گلسدگیب

دوز توصیه شده: 100 میلی گرم خوراکی یک بار در روز. (2.1)

2.1 دوز و برنامه توصیه شده دوز توصیه شده DAURISMO 100 میلی گرم خوراکی یک بار در روز در روزهای 1 تا 28 در ترکیب با سیتارابین 20 میلی گرم زیر جلدی دو بار در روز در روزهای 1 تا 10 از هر چرخه 28 روزه در غیاب سمیت غیرقابل قبول یا از دست دادن کنترل بیماری است. برای بیماران بدون مسمومیت غیرقابل قبول، حداقل 6 سیکل درمان کنید تا زمان برای پاسخ بالینی در نظر گرفته شود. DAURISMO را با یا بدون غذا تجویز کنید. قرص های DAURISMO را شکافته یا خرد نکنید. DAURISMO را هر روز تقریباً در یک زمان خاص مدیریت کنید. اگر یک دوز DAURISMO استفراغ کرد، از تجویز دوز جایگزین خودداری کنید. منتظر بمانید تا نوبت برنامه ریزی شده بعدی برسد. اگر یک دوز از DAURISMO فراموش شد یا در زمان معمول مصرف نشد، دوز را در اسرع وقت و حداقل 12 ساعت قبل از دوز برنامه ریزی شده بعدی تجویز کنید. روز بعد به برنامه عادی برگردید. 2 دوز DAURISMO را در عرض 12 ساعت تجویز نکنید.

2.2 نظارت و اصلاح دوز، شمارش کامل خون، الکترولیت ها، عملکرد کلیه و کبد را قبل از شروع DAURISMO و حداقل یک بار در هفته برای ماه اول ارزیابی کنید. الکترولیت ها و عملکرد کلیه را یک بار در ماه در طول مدت درمان کنترل کنید. سطوح کراتین فسفوکیناز (CPK) را قبل از شروع DAURISMO و همانطور که از نظر بالینی پس از آن نشان داده شده است (به عنوان مثال، اگر علائم عضلانی گزارش شده است) دریافت کنید. الکتروکاردیوگرام (ECG) را قبل از شروع DAURISMO، تقریباً یک هفته پس از شروع، و سپس یک بار در ماه برای دو ماه آینده برای ارزیابی طولانی شدن QTc بررسی کنید. در صورت غیر طبیعی بودن ECG را تکرار کنید. برخی از بیماران ممکن است نیاز به نظارت مداوم و مکرر ECG داشته باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. هر گونه ناهنجاری را به سرعت مدیریت کنید [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. جدول 1 را برای دستورالعمل های اصلاح دوز برای بیمارانی که دچار یک واکنش نامطلوب می شوند، ببینید. جدول 1. اصلاحات دوز توصیه شده برای عوارض جانبی واکنش نامطلوب اختصارات اقدامات توصیه شده: CPK = کراتین فسفوکیناز، ULN = حد بالای نرمال. طولانی شدن فاصله QTc در حداقل 2 الکتروکاردیوگرام جداگانه (ECG) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] فاصله QTc بیشتر از 480 ms تا 500 ms سطوح الکترولیت و مکمل را همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است ارزیابی کنید. داروهای همزمان با اثرات طولانی مدت QTc شناخته شده را بررسی و تنظیم کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. ECGها را حداقل به مدت 2 هفته پس از رفع طولانی شدن QTc به کمتر از یا مساوی 480 میلی ثانیه بررسی کنید. فاصله QTc بیشتر از 500 میلی‌ثانیه سطوح الکترولیت و مکمل را همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است ارزیابی کنید. داروهای همزمان با اثرات طولانی مدت QTc شناخته شده را بررسی و تنظیم کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. DAURISMO را قطع کنید. DAURISMO را با دوز کاهش یافته 50 میلی گرم یک بار در روز از سر بگیرید، زمانی که فاصله QTc به 30 میلی ثانیه از شروع اولیه یا کمتر از یا مساوی 480 میلی ثانیه باز می گردد. حداقل هر هفته به مدت 2 هفته پس از رفع طولانی شدن QTc، ECG را بررسی کنید. افزایش مجدد دوز DAURISMO را به 100 میلی گرم در روز در نظر بگیرید اگر علت جایگزینی برای طولانی شدن QTc شناسایی شود. طولانی شدن فاصله QTc با آریتمی تهدید کننده زندگی، DAURISMO را برای همیشه قطع کنید. عوارض جانبی اسکلتی عضلانی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] درجه 3 درجه 1 خفیف، درجه 2 متوسط، درجه 3 شدید، درجه 4 تهدید کننده زندگی است. یا افزایش CPK سرم بین 2.5 تا 10 برابر حد بالای طبیعی (ULN) سطح CPK و کراتینین سرم را حداقل هر هفته تا رفع علائم و نشانه های بالینی دریافت کنید. DAURISMO را تا زمانی که علائم به خفیف کاهش یابد یا به حالت اولیه بازگردد، قطع کنید. DAURISMO را در همان سطح دوز یا با دوز کاهش یافته 50 میلی گرم از سر بگیرید. اگر سمیت عود کرد، DAURISMO را قطع کنید. درجه 4 یا افزایش CPK سرم بیش از 10 برابر ULN DAURISMO را قطع کنید. سمیت هماتولوژیک [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید] پلاکت‌ها کمتر از 10 Gi/L برای بیش از 42 روز در غیاب بیماری، داروی DAURISMO و سیتارابین با دوز پایین را برای همیشه قطع کنید. تعداد نوتروفیل ها کمتر از 0.5 Gi/L به مدت بیش از 42 روز در صورت عدم وجود بیماری، مصرف DAURISMO و سیتارابین با دوز کم را برای همیشه قطع کنید. سمیت غیر هماتولوژیک [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید] درجه 3 داروی DAURISMO و/یا سیتارابین را با دوز پایین قطع کنید تا زمانی که علائم به خفیف کاهش یابند یا به حالت اولیه بازگردند. DAURISMO را در همان سطح دوز یا با دوز کاهش یافته 50 میلی گرم از سر بگیرید. سیتارابین با دوز کم را در همان سطح دوز یا با دوز کاهش یافته 15 میلی گرم یا 10 میلی گرم از سر بگیرید. در صورت عود سمیت، داروی DAURISMO و سیتارابین با دوز کم را قطع کنید. اگر سمیت فقط به DAURISMO نسبت داده شود، سیتارابین با دوز پایین ممکن است ادامه یابد. درجه 4 مصرف DAURISMO و سیتارابین با دوز پایین را برای همیشه قطع کنید.

