جپیرون

قبل از شروع درمان با EXXUA، ناهنجاری های الکترولیت را اصلاح کنید و نوار قلب (ECG) را انجام دهید. اگر QTc > 450 میلی‌ثانیه است (2.1) EXXUA را شروع نکنید. ECG را در طول تیتراسیون دوز و به صورت دوره ای در طول درمان انجام دهید (2.1). دوز اولیه توصیه شده 18.2 میلی گرم است که به صورت خوراکی یک بار در روز همراه با غذا تقریباً در همان زمان هر روز تجویز می شود (2.2، 2.3). بسته به پاسخ بالینی و تحمل، دوز ممکن است به 36.3 میلی گرم یک بار در روز در روز 4 افزایش یابد. دوز ممکن است به 54.5 میلی گرم یک بار در روز بعد از روز 7 و به 72.6 میلی گرم یک بار در روز بعد از یک هفته دیگر افزایش یابد (2.3). بیماران سالمند: دوز اولیه توصیه شده 18.2 میلی گرم یک بار در روز است. دوز ممکن است پس از 7 روز به 36.3 میلی گرم افزایش یابد (2.4). نارسایی کلیه (کلرانس کراتینین کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه): دوز اولیه توصیه شده 18.2 میلی گرم یک بار در روز است. دوز ممکن است به 36.3 میلی گرم یک بار در روز پس از 7 روز افزایش یابد (2.5، 8.6). نارسایی متوسط ​​کبدی (Child-Pugh B): دوز ممکن است پس از 7 روز به 36.3 میلی گرم یک بار در روز افزایش یابد (2.6، 8.7). هنگامی که یک مهارکننده CYP3A4 متوسط ​​تجویز می شود، دوز EXXUA را 50٪ تنظیم کنید (2.7).

2.1 توصیه های مهم قبل از شروع و در طول درمان با EXXUA الکتروکاردیوگرام و مانیتورینگ الکترولیت ناهنجاری های الکترولیت را قبل از شروع EXXUA اصلاح کنید. در بیماران مبتلا به ناهنجاری های الکترولیت، یا افرادی که دیورتیک ها یا گلوکوکورتیکوئیدها دریافت می کنند، یا دارای سابقه هیپوکالمی یا هیپومنیزیمی هستند، همچنین الکترولیت ها را در طول تیتراسیون دوز و به طور دوره ای در طول درمان با EXXUA کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. قبل از شروع EXXUA، در طول تیتراسیون دوز و به طور دوره ای در طول درمان، یک نوار قلب (ECG) انجام دهید. اگر QTc در ابتدا 450 میلی ثانیه است، EXXUA را شروع نکنید. در صورت استفاده از EXXUA، نوار قلب را بیشتر کنترل کنید: همزمان با داروهای شناخته شده برای طولانی‌کردن فاصله QT در بیمارانی که در طول درمان QTc ≥ 450 میلی‌ثانیه در بیمارانی که خطر ابتلا به تورساد د پوینتز دارند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. اگر QTcF > 450 میلی ثانیه است، دوز EXXUA را افزایش ندهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. غربالگری اختلال دوقطبی، شیدایی و هیپومانیا بیماران را از نظر سابقه شخصی یا خانوادگی اختلال دوقطبی، مانیا یا هیپومانیا قبل از شروع درمان با EXXUA غربالگری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

2.2 دستورالعمل های تجویز مهم EXXUA را به صورت خوراکی با غذا در زمان تقریباً یکسانی هر روز مصرف کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. قرص ها را به طور کامل قورت دهید. EXXUA را شکافته، له نکنید یا نجوید.

2.3 دوز توصیه شده دوز اولیه توصیه شده EXXUA 18.2 میلی گرم یک بار در روز است. بر اساس پاسخ بالینی و تحمل، دوز ممکن است به 36.3 میلی گرم خوراکی یک بار در روز در روز 4 افزایش یابد و به 54.5 میلی گرم خوراکی یک بار در روز بعد از روز 7 و به 72.6 میلی گرم خوراکی یک بار در روز بعد از یک هفته دیگر افزایش یابد. حداکثر دوز توصیه شده روزانه EXXUA 72.6 میلی گرم یک بار در روز است.

2.4 توصیه های دوز در بیماران سالمند دوز اولیه توصیه شده EXXUA در بیماران سالمند 18.2 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است. بر اساس پاسخ بالینی و تحمل، دوز ممکن است به حداکثر دوز توصیه شده 36.3 میلی گرم خوراکی یک بار در روز پس از روز 7 افزایش یابد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.5) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

2.5 دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی دوز اولیه توصیه شده EXXUA در بیماران با کلیرانس کراتینین کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه 18.2 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است. بر اساس پاسخ بالینی و تحمل، دوز ممکن است به حداکثر دوز توصیه شده 36.3 میلی گرم خوراکی یک بار در روز پس از روز 7 افزایش یابد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. دوز توصیه شده در بیماران با کلیرانس کراتینین ≥ 50 میلی لیتر در دقیقه مانند بیماران با عملکرد طبیعی کلیه است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

2.6 دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی دوز شروع توصیه شده EXXUA در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​(Child-Pugh B) 18.2 میلی گرم یک بار در روز است. بر اساس پاسخ بالینی و تحمل، دوز ممکن است به حداکثر دوز توصیه شده 36.3 میلی گرم خوراکی یک بار در روز پس از روز 7 افزایش یابد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. EXXUA در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) منع مصرف دارد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. دوز توصیه شده در بیماران با نارسایی خفیف کبدی (Child-Pugh A) مانند بیماران با عملکرد طبیعی کبد است.

