Givinostat

DUVYZAT برای درمان دیستروفی عضلانی دوشن (DMD) در بیماران 6 سال و بالاتر نشان داده شده است. DUVYZAT یک مهارکننده هیستون داستیلاز است که برای درمان دیستروفی عضلانی دوشن (DMD) در بیماران 6 سال و بالاتر تجویز می شود. (1)

قبل از شروع DUVYZAT، تعداد پلاکت ها و تری گلیسیریدهای پایه را به دست آورید و ارزیابی کنید. DUVYZAT را در بیماران با تعداد پلاکت کمتر از 10^9/150 در لیتر شروع نکنید. (2.1، 5.1، 5.2) دوز DUVYZAT بر اساس وزن بدن بیمار است. (2.2) به صورت خوراکی دو بار در روز همراه با غذا تجویز شود. (2.2) برای کاهش تعداد پلاکت، اسهال، افزایش تری گلیسیرید یا طولانی شدن QTc ممکن است نیاز به اصلاح دوز باشد. (2.3، 5.1، 5.2، 5.3، 5.4)

2.1 ارزیابی و آزمایش توصیه شده قبل از شروع DUVYZAT شمارش پایه پلاکتی و تری گلیسیرید را قبل از شروع DUVYZAT دریافت و ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) مراجعه کنید]. DUVYZAT را در بیماران با تعداد پلاکت کمتر از 109×150 در لیتر شروع نکنید. تعداد پلاکت ها و تری گلیسیریدها را همانطور که در طول درمان توصیه می شود کنترل کنید تا تعیین کنید که آیا تغییرات دوز مورد نیاز است یا خیر [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. علاوه بر این، در بیماران مبتلا به بیماری زمینه‌ای قلبی یا مصرف همزمان داروهایی که باعث طولانی‌شدن QT می‌شوند، هنگام شروع درمان با DUVYZAT، در طول مصرف همزمان، و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، نوار قلب دریافت کنید [به دوز و تجویز (2.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و تداخلات دارویی مراجعه کنید (7.2).

2.2 دوز توصیه شده دوز توصیه شده DUVYZAT بر اساس وزن بدن است و به صورت خوراکی دو بار در روز همراه با غذا تجویز می شود (جدول 1 را ببینید) [به مقدار و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. جدول 1: دوز توصیه شده در بیماران 6 سال و بالاتر برای درمان وزن DMD بر اساس وزن واقعی بدن دوز سوسپانسیون خوراکی حجم 10 کیلوگرم تا کمتر از 20 کیلوگرم 22.2 میلی گرم دو بار در روز 2.5 میلی لیتر دو بار در روز 20 کیلوگرم تا کمتر از 40 کیلوگرم 30 کیلوگرم دو بار در روز 35 میلی گرم در لیتر 2 بار در روز 4. 44.3 میلی گرم دو بار در روز 5 میلی لیتر دو بار در روز 60 کیلوگرم یا بیشتر 53.2 میلی گرم دو بار در روز 6 میلی لیتر دو بار در روز 2.3 مقدار مصرف تغییرات عوارض جانبی کاهش پلاکت ها، اسهال، افزایش تری گلیسیرید DUVYZAT ممکن است باعث واکنش های نامطلوب شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2، 5.3) مراجعه کنید]، که ممکن است نیاز به تغییر دوز داشته باشد (اگر به جدول 2 مراجعه کنید): تعداد پلاکت کمتر از 150 x 109/L در دو ارزیابی به فاصله یک هفته یا اسهال متوسط ​​یا شدید یا تری گلیسیرید ناشتا > 300 میلی گرم در دسی لیتر تأیید شده توسط دو ارزیابی با فاصله یک هفته بر اساس شدت این عوارض جانبی، قطع درمان قبل از تغییر دوز باید در نظر گرفته شود. جدول 2: اصلاح دوز برای عوارض جانبی در بیماران 6 سال و بالاتر برای درمان DMD اصلاح دوز اول اگر واکنش (های) نامطلوب بعد از اولین تغییر دوز ادامه داشت، به اصلاح دوز دوم ادامه دهید. تغییر دوز دوم اگر پس از تغییر دوز دوم، واکنش (های) نامطلوب ادامه یابد، DUVYZAT باید قطع شود. وزن بر اساس وزن واقعی بدن دوز سوسپانسیون خوراکی حجم دوز سوسپانسیون خوراکی حجم 10 کیلوگرم تا کمتر از 20 کیلوگرم 17.7 میلی گرم دو بار در روز 2 میلی لیتر دو بار در روز 13.3 میلی گرم دو بار در روز 1.5 میلی لیتر دو بار در روز 20 کیلوگرم تا کمتر از 40 کیلوگرم 22.2 میلی گرم در لیتر دو بار در روز 22.2 میلی گرم در لیتر دو بار در روز 215. 40 کیلوگرم تا کمتر از 60 کیلوگرم 31 میلی گرم دو بار در روز 3.5 میلی لیتر دو بار در روز 26.6 میلی گرم دو بار در روز 3 میلی لیتر دو بار در روز 60 کیلوگرم یا بیشتر 39.9 میلی گرم دو بار در روز 4.5 میلی لیتر دو بار در روز 35.4 میلی گرم دو بار در روز 4 میلی لیتر دو بار در روز طولانی شدن فاصله QTc از DUVYZAT خودداری کنید اگر فاصله QTc > 500 میلی ثانیه یا تغییر از سطح پایه > 60 میلی ثانیه است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و دارو مراجعه کنید.