2.3 اصلاح دوز برای استفاده همزمان با القاء کننده های CYP3A4 متوسط ​​از مصرف همزمان DAURISMO با القا کننده های CYP3A4 متوسط ​​خودداری کنید. اگر نمی توان از استفاده همزمان از القا کننده های CYP3A4 متوسط ​​اجتناب کرد، دوز DAURISMO را همانطور که در جدول 2 نشان داده شده است افزایش دهید. پس از اینکه القای CYP3A4 متوسط ​​به مدت 7 روز قطع شد، دوز DAURISMO را که قبل از شروع القای CYP3A4 متوسط ​​گرفته شده است، از سر بگیرید [به تداخلات دارویی (7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. جدول 2. دوز توصیه شده DAURISMO با استفاده همزمان از القاء کننده CYP3A4 متوسط ​​دوز فعلی دوز تعدیل شده 100 میلی گرم خوراکی یک بار در روز 200 میلی گرم خوراکی یک بار در روز 50 میلی گرم خوراکی یک بار در روز 100 میلی گرم خوراکی یک بار در روز

عوارض جانبی مهم بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• طولانی شدن فاصله QTc [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• عوارض جانبی اسکلتی عضلانی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (شیوع ≥20%) عبارتند از: کم‌خونی، خستگی، خونریزی، نوتروپنی تب دار، درد عضلانی-اسکلتی، حالت تهوع، ادم، ترومبوسیتوپنی، کم‌خونی، کاهش اشتها یبوست و بثورات پوستی (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با شرکت Pfizer تماس بگیرید. در 1-800-438-1985 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. مشخصات ایمنی DAURISMO بر اساس تجربه در مطالعه BRIGHT AML 1003 برای 111 بزرگسال مبتلا به AML تازه تشخیص داده شده و 14 بزرگسال با سایر شرایطی است که DAURISMO برای آنها مشخص نشده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. بیماران با DAURISMO 100 میلی گرم روزانه همراه با سیتارابین با دوز کم (N = 84) یا دوز کم سیتارابین به تنهایی (N = 41) تحت درمان قرار گرفتند. متوسط ​​طول مدت درمان در گروه DAURISMO با دوز کم سیتارابین 83 روز (محدوده 3 تا 972 روز) و متوسط ​​طول مدت درمان در گروه سیتارابین با دوز پایین به تنهایی 47 روز (محدوده 6 تا 239 روز) بود. متوسط ​​قرار گرفتن در معرض DAURISMO در بازوی DAURISMO با دوز کم سیتارابین 76 روز (محدوده 3 تا 954 روز) بود. سی و دو بیمار (38%) حداقل به مدت 6 ماه با DAURISMO با سیتارابین با دوز کم و 14 بیمار (17%) حداقل به مدت 1 سال تحت درمان قرار گرفتند. عوارض جانبی جدی در 79 درصد از بیمارانی که در گروه DAURISMO با دوز کم سیتارابین درمان شده بودند گزارش شد. شایع ترین (≥5%) عوارض جانبی جدی در بیمارانی که DAURISMO با دوز کم سیتارابین دریافت می کردند، نوتروپنی تب دار (29%)، ذات الریه (23%)، خونریزی (12%)، کم خونی (7%) و سپسیس (7%) بود. کاهش دوز مرتبط با عوارض جانبی در 26٪ از بیماران تحت درمان با DAURISMO با سیتارابین با دوز پایین گزارش شد و شایع ترین دلایل (≥2٪) برای کاهش دوز ناشی از عوارض جانبی اسپاسم عضلانی (5٪)، خستگی (4٪)، نوتروپنی تب دار (4٪)، کم خونی (2٪) (2٪ بالا، EC، ترومبوسی) بود. عوارض جانبی منجر به قطع دائمی در 36٪ از بیماران تحت درمان با DAURISMO با سیتارابین با دوز کم گزارش شد و شایع ترین دلایل (2٪ ≥) برای قطع دائمی پنومونی (6٪)، نوتروپنی تب (4٪)، سپسیس (4٪)، مرگ ناگهانی (2٪)، 2٪، انفارکتوس ناوبری مجدد (2٪)، و 2٪ مرگ ناگهانی (2٪) و سکته قلبی (2٪) بود. نارسایی (2%). واکنش های نامطلوب گزارش شده در 90 روز اول درمان در مطالعه BRIGHT AML 1003 در جدول 3 نشان داده شده است. هیچ رویداد درجه 5 در DAURISMO با دوز کم سیتارابین یا سیتارابین با دوز پایین به تنهایی وجود ندارد. در 90 روز اول درمان در BRIGHT AML 1003 Body System Adverse Reactions DAURISMO With Low-Dose Cytarabine N=84 Cytarabine Dose Low N=41 All Grades % Grade ≥3 % All Grades % Grade ≥3 % اختصارات: N = تعداد بیماران. اصطلاحات ترجیحی با استفاده از فرهنگ لغت پزشکی برای فعالیت‌های نظارتی (MedDRA) نسخه 19.1 بازیابی شدند. BRIGHT AML 1003 از معیارهای اصطلاحات رایج مؤسسه ملی سرطان برای رویدادهای نامطلوب (CTCAE) نسخه 4.0 استفاده کرد. عوارض جانبی شامل وقایعی است که طی 28 روز پس از آخرین دوز درمان شروع شده است. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی کم خونی 43 41 42 37 خونریزی خونریزی شامل پتشی، اپیستاکسی، هماتوم، کوفتگی، خونریزی مقعدی، خونریزی مقعدی، اکیموز، خونریزی لثه، هماچوری، خون‌ریزی، خون‌ریزی دهان، خونریزی چشمی خونریزی چشم، خونریزی معده، خونریزی گوارشی، هماتمز، هموپتیزی، خونریزی، هماتوم محل کاشت، کبودی محل تزریق، هماتوم خلفی صفاقی، پورپورای ترومبوسیتوپنیک ترومبوتیک، خونریزی نای، خونریزی ملتحمه، انعقاد داخل عروقی منتشر، هماتوم پلک، هماتوشزی، خونریزی داخل جمجمه، خونریزی گازی، همورههو خونریزی شبکیه و هماتوم ساب دورال. 36 6 42 12 نوتروپنی تب دار 31 31 22 22 ترومبوسیتوپنی 30 30 27 24 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی خستگی شامل آستنی و خستگی است. 36 14 32 7 ادم ادم شامل ادم محیطی، ادم، اضافه بار مایعات، احتباس مایع و تورم صورت است. 30 0 20 2 موکوزیت موکوزیت شامل التهاب مخاط، درد اوروفارنکس، استوماتیت، زخم مقعد، درد لثه، التهاب حنجره، ازوفاژیت، درد دهان، زخم آفت، زخم دهان و التهاب حلق است. 21 1 12 0 پیرکسی 18 1 22 2 درد قفسه سینه درد قفسه سینه شامل درد قفسه سینه و درد قفسه سینه غیر قلبی است. 12 1 2 0 اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند درد اسکلتی- عضلانی دردهای اسکلتی عضلانی شامل درد در اندام ها، آرترالژی، کمردرد، میالژی، درد اسکلتی عضلانی، درد قفسه سینه اسکلتی- عضلانی، گردن درد و درد استخوان است. 30 2 17 2 اسپاسم عضلانی اسپاسم عضلانی شامل اسپاسم عضلانی و سفتی عضلانی است. 15 0 5 0 اختلالات گوارشی تهوع 29 1 12 2 یبوست 20 1 12 0 درد شکم درد شکم شامل درد شکم، درد بالای شکم و درد در قسمت پایین شکم است. 19 0 12 0 اسهال اسهال شامل اسهال، کولیت و گاستروانتریت است. 18 4 22 0 استفراغ 18 2 10 2 اختلالات تنفسی قفسه سینه و مدیاستن تنگی نفس تنگی نفس شامل تنگی نفس، هیپوکسی، برونکواسپاسم و نارسایی تنفسی است. 23 11 24 7 سرفه سرفه شامل سرفه و سرفه مولد است. 18 0 15 2 اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه کاهش اشتها 21 1 7 2 اختلالات سیستم عصبی Dysgeusia Dysgeusia شامل دیسگوزی و پیری است. 21 0 2 0 سرگیجه 18 1 7 0 سردرد 12 0 10 2 اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی راش راش شامل بثورات پوستی، خارش، اریتم، زخم پوستی، راش ماکولو-پاپولار و خارش راش است. 20 2 7 2 عفونت و آلودگی پنومونی پنومونی شامل ذات الریه، آسپیراسیون پنومونی و عفونت ریه است. 19 15 24 22 بررسی ها هیپوناترمی 11 6 0 0 تعداد پلاکت ها کاهش یافته 15 15 10 10 کاهش وزن 13 0 2 0 تعداد گلبول های سفید کاهش یافته 11 11 5 2 اختلالات قلبی، آریتمی دهلیزی، آریتمی دهلیزی فیزیولوژیکی، آریتمی دهلیزی، آتریومی آتریال تاکی کاردی و تاکی کاردی سینوسی. 13 4 7 2 اختلالات کلیوی و ادراری نارسایی کلیه نارسایی کلیه شامل آسیب حاد کلیه، افزایش کراتینین خون، الیگوری و نارسایی کلیه است. 19 5 10 0 عوارض جانبی اسپاسم عضلانی (4 نفر از 12 بیمار) و کاهش اشتها (2 نفر از 10 بیمار) پس از 90 روز اول درمان با BRIGHT AML 1003 بدتر شد (یعنی از درجه ≤2 به درجه 3 یا بالاتر پیشرفت کرد). عوارض جانبی بالینی قابل توجه اضافی که در کمتر از 10٪ از بیماران تحت درمان با DAURISMO و سیتارابین با دوز پایین در BRIGHT AML 1003 رخ می دهد عبارتند از:

• اختلالات دندانی: لق شدن دندان و دندان درد
• اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: آلوپسی
• اختلالات قلبی: طولانی شدن فاصله QT تغییرات در مقادیر انتخابی پس از شروع آزمایشی که در بیماران مبتلا به AML تازه تشخیص داده شده و سایر شرایطی که DAURISMO برای آنها در کارآزمایی بالینی نشان داده نشده است، در جدول 4 نشان داده شده است. در طی 90 روز اول درمان در BRIGHT AML 1003 DAURISMO با سیتارابین با دوز کم سیتارابین ناهنجاری آزمایشگاهی N همه درجات % درجه 3 یا 4 درجه 1 خفیف، درجه 2 متوسط، درجه 3 شدید، درجه 4 افزایش عمر است. % N همه نمرات % درجه 3 یا 4 % اختصارات: N = تعداد بیماران. AST = آسپارتات آمینوترانسفراز. ALT = آلانین آمینوترانسفراز. CPK = کراتینین فسفوکیناز. BRIGHT AML 1003 از معیارهای اصطلاحات رایج مؤسسه ملی سرطان برای رویدادهای نامطلوب (CTCAE) نسخه 4.0 استفاده کرد. کراتینین افزایش یافت 81 96 1 40 80 5 هیپوناترمی 81 54 7 39 41 8 هیپومنیزیمی 81 33 0 39 23 0 AST افزایش 80 28 1 40 23 0 بیلی روبین خون افزایش یافت 80 24 2534 40 28 3 آلکالن فسفاتاز افزایش یافت 80 23 0 40 28 3 هیپرکالمی 81 16 1 40 8 3 CPK افزایش یافت 38 16 0 17 6 0 هیپوکالمی 81 15 0 40 23 0 ناهنجاری های آزمایشگاهی بدتر شد. پس از 90 روز اول درمان در BRIGHT AML 1003 از درجات ≤2 به درجه 3 یا بالاتر پیشرفت کرد:
• هیپوفسفاتمی (8 نفر از 38 بیمار)، کراتینین افزایش یافت (2 نفر از 39 بیمار)، و ALT افزایش یافت (2 نفر از 40 بیمار).