2.7 تغییرات دوز برای استفاده همزمان با مهارکننده‌های CYP3A4 در صورت استفاده همزمان با مهارکننده‌های CYP3A4 متوسط، دوز EXXUA را تا 50 درصد کاهش دهید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. EXXUA در بیمارانی که مهارکننده های قوی CYP3A4 دریافت می کنند منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

2.8 تعویض بیمار از یک داروی ضد افسردگی مهارکننده مونوآمین اکسیداز (MAOI) یا از آن، حداقل 14 روز بین قطع MAOI که برای درمان افسردگی در نظر گرفته شده است و شروع درمان با EXXUA باید فاصله داشته باشد. برعکس، باید حداقل 14 روز پس از قطع EXXUA قبل از شروع یک ضد افسردگی MAOI زمان داده شود [به موارد منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی طولانی شدن فاصله QT: EXXUA QTc را طولانی می کند. اصلاح ناهنجاری های الکترولیتی ECG را قبل از شروع، در طول تیتراسیون دوز و به طور دوره ای در طول درمان با EXXUA انجام دهید. در بیمارانی که در طول درمان QTc ≥ 450 میلی‌ثانیه ایجاد می‌کنند یا در معرض خطر قابل توجهی برای ایجاد تورساد د پوینت هستند، زمانی که EXXUA همزمان با داروهایی که باعث طولانی‌تر کردن فاصله QT می‌شوند، ECG را بیشتر کنترل کنید. اگر QTc > 450 میلی‌ثانیه است، دوز را افزایش ندهید (2.1، 5.2، 7). سندرم سروتونین: در صورت مصرف همزمان با سایر عوامل سروتونرژیک خطر افزایش می یابد. در صورت بروز سندرم سروتونین، EXXUA را قطع کرده و اقدامات حمایتی را آغاز کنید (5.3). فعال‌سازی شیدایی/هیپومانیا: غربالگری بیماران برای اختلال دوقطبی (5.4).

5.1 افکار و رفتارهای خودکشی در نوجوانان و جوانان در تجزیه و تحلیل های تلفیقی از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در مورد داروهای ضد افسردگی (SSRIs و سایر کلاس های ضد افسردگی) که شامل تقریباً 77000 بیمار بزرگسال و 4500 بیمار کودک بود، بروز رفتارهای 2 ساله و افکار ضد افسردگی در سنین پایین و افراد جوان دارای افکار خودکشی. بزرگتر از در بود بیماران تحت درمان با دارونما تنوع قابل توجهی در خطر افکار و رفتارهای خودکشی در بین داروها وجود داشت، اما خطر افزایشی در بیماران جوان برای اکثر داروهای مورد مطالعه مشاهده شد. تفاوت در خطر مطلق افکار و رفتارهای خودکشی در نشانه‌های مختلف وجود داشت که بیشترین میزان بروز آن در بیماران مبتلا به MDD بود. تفاوت دارو و دارونما در تعداد موارد افکار و رفتارهای خودکشی در هر 1000 بیمار تحت درمان در جدول 1 ارائه شده است. جدول 1 تفاوت خطر تعداد بیماران با افکار و رفتارهای خودکشی در کارآزمایی های تلفیقی کنترل شده با دارونما از داروهای ضد افسردگی در EXXUA کودکان برای استفاده در بیماران اطفال تایید نشده است. و بیماران بزرگسال تفاوت محدوده سنی دارو و دارونما در تعداد بیماران با افکار یا رفتارهای خودکشی به ازای هر 1000 بیمار درمان شده در مقایسه با دارونما < 18 سال 14 بیمار اضافی 18-24 سال 5 بیمار اضافی کاهش می یابد در مقایسه با 6 بیمار 6 ≥ 6 سال 15-6 سال دارونما کاهش می یابد. 6 بیمار کمتر مشخص نیست که آیا خطر افکار خودکشی و رفتارها در کودکان، نوجوانان و بزرگسالان جوان به استفاده طولانی مدت، یعنی بیش از چهار ماهگی گسترش می یابد. با این حال، شواهد قابل‌توجهی از کارآزمایی‌های نگهدارنده کنترل‌شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به MDD وجود دارد که نشان می‌دهد استفاده از داروهای ضد افسردگی می‌تواند عود افسردگی را به تاخیر بیندازد و اینکه افسردگی خود یک عامل خطر برای افکار و رفتارهای خودکشی است. همه بیماران تحت درمان با داروهای ضد افسردگی را از نظر بدتر شدن بالینی و ظهور افکار و رفتارهای خودکشی، به ویژه در چند ماه اولیه درمان دارویی و در زمان‌های تغییر دوز، تحت نظر بگیرید. با اعضای خانواده یا مراقبان بیماران مشورت کنید تا تغییرات رفتاری را تحت نظر داشته باشند و به ارائه دهنده خدمات بهداشتی هشدار دهند. تغییر رژیم درمانی، از جمله احتمالاً قطع EXXUA را در بیمارانی که افسردگی آنها به طور مداوم بدتر است یا افکار یا رفتارهای خودکشی فوری را تجربه می کنند، در نظر بگیرید.