2.4 دستورالعمل های آماده سازی و تجویز برای جزئیات بیشتر به دستورالعمل های استفاده مراجعه کنید. قبل از استفاده، سوسپانسیون DUVYZAT را برای حداقل 30 ثانیه با برعکس کردن بطری 180 درجه تکان دهید. همگن بودن سوسپانسیون را بصری بررسی کنید. با استفاده از یک سرنگ خوراکی مدرج، حجم مناسب سوسپانسیون را مطابق با دوز تجویز شده DUVYZAT اندازه گیری کنید. با سرنگ مدرج خوراکی ارائه شده به صورت خوراکی تجویز شود.

2.5 دوز فراموش شده در صورت فراموشی یک دوز، بیماران نباید دوز دوز یا اضافی مصرف کنند.

سوسپانسیون خوراکی: 8.86 میلی گرم در میلی لیتر جیوینوستات به صورت سوسپانسیون سفید تا مایل به سفید یا صورتی کم رنگ با طعم کرم هلو. سوسپانسیون خوراکی: 8.86 میلی گرم در میلی لیتر جیوینوستات. (3)

هیچ کدام. هیچ کدام. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی تغییرات خونی: DUVYZAT می تواند باعث ترومبوسیتوپنی وابسته به دوز و سایر علائم سرکوب میلوسکوپی، از جمله کم خونی و نوتروپنی شود. نظارت بر پلاکت ها؛ ممکن است نیاز به تنظیم یا قطع دوز باشد. (2.3، 5.1) افزایش تری گلیسیرید: افزایش تری گلیسیرید ممکن است رخ دهد. ممکن است تغییر دوز مورد نیاز باشد. ممکن است نیاز به قطع باشد. (2.3، 5.2) اختلالات گوارشی: در صورت بروز اسهال متوسط ​​یا شدید، دوز را تنظیم کنید. در طول درمان با DUVYZAT ممکن است داروهای ضد استفراغ یا ضد اسهال در نظر گرفته شود. در صورت تداوم علائم، DUVYZAT را قطع کنید. (2.3، 5.3) طولانی شدن QTc: از مصرف DUVYZAT در بیمارانی که در معرض افزایش خطر آریتمی بطنی هستند، خودداری کنید. (2.1، 5.4، 7.2)

5.1 تغییرات هماتولوژیک DUVYZAT می تواند باعث ترومبوسیتوپنی وابسته به دوز و سایر علائم سرکوب سلولی، از جمله کاهش هموگلوبین و نوتروپنی شود. در مطالعه 1 [مطالعات بالینی (14) را ببینید]، ترومبوسیتوپنی در 33 درصد از بیماران تحت درمان با DUVYZAT در مقایسه با بیمارانی که دارونما دریافت نمی کردند، رخ داد. حداکثر کاهش پلاکت در 2 ماه اول درمان رخ داد و در طول دوره درمان کم باقی ماند. در تعداد کمی از بیماران، ترومبوسیتوپنی با حوادث خونریزی از جمله اپیستاکسی، هماتوم یا کوفتگی همراه بود. تعداد پایین پلاکت باعث کاهش دوز DUVYZAT در 28 درصد از بیماران شد. بیمارانی که تعداد پلاکت پایه آنها کمتر از حد نرمال بود، از مطالعه حذف شدند. کاهش هموگلوبین و کاهش نوتروفیل ها نیز در بیماران تحت درمان با DUVYZAT در مقایسه با دارونما مشاهده شد. شمارش خون را هر 2 هفته برای 2 ماه اول درمان، در ماه 3 و سپس هر 3 ماه یکبار کنترل کنید. دوز DUVYZAT را برای ترومبوسیتوپنی تایید شده اصلاح کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. در صورت تشدید ناهنجاری ها با وجود تغییر دوز، درمان باید برای همیشه قطع شود. اگر بیمار علائم یا نشانه های ترومبوسیتوپنی را نشان داد، در اسرع وقت شمارش پلاکت ها را انجام دهید و دوز را تا تایید تعداد پلاکت ها نگه دارید.

