در بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونر قلب تثبیت شده در طول پروژه داروهای کرونری با داروی مرتبط شیمیایی و دارویی، کلوفیبرات، مشاهده نشد. پروژه دارویی کرونری یک مطالعه تصادفی دوسوکور 6 ساله شامل 1000 کلوفیبرات، 1000 اسید نیکوتینیک و 3000 بیمار دارونما با بیماری عروق کرونر شناخته شده بود. کاهش معنی دار بالینی و آماری در انفارکتوس میوکارد در گروه اسید نیکوتینیک همزمان در مقایسه با دارونما مشاهده شد. هیچ کاهشی با کلوفیبرات مشاهده نشد. مکانیسم اثر جمفیبروزیل به طور قطع ثابت نشده است. در انسان نشان داده شده است که جمفیبروزیل لیپولیز محیطی را مهار می کند و استخراج کبدی اسیدهای چرب آزاد را کاهش می دهد، بنابراین تولید تری گلیسیرید کبدی را کاهش می دهد. جمفیبروزیل سنتز را مهار می کند و کلیرانس آپولیپوپروتئین B حامل VLDL را افزایش می دهد که منجر به کاهش تولید VLDL می شود. مطالعات حیوانی نشان می دهد که جمفیبروزیل ممکن است علاوه بر افزایش HDL کلسترول، ادغام اسیدهای چرب با زنجیره بلند را به تری گلیسیریدهای تازه تشکیل شده کاهش دهد، گردش خون و حذف کلسترول را از کبد تسریع کند و دفع کلسترول را در مدفوع افزایش دهد. جمفیبروزیل پس از مصرف خوراکی به خوبی از دستگاه گوارش جذب می شود. حداکثر سطوح پلاسما در 1 تا 2 ساعت با نیمه عمر پلاسمایی 1.5 ساعت پس از دوزهای متعدد رخ می دهد. جمفیبروزیل پس از تجویز خوراکی قرص جمفیبروزیل به طور کامل جذب می شود و 1 تا 2 ساعت پس از مصرف به حداکثر غلظت پلاسمایی می رسد. فارماکوکینتیک جمفیبروزیل تحت تأثیر زمان وعده های غذایی نسبت به زمان دوز قرار می گیرد. در یک مطالعه (مرجع 4)، هم سرعت و هم میزان جذب دارو زمانی که 0.5 ساعت قبل از غذا تجویز می شد به طور قابل توجهی افزایش یافت. میانگین AUC زمانی که جمفیبروزیل بعد از غذا تجویز می شد در مقایسه با 0.5 ساعت قبل از غذا 14 تا 44 درصد کاهش یافت. در یک مطالعه بعدی، سرعت جذب جمفیبروزیل زمانی که 0.5 ساعت قبل از غذا با Cmax 50 تا 60 درصد بیشتر از زمانی که همراه غذا یا ناشتا تجویز می‌شد، حداکثر بود. در این مطالعه، هیچ اثر قابل توجهی بر AUC زمان‌بندی دوز نسبت به وعده‌های غذایی وجود نداشت (به دوز و مصرف مراجعه کنید). جمفیبروزیل عمدتاً تحت اکسیداسیون یک گروه متیل حلقه ای قرار می گیرد تا متوالی یک هیدروکسی متیل و یک متابولیت کربوکسیل را تشکیل دهد. تقریباً هفتاد درصد از دوز مصرفی انسان از طریق ادرار دفع می‌شود، عمدتاً به صورت مزدوج گلوکورونید و کمتر از 2 درصد به صورت جمفیبروزیل تغییر نیافته دفع می‌شود. شش درصد از دوز در مدفوع به حساب می آید. جمفیبروزیل بسیار به پروتئین های پلاسما متصل می شود و امکان تداخل جابجایی با سایر داروها وجود دارد (به موارد احتیاطی مراجعه کنید).