5.2 طولانی شدن QT EXXUA فاصله QTc را طولانی می کند [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. EXXUA در بیماران مبتلا به سندرم مادرزادی QT طولانی و در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی یا در بیمارانی که همزمان مهارکننده‌های قوی CYP3A4 دریافت می‌کنند، منع مصرف دارد زیرا غلظت EXXUA در پلاسما را افزایش می‌دهند [به موارد منع مصرف (4)، تداخلات دارویی (7) و موارد مصرف در بخش اختصاصی مراجعه کنید. اگر QTc در ابتدا بیش از 450 میلی‌ثانیه است، EXXUA را شروع نکنید [به دوز و نحوه تجویز (2.1) و موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. قبل از شروع EXXUA ناهنجاری های الکترولیت را اصلاح کنید. در بیماران مبتلا به ناهنجاری های الکترولیتی، که دیورتیک ها یا گلوکوکورتیکوئیدها دریافت می کنند، یا سابقه هیپوکالمی یا هیپومنیزیمی دارند، همچنین الکترولیت ها را در طول تیتراسیون دوز و به طور دوره ای در طول درمان با EXXUA کنترل کنید. قبل از شروع EXXUA، در طول تیتراسیون دوز و به طور دوره ای در طول درمان، ECG انجام دهید. بیماران مبتلا به ECG را بیشتر تحت نظر بگیرید: اگر EXXUA همزمان با داروهای شناخته شده برای افزایش فاصله QT استفاده شود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. در بیمارانی که در طول درمان با EXXUA دچار QTc ≥450 میلی‌ثانیه می‌شوند. اگر QTcF > 450 میلی‌ثانیه است، دوز EXXUA را افزایش ندهید [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. در بیماران با خطر قابل توجه ابتلا به تورساد د پوینت ها، از جمله بیمارانی که بیماری قلبی کنترل نشده یا قابل توجه، انفارکتوس میوکارد اخیر، نارسایی قلبی، آنژین ناپایدار، برادی آریتمی، فشار خون بالا کنترل نشده، بلوک دهلیزی درجه بالا، تنگی شدید آئورت یا کم کاری تیروئید کنترل نشده دارند. در صورت استفاده همزمان با مهارکننده های CYP3A4 متوسط، دوز EXXUA را کاهش دهید، زیرا ممکن است غلظت EXXUA را افزایش دهند [به دوز و نحوه تجویز (2.7) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

5.3 سندرم سروتونین مصرف همزمان EXXUA با SSRI ها یا داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای ممکن است باعث سندرم سروتونین شود، یک وضعیت بالقوه تهدید کننده زندگی با تغییراتی از جمله تغییر وضعیت ذهنی، فشار خون بالا، بی قراری، میوکلونوس، هیپرترمی، هایپررفلکسی، دیافورز، لرز، و 7. مصرف همزمان EXXUA با MAOIs منع مصرف دارد. علاوه بر این، EXXUA را در بیمار تحت درمان با MAOI مانند لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی شروع نکنید. در صورت نیاز به شروع درمان با یک MAOI مانند لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی در بیمار مصرف کننده EXXUA، قبل از شروع درمان با MAOI، EXXUA را قطع کنید [به موارد منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. اگر مصرف همزمان EXXUA با سایر داروهای سروتونرژیک از نظر بالینی ضروری است، بیماران را از افزایش خطر ابتلا به سندرم سروتونین آگاه کنید و علائم را تحت نظر بگیرید. در صورت بروز علائم فوق بلافاصله EXXUA و/یا داروی سروتونرژیک همزمان را قطع کنید و درمان علامتی حمایتی را شروع کنید.

5.4 فعال شدن مانیا یا هیپومانیا درمان ضد افسردگی می تواند یک دوره شیدایی، مختلط یا هیپومانیا را تسریع کند. به نظر می رسد این خطر در بیماران مبتلا به اختلال دوقطبی یا افرادی که دارای عوامل خطر برای اختلال دوقطبی هستند، افزایش می یابد. قبل از شروع درمان با EXXUA، بیماران را از نظر سابقه اختلال دوقطبی و وجود عوامل خطر برای اختلال دوقطبی (به عنوان مثال، سابقه خانوادگی اختلال دوقطبی، خودکشی یا افسردگی) غربال کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید. EXXUA برای استفاده در درمان افسردگی دوقطبی تایید نشده است.

بارداری: استفاده از سه ماهه سوم ممکن است خطر ابتلا به فشار خون ریوی مداوم و علائم سازگاری ضعیف (دیسترس تنفسی، بی ثباتی دما، مشکل در تغذیه، هیپوتونی، تحریک پذیری) را در نوزاد افزایش دهد (8.1).

