ژپوتیداسین

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• طولانی شدن QTc:
• از مصرف BLUJEPA در بیمارانی که سابقه طولانی شدن QTc دارند، یا با بیماری قلبی از قبل موجود مرتبط یا در بیمارانی که داروهایی دریافت می کنند که فاصله QTc را طولانی تر می کنند، خودداری کنید. (5.1)
• به دلیل افزایش مواجهه با ژپوتیداسین و خطر طولانی شدن فاصله QTc، از مصرف BLUJEPA در بیمارانی که هر یک از عوامل خطر زیر را دارند خودداری کنید: (5.1، 7.1، 8.6، 8.7)
• استفاده همزمان از مهارکننده های قوی CYP3A4
• نارسایی شدید کلیوی (نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی [eGFR] <30 میلی لیتر در دقیقه)
• نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh)
• علاوه بر این، از BLUJEPA در بیماران سوزاک ادراری تناسلی بدون عارضه، که هر یک از عوامل خطرزای زیر را برای افزایش مواجهه با ژپوتیداسین دارند، اجتناب کنید: (5.1، 7.1، 8.6، 8.7).
• استفاده همزمان از مهارکننده های CYP3A4 متوسط
• دو یا بیشتر از عوامل خطر زیر: وزن بدن بین 45 کیلوگرم تا 60 کیلوگرم، نارسایی کلیوی متوسط ​​(eGFR 30 تا 59 میلی‌لیتر در دقیقه)، نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس B)
• مهار استیل کولین استراز: دیس آرتری و سایر عوارض جانبی در بیماران دریافت کننده BLUJEPA گزارش شده است. بیماران مبتلا به بیماری‌های زمینه‌ای را که ممکن است با مهار استیل کولین استراز تشدید شود و بیمارانی که داروهای مسدودکننده عصبی عضلانی از نوع سوکسینیل کولین، داروهای آنتی کولینرژیک سیستمیک، یا مسدودکننده‌های عصبی-عضلانی غیردپلاریزان دریافت می‌کنند، تحت نظر بگیرید. (5.2)
• واکنش های حساسیت بیش از حد: واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی، در بیماران دریافت کننده BLUJEPA گزارش شده است. اگر واکنش آلرژیک به BLUJEPA رخ داد، دارو را قطع کرده و اقدامات حمایتی مناسب را انجام دهید. (5.3)
• عفونت Clostridioides difficile (CDI): CDI تقریباً با تمام عوامل ضد باکتریایی سیستمیک از جمله BLUJEPA گزارش شده است. بیماران مبتلا به اسهال را ارزیابی کنید. (5.4)

5.1 طولانی شدن QTc طولانی شدن فاصله QTc وابسته به دوز و غلظت با BLUJEPA مشاهده شده است [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. از BLUJEPA در بیمارانی که سابقه طولانی شدن فاصله QTc دارند یا مبتلایان به بیماری های قلبی قبلی مربوطه، بیمارانی که داروهای ضد آریتمی مصرف می کنند یا سایر داروهایی که به طور بالقوه ممکن است فاصله QTc را طولانی کنند، اجتناب کنید [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید]. به دلیل افزایش قرار گرفتن در معرض ژپوتیداسین (Cmax)، و خطر طولانی شدن فاصله QTc، از BLUJEPA در بیمارانی که هر یک از عوامل خطر زیر را دارند اجتناب کنید [به تداخلات دارویی (7.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6، 8.7) مراجعه کنید]:

• استفاده همزمان از مهارکننده های قوی CYP3A4
• نارسایی شدید کلیوی (نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی [eGFR] <30 میلی لیتر در دقیقه)
• نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) علاوه بر این، از BLUJEPA در بیماران سوزاک ادراری تناسلی بدون عارضه که همچنین دارای هر یک از عوامل خطرزای زیر برای افزایش مواجهه با ژپوتیداسین هستند، اجتناب کنید [به تداخلات دارویی (7.1)، استفاده در جمعیت‌های خاص مراجعه کنید (8.7)، (8.7).
• استفاده همزمان از مهارکننده های CYP3A4 متوسط
• دو یا چند مورد از عوامل خطر زیر: وزن بدن بین 45 تا 60 کیلوگرم، نارسایی کلیوی متوسط (eGFR 30 تا 59 میلی‌لیتر در دقیقه) نارسایی متوسط کبدی (کودکان - کلاس B Pugh) اگر نمی‌توان از تجویز BLUJEPA در این بیماران اجتناب کرد، در طول درمان قبلی، سرم اب را کنترل و تصحیح کنید. از نظر بالینی نشان داده شده است.

5.2 مهار استیل کولین استراز BLUJEPA یک مهارکننده برگشت پذیر استیل کولین استراز در مطالعات آزمایشگاهی آزمایشگاهی است. در کارآزمایی‌های بالینی واکنش‌های نامطلوب از جمله دیزآرتری، سنکوپ، سنکوپ، اسپاسم عضلانی، اسهال، تهوع، استفراغ، درد شکم، ترشح بیش از حد بزاق و هیپرهیدروزیس که به طور بالقوه به مهار استیل کولین استراز نسبت داده می‌شوند، مشاهده شده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید. افزایش اثرات کولینرژیک می تواند با عوارض جانبی شدید از جمله بلوک دهلیزی، برادی کاردی، برونکواسپاسم و تشنج/تشنج همراه باشد. بیماران مبتلا به شرایط پزشکی که ممکن است با مهار استیل کولین استراز تشدید شود را تحت نظر بگیرید. BLUJEPA، به عنوان یک مهارکننده استیل کولین استراز، ممکن است اثرات عصبی عضلانی شل شدن عضلانی از نوع سوکسینیل کولین را در طول بیهوشی افزایش دهد. BLUJEPA ممکن است اثرات سایر مهار کننده های استیل کولین استراز را اغراق آمیز کند. بیماران را از نظر انسداد عصبی عضلانی اغراق آمیز یا اثرات کولینرژیک بیش از حد تحت نظر بگیرید. از آنجایی که BLUJEPA ممکن است با اثرات داروهای آنتی کولینرژیک سیستمیک یا عوامل مسدودکننده عصبی عضلانی غیر دپلاریزان مخالفت کند، اگر BLUJEPA همزمان با این داروها تجویز می شود، بیماران را تحت نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید].