5.2 افزایش تری گلیسیرید DUVYZAT می تواند باعث افزایش تری گلیسیرید شود. در مطالعه 1 [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]، هیپرتری گلیسیریدمی در 23 درصد از بیماران تحت درمان با DUVYZAT (یکی از آنها هیپرتری گلیسیریدمی خانوادگی داشت) در مقایسه با 7 درصد بیمارانی که دارونما مصرف می کردند، رخ داد. تری گلیسیرید بالا (یعنی سطوح بیش از 300 میلی گرم در دسی لیتر) منجر به قطع و منجر به تغییر دوز به ترتیب در 2% و 8% بیماران تحت درمان با DUVYZAT شد. تری گلیسیرید را در 1 ماه، 3 ماه، 6 ماه و سپس هر 6 ماه پس از آن کنترل کنید. اگر تری گلیسیرید ناشتا بیش از 300 میلی گرم در دسی لیتر تأیید شد، دوز را تغییر دهید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. در صورتی که تری گلیسیرید علیرغم مداخلات غذایی کافی و تنظیم دوز، همچنان بالا بماند، درمان با DUVYZAT باید قطع شود.

5.3 اختلالات گوارشی اختلالات گوارشی، از جمله اسهال، تهوع/استفراغ، و درد شکم، واکنش های نامطلوب رایج در کارآزمایی های بالینی DUVYZAT در DMD بودند. در مطالعه 1، اسهال در 37 درصد از بیماران تحت درمان با DUVYZAT (با 1 مورد شدید گزارش شده) در مقایسه با 20 درصد از بیمارانی که دارونما دریافت می کردند، گزارش شد. اسهال معمولاً در چند هفته اول پس از شروع درمان با DUVYZAT رخ می دهد. استفراغ و تهوع، گاهی اوقات شدید و معمولاً در 2 ماه اول درمان رخ می دهد، در 32٪ از بیماران تحت درمان با DUVYZAT در مقایسه با 18٪ بیمارانی که دارونما مصرف می کردند، رخ داد. درد شکم در 34 درصد بیماران تحت درمان با DUVYZAT در مقایسه با 25 درصد بیمارانی که دارونما دریافت کرده بودند، رخ داد. یک مورد از درد شکم جدی بود. در طول درمان با DUVYZAT ممکن است داروهای ضد استفراغ یا ضد اسهال در نظر گرفته شود. برای جلوگیری از کم آبی مایعات و الکترولیت ها باید در صورت نیاز جایگزین شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. دوز DUVYZAT را در بیماران مبتلا به اسهال متوسط ​​یا شدید اصلاح کنید و در صورت تداوم علائم قابل توجه، درمان باید قطع شود [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید].

5.4 طولانی شدن QTc DUVYZAT می تواند باعث طولانی شدن فاصله QTc شود [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. از مصرف DUVYZAT در بیمارانی که در معرض افزایش خطر آریتمی های بطنی (از جمله تورساد د پوینتز) هستند، مانند بیماران مبتلا به سندرم مادرزادی QT طولانی، بیماری عروق کرونر، اختلالات الکترولیت [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)]، [مصرف طولانی مدت داروی دیگر از داروها] خودداری کنید. تعاملات (7.2) ] . قبل از شروع درمان با DUVYZAT در بیماران مبتلا به بیماری قلبی زمینه‌ای یا در بیمارانی که همزمان از داروهایی استفاده می‌کنند که باعث طولانی شدن QT می‌شوند، نوار قلب دریافت کنید.

