گیوسیران سدیم

GIVLAARI برای درمان بزرگسالان مبتلا به پورفیری حاد کبدی (AHP) اندیکاسیون دارد. GIVLAARI یک RNA مداخله گر کوچک جهت دار آمینولوولینات سنتاز 1 است که برای درمان بزرگسالان مبتلا به پورفیری حاد کبدی (AHP) نشان داده شده است. (1)

دوز توصیه شده GIVLAARI 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در ماه از طریق تزریق زیر جلدی است. (2.1)

2.1 دوز توصیه شده دوز توصیه شده GIVLAARI 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم است که از طریق تزریق زیر جلدی یک بار در ماه تجویز می شود. دوز بر اساس وزن واقعی بدن است. دوز فراموش شده GIVLAARI را در اسرع وقت پس از فراموشی دوز تجویز کنید. پس از تجویز دوز فراموش شده، دوز را در فواصل ماهانه از سر بگیرید. تغییر دوز برای عوارض جانبی در بیماران با افزایش شدید یا بالینی قابل توجه ترانس آمیناز، که دچار قطع دوز و بهبود متعاقب آن می شوند، دوز را به mg/kg 1.25 یک بار در ماه کاهش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. در بیمارانی که دوز mg/kg 1.25 یک بار در ماه را بدون عود افزایش شدید یا بالینی قابل توجه ترانس آمیناز از سر می گیرند، ممکن است دوز را تا دوز توصیه شده 2.5 mg/kg یک بار در ماه افزایش دهید.

2.2 دستورالعمل های تجویز اطمینان حاصل کنید که پشتیبانی پزشکی برای مدیریت مناسب واکنش های آنافیلاکتیک در هنگام تجویز GIVLAARI در دسترس است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. GIVLAARI فقط برای استفاده زیر جلدی توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی در نظر گرفته شده است. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. GIVLAARI محلولی استریل، بدون مواد نگهدارنده، شفاف، بی رنگ تا زرد است. این در یک ویال تک دوز، به عنوان یک محلول آماده برای استفاده که نیازی به بازسازی یا رقیق شدن اضافی قبل از تجویز ندارد، عرضه می شود. از تکنیک آسپتیک استفاده کنید. حجم مورد نیاز GIVLAARI را بر اساس دوز توصیه شده بر اساس وزن محاسبه کنید [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. حجم تزریق مشخص شده GIVLAARI را با استفاده از یک سوزن گیج 21 یا بزرگتر خارج کنید. دوزهای نیاز به حجم بیش از 1.5 میلی لیتر را به طور مساوی در چند سرنگ تقسیم کنید. سوزن گیج 21 یا بزرگتر را با یک سوزن گیج 25 یا 27 با طول سوزن 1/2 یا 5/8 اینچ جایگزین کنید. تا زمانی که سوزن در فضای زیر پوستی قرار نگرفته از قرار دادن GIVLAARI روی نوک سوزن خودداری کنید. تزریق را در شکم، پشت یا کنار بازوها یا ران ها انجام دهید. محل های تزریق را بچرخانید. هرگز نباید به بافت اسکار یا نواحی قرمز، ملتهب یا متورم تزریق شود. در صورت تزریق به شکم، از ایجاد دایره به قطر 5 سانتی متر در اطراف ناف خودداری کنید. اگر بیش از یک تزریق برای یک دوز منفرد GIVLAARI نیاز باشد، محل‌های تزریق باید حداقل 2 سانتی‌متر از محل‌های تزریق قبلی فاصله داشته باشند. قسمت مصرف نشده دارو را دور بریزید.

تزریق: 189 میلی گرم در میلی لیتر محلول شفاف و بی رنگ تا زرد در ویال تک دوز تزریق: 189 میلی گرم در میلی لیتر در ویال تک دوز. (3)