5.3 واکنش های حساسیت مفرط واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی، در بیماران دریافت کننده BLUJEPA گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. BLUJEPA در بیماران با سابقه حساسیت شدید به BLUJEPA منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. قبل از شروع درمان با BLUJEPA، به دقت در مورد واکنش های حساسیت قبلی به BLUJEPA پرس و جو کنید. اگر واکنش آلرژیک به BLUJEPA رخ داد، دارو را قطع کرده و اقدامات حمایتی مناسب را انجام دهید.

5.4 عفونت Clostridioides difficile عفونت Clostridioides difficile (C. difficile) تقریباً برای تمام عوامل ضد باکتریایی سیستمیک، از جمله BLUJEPA گزارش شده است و ممکن است شدت آن از اسهال خفیف تا کولیت کشنده باشد [به عوارض جانبی مراجعه کنید (6)]. درمان با عوامل ضد باکتری فلور طبیعی روده بزرگ را تغییر می دهد که منجر به رشد بیش از حد C. difficile می شود. سی. difficile سموم A و B تولید می کند که به توسعه CDI کمک می کند. ایزوله های مولد هیپرتوکسین C. difficile باعث افزایش عوارض و مرگ و میر می شود، زیرا این عفونت ها می توانند نسبت به درمان ضد میکروبی مقاوم باشند و ممکن است نیاز به کولکتومی داشته باشند. CDI باید در تمام بیمارانی که به دنبال مصرف داروهای ضد باکتری با اسهال مراجعه می کنند در نظر گرفته شود. تاریخچه پزشکی دقیق ضروری است زیرا گزارش شده است که CDI بیش از 2 ماه پس از تجویز داروهای ضد باکتری رخ می دهد. اگر CDI مشکوک یا تایید شود، مصرف مداوم داروهای ضد باکتریایی که علیه C. difficile هدایت نشده است، ممکن است نیاز به قطع شود. مدیریت مناسب مایعات و الکترولیت ها، مکمل های پروتئینی، درمان دارویی ضد باکتریایی C. مشکل، و ارزیابی جراحی باید مطابق با اندیکاسیون بالینی انجام شود.

5.5 توسعه باکتری های مقاوم به دارو تجویز BLUJEPA در غیاب عفونت باکتریایی اثبات شده یا مشکوک به شدت بعید است برای بیمار مفید باشد و خطر ایجاد باکتری های مقاوم به دارو را افزایش می دهد [به موارد مصرف و مصرف (1.3) مراجعه کنید]