هنگامی که DUVYZAT در ترکیب با یک سوبسترای خوراکی حساس به CYP3A4 یا یک سوبسترای حساس ناقل OCT2 استفاده می شود، که تغییر کوچکی در غلظت پلاسمایی بستر ممکن است منجر به سمیت های جدی شود، به دقت نظارت کنید. (7.1) از مصرف همزمان با سایر داروهایی که فاصله QTc را طولانی می کنند خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان آن اجتناب کرد ECG را کنترل کنید. (7.2)

7.1 اثر DUVYZAT بر سایر داروها، سوبستراهای حساس به CYP3A4 Givinostat یک مهارکننده ضعیف روده ای CYP3A4 است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. هنگامی که DUVYZAT در ترکیب با سوبستراهای حساس به CYP3A4 تجویز می شود که یک تغییر کوچک در غلظت پلاسمایی بستر ممکن است منجر به سمیت های جدی شود، به دقت کنترل کنید. سوبستراهای حساس OCT2 Givinostat یک مهارکننده ضعیف ناقل جذب کلیوی OCT2 است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. هنگام استفاده از DUVYZAT در ترکیب با داروهایی که به عنوان سوبسترای حساس ناقل OCT2 شناخته می شوند، که یک تغییر کوچک در غلظت پلاسمایی بستر ممکن است منجر به سمیت های جدی شود، به دقت نظارت کنید.

7.2 تأثیر سایر داروها بر DUVYZAT داروهایی که فاصله QTc را طولانی می کنند از مصرف همزمان DUVYZAT با سایر محصولات با پتانسیل شناخته شده برای طولانی کردن فاصله QTc خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان اجتناب کرد، هنگام شروع، در حین مصرف همزمان، و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، نوار قلب دریافت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. اگر فاصله QTc > 500 میلی‌ثانیه باشد یا تغییر از خط پایه > 60 میلی‌ثانیه باشد، DUVYZAT را متوقف کنید [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. DUVYZAT باعث طولانی شدن فاصله QTc می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. مصرف همزمان DUVYZAT با سایر محصولاتی که فاصله QTc را طولانی‌تر می‌کنند، ممکن است منجر به افزایش بیشتر فاصله QTc و عوارض جانبی مرتبط با طولانی شدن فاصله QTc، از جمله Torsade de pointes، سایر آریتمی‌های جدی و مرگ ناگهانی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در زیر و در جاهای دیگر برچسب توضیح داده شده است: تغییرات هماتولوژیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] تری گلیسیرید را افزایش داده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] اختلالات گوارشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]] طولانی شدن QTc [در اکثر موارد هشدارها و اقدامات احتیاطی را ببینید. بیماران تحت درمان با DUVYZAT) عبارتند از اسهال، درد شکم، ترومبوسیتوپنی، تهوع/استفراغ، هیپرتری گلیسیریدمی، و پیرکسی (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با ITF Therapeutics, LLC تماس بگیرید. در 1-833-582-4312 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده و کنترل‌نشده روی بیماران مبتلا به DMD تأیید شده، 222 بیمار مرد 6 سال و بالاتر با DUVYZAT تحت درمان قرار گرفتند که شامل 210 بیمار برای 6 ماه ≥، 187 بیمار برای ≥ 12 ماه، و 105 بیمار برای 24 ماه بیشتر بود. مشخصات ایمنی DUVYZAT بر اساس یک مطالعه 18 ماهه دوسوکور و کنترل شده با دارونما در مجموع 179 بیمار DMD سرپایی با سن 6 سال یا بیشتر تحت درمان همزمان استروئیدی (مطالعه 1) است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. دوز در مطالعه 1 بر اساس وزن بود [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. بیماران در صورت داشتن ناهنجاری های زیر در بازدید غربالگری از مطالعه حذف شدند: تعداد پلاکت ها، گلبول های سفید خون یا هموگلوبین کمتر از حد نرمال، تری گلیسیرید > 300 میلی گرم در دسی لیتر (3.42 میلی مول در لیتر) در حالت ناشتا، یا دارای فاصله QT اصلاح شده در پایه، تصحیح Fridericia (QTcF) بیش از 450 میلی ثانیه (میانگین یک مطالعه بیشتر برای 35 دقیقه) تورساد د پویتس (به عنوان مثال، نارسایی قلبی، هیپوکالمی، یا سابقه خانوادگی سندرم QT طولانی). به طور کلی، 2٪ از بیماران مطالعه را به دلیل عوارض جانبی متوقف کردند. عوارض جانبی گزارش شده در بیش از 5% بیماران تحت درمان با DUVYZAT با فراوانی حداقل 5% بیشتر از گروه دارونما در جدول 3 در زیر ارائه شده است. جدول 3. عوارض جانبی گزارش شده در> 5% از بیماران تحت درمان با DUVYZAT و حداقل 5% بیشتر از دارونما در مطالعه 1 واکنش نامطلوب DUVYZAT N=118% دارونما N=61% اسهال 37 20 درد شکم 34 25 کاهش ترومبوسیت و کاهش تعداد ترومبوسیت ها ترومبوسیتوپنی 33 0 تهوع/استفراغ 32 18 هیپرتری گلیسیریدمی 23 7 پیرکسی 13 8 میالژی 9 3 راش 9 2 آرترالژی 8 2 خستگی 8 0 یبوست 7 2 کاهش اشتها 7 0 عوارض جانبی کمتر شایع در مطالعه 1 واکنش های جانبی کم کاری تیروئید و/یا هورمون محرک تیروئید (TSH) در 5 درصد بیماران تحت درمان با DUVYZAT در مقایسه با 2 درصد از بیمارانی که دارونما دریافت کرده بودند، افزایش یافت.