GIVLAARI در بیماران با حساسیت شدید شناخته شده به givosiran منع مصرف دارد. واکنش ها شامل آنافیلاکسی است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. حساسیت شدید به گیوسیران. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش آنافیلاکتیک: اطمینان حاصل کنید که پشتیبانی پزشکی برای مدیریت مناسب واکنش های آنافیلاکتیک در هنگام تجویز GIVLAARI در دسترس است. علائم و نشانه ها را تحت نظر بگیرید. در صورت بروز آنافیلاکسی، GIVLAARI را قطع کرده و درمان دارویی مناسب را انجام دهید. (5.1) سمیت کبدی: عملکرد کبد را در ابتدا و به طور دوره ای در طول درمان با GIVLAARI اندازه گیری کنید. برای افزایش شدید یا بالینی قابل توجه ترانس آمیناز، درمان با GIVLAARI را قطع یا قطع کنید. (2.1، 5.2) سمیت کلیوی: عملکرد کلیه را در طول درمان با GIVLAARI همانطور که از نظر بالینی نشان داده است، کنترل کنید. (5.3) واکنش های محل تزریق: ممکن است رخ دهد، از جمله واکنش های یادآوری. واکنش‌ها را کنترل کنید و در صورت نیاز از نظر بالینی مدیریت کنید. (5.4) هموسیستئین خون افزایش یافت: هموسیستئین خون را در ابتدا اندازه گیری کنید و تغییرات را در طول درمان با GIVLAARI کنترل کنید. در بیمارانی که هموسیستئین خون بالا دارند، مکمل ویتامین B6 (به عنوان تک درمانی یا مولتی ویتامین) را در نظر بگیرید. (5.5) پانکراتیت: پانکراتیت حاد را به عنوان یک تشخیص بالقوه در بیماران تحت درمان با GIVLAARI با درد حاد بالای شکم، افزایش بالینی قابل توجه آنزیم های پانکراس و/یا یافته های تصویربرداری پانکراتیت حاد در نظر بگیرید تا از مدیریت مناسب اطمینان حاصل کنید. (5.6)

5.1 واکنش آنافیلاکسی آنافیلاکسی با درمان GIVLAARI رخ داده است (کمتر از 1٪ از بیماران در کارآزمایی های بالینی) [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. اطمینان حاصل کنید که پشتیبانی پزشکی برای مدیریت مناسب واکنش های آنافیلاکتیک در هنگام تجویز GIVLAARI وجود دارد. علائم و نشانه های آنافیلاکسی را کنترل کنید. در صورت بروز آنافیلاکسی، فورا مصرف GIVLAARI را قطع کرده و درمان دارویی مناسب را آغاز کنید.

5.2 سمیت کبدی افزایش ترانس آمیناز (ALT) حداقل 3 برابر حد بالای طبیعی (ULN) در 15٪ از بیماران تحت درمان با GIVLAARI در کارآزمایی کنترل شده با دارونما مشاهده شد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. افزایش ترانس آمیناز در درجه اول بین 3 تا 5 ماه پس از شروع درمان رخ داد. تست‌های عملکرد کبد را قبل از شروع درمان با GIVLAARI اندازه‌گیری کنید، هر ماه در طول 6 ماه اول درمان و مطابق با اندیکاسیون بالینی پس از آن تکرار کنید. برای افزایش شدید یا بالینی قابل توجه ترانس آمیناز، درمان با GIVLAARI را قطع یا قطع کنید. برای از سرگیری دوز پس از قطع، به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید.

5.3 سمیت کلیوی افزایش سطح کراتینین سرم و کاهش نرخ تخمینی فیلتراسیون گلومرولی (eGFR) در طول درمان با GIVLAARI گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در مطالعه کنترل شده با دارونما، 15 درصد از بیماران در بازوی GIVLAARI یک واکنش جانبی مرتبط با کلیه را تجربه کردند. میانگین افزایش کراتینین در ماه 3 0.07 میلی گرم در دسی لیتر بود. عملکرد کلیه را در طول درمان با GIVLAARI همانطور که از نظر بالینی نشان داده است، کنترل کنید.