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• طولانی شدن QTc [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].
• مهار استیل کولین استراز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].
• واکنش های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].
• عفونت Clostridioides difficile [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].
• uUTI: شایع ترین عوارض جانبی که در ≥1٪ بیماران رخ می دهد اسهال، تهوع، درد شکم، نفخ، سردرد، مدفوع نرم، سرگیجه، استفراغ و کاندیدیاز ولوواژینال است. (6.1)
• سوزاک ادراری تناسلی بدون عارضه: شایع ترین عوارض جانبی که در بیش از 2 درصد بیماران رخ می دهد اسهال، تهوع، درد شکم، استفراغ، نفخ، سرگیجه، مدفوع نرم، سردرد، خستگی و هیپرهیدروزیس است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با گلکسو اسمیت کلاین به شماره 1-888-825-5249 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. تجربه کارآزمایی بالینی در بیماران مبتلا به عفونت ادراری بدون عارضه ایمنی BLUJEPA در 2 کارآزمایی تصادفی دوسوکور، کنترل شده با فعال، در بیماران زن بزرگسال و کودکان 12 ساله و بالاتر با uUTI مورد ارزیابی قرار گرفت (کارآزمایی 1 و کارآزمایی 2). در مجموع 1570 بیمار با BLUJEPA و 1558 بیمار با نیتروفورانتوئین درمان شدند (جمعیت های ایمنی ادغام شده برای BLUJEPA و نیتروفورانتوئین به ترتیب). بیماران درمان را به مدت متوسط ​​5 روز دریافت کردند. در کارآزمایی‌های 1 و 2 (جمعیت تلفیقی، قصد درمان [ITT])، میانگین سنی بیماران تحت درمان با BLUJEPA 49 (محدوده 13 تا 89) سال بود. <1% کمتر از 18 سال، 77% بیماران 18 تا 64 سال، 14% 65 تا 74 سال و 8% بالای 75 سال بودند. بیماران زن (100%) و سفیدپوست (83%)، سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی (7%)، آسیایی (5%)، یا سرخپوست آمریکایی یا بومی آلاسکا (4%) بودند. برای قومیت، 33٪ به عنوان اسپانیایی / لاتین و 67٪ به عنوان غیر اسپانیایی / لاتین شناسایی شده است. اکثر بیماران از ایالات متحده (55٪) ثبت نام کردند. واکنش‌های جانبی جدی و واکنش‌های نامطلوب منجر به قطع: در کارآزمایی‌های تلفیقی (کارآزمایی‌های 1 و 2)، واکنش‌های جانبی جدی در 1/1570 (<1%) از بیماران uUTI تحت درمان با BLUJEPA و 1/1،558 (<1٪) از بیماران uUTI تحت درمان با نیتروفوران رخ داد. واکنش جانبی جدی گزارش شده با BLUJEPA دیس آرتری بود. هیچ واکنش جانبی منجر به مرگ در هر دو گروه درمانی نشد. در کارآزمایی‌های تلفیقی، واکنش‌های نامطلوب منجر به قطع درمان در 79/1570 (5%) بیمار uUTI تحت درمان با BLUJEPA و 30/1558 (2%) بیمار uUTI تحت درمان با نیتروفورانتوئین رخ داد. عوارض جانبی که در بیش از 1% از بیماران منجر به قطع درمان در بیماران تحت درمان با BLUJEPA شد شامل اسهال (3%) و حالت تهوع (1%) بود. عوارض جانبی رایج: جدول 1 عوارض جانبی را که در ≥1٪ از بیماران uUTI دریافت می کنند BLUJEPA در کارآزمایی های تلفیقی فهرست می کند (کارآزمایی های 1 و 2). جدول 1. عوارض جانبی که در ≥1٪ از بیماران مبتلا به عفونت ادراری بدون عارضه تحت درمان با BLUJEPA رخ می دهد (داده های تلفیقی کارآزمایی 1 و 2). Safety Population) یک درد شکم شامل درد شکم، درد بالای شکم، درد شکم پایین، حساسیت به لمس شکم، ناراحتی شکمی و درد گوارشی است. واکنش نامطلوب BLUJEPA N = 1,570 n (%) Nitrofurantoin N = 1,558 n (%) اسهال 258 (16) 51 (3) تهوع 146 (9) 64 (4) درد شکم a 60 (4) 34 (2) (3) (38) نفخ شکم (2) 40 (3) مدفوع نرم 37 (2) 8 (<1) سرگیجه 29 (2) 19 (1) استفراغ 28 (2) 10 (<1) کاندیدیاز ولوواژینال 20 (1) 18 (1) اسهال: در کارآزمایی‌های 1 و 2، اسهال در 258/1570 (16%) بیمار uUTI دریافت‌کننده BLUJEPA گزارش شد. 11% خفیف، 5% متوسط ​​و <1% شدید. اسهال در 2 روز اول درمان برای اکثر بیماران شروع شد و میانگین مدت اسهال 4 روز بود. واکنش‌های نامطلوب در کمتر از 1 درصد از بیماران uUTI که BLUJEPA را در کارآزمایی‌های 1 و 2 دریافت می‌کنند (تلفیقی): اختلالات گوارشی: اتساع شکم، سوء هاضمه (شامل ناراحتی اپی گاستر، نعوظ) اختلالات سیستم عصبی: پیش سنکوپ، دیزآرتری عفونت ها و هجوم: عفونت اسکلتی-عضلانی و بافت همبند اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: اختلالات اسکلتی عضلانی: اختلالات عضلانی اختلالات عروقی اختلالات چشمی تاکی کاردی: اختلالات گوش و لابیرنت تاری دید: اختلالات عمومی سرگیجه و اختلالات محل تجویز: خستگی بررسی ها: آلانین آمینوترانسفراز/آسپارتات آمینوترانسفراز باعث افزایش پوست و بافت زیر جلدی: بثورات پوستی، هیپرهیدروزیس اختلالات سیستم ایمنی: واکنش های حساسیت مفرط انتخاب واکنش های نامطلوب در بیماران مبتلا به uUTI در بیماران تحت مطالعه BLUJE1 و تحت مطالعه BLUJE2: اختلالات گوارشی: ترشح بیش از حد بزاق (با دوزهای خوراکی روزانه از 100 میلی گرم تا 6000 میلی گرم، که شامل دوزهای تایید نشده می شود) تجربه کارآزمایی بالینی در بیماران مبتلا به سوزاک ادراری تناسلی بدون عارضه ایمنی BLUJEPA در یک کارآزمایی تصادفی شده و کنترل شده با فعال (Control-Connected-Controlled) مورد بررسی قرار گرفت. در بیماران بزرگسال و اطفال 12 سال و بالاتر با بدون عارضه سوزاک ادراری تناسلی در مجموع 309 بیمار حداقل یک دوز BLUJEPA (جمعیت ایمنی) دریافت کردند. در کارآزمایی 3 (جمعیت ITT)، میانگین سنی بیماران تصادفی‌سازی شده برای دریافت BLUJEPA 33 (محدوده 16 تا 64) سال بود. 99% بیماران 18 تا 65 سال بودند (هیچ بیمار بیش از 65 سال نبود). به طور کلی، بیمارانی که به طور تصادفی برای دریافت درمان BLUJEPA انتخاب شدند، عمدتاً مرد (89٪) و سفید (74٪) بودند. عوارض جانبی جدی و عوارض جانبی منجر به قطع: هیچ واکنش جانبی جدی در بیماران سوزاک ادراری تناسلی بدون عارضه تحت درمان با BLUJEPA در کارآزمایی 3 رخ نداده است. عوارض جانبی رایج: جدول 2 عوارض جانبی را در ≥2% از بیماران مبتلا به سوزاک ادراری تناسلی بدون عارضه که BLUJEPA دریافت می کنند در کارآزمایی 3 فهرست می کند. درد شکم، درد بالای شکم و ناراحتی شکمی. b خستگی شامل خستگی و بی حالی است. واکنش نامطلوب BLUJEPA N = 309 n (%) سفتریاکسون و آزیترومایسین N = 313 n (%) اسهال 151 (49) 30 (10) تهوع 73 (24) 9 (3) درد شکم و 25 (8) 6 (2) (2) (6) (20) استفراغ (6) <22 1 (<1) سرگیجه 16 (5) 2 (<1) مدفوع نرم 16 (5) 1 (<1) سردرد 10 (3) 8 (3) خستگی b 10 (3) 0 هیپرهیدروزیس 7 (2) 0 اسهال: در کارآزمایی 3، اسهال در 151/309 (49%) بیماران سوزاک ادراری تناسلی بدون عارضه دریافت کننده BLUJEPA گزارش شد (38% شدت خفیف، 11% شدت متوسط). اکثر اپیزودهای اسهال در همان روز با دوز شروع می‌شوند، با تعداد کمی از اسهال‌ها بعد از روز 2. مدت زمان متوسط ​​2 روز بود. قطع BLUJEPA به دلیل اسهال در 1/309 (<1%) از بیماران سوزاک ادراری تناسلی بدون عارضه گزارش شد. واکنش‌های نامطلوب در کمتر از 2 درصد از بیماران سوزاک ادراری تناسلی بدون عارضه که BLUJEPA دریافت می‌کنند در کارآزمایی 3: پوست و بافت زیر جلدی: راش اختلالات قلبی: تاکی کاردی اختلالات سیستم عصبی: دیزآرتری، پیش سنکوپ، سنکوپ اختلالات اسکلتی-عضلانی و بافت همبند: اسپاسم عضلانی، میالژی، آرترالژی اختلالات عروقی: گرگرفتگی اختلالات گوارشی: ترشح بیش از حد بزاق، اتساع شکم اختلالات چشمی: بینایی تاری گوش و اختلال لابیرنتی