بارداری: بر اساس داده های حیوانی، ممکن است به جنین آسیب برساند. (8.1) نارسایی کبدی: انتظار می رود قرار گرفتن در معرض ژیوینوستات افزایش یابد. (8.6)

8.1 Pregnancy Risk Summary DUVYZAT is indicated for the treatment of DMD, which is a disease of predominantly young male patients. Therefore, there are no adequate data available to assess the use of DUVYZAT in pregnant women. In animal studies, oral administration of givinostat during organogenesis resulted in decreased fetal body weight and increased structural variations; oral administration during pregnancy and lactation resulted in increased embryofetal and offspring mortality and neurobehavioral changes in the offspring. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2-4% and 15-20%, respectively. Data Animal Data Oral administration of givinostat (0, 40, 80, or 160 mg/kg/day) to pregnant rats throughout organogenesis resulted in reduced fetal body weight at the highest dose tested and increases in the incidence of skeletal and visceral variations at the mid and high doses. The no-effect dose (40 mg/kg/day) for adverse effects on embryofetal development was associated with maternal plasma exposures (AUC) lower than that in humans at the maximum recommended human dose (MRHD) of 53.2 mg twice daily. Oral administration of givinostat (0, 40, 80, or 160 mg/kg/day) to pregnant rabbits throughout organogenesis resulted in maternal death at the highest dose tested, resulting in too few fetuses to evaluate. No adverse effects on embryofetal development were observed at the low and mid doses. Plasma exposures (AUC) at the higher no-effect dose (80 mg/kg) for adverse effects on embryofetal development were approximately 4 times that in humans at the MRHD. Oral administration of givinostat (0, 40, 80, or 160 mg/kg/day) to rats throughout pregnancy and lactation resulted in increases in embryofetal mortality, stillbirths, and offspring mortality at the highest dose tested. When offspring were tested postweaning (postnatal day 49), adverse effects on behavior (decreased open field activity) were observed at all doses. A no-effect dose for adverse developmental effects was not identified; plasma exposures (AUC) at the lowest dose tested were lower than that in humans at the MRHD.

8.2 Lactation Risk Summary There are no human or animal data to assess the effect of DUVYZAT or its metabolites on milk production, the presence of givinostat in milk, or the effects on the breastfed infant. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for DUVYZAT and any potential adverse effects on the breastfed infant from DUVYZAT or from the underlying maternal condition.

8.3 Females and Males of Reproductive Potential No human data are available on the effect of DUVYZAT on reproductive potential. Animal studies indicate possible adverse effects on reproduction [see Nonclinical Toxicology (13.1) ] .

8.4 Pediatric Use The safety and effectiveness of DUVYZAT in children aged 6 years and older have been established [see Clinical Studies (14) ] . Safety and effectiveness in pediatric patients below the age of 6 years have not been established. Juvenile Animal Data In a study in juvenile male and female rats, givinostat was orally administered at doses of 0, 10, 20, or 40 mg/kg on postnatal days (PND) 7 to 27, doses of 0, 15, 30, or 60 mg/kg/day on PNDs 28 to 48, and doses of 0, 15, 45, or 90 mg/kg/day on PNDs 49 to 92. Adverse effects on behavior (increased locomotor activity and decreased auditory startle prepulse inhibition) were observed at the high dose at the end of the dosing period. Adverse effects on locomotor activity, but not prepulse inhibition, were observed at the end of the recovery period primarily at the mid and high doses. Persistent decreases in bone density were observed at all doses tested. A no-effect dose for adverse effects on postnatal development was not identified; the lowest dose tested was associated with plasma exposures (AUC) less than that in humans at the MRHD.