5.4 واکنش‌های محل تزریق واکنش‌های محل تزریق در 25 درصد بیمارانی که GIVLAARI دریافت کرده‌اند در کارآزمایی کنترل‌شده با دارونما گزارش شده است. علائم شامل اریتم، درد، خارش، بثورات پوستی، تغییر رنگ یا تورم در اطراف محل تزریق بود. در بین 12 بیمار با واکنش، بیشترین شدت واکنش در 11 بیمار (92%) خفیف و در یک بیمار (8%) متوسط ​​بود. یک (2%) بیمار یک واکنش گذرا و منفرد اریتم را در محل تزریق قبلی با تجویز دوز بعدی تجربه کرد [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.5 افزایش هموسیستئین خون افزایش سطح هموسیستئین خون در بیماران دریافت کننده GIVLAARI رخ داده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در مطالعه ENVISION، در طول گسترش برچسب باز، عوارض جانبی هموسیستئین خون در 15 نفر از 93 (16٪) بیمار تحت درمان با GIVLAARI گزارش شد. ارتباط بالینی افزایش هموسیستئین خون در طول درمان با GIVLAARI ناشناخته است. سطح هموسیستئین خون را قبل از شروع درمان اندازه گیری کنید و تغییرات را در طول درمان با GIVLAARI کنترل کنید. در بیماران با سطح هموسیستئین خون بالا، فولات، ویتامین B12 و B6 را ارزیابی کنید. درمان با مکمل حاوی ویتامین B6 (به عنوان مونوتراپی یا آماده سازی مولتی ویتامین) را در نظر بگیرید.

5.6 پانکراتیت مواردی از پانکراتیت حاد، برخی شدید، در بیماران تحت درمان با GIVLAARI گزارش شده است. پانکراتیت حاد را به عنوان یک تشخیص بالقوه در بیماران تحت درمان با GIVLAARI با علائم/علائم پانکراتیت حاد از جمله درد حاد بالای شکم، افزایش قابل توجه بالینی آنزیم های پانکراس و/یا یافته های تصویربرداری پانکراتیت حاد در نظر بگیرید تا از مدیریت مناسب اطمینان حاصل کنید. قطع و/یا قطع درمان با GIVLAARI را در موارد شدید در نظر بگیرید.

سوبستراهای حساس CYP1A2 و CYP2D6: از مصرف همزمان با بسترهای CYP1A2 و CYP2D6 که حداقل تغییرات غلظت ممکن است منجر به سمیت های جدی یا تهدید کننده زندگی شود، خودداری کنید. (7.1)

7.1 اثر GIVLAARI بر سایر سوبستراهای CYP1A2 و CYP2D6 حساس به داروها استفاده همزمان از GIVLAARI غلظت سوبستراهای CYP1A2 یا CYP2D6 را افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است این واکنش های جانبی زیرین را افزایش دهد. از مصرف همزمان GIVLAARI با سوبستراهای CYP1A2 یا CYP2D6 خودداری کنید، زیرا حداقل تغییرات غلظت ممکن است منجر به سمیت های جدی یا تهدید کننده زندگی شود. اگر استفاده همزمان اجتناب ناپذیر است، دوز بستر CYP1A2 یا CYP2D6 را مطابق با برچسب محصول تایید شده کاهش دهید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است: واکنش آنافیلاکسی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] افزایش ترانس آمینازها [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] افزایش کراتینین سرم [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] واکنش های محل تزریق [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی در افزایش احتیاط ها] [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] پانکراتیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی واکنش‌ها (بیش از 20 درصد بیماران) شامل تهوع و واکنش‌های محل تزریق بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Alnylam Pharmaceuticals به شماره 1-877-256-9526 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در مطالعه محوری و دوسوکور کنترل شده با دارونما (ENVISION)، 48 بیمار 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم GIVLAARI و 46 بیمار دارونما دریافت کردند که یک بار در ماه از طریق تزریق زیر جلدی تا 6 ماه تجویز می شد. بیماران GIVLAARI را برای میانگین 5.5 ماه (محدوده 2.7-6.4 ماه) دریافت کردند. از این تعداد، 47 بیمار ≥5 ماه درمان دریافت کردند. شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 20٪ بروز) در بیماران تحت درمان با GIVLAARI تهوع (27٪) و واکنش های محل تزریق (25٪) بود. قطع دائمی در یک بیمار به دلیل افزایش ترانس آمینازها رخ داد. جدول 1: عوارض جانبی که حداقل 5 درصد بیشتر در بیماران تحت درمان با GIVLAARI در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما رخ داده است. اگزما، اریتم، راش، راش خارش، کهیر 8 (17) 2 (4) افزایش کراتینین سرم اصطلاح گروهی شامل کراتینین خون افزایش یافت، میزان فیلتراسیون گلومرولی کاهش یافت، بیماری مزمن کلیوی (کاهش eGFR) 7 (15) 2 (4) افزایش ترانس آمینازها 6 (13) 1 (2) خستگی 5 (10) 2 (4) واکنش های جانبی مشاهده شده با فرکانس پایین تر مشاهده شد. حساسیت بیش از حد (یک بیمار، 0.9٪). در مطالعه ENVISION، در طول گسترش برچسب باز، عوارض جانبی هموسیستئین خون در 15 بیمار از 93 (16٪) بیماران تحت درمان با GIVLAARI گزارش شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