شیردهی: به زنان توصیه کنید از شیردهی خودداری کنند. (8.2)

8.1 خلاصه خطر حاملگی بر اساس مکانیسم اثر و یافته‌های مطالعات سمیت رشد جنینی-حیوانی، DAURISMO می‌تواند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب به جنین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. هیچ داده بالینی در مورد استفاده از DAURISMO در زنان باردار وجود ندارد تا از خطرات مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین مطلع شود. DAURISMO برای استفاده در دوران بارداری توصیه نمی شود. قبل از شروع درمان با DAURISMO، آزمایش بارداری را در بیماران زن با پتانسیل باروری انجام دهید. قرار گرفتن در معرض حاملگی را به فایزر در 1-800-438-1985 گزارش دهید. در مطالعات سمیت رشد جنین و جنین حیوانی، تجویز خوراکی دوز مکرر DAURISMO در طول ارگانوژنز در مواجهه مادری که کمتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده بود، منجر به سمیت جنینی، جنینی و تراتوژنیسیته در موش‌ها و خرگوش‌ها شد (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. پیامدهای نامطلوب در بارداری بدون توجه به سلامت مادر یا استفاده از داروها رخ می دهد. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی در مطالعات سمیت رشد جنین و جنین، گلاسدگیب به صورت خوراکی به موش های صحرایی باردار و خرگوش ها در دوزهای تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندامزایی تجویز شد. گلاسدگیب منجر به مرگ جنین-جنین شد (به عنوان مثال، افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی و کاهش تعداد جنین های زنده) در موش ها و خرگوش ها به ترتیب با دوز 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، در مواجهه مادر تقریباً 4 برابر و 3 برابر بیشتر از مقدار توصیه شده در معرض C و AU (خرگوش)]. دوزهای ≥10 mg/kg در موش [تقریباً 0.6 برابر قرار گرفتن در معرض انسان (Cmax) در دوز توصیه شده] و ≥5 mg/kg در خرگوش منجر به ناهنجاری‌ها و ناهنجاری‌های رشد جنینی شامل ناهنجاری‌های جمجمه‌ای صورت، ناهنجاری‌های جمجمه‌و صورت، اندام‌های ناهنجار، ناهنجاری‌ها، ناهنجاری‌ها، اندام‌ها، ناهنجاری‌های دم و پنجه‌ها شد. چشم‌های نامناسب/بد شکل، سر بدشکل، زبان کوچک، کام نداشتن، دندان‌ها و احشاء، فتق دیافراگم، ادم، نقایص قلبی، ناهنجاری های دنده و مهره، ساختارهای ناقص یا غایب در اسکلت آپاندیکول.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود گلاسدگیب یا متابولیت های فعال آن در شیر انسان، اثرات دارو بر روی کودک شیرده یا تأثیر آن بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در یک کودک شیرده از DAURISMO، به زنانی که از DAURISMO استفاده می کنند، توصیه کنید در طول درمان با DAURISMO و حداقل 30 روز پس از آخرین دوز، شیر مادر یا شیر مادر را به نوزادان یا کودکان ارائه ندهند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری DAURISMO می تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری آزمایش بارداری را در زنان دارای پتانسیل باروری طی 7 روز قبل از شروع درمان با DAURISMO انجام دهید. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با DAURISMO و حداقل 30 روز پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مردان مشخص نیست که آیا گلاسدگیب در مایع منی وجود دارد یا خیر. به مردان در مورد خطر احتمالی تماس از طریق مایع منی و استفاده از روش های پیشگیری از بارداری موثر، از جمله کاندوم، حتی پس از وازکتومی، توصیه کنید تا از قرار گرفتن در معرض دارو با شریک باردار یا شریک زن با پتانسیل باروری در طول درمان با DAURISMO و حداقل 30 روز پس از آخرین دوز خودداری کنند. به مردان توصیه کنید که در طول درمان با DAURISMO حداقل 30 روز پس از آخرین دوز، اسپرم اهدا نکنند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. ناباروری نرها بر اساس یافته‌های مطالعات سمیت حیوانی با دوز مکرر در موش‌ها، DAURISMO ممکن است باروری را در نرهای دارای پتانسیل باروری مختل کند. برخی از اثرات بر روی اندام های تولید مثل مردان بهبود نیافت [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. مردان باید قبل از درمان در مورد حفظ موثر باروری مشاوره بگیرند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی DAURISMO در بیماران اطفال ثابت نشده است. در مطالعات سمیت با دوز مکرر در موش‌ها، تجویز خوراکی DAURISMO منجر به تغییرات نامطلوب در رشد استخوان، دندان و بیضه شد. اثرات روی استخوان شامل بسته شدن جزئی تا کامل صفحه اپی فیزیال بود. اثرات در رشد دندان های ثنایا شامل دژنراسیون/نکروز آملوبلاست ها و از دست دادن کامل دندان همراه با زخم دهان بود. سمیت بافت تولید مثلی با دژنراسیون بیضه و هیپواسپرماتوژنز مشهود بود. این اثرات در استخوان، دندان و بیضه پس از تجویز DAURISMO به مدت 26 هفته با دوز بیشتر یا مساوی 50 میلی گرم/کیلوگرم در روز که مربوط به تقریباً 6.6 برابر AUC حالت پایدار در بیماران در دوز توصیه شده انسانی است، مشاهده شد.