• نارسایی کلیوی: از مصرف BLUJEPA در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی با eGFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه، از جمله افرادی که دیالیز می شوند، خودداری کنید. (8.6)
• نارسایی کبدی: از مصرف BLUJEPA در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) خودداری کنید. (8.7)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری برای نظارت بر پیامدهای بارداری در زنانی که در دوران بارداری در معرض BLUJEPA قرار گرفته اند ایجاد می شود. زنان باردار در معرض BLUJEPA و ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند با گلکسو اسمیت کلاین با شماره 1‑888‑825‑5249 تماس بگیرند. خلاصه خطر هیچ داده ای در مورد استفاده از BLUJEPA در زنان باردار برای ارزیابی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. در مطالعات رشد جنین و جنین در موش‌ها و موش‌ها، کاهش وزن جنین و افزایش مرگ و میر جنین (تحلیل‌های دیررس) در مواجهه‌های کمتر از حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) مشاهده شد. در یک مطالعه رشد موش قبل و بعد از تولد، هیچ اثر نامطلوب رشدی در مواجهه تقریباً برابر با MRHD وجود نداشت (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین، در حاملگی های بالینی شناخته شده، به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی: ژپوتیداسین هنگام تجویز خوراکی در مطالعات رشد جنین و جنین در طول اندام زایی باعث ایجاد ناهنجاری نمی شود. کاهش وزن جنین در موش هایی که به صورت خوراکی با دوز 450 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا بیشتر (کمتر از MRHD بر اساس AUC برون یابی شده از موش های صحرایی غیرباردار) مشاهده شد. کاهش وزن جنین و افزایش تحلیل‌های دیررس جنین در موش‌ها با دوزهای خوراکی mg/kg/day 500 یا بیشتر (کمتر از MRHD بر اساس AUC برون‌یابی شده از موش‌های غیرباردار) مشاهده شد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان در موش‌ها که دوزهای خوراکی تا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً برابر با MRHD) داده شد، هیچ اثر ژپوتیداسین بر زایمان یا رشد و نمو بعد از زایمان فرزندان مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود ژپوتیداسین در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. بر اساس مطالعه‌ای روی موش‌های شیرده، ژپوتیداسین احتمالاً به شیر منتقل می‌شود (به داده‌ها مراجعه کنید). هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به BLUJEPA و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از BLUJEPA یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده ها غلظت Gepotidacin در شیر مستقیماً در حیوانات اندازه گیری نشده است. با این حال، در یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان، زمانی که ژپوتیداسین به صورت خوراکی به موش‌های مادر در دوران بارداری و شیردهی تجویز شد، در تمام دوزهای آزمایش‌شده، ژپوتیداسین در پلاسمای فرزندان شیرده آن‌ها (با دوز mg/kg/day 200 یا بیشتر بود، که انتظار می‌رفت در معرض M20 به عنوان R-H پایین‌تر از مادر منتج شود. برون یابی از قرار گرفتن در معرض در موش های غیر باردار).

8.4 استفاده در کودکان UTI بدون عارضه ایمنی و اثربخشی BLUJEPA برای درمان عفونت ادراری بدون عارضه برای درمان عفونت ادراری بدون عارضه در بیماران اطفال دختر 12 سال و بالاتر با وزن حداقل 40 کیلوگرم ثابت شده است. استفاده از BLUJEPA در این بیماران با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده BLUJEPA در بیماران زن بالغ و کودکان 12 ساله و بالاتر با uUTI و داده های فارماکوکینتیک اضافی در بیماران کودکان (12 تا <18 سال) تایید شده است [به Clinical Pharmacology (12.3) مراجعه کنید. مشخصات ایمنی BLUJEPA در بیماران اطفال دختر 12 سال و بالاتر مشابه زنان بزرگسال مبتلا به uUTI بود که با BLUJEPA درمان شده بودند [به عوارض جانبی (6.1)، مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی BLUJEPA در کودکان زیر 12 سال یا با وزن کمتر از 40 کیلوگرم ثابت نشده است. سوزاک ادراری تناسلی بدون عارضه بی‌خطر بودن و اثربخشی BLUJEPA برای درمان سوزاک ادراری تناسلی بدون عارضه در کودکان 12 ساله و بالاتر با وزن حداقل 45 کیلوگرم که گزینه‌های درمانی محدود یا بدون گزینه‌های درمانی جایگزین دارند، ثابت شده است. استفاده از BLUJEPA در این بیماران با شواهدی از یک مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده (کارآزمایی 3) در بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به سوزاک ادراری تناسلی بدون عارضه با وزن حداقل 45 کیلوگرم، و آنالیزهای فارماکوکینتیک اضافی که سطوح مواجهه با دارو مشابه را برای بیماران اطفال (در مقایسه با سنین 12 تا 18 ساله در زمینه داروشناسی <1) نشان می دهد، تأیید شده است. 12.3)، بالینی مطالعات (14.2)]. مشخصات ایمنی BLUJEPA بین داوطلبان سالم کودکان 12 تا 18 سال کمتر (12 نفر) که دو دوز 3000 میلی گرمی را در مقایسه با بزرگسالان دریافت کردند مشابه بود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی BLUJEPA برای درمان سوزاک ادراری تناسلی بدون عارضه در کودکان زیر 12 سال یا با وزن کمتر از 45 کیلوگرم ثابت نشده است.

8.5 استفاده از سالمندان UTI بدون عارضه از تعداد کل بیمارانی که در مطالعات uUTI درمان با BLUJEPA دریافت کردند (کارآزمایی های 1 و 2)، 226 (14%) 65 تا کمتر از 75 سال سن داشتند و 127 (8%) 75 سال و بالاتر بودند [به مطالعات بالینی مراجعه کنید] (14). هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی BLUJEPA بین بیماران 65 ساله و بیماران مسن تر و بزرگسالان جوانتر مشاهده نشد، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی توان رد کرد. شناخته شده است که BLUJEPA به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر عوارض جانبی به این دارو ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه بیشتر باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. کارآزمایی 3 سوزاک ادراری تناسلی بدون عارضه، تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند، شامل نمی شود.

8.6 نارسایی کلیوی برای بیماران مبتلا به uUTI یا سوزاک ادراری تناسلی بدون عارضه، در بیماران با نارسایی خفیف کلیوی (eGFR 60 تا 89 میلی لیتر در دقیقه) یا نارسایی کلیوی متوسط ​​(eGFR 30 تا 59 میلی لیتر در دقیقه) نیازی به تنظیم دوز نیست. از مصرف BLUJEPA در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا نارسایی کلیوی (eGFR <30 میلی لیتر در دقیقه)، از جمله افرادی که دیالیز می شوند، به دلیل افزایش مواجهه با ژپوتیداسین و خطر طولانی شدن QTc خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. توصیه های اضافی برای بیماران مبتلا به سوزاک ادراری تناسلی بدون عارضه برای بیماران مبتلا به سوزاک ادراری تناسلی بدون عارضه و نارسایی کلیوی متوسط ​​(eGFR 30 تا 59 میلی لیتر در دقیقه)، هنگامی که عوامل خطر اضافی برای افزایش مواجهه با ژپوتیداسین وجود دارد، از مصرف BLUJEPA خودداری کنید.