6.2 ایمنی زایی مانند همه اولیگونوکلئوتیدها، پتانسیل ایمنی زایی وجود دارد. تشخیص تشکیل آنتی بادی به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. علاوه بر این، میزان بروز مثبت آنتی‌بادی (از جمله آنتی‌بادی خنثی‌کننده) در یک سنجش ممکن است تحت تأثیر عوامل متعددی از جمله روش‌شناسی سنجش، جابجایی نمونه، زمان جمع‌آوری نمونه، داروهای همزمان و بیماری زمینه‌ای قرار گیرد. به این دلایل، مقایسه میزان بروز آنتی بادی ها در مطالعاتی که در زیر توضیح داده شده است با بروز آنتی بادی ها در مطالعات دیگر یا سایر محصولات ممکن است گمراه کننده باشد. در مطالعات بالینی کنترل‌شده با دارونما و برچسب باز، 1 نفر از 111 بیمار مبتلا به AHP (0.9%) در طول درمان با GIVLAARI، آنتی‌بادی‌های ضد دارویی اورژانس درمان (ADA) ایجاد کردند. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در اثربخشی بالینی، ایمنی، فارماکوکینتیک، یا نمایه های فارماکودینامیک GIVLAARI در بیمارانی که تست آنتی بادی های ضد ژیوسیران مثبت شد، مشاهده نشد.

6.3 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی اضافی زیر در طول استفاده پس از تایید گزارش شده است. از آنجایی که این رویدادها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، معمولاً نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات گوارشی: پانکراتیت حاد

8.1 خلاصه خطر بارداری در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز زیر جلدی گیووسیران به خرگوش های باردار در طول دوره اندامزایی منجر به پیامدهای رشد نامطلوب در دوزهایی شد که باعث سمیت مادری شد (به داده ها مراجعه کنید). هیچ داده ای در مورد استفاده از GIVLAARI در زنان باردار برای ارزیابی خطر نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین مرتبط با دارو وجود ندارد. هنگام تجویز گیولاری برای مادر باردار، فواید و خطرات گیولاری را برای مادر و عوارض جانبی احتمالی برای جنین در نظر بگیرید. خطر پیش زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در جمعیت نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری در مادر و/یا جنین/جنین حملات پورفیری در دوران بارداری، که اغلب توسط تغییرات هورمونی ایجاد می‌شود، در 24 تا 95 درصد از بیماران AHP رخ می‌دهد و میزان مرگ و میر مادران بین 2 تا 42 درصد است. بارداری در بیماران AHP با نرخ بالاتر سقط خود به خود، فشار خون بالا و نوزادان کم وزن همراه است. داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در خرگوش‌های باردار، givosiran به صورت زیر جلدی در دوزهای 0.5، 1.5 و 5 mg/kg/day در طول اندام‌زایی (روزهای 7-19 حاملگی) یا mg/kg 20 به‌صورت یک‌بار در روز هفتم بارداری تجویز شد. تجویز givosiran بر اساس کاهش افزایش وزن بدن در تمام سطوح دوز آزمایش شده برای مادر سمی بود و منجر به افزایش کاهش پس از لانه گزینی با شروع mg/kg/day 5/1 شد. افزایش بروز تغییرات اسکلتی استرنبرا در mg/kg 20 مشاهده شد. دوز 1.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش ها 5 برابر حداکثر دوز توصیه شده انسان (MRHD) 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم در ماه است که بر اساس سطح بدن به 0.089 میلی گرم بر کیلوگرم در روز نرمال شده است. در یک مطالعه ترکیبی باروری و رشد جنین و جنین در موش‌های صحرایی ماده، گیوسیران به صورت زیر جلدی با دوزهای 0.5 تا 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول اندام‌زایی (روزهای 6-17 بارداری) تجویز شد. دوز 5 mg/kg/day (9 برابر MRHD نرمال شده بر اساس سطح بدن) با تغییرات اسکلتی (استخوانی ناقص پوب ها) همراه بود و سمیت مادری ایجاد کرد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، Givosiran به صورت زیر جلدی در موش های باردار در روزهای 7، 13 و 19 بارداری و روزهای 6، 12 و 18 پس از زایمان در دوزهای تا 30 میلی گرم بر کیلوگرم، سمیت مادری یا اثرات رشدی در فرزندان ایجاد نکرد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود GIVLAARI در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به GIVLAARI و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از GIVLAARI یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی GIVLAARI شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر.