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی در دوران بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروهای ضد افسردگی از جمله EXXUA قرار گرفته اند، بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند که بیماران را با تماس با ثبت ملی بارداری برای داروهای ضد افسردگی به شماره 1-866-961-2388 یا مراجعه آنلاین به آدرس https://womensmentalhealth.org/research/pregnancyregistry/antidepressants/ ثبت نام کنند. خلاصه خطر بر اساس مطالعات تولید مثل حیوانی، نشان داده شده است که ژپیرون اثرات نامطلوبی بر رشد جنین/جنین و پس از تولد دارد. در موش‌ها، افزایش مرگ‌ومیر در 4 روز اول پس از تولد و کاهش مداوم وزن بدن از طریق شیردهی و از شیر گرفتن در تمام دوزها مشاهده شد و افزایش تولد نوزاد مرده با سطح عوارض جانبی مشاهده نشده (NOAEL) در 3 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) بر اساس mg/m2 مشاهده شد. در مطالعات رشد جنینی در موش‌ها و خرگوش‌ها، کاهش رشد جنین، وزن و طول بدن، همراه با تغییرات اسکلتی همراه با NOAEL به ترتیب 9 و 12 برابر MRHD بر اساس mg/m2 مشاهده شد (داده‌ها را ببینید). اطلاعات بالینی کافی در مورد استفاده از ژپیرون در دوران بارداری برای ارزیابی خطر نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. ملاحظات بالینی در مورد نوزادانی که در سه ماهه سوم بارداری در معرض داروهای ضد افسردگی سروتونرژیک قرار گرفته اند وجود دارد (به ملاحظات و داده های بالینی مراجعه کنید). خطرات مرتبط با افسردگی درمان نشده در دوران بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در نظر بگیرید که آیا خطرات آن بیشتر از مزایای درمان با ژپیرون در دوران بارداری است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنینی مرتبط با بیماری زنانی که داروهای ضدافسردگی را در دوران بارداری قطع می‌کنند، نسبت به زنانی که داروهای ضد افسردگی را ادامه می‌دهند، بیشتر احتمال دارد عود افسردگی اساسی را تجربه کنند. این یافته از یک مطالعه آینده نگر و طولی بر روی 201 زن باردار با سابقه اختلال افسردگی اساسی است که در ابتدای بارداری از داروهای ضد افسردگی استفاده می کردند. هنگام قطع یا تغییر درمان با داروهای ضد افسردگی در دوران بارداری و پس از زایمان، خطر افسردگی درمان نشده را در نظر بگیرید. عوارض جانبی جنین/نوزادی نوزادانی که در سه ماهه سوم در معرض سایر داروهای ضد افسردگی سروتونرژیک قرار گرفته اند، دچار عوارضی شده اند که نیاز به بستری طولانی مدت، حمایت تنفسی و تغذیه لوله ای دارند. عوارض ممکن است بلافاصله پس از زایمان ایجاد شود. یافته های بالینی گزارش شده شامل دیسترس تنفسی، سیانوز، آپنه، تشنج، بی ثباتی دما، مشکل در تغذیه، استفراغ، هیپوگلیسمی، هیپوتونی، هیپرتونی، هایپررفلکسی، لرزش، بی قراری، تحریک پذیری و گریه مداوم است. این یافته ها با اثر سمی مستقیم SSRI ها یا احتمالاً با سندرم قطع دارو سازگار است. لازم به ذکر است که در برخی موارد، تصویر بالینی با سندرم سروتونین مطابقت دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. داده‌های انسان قرار گرفتن در اواخر بارداری با داروهای ضد افسردگی سروتونرژیک ممکن است خطر افزایش فشار خون ریوی مداوم نوزاد (PPHN) را داشته باشد. PPHN در 1 تا 2 تولد در هر 1000 تولد زنده در جمعیت عمومی رخ می دهد و با عوارض و مرگ و میر قابل توجهی در نوزادان همراه است. داده‌های حیوانی در مطالعات رشد جنینی، تجویز خوراکی ژپیرون به موش‌های باردار (75، 150 و 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم) یا خرگوش‌های باردار (50، 100 و 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم) در طول دوره اندام‌زایی منجر به کاهش رشد جنینی، وزن استخوان‌ها و طول زیاد جنین شد. دوزهای میانی به ترتیب 18 و 24 برابر MRHD بر اساس mg/m2 در موش و خرگوش است. هیچ ناهنجاری در این