8.7 نارسایی کبدی برای بیماران مبتلا به uUTI یا سوزاک ادراری تناسلی بدون عارضه، در بیماران با نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​(کلاس A/B Child-Pugh) نیازی به تنظیم دوز نیست. از مصرف BLUJEPA در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) به دلیل افزایش مواجهه با ژپوتیداسین و خطر طولانی شدن QTc خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. توصیه‌های اضافی برای بیماران مبتلا به سوزاک ادراری تناسلی بدون عارضه برای بیماران مبتلا به سوزاک ادراری تناسلی بدون عارضه و نارسایی کبدی متوسط (کلاس C Child-Pugh)، در صورت وجود عوامل خطر اضافی برای افزایش مواجهه با ژپوتیداسین (به هشدارهای دارویی و 5 مراجعه کنید) از BLUJEPA اجتناب کنید. 12.3)].

12.1 مکانیسم اثر BLUJEPA یک داروی ضد باکتری است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک نسبت AUC داروی آزاد 24 ساعته به حداقل غلظت مهاری (MIC) در عفونت حیوانی و مدل‌های فارماکوکینتیک-فارماکودینامیک آزمایشگاهی (PK-PD) به عنوان شاخص PK-PD پیش‌بینی‌کننده آنتی‌باکتری epotidacin epoticerial نشان داده شده است. الکتروفیزیولوژی قلب اثر ژپوتیداسین بر فاصله QTc در یک کارآزمایی متقاطع دوسوکور، تصادفی، فعال (موکسی فلوکساسین 400 میلی گرم) و کنترل شده با دارونما در افراد سالمی که انفوزیون های داخل وریدی (IV) ژپوتیداسین را طی 2 ساعت دریافت کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت. اثر طولانی مدت QTc وابسته به دوز و غلظت ژپوتیداسین مشاهده شد. میانگین تغییر تصحیح شده با دارونما از مقادیر ضربان قلب پایه در حدود Tmax تقریباً 6 ضربان در دقیقه در 1000 میلی گرم وریدی (رژیم دوز و مسیر تجویز تایید شده نیست) و تقریباً 10 ضربه در دقیقه در 1800 میلی گرم IV (رژیم دوز تأیید شده و روش تجویز نیست). میانگین تغییر تصحیح شده با دارونما از مقادیر QTcF پایه در حدود Tmax 12 میلی‌ثانیه در 1000 میلی‌گرم IV و 22 میلی‌ثانیه در 1800 میلی‌گرم IV بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. C max ژپوتیداسین پس از یک دوز 1000 میلی گرمی IV (رژیم دوز و روش تجویز تایید شده نیست) تقریباً 1.2 برابر Cmax در حالت پایدار برای دوز خوراکی 1500 میلی گرم دو بار در روز است. Cmax ژپوتیداسین پس از یک دوز 1800 میلی گرمی وریدی (رژیم دوز و روش تجویز تایید شده نیست) تقریباً 1.2 برابر Cmax بعد از دومین دوز خوراکی 3000 میلی گرمی است که 12 ساعت پس از اولین دوز خوراکی داده می شود.