خلاصه خطر در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز زیر جلدی گیووسیران به خرگوش های باردار در طول دوره اندامزایی منجر به پیامدهای نامطلوب رشدی در دوزهایی شد که سمیت مادری ایجاد کرد (به داده ها مراجعه کنید). هیچ داده ای در مورد استفاده از GIVLAARI در زنان باردار برای ارزیابی خطر نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین مرتبط با دارو وجود ندارد. هنگام تجویز گیولاری برای مادر باردار، فواید و خطرات گیولاری را برای مادر و عوارض جانبی احتمالی برای جنین در نظر بگیرید. خطر پیش زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در جمعیت نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری در مادر و/یا جنین/جنین حملات پورفیری در دوران بارداری، که اغلب توسط تغییرات هورمونی ایجاد می‌شود، در 24 تا 95 درصد از بیماران AHP رخ می‌دهد و میزان مرگ و میر مادران بین 2 تا 42 درصد است. بارداری در بیماران AHP با نرخ بالاتر سقط خود به خود، فشار خون بالا و نوزادان کم وزن همراه است. داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در خرگوش‌های باردار، givosiran به صورت زیر جلدی در دوزهای 0.5، 1.5 و 5 mg/kg/day در طول اندام‌زایی (روزهای 7-19 حاملگی) یا mg/kg 20 به‌صورت یک‌بار در روز هفتم بارداری تجویز شد. تجویز givosiran بر اساس کاهش افزایش وزن بدن در تمام سطوح دوز آزمایش شده برای مادر سمی بود و منجر به افزایش کاهش پس از لانه گزینی با شروع mg/kg/day 5/1 شد. افزایش بروز تغییرات اسکلتی استرنبرا در mg/kg 20 مشاهده شد. دوز 1.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش ها 5 برابر حداکثر دوز توصیه شده انسان (MRHD) 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم در ماه است که بر اساس سطح بدن به 0.089 میلی گرم بر کیلوگرم در روز نرمال شده است. در یک مطالعه ترکیبی باروری و رشد جنین و جنین در موش‌های صحرایی ماده، گیوسیران به صورت زیر جلدی با دوزهای 0.5 تا 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول اندام‌زایی (روزهای 6-17 بارداری) تجویز شد. دوز 5 mg/kg/day (9 برابر MRHD نرمال شده بر اساس سطح بدن) با تغییرات اسکلتی (استخوانی ناقص پوب ها) همراه بود و سمیت مادری ایجاد کرد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، Givosiran به صورت زیر جلدی در موش های باردار در روزهای 7، 13 و 19 بارداری و روزهای 6، 12 و 18 پس از زایمان در دوزهای تا 30 میلی گرم بر کیلوگرم، سمیت مادری یا اثرات رشدی در فرزندان ایجاد نکرد.

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

مطالعات بالینی GIVLAARI شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد.