8.5 Geriatric Use DMD is largely a disease of children and young adults; therefore, there is no experience with DUVYZAT in geriatric DMD patients.

8.6 Hepatic Impairment A dedicated clinical study was not conducted to evaluate the pharmacokinetics of DUVYZAT in subjects with hepatic impairment, and no recommendation for dosage adjustment can be made for patients with hepatic impairment. Because DUVYZAT is eliminated mainly through hepatic metabolism, hepatic impairment is expected to increase the exposure of givinostat [see Clinical Pharmacology (12.3) ] .

Risk Summary DUVYZAT is indicated for the treatment of DMD, which is a disease of predominantly young male patients. Therefore, there are no adequate data available to assess the use of DUVYZAT in pregnant women. In animal studies, oral administration of givinostat during organogenesis resulted in decreased fetal body weight and increased structural variations; oral administration during pregnancy and lactation resulted in increased embryofetal and offspring mortality and neurobehavioral changes in the offspring. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2-4% and 15-20%, respectively. Data Animal Data Oral administration of givinostat (0, 40, 80, or 160 mg/kg/day) to pregnant rats throughout organogenesis resulted in reduced fetal body weight at the highest dose tested and increases in the incidence of skeletal and visceral variations at the mid and high doses. The no-effect dose (40 mg/kg/day) for adverse effects on embryofetal development was associated with maternal plasma exposures (AUC) lower than that in humans at the maximum recommended human dose (MRHD) of 53.2 mg twice daily. Oral administration of givinostat (0, 40, 80, or 160 mg/kg/day) to pregnant rabbits throughout organogenesis resulted in maternal death at the highest dose tested, resulting in too few fetuses to evaluate. No adverse effects on embryofetal development were observed at the low and mid doses. Plasma exposures (AUC) at the higher no-effect dose (80 mg/kg) for adverse effects on embryofetal development were approximately 4 times that in humans at the MRHD. Oral administration of givinostat (0, 40, 80, or 160 mg/kg/day) to rats throughout pregnancy and lactation resulted in increases in embryofetal mortality, stillbirths, and offspring mortality at the highest dose tested. When offspring were tested postweaning (postnatal day 49), adverse effects on behavior (decreased open field activity) were observed at all doses. A no-effect dose for adverse developmental effects was not identified; plasma exposures (AUC) at the lowest dose tested were lower than that in humans at the MRHD.

The safety and effectiveness of DUVYZAT in children aged 6 years and older have been established [see Clinical Studies (14) ] . Safety and effectiveness in pediatric patients below the age of 6 years have not been established. Juvenile Animal Data In a study in juvenile male and female rats, givinostat was orally administered at doses of 0, 10, 20, or 40 mg/kg on postnatal days (PND) 7 to 27, doses of 0, 15, 30, or 60 mg/kg/day on PNDs 28 to 48, and doses of 0, 15, 45, or 90 mg/kg/day on PNDs 49 to 92. Adverse effects on behavior (increased locomotor activity and decreased auditory startle prepulse inhibition) were observed at the high dose at the end of the dosing period. Adverse effects on locomotor activity, but not prepulse inhibition, were observed at the end of the recovery period primarily at the mid and high doses. Persistent decreases in bone density were observed at all doses tested. A no-effect dose for adverse effects on postnatal development was not identified; the lowest dose tested was associated with plasma exposures (AUC) less than that in humans at the MRHD.

DMD is largely a disease of children and young adults; therefore, there is no experience with DUVYZAT in geriatric DMD patients.

DUVYZAT (givinostat) oral suspension contains givinostat hydrochloride monohydrate, a histone deacetylase inhibitor. Givinostat hydrochloride monohydrate is designated chemically as: [6-(diethylaminomethyl)naphthalen-2-yl]methyl[4(hydroxycarbamoyl) phenyl] carbamate hydrochloride monohydrate. The molecular formula is C 24 H 27 N 3 O 4

• HCl
• H 2 O and the molecular weight is 475.97 g/mol. Its structural formula is: Givinostat hydrochloride monohydrate is a white to off-white, non-hygroscopic, crystalline powder that is very slightly to slightly soluble in aqueous media and slightly soluble in ethanol. DUVYZAT contains givinostat 8.86 mg/mL (equivalent to givinostat hydrochloride monohydrate 10 mg/mL) and the following inactive ingredients: cream flavor, glycerin, non-crystallizing sorbitol solution, peach flavor, polysorbate 20, purified water, saccharin sodium, sodium benzoate, sodium hydroxide, tartaric acid, and tragacanth. Image

DUVYZAT is a histone deacetylase inhibitor. The precise mechanism by which DUVYZAT exerts its effect in patients with DMD is unknown.