8.5 استفاده در سالمندان از تعداد کل افراد در مطالعات بالینی DAURISMO با سیتارابین با دوز کم (N=88)، 98٪ از بیماران 65 سال یا بیشتر و 60٪ از بیماران 75 سال یا بیشتر سن داشتند. بیماران کمتر از 65 سال برای تعیین تفاوت در عوارض جانبی گزارش شده از بیماران بالای 65 سال کافی نبودند.

8.6 نارسایی کلیوی هیچ تغییر دوز برای بیماران با نارسایی خفیف تا شدید کلیوی توصیه نمی شود (نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی [eGFR] 15 تا 89 میلی لیتر در دقیقه). بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (eGFR 15 تا 29 میلی لیتر در دقیقه) را برای افزایش خطر عوارض جانبی، از جمله طولانی شدن فاصله QTc، به دلیل افزایش غلظت گلادگیب، تحت نظر بگیرید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

12.1 مکانیسم عمل Glasdegib یک مهارکننده مسیر جوجه تیغی است. Glasdegib به Smoothened، یک پروتئین غشایی که در انتقال سیگنال جوجه تیغی نقش دارد، متصل می شود و آن را مهار می کند. در یک مدل پیوند زنوترانسپلنت موشی AML انسانی، گلاسدگیب در ترکیب با سیتارابین با دوز کم، از افزایش اندازه تومور جلوگیری کرد و درصد بلاست‌های CD45+/CD33+ در مغز را به میزان بیشتری نسبت به گلاسدگیب یا سیتارابین با دوز پایین به تنهایی کاهش داد.

12.2 Pharmacodynamics Cardiac Electrophysiology The effect of glasdegib administration on corrected QT interval (QTc) was evaluated in a randomized, single-dose, double-blind, 4-way crossover, placebo- and open-label moxifloxacin-controlled study in 36 healthy subjects. At therapeutic plasma concentrations for the recommended dose, achieved with a single dose of 150 mg DAURISMO, the largest placebo and baseline-adjusted QTc interval change was 8 ms (90% CI: 6, 10 ms). At a two-fold therapeutic plasma concentration, achieved with a single dose of 300 mg DAURISMO, the QTc change was 13 ms (90% CI: 11, 16 ms). Glasdegib is associated with concentration-dependent QTc prolongation.