مطالعات مشاهده نشد. NOAEL رشدی به ترتیب 9 و 12 برابر MRHD بر اساس mg/m2 در موش‌ها و خرگوش‌ها بود. هنگامی که موش های باردار با ژپیرون (10، 20 و 40 میلی گرم بر کیلوگرم) از اواخر بارداری تا از شیر گرفتن تحت درمان قرار گرفتند، کاهش وزن هنگام تولد در دوزهای متوسط ​​و بالا مشاهده شد. دوز میانی دو برابر MRHD است. افزایش مرگ و میر فرزندان در طول 4 روز اول پس از تولد و کاهش مداوم وزن بدن در تمام دوزها مشاهده شد. کمترین دوز تقریباً برابر با MRHD بر اساس mg/m2 است. دوز بدون اثر برای اثرات جنینی در این مطالعه تعیین نشد. هنگامی که ژپیرون به صورت خوراکی به موش های نر و ماده قبل و در طول جفت گیری، بارداری و شیردهی در دوزهای 5، 27، 64 و 150 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد، افزایش تولد نوزاد مرده در ≥ 64 میلی گرم بر کیلوگرم مشاهده شد. مرگ و میر پس از زایمان اولیه در mg/kg 150 (18 برابر MRHD بر اساس mg/m2) افزایش یافت. NOAEL (27 میلی گرم بر کیلوگرم) برای نوزادان مرده با دوز مادر 3 برابر MRHD بر اساس mg/m2 همراه بود. وزن جنین در mg/kg 27 (3 برابر MRHD بر اساس mg/m2) و طول جنین در mg/m2 64 (8 برابر MRHD بر اساس mg/m2) و بالاتر کاهش یافت. وزن توله ها در بدو تولد، در طول شیردهی و از شیر گرفتن، و تا حداقل 14 هفتگی، با تأخیر در برخی نشانه های رشد، در mg/kg 64 و بالاتر کاهش یافت. NOAEL برای رشد و نمو (5 mg/kg) با دوز مادری زیر MRHD بر اساس mg/m2 همراه بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود ژپیرون در شیر انسان، اثرات آن بر نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. ژپیرون در شیر موش وجود دارد. هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال وجود دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. گزارش‌هایی از نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می‌شوند در معرض سایر داروهای ضد افسردگی سروتونرژیک قرار گرفته‌اند که تحریک‌پذیری، بی‌قراری، خواب‌آلودگی بیش از حد، کاهش تغذیه و کاهش وزن را تجربه می‌کنند (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به EXXUA و هرگونه اثرات نامطلوب بر روی نوزاد شیرده از EXXUA یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی شیرخواران شیرده را از نظر عوارض جانبی مانند تحریک پذیری، بی قراری، خواب آلودگی بیش از حد، کاهش تغذیه و کاهش وزن تحت نظر بگیرید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی EXXUA در بیماران اطفال برای درمان MDD ثابت نشده است. اثربخشی در دو کارآزمایی 8 هفته‌ای تصادفی‌شده و کنترل‌شده با دارونما در 426 بیمار کودک 7 تا 17 ساله مبتلا به MDD نشان داده نشد. نقطه پایان کارآمدی اولیه، تغییر از خط پایه دوسوکور به هفته 8 در مقیاس ارزیابی افسردگی کودکان (CDRS-R) بود. اثر درمان با EXXUA تفاوت معنی داری با دارونما نداشت. در بیماران کارآزمایی اطفال، وقوع استفراغ در بیماران اطفال (13%) در مقایسه با بزرگسالان (6.6%) بیشتر بود. داروهای ضد افسردگی، مانند EXXUA، خطر افکار و رفتارهای خودکشی را در بیماران اطفال افزایش می دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان در یک مطالعه بر روی حیوانات جوان، موش‌های صحرایی نر و ماده یک بار در روز با دوزهای خوراکی 0، 10، 40 و 70 میلی‌گرم بر کیلوگرم، از روز 14 تا 42 پس از تولد، تحت درمان با ژپیرون قرار گرفتند. افزایش فعالیت حرکتی و اختلال در عملکرد در ماز آبی موریس در دوزهای 40 و 70 میلی گرم بر کیلوگرم پس از یک دوره بهبودی دو هفته ای مشاهده شد. سطح عوارض جانبی مشاهده نشده (NOAEL) برای اثر رشد عصبی رفتاری 10 میلی گرم بر کیلوگرم بود. هنگامی که حیوانات پس از یک دوره نقاهت 3 هفته ای جفت گیری شدند، افزایش تلفات قبل از کاشت برای جفت های جفت شده تحت درمان با mg/kg 70 مشاهده شد. NOAEL برای این یافته mg/kg/day 40 بود.