12.3 فارماکوکینتیک پارامترهای فارماکوکینتیک خواص فارماکوکینتیک ژپوتیداسین در جدول 4 به صورت میانگین خلاصه شده است (انحراف استاندارد [SD]) مگر اینکه طور دیگری مشخص شده باشد. جدول 4. پارامترهای فارماکوکینتیک Gepotidacin a پارامترهای فارماکوکینتیک در بیماران مبتلا به uUTI و eGFR بیشتر یا مساوی 90 میلی‌لیتر در دقیقه پس از تجویز خوراکی BLUJEPA 1500 میلی‌گرم هر 12 ساعت در 5 روز، و در نتایج شبیه‌سازی‌شده در بزرگسالان با تجویز eGFR برابر با m2/min یا بالاتر از 90 میلی‌لیتر در دقیقه ارائه می‌شوند. BLUJEPA (3000 میلی گرم) 12 ساعت مصرف شده است جدا b AUC 0-12 در حالت پایدار در بیماران مبتلا به uUTI. AUC 0-24 در روز 1 در نتایج شبیه سازی شده با سوزاک ادراری تناسلی بدون عارضه شبیه سازی شد. c مطالعات ارزیابی اثر بر غذا با وعده غذایی استاندارد و با چربی متوسط ​​انجام شد. مطالعات بالینی با یک وعده غذایی پرچرب (1000 کالری، 50٪ چربی) انجام نشد. رژیم دوز 1500 میلی گرم هر 12 ساعت در 5 روز 2 دوز 3000 میلی گرم با فاصله 12 ساعت قرار گرفتن در معرض C max (mcg/mL) a 6.3 (1.0) 11 (2.7) AUC (mcg*hour/mL) a,75 (4.9) a,b 28.5 تناسب تقریباً متناسب با دوز از 1500 تا 3000 میلی گرم تجمع 40% و حالت پایدار تا روز 3 به دست آمد. وعده غذایی) c هیچ اثر بالینی قابل توجهی بر توزیع PK ندارد V ss (L) a 172.9 (42.5) 188.0 (63.7) اتصال به پروتئین پلاسما ~ 25 تا ~ 41٪ نیمه عمر پایانی حذف (ساعت) تا 9.3 (1.3) (1.3) 9.4 ساعت کل (3 ساعت) C 33.4 (6.7) 34.8 (8.7) مسیر اولیه متابولیسم متابولیسم اکسیداتیو با واسطه CYP3A4، تولید چندین متابولیت در گردش متابولیت اصلی (%) M4 که 11% از مواد مرتبط با دارو در گردش دفع مدفوع ~ 52٪ (30٪ داروی بدون تغییر) ادرار ~ 31٪ (20٪ دارو بدون تغییر؛ راه اصلی حذف برای ژپوتیداسین جذب شده) جمعیت های خاص مدل سازی و تجزیه و تحلیل شبیه سازی ژپوتیداسین نشان داد که سن، جنس و نژاد هیچ اثر مرتبطی بر نور بالینی ندارد. وزن بدن به تنهایی منجر به اثرات بالینی قابل توجهی بر مواجهه با ژپوتیداسین نمی شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4)، (8.5) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیه: فارماکوکینتیک ژپوتیداسین در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​(eGFR 30 تا 59 میلی لیتر در دقیقه) و در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی/مرحله پایانی بیماری کلیوی (ESRD) در همودیالیز متناوب و نه در همودیالیز متناوب (eGFR/min <30) مورد بررسی قرار گرفت. Cmax و AUC پلاسما Gepotidacin در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​به ترتیب 1.2 و 1.5 برابر بیشتر از گروه کنترل سالم بود. Gepotidacin Cmax و AUC پلاسما در نارسایی شدید کلیوی/ESRD بدون همودیالیز متناوب به ترتیب 1.7 برابر و 2.1 برابر بیشتر از گروه کنترل سالم بود. Cmax و AUC ژپوتیداسین پلاسما در افراد مبتلا به ESRD که نیاز به همودیالیز متناوب داشتند، به ترتیب قبل از همودیالیز متناوب 2.3 برابر و 2.5 برابر بیشتر از افراد همسان سالم بود، و به ترتیب 6.2 برابر و 4.2 برابر بیشتر از افراد شاهد سالم بود. [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: نارسایی خفیف کبدی اثر بالینی مرتبطی بر فارماکوکینتیک ژپوتیداسین نداشت. نارسایی متوسط ​​کبدی منجر به افزایش تقریباً 1.2 برابری Cmax و AUC ژپوتیداسین پلاسما در مقایسه با عملکرد طبیعی کبد شد. در افراد با نارسایی شدید کبدی در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد، پارامترهای مواجهه پلاسمایی با ژپوتیداسین (Cmax و AUC) به ترتیب تقریباً 1.9 برابر و 1.7 برابر افزایش یافت [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.7)]. مطالعات تداخل دارویی مطالعات تداخل دارویی بالینی و رویکردهای مبتنی بر مدل: اثر مهارکننده‌های قوی CYP3A4 بر فارماکوکینتیک ژپوتیداسین: تجویز همزمان یک مهارکننده قوی CYP3A4 (ایتراکونازول. 200 میلی گرم در روز به مدت 3 روز) و یک دوز 1500 میلی گرمی BLUJEPA منجر به افزایش حداکثر غلظت (Cmax) ژپوتیداسین تقریباً 1.4 برابر و سطح زیر منحنی (AUC) تقریباً 1.5 برابر شد [به تداخلات دارویی مراجعه کنید] (7. اثر القاء کننده های قوی CYP3A4 بر فارماکوکینتیک ژپوتیداسین: تجویز همزمان BLUJEPA (تک دوز 1500 میلی گرم) با یک القاء کننده قوی CYP3A4 (ریفامپین؛ 600 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز) منجر به کاهش 52 درصدی AUC (0-∞) gepotidacin پلاسما شد [به تداخلات دارویی مراجعه کنید] (7). اثر BLUJEPA بر فارماکوکینتیک سایر داروها: تجویز همزمان یک دوز 0.5 میلی‌گرمی دیگوکسین با دو دوز 3000 میلی‌گرمی BLUJEPA (یک مهارکننده گلیکوپروتئین P در شرایط آزمایشگاهی)، با فاصله 12 ساعت (که دوز تأیید شده BLUJEPA نیست)، منجر به افزایش 1.5 برابری در دوز دیگوکسین C پس از 1 تا 1 برابر (Aseat C max) شد. در AUC دیگوکسین (0-∞) و دیگوکسین T max تاخیری [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. تجویز همزمان میدازولام (2 میلی گرم تک دوز) با BLUJEPA (2 دوز 3000 میلی گرمی، با فاصله 12 ساعت؛ دوز تایید نشده BLUJEPA) منجر به افزایش 1.9 برابری AUC (0-∞) میدازولام شد [به تداخلات دارویی مراجعه کنید] (7). تأثیر مهارکننده‌های CYP3A متوسط ​​بر فارماکوکینتیک ژپوتیداسین: تجویز همزمان یک مهارکننده CYP3A متوسط ​​(فلوکونازول) و یک دوز 1500 میلی گرمی BLUJEPA پیش بینی می شود که Cmax ژپوتیداسین را 1.3 برابر و AUC را 1.5 برابر افزایش دهد [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7.1)]. تأثیر القاکننده های CYP3A متوسط ​​بر فارماکوکینتیک ژپوتیداسین: پیش‌بینی می‌شود که مصرف همزمان یک القاکننده CYP3A متوسط ​​(افاویرنز) و یک دوز 1500 میلی‌گرمی BLUJEPA باعث کاهش AUC و Cmax به ترتیب 49 و 34 درصد شود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. مطالعات تداخل دارویی در شرایط آزمایشگاهی: در شرایط آزمایشگاهی، ژپوتیداسین القاکننده CYP1A2، 2B6 یا 3A4 نبود. در شرایط آزمایشگاهی، ژپوتیداسین سوبسترای هیچ یک از پلی پپتیدهای ناقل آنیون آلی کبدی (OATPs) 1B1، 1B3، و 2B1، ناقلان آنیون آلی (OATs) OAT1، OAT2 و OAT3، ناقلان کاتیون آلی (OCTs) OCT2 و OCT3 نیست. مطالعات آزمایشگاهی که در آن پتانسیل تداخل دارویی از نظر بالینی بیشتر ارزیابی نشده است: در شرایط آزمایشگاهی، ژپوتیداسین اکستروژن چند دارو و سم (MATEs) MATE1 (IC 50 = 16.6 میکرومولار) و MATE2-K (IC 50 = 6.9 میکرومولار) را مهار کرد. در شرایط آزمایشگاهی، ژپوتیداسین سوبسترای پروتئین مقاوم به سرطان پستان (نسبت شار حداکثر 11.0) است.