GIVLAARI یک RNA مداخله گر کوچک (siRNA) با هدایت آمینولوولینات سنتاز 1 است که به صورت کووالانسی به لیگاند حاوی سه باقیمانده N-acetylgalactosamine (GalNAc) متصل می شود تا انتقال siRNA به سلول های کبدی را امکان پذیر کند. فرمول های ساختاری ماده دارویی گیووسایران به شکل سدیم و لیگاند (L96) در زیر ارائه شده است. اختصارات: Af = adenine 2'-F ribonucleoside; Cf = سیتوزین 2'-F ریبونوکلئوزید. Uf = اوراسیل 2'-F ریبونوکلئوزید. Am = ریبونوکلئوزید آدنین 2'-OMe; Cm = سیتوزین 2'-OMe ریبونوکلئوزید. Gf = گوانین 2'-F ریبونوکلئوزید. Gm = گوانین 2'-OMe ریبونوکلئوزید. Um = اوراسیل 2'-OMe ریبونوکلئوزید. L96 = GalNAc سه گانه (N-acetylgalactosamine) GIVLAARI به عنوان محلول استریل، بدون نگهدارنده، 1 میلی لیتری بی رنگ تا زرد برای تزریق زیر جلدی، حاوی 189 میلی گرم گیووسیران در یک دوز تک دوز، 2 میلی لیتری با استاپمر نوع 1 با شیشه یا مالش شیشه ای یا مالش داده می شود. درزگیر آلومینیومی بازشو GIVLAARI در کارتن های حاوی یک ویال تک دوز موجود است. GIVLAARI در آب برای تزریق فرموله شده است. هیدروکسید سدیم و/یا اسید فسفریک ممکن است برای تنظیم pH در طول تولید محصول اضافه شده باشد. فرمول مولکولی سدیم گیوسیران C 524 H 651 F 16 N 173 Na 43 O 316 P 43 S 6 با وزن مولکولی 17245.56 Da است. فرمول مولکولی givosiran (اسید آزاد) C 524 H 694 F 16 N 173 O 316 P 43 S 6 با وزن مولکولی 16300.34 Da است. ساختار شیمیایی

Givosiran یک RNA مداخله گر کوچک دو رشته ای است که باعث تخریب mRNA آمینولولینات سنتاز 1 (ALAS1) در سلول های کبدی از طریق تداخل RNA می شود و سطوح بالای mRNA ALAS1 کبد را کاهش می دهد. این منجر به کاهش سطح گردش خون واسطه های عصبی آمینولوولینیک اسید (ALA) و پورفوبیلینوژن (PBG)، عوامل مرتبط با حملات و سایر تظاهرات بیماری AHP می شود.

اثرات فارماکودینامیکی GIVLAARI در دفع‌کننده‌های مزمن بالا که با دوز تک دوز 0.035 تا 2.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم و بیماران AHP تحت درمان با mg/kg 2.5 تا 5 یک‌بار در ماه و 2.5 تا 5 mg/kg یک‌بار دوز سه‌ماهه از طریق تزریق زیر جلدی تحت درمان قرار گرفتند، بررسی شد. کاهش وابسته به دوز در سطوح mRNA، ALA و PBG ALAS1 ادرار در محدوده دوز 0.035 تا 5 mg/kg (0.14 تا 2 برابر دوز توصیه شده تایید شده) مشاهده شد. کاهش متوسط ​​از پایه در ALA و PBG ادراری به ترتیب 83.7% و 75.1%، 14 روز پس از اولین دوز GIVLAARI 2.5 mg/kg یک بار در ماه در بیماران AHP مشاهده شد. حداکثر کاهش در سطوح ALA و PBG در حدود ماه 3 به دست آمد، با کاهش متوسط ​​از پایه 93.8٪ برای ALA و 94.5٪ برای PBG، و پس از آن با تکرار دوز یک بار در ماه ادامه یافت. الکتروفیزیولوژی قلب اثر GIVLAARI بر فاصله QTc در یک مطالعه دوسوکور، کنترل شده با دارونما و گسترش برچسب باز در 94 بیمار مورد بررسی قرار گرفت. هیچ افزایش متوسط ​​زیادی در QTc (یعنی بیش از 20 میلی ثانیه) در سطح دوز 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در ماه مشاهده نشد. یک مطالعه QT کامل اختصاصی با GIVLAARI انجام نشده است.