8.5 استفاده در سالمندان از 1639 بیمار در معرض EXXUA در مطالعات بالینی MDD کنترل شده با دارونما، 0.7٪ (12 بیمار) 65 سال یا بیشتر و 0.2٪ (3 بیمار) 75 سال یا بیشتر بودند. بیماران سالمند (65 تا 81 سال) مقادیر EXXUA AUC و Cmax بالاتری نسبت به بیماران بزرگسال جوان (18 تا 40 ساله) داشتند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. حداکثر دوز توصیه شده روزانه EXXUA در بیماران سالمند کمتر از بیماران بزرگسال جوان است [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیه در بیماران با کلیرانس کراتینین کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه، متابولیسم و ​​دفع EXXUA و برخی از متابولیت های اصلی آن کاهش یافته است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. حداکثر دوز توصیه شده روزانه EXXUA در بیماران با کلیرانس کراتینین کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه کمتر از بیماران با عملکرد طبیعی کلیه است [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید]. دوز توصیه شده در بیماران با کلیرانس کراتینین ≥ 50 میلی لیتر در دقیقه مانند بیماران با عملکرد طبیعی کلیه است [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید].

8.7 نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به اختلال کبدی خفیف (Child-Pugh A) تا متوسط ​​(Child-Pugh B) نارسایی کبدی، متابولیسم EXXUA و متابولیت های اصلی آن کاهش یافته است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. حداکثر دوز توصیه شده EXXUA در بیماران با نارسایی کبدی متوسط ​​کمتر از بیماران با عملکرد طبیعی کبد است [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید]. دوز توصیه شده در بیماران با نارسایی خفیف کبدی مانند بیماران با عملکرد طبیعی کبد است. EXXUA در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) منع مصرف دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروهای ضد افسردگی از جمله EXXUA قرار گرفته اند، بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند که بیماران را با تماس با ثبت ملی بارداری برای داروهای ضد افسردگی به شماره 1-866-961-2388 یا مراجعه آنلاین به آدرس https://womensmentalhealth.org/research/pregnancyregistry/antidepressants/ ثبت نام کنند. خلاصه خطر بر اساس مطالعات تولید مثل حیوانی، نشان داده شده است که ژپیرون اثرات نامطلوبی بر رشد جنین/جنین و پس از تولد دارد. در موش‌ها، افزایش مرگ‌ومیر در 4 روز اول پس از تولد و کاهش مداوم وزن بدن از طریق شیردهی و از شیر گرفتن در تمام دوزها مشاهده شد و افزایش تولد نوزاد مرده با سطح عوارض جانبی مشاهده نشده (NOAEL) در 3 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) بر اساس mg/m2 مشاهده شد. در مطالعات رشد جنینی در موش‌ها و خرگوش‌ها، کاهش رشد جنین، وزن و طول بدن، همراه با تغییرات اسکلتی همراه با NOAEL به ترتیب 9 و 12 برابر MRHD بر اساس mg/m2 مشاهده شد (داده‌ها را ببینید). اطلاعات بالینی کافی در مورد استفاده از ژپیرون در دوران بارداری برای ارزیابی خطر نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. ملاحظات بالینی در مورد نوزادانی که در سه ماهه سوم بارداری در معرض داروهای ضد افسردگی سروتونرژیک قرار گرفته اند وجود دارد (به ملاحظات و داده های بالینی مراجعه کنید). خطرات مرتبط با افسردگی درمان نشده در دوران بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در نظر بگیرید که آیا خطرات آن بیشتر از مزایای درمان با ژپیرون در دوران بارداری است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنینی مرتبط با بیماری زنانی که داروهای ضدافسردگی را در دوران بارداری قطع می‌کنند، نسبت به زنانی که داروهای ضد افسردگی را ادامه می‌دهند، بیشتر احتمال دارد عود افسردگی اساسی را تجربه کنند. این یافته از یک مطالعه آینده نگر و طولی بر روی 201 زن باردار با سابقه اختلال افسردگی اساسی است که در ابتدای بارداری از داروهای ضد افسردگی استفاده می کردند. هنگام قطع یا تغییر درمان با داروهای ضد افسردگی در دوران بارداری و پس از زایمان، خطر افسردگی درمان نشده را در نظر بگیرید. عوارض جانبی جنین/نوزادی نوزادانی که در سه ماهه سوم در معرض سایر داروهای ضد افسردگی سروتونرژیک قرار گرفته اند، دچار عوارضی شده اند که نیاز به بستری طولانی مدت، حمایت تنفسی و تغذیه لوله ای دارند. عوارض ممکن است بلافاصله پس از زایمان ایجاد شود. یافته های بالینی گزارش شده شامل دیسترس تنفسی، سیانوز، آپنه، تشنج، بی ثباتی دما، مشکل در تغذیه، استفراغ، هیپوگلیسمی، هیپوتونی، هیپرتونی، هایپررفلکسی، لرزش، بی قراری، تحریک پذیری و گریه مداوم است. این یافته ها با اثر سمی مستقیم SSRI ها یا احتمالاً با سندرم قطع دارو سازگار است. لازم به ذکر است که در برخی موارد، تصویر بالینی با سندرم سروتونین مطابقت دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. داده‌های انسان قرار گرفتن در اواخر بارداری با داروهای ضد افسردگی سروتونرژیک ممکن است خطر افزایش فشار خون ریوی مداوم نوزاد (PPHN) را داشته باشد. PPHN در 1 تا 2 تولد در هر 1000 تولد زنده در جمعیت عمومی رخ می دهد و با عوارض و مرگ و میر نوزادان قابل توجهی همراه است. داده‌های حیوانی در مطالعات رشد جنینی، تجویز خوراکی ژپیرون به موش‌های باردار (75، 150 و 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم) یا خرگوش‌های باردار (50، 100 و 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم) در طول دوره اندام‌زایی منجر به کاهش رشد جنینی، وزن استخوان‌ها و طول زیاد جنین شد. دوزهای میانی به ترتیب 18 و 24 برابر MRHD بر اساس mg/m2 در موش و خرگوش است. هیچ ناهنجاری در این مطالعات مشاهده نشد. NOAEL رشدی به ترتیب 9 و 12 برابر MRHD بر اساس mg/m2 در موش‌ها و خرگوش‌ها بود. هنگامی که موش های باردار با ژپیرون (10، 20 و 40 میلی گرم بر کیلوگرم) از اواخر بارداری تا از شیر گرفتن تحت درمان قرار گرفتند، کاهش وزن هنگام تولد در دوزهای متوسط ​​و بالا مشاهده شد. دوز میانی دو برابر MRHD است. افزایش مرگ و میر فرزندان در طول 4 روز اول پس از تولد و کاهش مداوم وزن بدن در تمام دوزها مشاهده شد. کمترین دوز تقریباً برابر با MRHD بر اساس mg/m2 است. دوز بدون اثر برای اثرات جنینی در این مطالعه تعیین نشد. هنگامی که ژپیرون به صورت خوراکی به موش های نر و ماده قبل و در طول جفت گیری، بارداری و شیردهی در دوزهای 5، 27، 64 و 150 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد، افزایش تولد نوزاد مرده در ≥ 64 میلی گرم بر کیلوگرم مشاهده شد. مرگ و میر پس از تولد اولیه در mg/kg 150 (18 برابر MRHD بر اساس mg/m2) افزایش یافت. NOAEL (27 میلی گرم بر کیلوگرم) برای نوزادان مرده با دوز مادر 3 برابر MRHD بر اساس mg/m2 همراه بود. وزن جنین در mg/kg 27 (3 برابر MRHD بر اساس mg/m2) و طول جنین در mg/m2 64 (8 برابر MRHD بر اساس mg/m2) و بالاتر کاهش یافت. وزن توله ها در بدو تولد، در طول شیردهی و از شیر گرفتن، و تا حداقل 14 هفتگی، با تأخیر در برخی نشانه های رشد، در mg/kg 64 و بالاتر کاهش یافت. NOAEL برای رشد و نمو (5 mg/kg) با دوز مادری زیر MRHD بر اساس mg/m2 همراه بود.