12.4 Microbiology Mechanism of Action BLUJEPA is a triazaacenaphthylene antibacterial that inhibits Type II topoisomerases including bacterial topoisomerase II (DNA gyrase) and topoisomerase IV, thereby inhibiting DNA replication. Gepotidacin has bactericidal activity against pathogens as determined by time‑kill studies. In vitro studies demonstrated a gepotidacin post‑antibiotic effect ranging from 1.8 to 2.2 hours for E. coli , 1 to >6.6 hours for K. pneumoniae , 1.4 to 3 hours for P. mirabilis , 1 to 2.6 hours for C. freundii , 2.7 to 4.3 hours for S. saprophyticus , 1.2 to 2.7 hours for E. faecalis , and 0.7 to 1 hour for N. gonorrhoeae at 5 times the MIC. Resistance Although no clear mechanisms of resistance have been identified for gepotidacin, potential mechanisms that may impact gepotidacin activity are gepotidacin‑specific alterations of DNA gyrase (g yr A, g yr B) and/or topoisomerase IV ( parC , parE ) gene targets, plasmid‑mediated quinolone resistance genes (especially qnr ), and efflux. The following amino acids may be important for gepotidacin activity GyrA P35, V44, D82, A175, GyrB D426, P445 and ParC D79 (based on E. coli numbering) as shown through studies with isogenic mutants in E. coli and K. pneumoniae . The amino acids GyrA D90, A92 and ParC D86 (based on N. gonorrhoeae numbering) as shown through studies with isogenic mutants in N. gonorrhoeae may also be important. A single target‑specific mutation may not significantly impact gepotidacin activity. In studies of certain amino acid substitutions in GyrA and ParC of E.coli and N. gonorrhoeae , a direct relationship between gepotidacin and fluoroquinolone susceptibility was not established. However, in a study of isogenic N. gonorrhoeae strains with mutations in GyrA S91F, A92T, D95G, and ParC D86N, resistance to both gepotidacin and ciprofloxacin was observed. The clinical significance of these findings is unknown. Gepotidacin activity against E. coli , K. pneumoniae , and N. gonorrhoeae is unrelated to beta‑lactam resistance mechanisms. The frequency of resistance development to gepotidacin due to spontaneous mutations in the gram‑negative pathogens and gram‑positive uropathogens tested in vitro at 10 times MIC ranged from 10 -9 to 10 -10 . Target‑specific cross‑resistance with other classes of antibacterial drugs has not been identified; therefore, isolates resistant to other drugs may be susceptible to gepotidacin. However, isolates of Enterobacterales with ≥4‑fold increases in gepotidacin MIC have been identified in vitro and in clinical studies. Using an unapproved single dose of ≤3,000 mg of gepotidacin, three microbiological failures were reported among patients from the Phase 2 clinical study with N. gonorrhoeae isolates with a baseline MIC of 1 mcg/mL. Two of these isolates at the end of treatment, had mutations in GyrA and ParC known to be important for gepotidacin binding to the target (ParC D86N, GyrA A92T), and resistance to gepotidacin (MIC increased ≥32‑fold). Using 3,000 mg of gepotidacin followed by a second 3,000 mg dose taken approximately 12 hours later, no N. gonorrhoeae isolates with gepotidacin MIC values >2 mcg/mL were observed, including for pre‑treatment isolates with a ParC D86N mutation. During clinical studies, gepotidacin demonstrated activity against some isolates of the following multilocus sequence typing (MLST) for E. coli : ST10, ST131, ST1193, ST69, ST95 and ST73. In vitro activity was also demonstrated against the following N. gonorrhoeae MLSTs: ST11422, ST11706, ST1580, ST1583, ST7363, ST7822 and ST9362. Interaction with Other Antimicrobials In in vitro studies, no antagonism against Enterobacterales or gram‑positive isolates was observed for gepotidacin in combination with multiple antibacterial drugs, including fluoroquinolones, sulfonamides, cephalosporins, macrolides, tetracyclines, aminoglycosides, glycopeptides, carbapenems, nitrofurans, monobactams, and oxazolidinones, or for N. gonorrhoeae for gepotidacin in combination with fluoroquinolones, cephalosporins, macrolides, tetracyclines, aminoglycosides, pleuromutilins, and aminocyclitols. Antimicrobial Activity Gepotidacin has been shown to be active against most isolates of the following microorganisms, both in vitro and in clinical infections [see Indications and Usage ( 1 )] : Uncomplicated UTI: Aerobic bacteria Gram‑positive bacteria Enterococcus faecalis Staphylococcus saprophyticus Gram ‑ negative bacteria Citrobacter freundii complex Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Uncomplicated Urogenital Gonorrhea: Aerobic bacteria Gram ‑ negative bacteria Neisseria gonorrhoeae The following in vitro data are available, but their clinical significance is unknown. At least 90 percent of the following bacteria exhibit an in vitro minimum inhibitory concentration (MIC) less than or equal to the susceptible breakpoint for gepotidacin against isolates of similar genus or organism group. However, the efficacy of gepotidacin in treating clinical infections caused by these bacteria has not been established in adequate and well‑controlled clinical trials. Aerobic bacteria Gram ‑ negative bacteria Citrobacter koseri Klebsiella aerogenes Klebsiella oxytoca/Raoltella ornithinolytica Morganella morganii Proteus mirabilis Providencia rettgeri Susceptibility Test Methods For specific information regarding susceptibility test interpretive criteria and associated test methods and quality control standards recognized by FDA for this drug, please see: https://www.fda.gov/STIC .