فارماکوکینتیک givosiran و متابولیت فعال آن [AS(N-1)3' givosiran] به دنبال دوزهای منفرد و چندگانه در افراد مزمن با دفع بالا و بیماران AHP همانطور که در جدول 2 خلاصه شده است، ارزیابی شد. پارامترهای فارماکوکینتیک Givosiran و متابولیت فعال آن Givosiran AS(N-1)3' Givosiran اطلاعات عمومی قرار گرفتن در معرض حالت پایدار C max [میانگین (CV%)] 321 نانوگرم در میلی لیتر (51%) 123 نانوگرم در میلی لیتر (64%) AUC 24 ∈mL 4 [Mean] (43%) 1930 ng∙h/mL (63%) تناسب دوز حداکثر غلظت پلاسمایی حالت پایدار (Cmax) و سطح زیر منحنی (AUC) برای givosiran و AS(N-1)3' givosiran افزایش می‌یابد. به نسبت 0.35 mg/kg تا 2.5 mg/kg یک بار در ماه (0.14 تا 1 برابر دوز توصیه شده تایید شده). C max و AUC برای givosiran و AS(N-1)3' givosiran در دوزهای بیشتر از 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در ماه اندکی بیشتر از نسبتی افزایش می یابد. تجمع هیچ تجمعی از givosiran یا AS(N-1)3' givosiran به دنبال دوزهای متعدد مشاهده نشد. جذب T max [میانگین (محدوده)] 3 (0.5-8) ساعت 7 (1.5-12) ساعت توزیع حجم مرکزی ظاهری توزیع (Vz/F) [میانگین (RSE%)] بر اساس برآورد مدل PK جمعیت.

10.4 لیتر (2.3%) اتصال پروتئین 90% اتصال به پروتئین پلاسما Givosiran وابسته به غلظت بود و با افزایش غلظت givosiran (از 92٪ در 1 میکروگرم در میلی لیتر به 21٪ در 50 میکروگرم در میلی لیتر) کاهش یافت. توزیع اندام ارزیابی نشده Givosiran و AS(N-1)3' givosiran پس از دوز زیر جلدی عمدتاً در کبد توزیع می شوند. نیمه عمر حذف [میانگین (CV%)] 6 ساعت (46%) 6 ساعت (41%) پاکسازی ظاهری [میانگین (CV%)] 35.1 L/hr (18%)

64.7 L/hr (33%) مسیر اولیه متابولیسم Givosiran توسط نوکلئازها به الیگونوکلئوتیدهایی با طول کمتر متابولیزه می شود. بر اساس نتایج مطالعه آزمایشگاهی، Givosiran سوبسترای آنزیم های CYP نیست. . متابولیت فعال متابولیت فعال، AS(N-1)3' givosiran، با گیوسیران در پلاسما برابر است و AUC 0-24 نشان دهنده 45 درصد AUC گیووسایران، در دوز توصیه شده گیووسیران است. راه اولیه دفع دوز بازیابی شده در ادرار 14-5 درصد به عنوان گیووسیران و 4 تا 13 درصد به عنوان AS(N-1)3' givosiran پس از دوزهای زیر جلدی تک و چندگانه گیووسیران mg/kg 2.5 و mg/kg 5 بود. . جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی معنی داری در فارماکوکینتیک یا فارماکودینامیک givosiran (درصد کاهش در ALA و PBG ادراری) بر اساس سن (19 تا 65 سال)، جنس، نژاد/قومیت، نارسایی کلیوی خفیف، متوسط یا شدید مشاهده نشد (eGFR ≥15 ≥ 79/289 تا 15 متر بر دقیقه تخمین زده می شود. فرمول اصلاح رژیم غذایی در بیماری کلیوی [MDRD]) و نارسایی خفیف کبدی (بیلی روبین ≤1×ULN و AST >1×ULN، یا بیلی روبین >1×ULN تا 1.5×ULN). تأثیر مرحله نهایی بیماری کلیوی (eGFR <15 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع)، و اختلال متوسط ​​تا شدید کبدی بر فارماکوکینتیک گیووسایران ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی اثر گیوسیران بر بسترهای CYP1A2: مصرف همزمان یک دوز زیر جلدی گیووسیران 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم کافئین (سوبسترای حساس CYP1A2) AUC را 3.1 برابر و C max را 1.3 برابر افزایش داد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. اثر گیوسیران بر بسترهای CYP2D6: مصرف همزمان یک دوز زیر جلدی گیوسیران 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم، AUC دکسترومتورفان (سوبسترای حساس CYP2D6) را 2.4 برابر و C max را 2.0 برابر افزایش داد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. اثر گیوسیران بر سایر سوبستراهای CYP450: مصرف همزمان یک دوز زیر جلدی گیووسیران 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم باعث افزایش AUC لوزارتان (سوبسترای CYP2C9) تا 1.1 برابر بدون تغییر در Cmax شد. امپرازول (سوبسترای حساس CYP2C19) AUC را 1.6 برابر و C max را 1.1 برابر افزایش داد. میدازولام (سوبسترای حساس CYP3A4) AUC را 1.5 برابر و C max را 1.2 برابر افزایش داد. این تغییرات در مواجهه از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نشد. مطالعات آزمایشگاهی اثر givosiran بر روی آنزیم‌های CYP450: مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهد که givosiran مستقیماً آنزیم‌های CYP را مهار یا القا نمی‌کند. با این حال، به دلیل اثرات دارویی آن بر مسیر بیوسنتز هِم کبدی، گیوسیران پتانسیل کاهش فعالیت آنزیم های CYP در کبد را دارد.