12.1 Mechanism of Action The mechanism of the antidepressant effect of EXXUA is not fully understood but is thought to be related to its modulation of serotonergic activity in the CNS through selective agonist activity at 5HT1A receptors.

12.2 Pharmacodynamics The pharmacological activity of gepirone is attributed to the parent drug and its major metabolites 3’-OH-gepirone and 1-PP. Gepirone and its 3’-OH metabolite bind to 5HT1A receptors (Ki = 38 nM and 58 nM, respectively), where they act as agonists, while the 1-PP metabolite binds to alpha2 receptors (Ki = 42 nM). Cardiac Electrophysiology In a thorough QT study, the largest mean increase in baseline- and placebo-corrected QTc interval with administration of 100 mg per day immediate-release formulation of gepirone was 18.4 msec (upper 90% confidence interval [CI] = 22.7 ms) on Day 1 and 16.1 msec (upper 90% CI = 20.7 ms) on Day 7. The exposure in this study was 2-fold the exposure of the maximum recommended dose [see Dosage and Administration (2.1) and Warnings and Precautions (5.2) ] .

12.3 Pharmacokinetics The pharmacokinetics of EXXUA are linear and dose proportional from 18.2 mg to 72.6 mg. Steady-state plasma concentration are typically achieved within two to four days of daily dosing. Absorption The absolute bioavailability is 14% to 17%. The maximal plasma EXXUA concentration (C max­ ) after dosing is reached within 6 hours post dose (T max ). Effect of Food After a high fat meal, T max is reached at 3 hours. A significant effect of food has been observed on the peak plasma concentration (C max ) of EXXUA and, to a lesser extent, on the total exposure (AUC0-tlast, AUC0-∞) to EXXUA. The magnitude of the food-effect was dependent of the fat content of the meal. The systemic exposure of EXXUA and major metabolites was consistently higher under fed conditions as compared to the fasted state. Gepirone C max after intake of low-fat (~ 200 calories) breakfast was 27% higher, after medium-fat (~500 calories) breakfast 55% higher and after a high-fat (~ 850 calories) breakfast 62% higher as compared to the fasted state. The AUC after intake of low-fat breakfast was about 14% higher, after a medium-fat breakfast 22% higher and after a high-fat breakfast 32 to 37% higher as compared to the fasted state. The effect of varying amounts of fat on C max and AUC of the major metabolites 3’-OH-gepirone and 1-PP were similar to that found for gepirone [see Dosage and Administration (2.2) ]. Distribution The apparent volume of distribution of EXXUA is approximately 94.5L. The in vitro plasma protein binding in human is 72% and is not concentration dependent. The in vitro plasma proteinbinding for metabolite 3’-OH-gepirone is 59%and 42% for 1-PP. Elimination The mean terminal half-life is approximately 5 hours. Metabolism EXXUA is extensively metabolized and both major metabolites 1-PP and 3’-OH-gepirone are present in plasma in higher concentrations than the parent compound. CYP3A4 is the primary enzyme catalyzing the metabolism of EXXUA to its major pharmacologically active metabolites. Excretion Following a single oral dose of [ 14 C]-labeled gepirone, approximately 81% and 13% of the administered radioactivity was recovered in the urine and feces, respectively as metabolites. 60% of the gepirone was eliminated in the urine within the first 24 hours. The presence of hepatic or renal impairment did affect the apparent clearance of EXXUA. Specific Populations Exposures of gepirone in specific populations are summarized in Figure 1 [see Dosage and Administration (2.3, 2.4 , 2.5) , Contraindications (4) , and Use in Specific Populations (8.5, 8.6, 8.7) ] . Figure 1 Effects of Specific Populations on the Pharmacokinetics of Gepirone Gepirone dose: 36.3 mg in renal, 18.2 mg in hepatic; steady-state at 18.2 mg for race and 18.2-72.6 mg for age. Data are GMRs and 90% CIs, except for Age groups (arithmetic mean ratios). AUC = area under the plasma concentration-time curve; CI = confidence interval; C max = maximum plasma concentration; GMR = geometric mean ratio. Drug Interactions Studies In Vivo Studies The effect of co-administered drugs on the pharmacokinetics of gepirone is summarized in Figure 2 [see Dosage and Administration (2.6) and Drug Interactions (7) ] . Figure 2 Effect of Co-Administered Drugs on the Pharmacokinetics of Gepirone Rifampin The effect of multiple oral dosing of potent cytochrome P450 3A4 inducer rifampin on the steady-state pharmacokinetics of EXXUA and its major metabolites 1-PP and 3’-OH-gepirone was investigated in 24 subjects. Combined therapy with rifampin (600 mg daily) and EXXUA (20 mg for two days, then 40 mg daily) decreased C max and AUC0-24 of EXXUA 20 times (EXXUA C max alone 9.63 ng/mL, with rifampin 0.491 ng/mL) and 29 times (EXXUA AUC0-24 alone 123 ng·hr/mL, with rifampin 4.19 ng·hr/mL), respectively. The C max and AUC0-24 of 3’-OH gepirone were decreased 2.5 times (3’-OH gepirone C max alone 23.0 ng/mL, with rifampin 9.30 ng/mL) and three times (3’-OH gepirone AUC0-24 alone 371 ng·hr/mL, with rifampin 126 ng·hr/mL), respectively. There was no effect on the pharmacokinetics of 1-PP (1-PP C max alone 6.37 ng/mL, with rifampin 6.02 ng/mL; 1-PP AUC0-24 alone 92.5 ng·hr/mL, with rifampin 81.1 ng·hr/mL). Glyburide Under steady-state conditions for glyburide, the addition of 36.3 mg daily of EXXUA for six days in 16 patients with stable Type II diabetes resulted in statistically significantly lower AUC (glyburide AUC 0-12 alone 574.8 ng·h/mL, with EXXUA 483.0 ng·h/mL) and C max (glyburide C max alone 121.0 ng/mL, with EXXUA 96.6 ng/mL) values for glyburide. Drugs that Interfere with Hemostasis Following coadministration of stable dose of warfarin (INR 1.4 to 2.0) with multiple daily doses of EXXUA, no significant effect was observed in INR, prothrombin values, or total warfarin (protein bound plus free drug) pharmacokinetics for warfarin. Drugs that Interfere with Protein Binding Gepirone is not highly bound to plasma protein and is not likely to be involved in interactions due to altered protein binding. In a clinical study with coadministration of EXXUA (18.2 mg) and warfarin, a highly protein-bound drug, no significant change in international normalized ratio (INR) was observed. In Vitro Studies Gepirone at concentrations of 0.5, 5, and 50 ng/mL was shown to have no significant impact on the plasma protein binding of chlorpromazine, desipramine, diazepam, phenytoin, prazosin, propranolol, verapamil, or warfarin. The binding of digoxin and haloperidol were decreased (at maximum) by 5% and 9%, respectively. The plasma protein binding of lidocaine appeared to be increased by 4.9% in the presence of gepirone. Alcohol : An in vitro study showed dissolution rate for both 18.2 mg and 72.6 mg gepirone ER tablets decreased slightly as ethanol concentration increased in 0.01N HCl and 0.1N HCl at 0%, 5%, 10%, 20% and 40% alcohol. At 20 hours and 40% alcohol, approximately (mean) 76.8% and 80.7% were dissolved for the 18.2 mg and 72.6 mg gepirone ER tablets, respectively. Transporter Systems : EXXUA and its metabolites are unlikely to cause clinically significant inhibition of the following transporters based on in vitro data: P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, and MATE2-K. As such, no clinically relevant interactions with drugs metabolized/transported by these CYP enzymes or transporters would be expected. Enzyme systems : In addition, EXXUA has not been shown to be an inhibitor or inducer of any of the cytochrome P450 enzymes [see Clinical Pharmacology (12.3) ] . Chronic administration of EXXUA is unlikely to induce the metabolism of drugs metabolized by these CYP isoforms. Figure 1 Figure 2