Muscle Fat Fraction as Assessed by MR Spectroscopy The percentage of fat fraction present in the vastus lateralis muscles (VLM) of the thigh was measured in Study 1 [see Clinical Studies (14) ] using magnetic resonance spectroscopy. At 18 months, for the patients with VLM fat fraction baseline in the range of >5% to ≤30%, a mean increase (absolute difference from baseline levels) of VLM fat fraction was 7.48% in the DUVYZAT-treated patients compared to a 10.89% increase in patients who received placebo. Cardiac Electrophysiology The largest mean increase in QTc interval of 13.6 ms (upper confidence interval of 17.1 ms) occurred 5 hours after administration of givinostat 265.8 mg to healthy subjects (approximately 5 times the 53.2 mg dose recommended for DMD patients weighing 60 kg or more) [see Warnings and Precautions (5.4) ] .

Givinostat exhibits linear kinetics with the studied dose range. Systemic exposure to givinostat was dose-proportional across the therapeutic dose range. Steady-state concentrations are achieved within 5 to 7 days after twice daily dosing. An accumulation of less than 2-fold was observed for givinostat after twice daily administration. Absorption Absolute bioavailability was not determined. The time to maximum plasma concentrations is about 2 to 3 hours after oral administration. Effect of Food A high fat standard meal resulted in an increase in the exposure (about 40% increase in area under the plasma concentration-time curve [AUC] and about 23% increase in maximum plasma concentration [C max ]) and a delay in time to maximum concentration (T max ) from 2 to 3 hours [see Dosage and Administration (2.2) ] . Distribution Givinostat is approximately 96% bound to human plasma proteins and is slightly partitioned into red blood cells (blood to plasma ratio = 1.3). Elimination In plasma, apparent elimination half-life of givinostat is about 6 hours. Metabolism In vitro studies with human enzymatic preparations together with animal metabolism showed that givinostat is extensively metabolized forming several metabolites. CYP450 and UGTs are not involved in the main metabolic reactions. Four major metabolites, which are not active with respect to the efficacy of givinostat, have been characterized in humans and preclinical species. Excretion The elimination of givinostat is likely dependent on metabolism followed by renal and biliary excretion of the resulting metabolites as suggested by the mass balance study in the rat. Urinary excretion of givinostat in humans is minimal (<3% of the dose). Specific Populations The population PK analyses show that the PK of givinostat can be affected by body weight, while age has no effects on the pharmacokinetics of givinostat. Patients with Hepatic Impairment The pharmacokinetics and safety of givinostat have not been studied in patients with hepatic impairment. Givinostat is highly metabolized and therefore the impact of hepatic impairment on the exposure of givinostat cannot be excluded [see Use in Specific Populations (8.6) ] . Patients with Renal Impairment The pharmacokinetics and safety of givinostat have not been studied in patients with renal impairment. However, renal impairment is not expected to impact the exposure of givinostat because renal excretion is not a significant route of givinostat elimination. Drug Interaction Studies In Vitro Givinostat is not a substrate of cytochrome P450 (CYP450) enzymes and uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UGT). Therefore, coadministration of drugs that are inducers or inhibitors of major metabolizing enzymes will not significantly affect the systemic exposure of givinostat. Givinostat and its metabolites ITF2374, ITF2375, ITF2440, and ITF2563 were investigated as inhibitors of the main CYP450 subfamilies, and the results indicated no inhibition is expected of CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2B6, 2C8, and 3A4. Givinostat showed induction of CYP1A2, 2B6, and CYP3A4. In vitro studies indicate that givinostat is a substrate of the intestinal transporters: P-glycoprotein (P-gp) and breast cancer resistance protein (BCRP). Givinostat showed the potential to inhibit the intestinal transporter P-gp (MDR1) and BCRP based on in vitro results. However, these interactions are not expected to be clinically meaningful. In Vivo A weak inhibition of the renal uptake transporter OCT2 by givinostat was seen in clinical trials by creatinine (OCT2 substate) measurements [see Drug Interactions (7.1) ] . A clinical drug interaction study was conducted in healthy volunteers to assess the effects of coadministration of givinostat with other drugs and results indicated that: givinostat has a weak inhibition of the intestinal CYP3A4 enzyme based on the exposure of a CYP3A4 substrate, midazolam, [see Drug Interactions (7.1) ] givinostat does not likely inhibit P-gp transporters based on the exposure of dabigatran strong P-gp inhibitors have a weak effect on givinostat based on exposure of clarithromycin, which had an increase in C max by about 40% without a significant change of AUC. The effect of BCRP inhibitors on givinostat PK was not studied in a clinical study. However, the effect of BCRP inhibitors on givinostat PK is expected to be smaller than P-gp inhibitors based on the comparison of the two transporters mediated efflux ratios determined in the in vitro cell models.