پارامترهای فارماکوکینتیک خواص فارماکوکینتیک ژپوتیداسین در جدول 4 به صورت میانگین خلاصه شده است (انحراف استاندارد [SD]) مگر اینکه طور دیگری مشخص شده باشد. جدول 4. پارامترهای فارماکوکینتیک Gepotidacin a پارامترهای فارماکوکینتیک در بیماران مبتلا به uUTI و eGFR بیشتر یا مساوی 90 میلی‌لیتر در دقیقه پس از تجویز خوراکی BLUJEPA 1500 میلی‌گرم هر 12 ساعت در 5 روز، و در نتایج شبیه‌سازی‌شده در بزرگسالان با تجویز eGFR برابر با m2/min یا بالاتر از 90 میلی‌لیتر در دقیقه ارائه می‌شوند. BLUJEPA (3000 میلی گرم) 12 ساعت مصرف شده است جدا b AUC 0-12 در حالت پایدار در بیماران مبتلا به uUTI. AUC 0-24 در روز 1 در نتایج شبیه سازی شده با سوزاک ادراری تناسلی بدون عارضه شبیه سازی شد. c مطالعات ارزیابی اثر بر غذا با وعده غذایی استاندارد و با چربی متوسط ​​انجام شد. مطالعات بالینی با یک وعده غذایی پرچرب (1000 کالری، 50٪ چربی) انجام نشد. رژیم دوز 1500 میلی گرم هر 12 ساعت در 5 روز 2 دوز 3000 میلی گرم با فاصله 12 ساعت قرار گرفتن در معرض C max (mcg/mL) a 6.3 (1.0) 11 (2.7) AUC (mcg*hour/mL) a,75 (4.9) a,b 28.5 تناسب تقریباً متناسب با دوز از 1500 تا 3000 میلی گرم تجمع 40% و حالت پایدار تا روز 3 به دست آمد. وعده غذایی) c هیچ اثر بالینی قابل توجهی بر توزیع PK ندارد V ss (L) a 172.9 (42.5) 188.0 (63.7) اتصال به پروتئین پلاسما ~ 25 تا ~ 41٪ نیمه عمر پایانی حذف (ساعت) تا 9.3 (1.3) (1.3) 9.4 ساعت کل (3 ساعت) C 33.4 (6.7) 34.8 (8.7) مسیر اولیه متابولیسم متابولیسم اکسیداتیو با واسطه CYP3A4، تولید چندین متابولیت در گردش متابولیت اصلی (%) M4 که 11% از مواد مرتبط با دارو در گردش دفع مدفوع ~ 52٪ (30٪ داروی بدون تغییر) ادرار ~ 31٪ (20٪ دارو بدون تغییر؛ راه اصلی حذف برای ژپوتیداسین جذب شده) جمعیت های خاص مدل سازی و تجزیه و تحلیل شبیه سازی ژپوتیداسین نشان داد که سن، جنس و نژاد هیچ اثر مرتبطی بر نور بالینی ندارد. وزن بدن به تنهایی منجر به اثرات بالینی قابل توجهی بر مواجهه با ژپوتیداسین نمی شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4)، (8.5) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیه: فارماکوکینتیک ژپوتیداسین در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​(eGFR 30 تا 59 میلی لیتر در دقیقه) و در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی/مرحله پایانی بیماری کلیوی (ESRD) در همودیالیز متناوب و نه در همودیالیز متناوب (eGFR/min <30) مورد بررسی قرار گرفت. Cmax و AUC پلاسما Gepotidacin در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​به ترتیب 1.2 و 1.5 برابر بیشتر از گروه کنترل سالم بود. Gepotidacin Cmax و AUC پلاسما در نارسایی شدید کلیوی/ESRD بدون همودیالیز متناوب به ترتیب 1.7 برابر و 2.1 برابر بیشتر از گروه کنترل سالم بود. Cmax و AUC ژپوتیداسین پلاسما در افراد مبتلا به ESRD که نیاز به همودیالیز متناوب داشتند، به ترتیب قبل از همودیالیز متناوب 2.3 برابر و 2.5 برابر بیشتر از افراد همسان سالم بود، و به ترتیب 6.2 برابر و 4.2 برابر بیشتر از افراد شاهد سالم بود. [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: نارسایی خفیف کبدی اثر بالینی مرتبطی بر فارماکوکینتیک ژپوتیداسین نداشت. نارسایی متوسط ​​کبدی منجر به افزایش تقریباً 1.2 برابری Cmax و AUC ژپوتیداسین پلاسما در مقایسه با عملکرد طبیعی کبد شد. در افراد با نارسایی شدید کبدی در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد، پارامترهای مواجهه پلاسمایی با ژپوتیداسین (Cmax و AUC) به ترتیب تقریباً 1.9 برابر و 1.7 برابر افزایش یافت [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.7)]. مطالعات تداخل دارویی مطالعات تداخل دارویی بالینی و رویکردهای مبتنی بر مدل: اثر مهارکننده‌های قوی CYP3A4 بر فارماکوکینتیک ژپوتیداسین: تجویز همزمان یک مهارکننده قوی CYP3A4 (ایتراکونازول. 200 میلی گرم در روز به مدت 3 روز) و یک دوز 1500 میلی گرمی BLUJEPA منجر به افزایش حداکثر غلظت (Cmax) ژپوتیداسین تقریباً 1.4 برابر و سطح زیر منحنی (AUC) تقریباً 1.5 برابر شد [به تداخلات دارویی مراجعه کنید] (7. اثر القاء کننده های قوی CYP3A4 بر فارماکوکینتیک ژپوتیداسین: تجویز همزمان BLUJEPA (تک دوز 1500 میلی گرم) با یک القاء کننده قوی CYP3A4 (ریفامپین؛ 600 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز) منجر به کاهش 52 درصدی AUC (0-∞) gepotidacin پلاسما شد [به تداخلات دارویی مراجعه کنید] (7). اثر BLUJEPA بر فارماکوکینتیک سایر داروها: تجویز همزمان یک دوز 0.5 میلی‌گرمی دیگوکسین با دو دوز 3000 میلی‌گرمی BLUJEPA (یک مهارکننده گلیکوپروتئین P در شرایط آزمایشگاهی)، با فاصله 12 ساعت (که دوز تأیید شده BLUJEPA نیست)، منجر به افزایش 1.5 برابری در دوز دیگوکسین C پس از 1 تا 1 برابر (Aseat C max) شد. در AUC دیگوکسین (0-∞) و دیگوکسین T max تاخیری [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. تجویز همزمان میدازولام (2 میلی گرم تک دوز) با BLUJEPA (2 دوز 3000 میلی گرمی، با فاصله 12 ساعت؛ دوز تایید نشده BLUJEPA) منجر به افزایش 1.9 برابری AUC (0-∞) میدازولام شد [به تداخلات دارویی مراجعه کنید] (7). تأثیر مهارکننده‌های CYP3A متوسط ​​بر فارماکوکینتیک ژپوتیداسین: تجویز همزمان یک مهارکننده CYP3A متوسط ​​(فلوکونازول) و یک دوز 1500 میلی گرمی BLUJEPA پیش بینی می شود که Cmax ژپوتیداسین را 1.3 برابر و AUC را 1.5 برابر افزایش دهد [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7.1)]. تأثیر القاکننده های CYP3A متوسط ​​بر فارماکوکینتیک ژپوتیداسین: پیش‌بینی می‌شود که مصرف همزمان یک القاکننده CYP3A متوسط ​​(افاویرنز) و یک دوز 1500 میلی‌گرمی BLUJEPA باعث کاهش AUC و Cmax به ترتیب 49 و 34 درصد شود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. مطالعات تداخل دارویی در شرایط آزمایشگاهی: در شرایط آزمایشگاهی، ژپوتیداسین القاکننده CYP1A2، 2B6 یا 3A4 نبود. در شرایط آزمایشگاهی، ژپوتیداسین سوبسترای هیچ یک از پلی پپتیدهای ناقل آنیون آلی کبدی (OATPs) 1B1، 1B3، و 2B1، ناقلان آنیون آلی (OATs) OAT1، OAT2 و OAT3، ناقلان کاتیون آلی (OCTs) OCT2 و OCT3 نیست. مطالعات آزمایشگاهی که در آن پتانسیل تداخل دارویی از نظر بالینی بیشتر ارزیابی نشده است: در شرایط آزمایشگاهی، ژپوتیداسین اکستروژن چند دارو و سم (MATEs) MATE1 (IC 50 = 16.6 میکرومولار) و MATE2-K (IC 50 = 6.9 میکرومولار) را مهار کرد. در شرایط آزمایشگاهی، ژپوتیداسین سوبسترای پروتئین مقاوم به سرطان پستان (نسبت شار حداکثر 11.0) است.