The pharmacokinetics of EXXUA are linear and dose proportional from 18.2 mg to 72.6 mg. Steady-state plasma concentration are typically achieved within two to four days of daily dosing. Absorption The absolute bioavailability is 14% to 17%. The maximal plasma EXXUA concentration (C max­ ) after dosing is reached within 6 hours post dose (T max ). Effect of Food After a high fat meal, T max is reached at 3 hours. A significant effect of food has been observed on the peak plasma concentration (C max ) of EXXUA and, to a lesser extent, on the total exposure (AUC0-tlast, AUC0-∞) to EXXUA. The magnitude of the food-effect was dependent of the fat content of the meal. The systemic exposure of EXXUA and major metabolites was consistently higher under fed conditions as compared to the fasted state. Gepirone C max after intake of low-fat (~ 200 calories) breakfast was 27% higher, after medium-fat (~500 calories) breakfast 55% higher and after a high-fat (~ 850 calories) breakfast 62% higher as compared to the fasted state. The AUC after intake of low-fat breakfast was about 14% higher, after a medium-fat breakfast 22% higher and after a high-fat breakfast 32 to 37% higher as compared to the fasted state. The effect of varying amounts of fat on C max and AUC of the major metabolites 3’-OH-gepirone and 1-PP were similar to that found for gepirone [see Dosage and Administration (2.2) ]. Distribution The apparent volume of distribution of EXXUA is approximately 94.5L. The in vitro plasma protein binding in human is 72% and is not concentration dependent. The in vitro plasma proteinbinding for metabolite 3’-OH-gepirone is 59%and 42% for 1-PP. Elimination The mean terminal half-life is approximately 5 hours. Metabolism EXXUA is extensively metabolized and both major metabolites 1-PP and 3’-OH-gepirone are present in plasma in higher concentrations than the parent compound. CYP3A4 is the primary enzyme catalyzing the metabolism of EXXUA to its major pharmacologically active metabolites. Excretion Following a single oral dose of [ 14 C]-labeled gepirone, approximately 81% and 13% of the administered radioactivity was recovered in the urine and feces, respectively as metabolites. 60% of the gepirone was eliminated in the urine within the first 24 hours. The presence of hepatic or renal impairment did affect the apparent clearance of EXXUA. Specific Populations Exposures of gepirone in specific populations are summarized in Figure 1 [see Dosage and Administration (2.3, 2.4 , 2.5) , Contraindications (4) , and Use in Specific Populations (8.5, 8.6, 8.7) ] . Figure 1 Effects of Specific Populations on the Pharmacokinetics of Gepirone Gepirone dose: 36.3 mg in renal, 18.2 mg in hepatic; steady-state at 18.2 mg for race and 18.2-72.6 mg for age. Data are GMRs and 90% CIs, except for Age groups (arithmetic mean ratios). AUC = area under the plasma concentration-time curve; CI = confidence interval; C max = maximum plasma concentration; GMR = geometric mean ratio. Drug Interactions Studies In Vivo Studies The effect of co-administered drugs on the pharmacokinetics of gepirone is summarized in Figure 2 [see Dosage and Administration (2.6) and Drug Interactions (7) ] . Figure 2 Effect of Co-Administered Drugs on the Pharmacokinetics of Gepirone Rifampin The effect of multiple oral dosing of potent cytochrome P450 3A4 inducer rifampin on the steady-state pharmacokinetics of EXXUA and its major metabolites 1-PP and 3’-OH-gepirone was investigated in 24 subjects. Combined therapy with rifampin (600 mg daily) and EXXUA (20 mg for two days, then 40 mg daily) decreased C max and AUC0-24 of EXXUA 20 times (EXXUA C max alone 9.63 ng/mL, with rifampin 0.491 ng/mL) and 29 times (EXXUA AUC0-24 alone 123 ng·hr/mL, with rifampin 4.19 ng·hr/mL), respectively. The C max and AUC0-24 of 3’-OH gepirone were decreased 2.5 times (3’-OH gepirone C max alone 23.0 ng/mL, with rifampin 9.30 ng/mL) and three times (3’-OH gepirone AUC0-24 alone 371 ng·hr/mL, with rifampin 126 ng·hr/mL), respectively. There was no effect on the pharmacokinetics of 1-PP (1-PP C max alone 6.37 ng/mL, with rifampin 6.02 ng/mL; 1-PP AUC0-24 alone 92.5 ng·hr/mL, with rifampin 81.1 ng·hr/mL). Glyburide Under steady-state conditions for glyburide, the addition of 36.3 mg daily of EXXUA for six days in 16 patients with stable Type II diabetes resulted in statistically significantly lower AUC (glyburide AUC 0-12 alone 574.8 ng·h/mL, with EXXUA 483.0 ng·h/mL) and C max (glyburide C max alone 121.0 ng/mL, with EXXUA 96.6 ng/mL) values for glyburide. Drugs that Interfere with Hemostasis Following coadministration of stable dose of warfarin (INR 1.4 to 2.0) with multiple daily doses of EXXUA, no significant effect was observed in INR, prothrombin values, or total warfarin (protein bound plus free drug) pharmacokinetics for warfarin. Drugs that Interfere with Protein Binding Gepirone is not highly bound to plasma protein and is not likely to be involved in interactions due to altered protein binding. In a clinical study with coadministration of EXXUA (18.2 mg) and warfarin, a highly protein-bound drug, no significant change in international normalized ratio (INR) was observed. In Vitro Studies Gepirone at concentrations of 0.5, 5, and 50 ng/mL was shown to have no significant impact on the plasma protein binding of chlorpromazine, desipramine, diazepam, phenytoin, prazosin, propranolol, verapamil, or warfarin. The binding of digoxin and haloperidol were decreased (at maximum) by 5% and 9%, respectively. The plasma protein binding of lidocaine appeared to be increased by 4.9% in the presence of gepirone. Alcohol : An in vitro study showed dissolution rate for both 18.2 mg and 72.6 mg gepirone ER tablets decreased slightly as ethanol concentration increased in 0.01N HCl and 0.1N HCl at 0%, 5%, 10%, 20% and 40% alcohol. At 20 hours and 40% alcohol, approximately (mean) 76.8% and 80.7% were dissolved for the 18.2 mg and 72.6 mg gepirone ER tablets, respectively. Transporter Systems : EXXUA and its metabolites are unlikely to cause clinically significant inhibition of the following transporters based on in vitro data: P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, and MATE2-K. As such, no clinically relevant interactions with drugs metabolized/transported by these CYP enzymes or transporters would be expected. Enzyme systems : In addition, EXXUA has not been shown to be an inhibitor or inducer of any of the cytochrome P450 enzymes [see Clinical Pharmacology (12.3) ] . Chronic administration of EXXUA is unlikely to induce the metabolism of drugs metabolized by these CYP isoforms. Figure 1 Figure 2