جهش‌زایی، اختلال در باروری در یک مطالعه سرطان‌زایی در موش‌های صحرایی Sprague Dawley که 25، 50 یا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم گیووسیران با تزریق زیر جلدی هر 28 روز یک‌بار تا 89 هفته (نرها) یا 85 هفته (ماده‌ها)، به ترتیب 2، 3، 6 بار و 6 بار گیووسیران تجویز شد. MRHD بر اساس سطح بدن. افزایش معنی دار آماری در آدنوم سلول های کبدی در مردان با 100 میلی گرم بر کیلوگرم در ماه رخ داد که اهمیت بالینی آن نامشخص است. در یک مطالعه سرطان‌زایی در موش‌های نر و ماده Tg.rasH2 که گیووسیران را با تزریق زیر جلدی هر 28 روز به مدت 26 هفته تا 1500 میلی‌گرم بر کیلوگرم تزریق کردند، گیووسیران سرطان‌زا نبود. Givosiran در سنجش جهش معکوس باکتریایی (Ames) در شرایط آزمایشگاهی، یک سنجش انحراف کروموزومی در شرایط آزمایشگاهی در لنفوسیت‌های خون محیطی انسان کشت‌شده یا سنجش میکرونوکلئوس in vivo در موش‌ها ژنوتوکسیک نبود. در مطالعات باروری و رشد اولیه جنین، Givosiran به صورت زیر جلدی یک بار در هفته با دوزهای حداکثر 30 میلی گرم بر کیلوگرم در موش های صحرایی نر و ماده قبل و در طول جفت گیری، و ادامه در ماده ها در سراسر اندام زایی، هیچ اثر نامطلوبی بر باروری یا عملکرد تولید مثل در حیوانات نر یا ماده نداشت.

17 اطلاعات مشاوره بیمار بیماران را در مورد خطرات بالقوه درمان GIVLAARI آگاه کنید: واکنش آنافیلاکسی: بیماران را در مورد خطر و علائم احتمالی واکنش های حساسیت شدیدی که ممکن است رخ دهد آگاه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. مسمومیت کبدی: به بیماران اطلاع دهید که افزایش ترانس آمینازها ممکن است رخ دهد، و اینکه آزمایشات آزمایشگاهی در 6 ماه اول درمان و همانطور که از نظر بالینی پس از آن نشان داده شده است انجام خواهد شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. سمیت کلیوی: به بیماران اطلاع دهید که افزایش کراتینین سرم و کاهش eGFR گزارش شده است و آزمایشات آزمایشگاهی مطابق با علائم بالینی انجام خواهد شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. واکنش های محل تزریق: بیماران را از علائم و نشانه های واکنش های محل تزریق (به عنوان مثال شامل قرمزی، درد، خارش، بثورات پوستی، تغییر رنگ یا تورم موضعی) آگاه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. افزایش هموسیستئین خون: به بیماران اطلاع دهید که افزایش سطح هموسیستئین خون هنگام استفاده از GIVLAARI گزارش شده است و آزمایشات آزمایشگاهی قبل و در طول درمان با GIVLAARI انجام خواهد شد. مکمل ویتامین ممکن است برای افزایش سطح هموسیستئین خون در نظر گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

در دمای 2 تا 25 درجه سانتی گراد (36 تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. GIVLAARI را تا زمان استفاده در ظرف اصلی نگهداری کنید.