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenesis Studies to assess the carcinogenic potential of givinostat have not been conducted. Mutagenesis Givinostat was positive in a bacterial reverse mutation (Ames) assay, and negative in an in vitro mammalian cell (mouse lymphoma) mutation assay, an in vitro chromosomal aberration assay in mammalian (human lymphocytes) cells, and an in vivo gene mutation assay (with Pig-a endpoints) in Big Blue transgenic rats. Impairment of Fertility Oral administration of givinostat (0, 40, 80, or 160 mg/kg) prior to and throughout mating in male and female rats and continuing to gestation day 7 in females, resulted in no adverse effects on fertility. However, there was an increase in corpora lutea at the mid and high doses and increased pre- and postimplantation loss at all doses. A no-effect dose for adverse effects on early embryonic development was not identified; plasma exposures (AUC) at the lowest dose tested were lower than that in humans at the maximum recommended human dose of 53.2 mg twice daily.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling ( Medication Guide and Instructions for Use ). Administration Instructions Instruct patients or caregivers to [see Dosage and Administration (2.4) ]: Shake DUVYZAT oral suspension well before measuring out each dose. Administer using the provided graduated oral syringe to measure the appropriate volume of suspension corresponding to the prescribed dose for the patient. Take DUVYZAT with food. Discard any unused DUVYZAT oral suspension remaining after 60 days of first opening the bottle. Hematological Changes Inform patients and/or caregivers that DUVYZAT can cause hematological changes including a decrease in platelet counts (thrombocytopenia), anemia, and a decrease in neutrophils (neutropenia) [see Warnings and Precautions (5.1) ] . Advise patients to notify their healthcare provider if they have any signs or symptoms of these adverse reactions (e.g., easy bruising, excessive bleeding from cuts, blood in the stool, fatigue). Instruct patients to adhere to the testing recommended to monitor for these adverse reactions. Inform patients that their dosage may need to be changed or their treatment may need to be stopped depending on the results of their test for platelet counts. Increased Triglycerides Inform patients and/or caregivers that DUVYZAT can cause an increase in triglycerides, [see Warnings and Precautions (5.2) ] . Instruct patients to adhere to the testing recommended to monitor for this adverse reaction. Inform patients that their dosage may need to be changed or their treatment may need to be stopped depending on the results of their test for triglycerides. Gastrointestinal Disturbances Inform patients and/or caregivers that DUVYZAT can cause diarrhea and vomiting, which may require medication for treatment [see Warnings and Precautions (5.3) ] . Advise patients to maintain hydration if diarrhea or vomiting occurs and contact their healthcare provider if the symptoms persist or become moderate to severe. Inform patients that their dosage may need to be changed or their treatment may need to be stopped depending on the severity of diarrhea. QTc Prolongation Inform patients and/or caregivers that DUVYZAT can cause prolongation of the QTc interval [see Warnings and Precautions (5.4) ] . Instruct patients to notify their healthcare provider if they have or develop any symptoms of significant QTc prolongation (e.g., dizziness, lightheadedness, syncope) or new cardiac issues and before taking any over-the-counter (e.g., diphenhydramine), herbal (e.g., echinacea), or prescription medications (e.g., antibiotics). Manufactured by: Italfarmaco S.A. Madrid, Spain Distributed by: ITF Therapeutics, LLC Concord, MA 01742 DUVYZAT is a trademark owned by Italfarmaco S.p.A. All rights reserved.

Store at 20°C to 25°C (68°F to 77°F), excursions permitted to 15°C to 30°C (59°F to 86°F) [see USP Controlled Room Temperature]. Do not freeze. Store upright. Discard any unused DUVYZAT remaining after 60 days of first opening of the bottle.