12.3 Pharmacokinetics DAURISMO at 5 mg to 600 mg once daily (0.05 to 6 times the recommended dose) result in a dose proportional increase in glasdegib peak concentrations (C max ) and area under the curve over the dosing interval (AUC 0-Tau ). Steady-state plasma levels are reached by 8 days of daily dosing. The median accumulation ratio of glasdegib ranged from 1.2 to 2.5 following once-daily dosing. At DAURISMO 100 mg once daily, the geometric mean (geometric coefficient of variation, % CV) of glasdegib C max was 1252 ng/mL (44%) and AUC 0-Tau was 17210 ng*hr/mL (54%) in patients with cancer. Absorption The mean absolute bioavailability of DAURISMO is 77%. Following 100 mg once daily dosing, glasdegib median time to peak concentrations (T max ) at steady state ranged from 1.3 hours to 1.8 hours. Effect of Food: A high-fat, high-calorie meal (total 800–1000 calories: 500–600 fat calories, 250 carbohydrate calories and 150 protein calories) reduced area under the curve over time to infinity (AUC 0-INF ) by 16% and C max by 31%. Distribution Glasdegib is 91% bound to human plasma proteins in vitro . The geometric mean (%CV) apparent volume of distribution (V z /F) was 188 L (20%) in patients with hematologic malignancies. Elimination Glasdegib has a mean (± SD) half-life of 17.4 h (3.7) and geometric mean (%CV) apparent clearance of 6.45 L/h (25%) following 100 mg once daily dosing in patients with hematologic malignancies. Metabolism Glasdegib is primarily metabolized by the CYP3A4 pathway, with minor contributions by CYP2C8 and UGT1A9. Glasdegib accounts for 69% of the total circulating drug related material in plasma. Excretion Following a single oral dose of 100 mg radiolabeled glasdegib, 49% (17% unchanged) of the administered dose was eliminated in the urine and 42% (20% unchanged) of the administered dose was eliminated in the feces. Specific Populations Age (25 to 92 years), sex, race (White, Black, Asian), body weight (43.5 to 145.6 kg), mild hepatic impairment (total bilirubin ≤ ULN and AST > ULN or total bilirubin 1–1.5 × ULN and any AST), and mild renal impairment (creatinine clearance 60–89 mL/min) did not have clinically meaningful effects on the pharmacokinetics of glasdegib. Patients with Renal Impairment Following administration of a single dose of DAURISMO 100 mg, glasdegib AUC 0-INF increased by 2.1-fold in subjects with moderate (eGFR 30 to 59 mL/min) and severe (eGFR 15 to 29 mL/min) renal impairment compared to subjects with normal renal function (eGFR ≥90 mL/min). The pharmacokinetics of glasdegib have not been studied in patients with end stage renal disease requiring hemodialysis. Patients with Hepatic Impairment Following administration of a single dose of DAURISMO 100 mg, glasdegib AUC 0-INF increased by 11% in subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh B) and decreased by 24% in subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh C) compared to subjects with normal hepatic function. Drug Interaction Studies Clinical Studies and Model-Informed Approaches Effect of Strong CYP3A4 Inhibitors on Glasdegib: Co-administration of ketoconazole (a strong inhibitor of CYP3A4) with DAURISMO increased the glasdegib AUC 0-INF by 2.4-fold and C max by 1.4-fold over glasdegib given alone [see Drug Interactions (7) ]. Effect of Strong and Moderate CYP3A4 Inducers on Glasdegib: Co-administration of rifampin (a strong inducer of CYP3A4) with DAURISMO decreased glasdegib AUC 0-INF by 70% and C max by 35% [see Drug Interactions (7) ]. Co-administration of efavirenz (moderate CYP3A4 inducer) is predicted to decrease glasdegib AUC 0-INF by 55% and C max by 25% . Effect of Gastric Acid Reducing Agents on Glasdegib: Co-administration of rabeprazole (a proton pump inhibitor) with DAURISMO did not alter glasdegib AUC 0-INF but decreased C max by 20%. In Vitro Studies Effect of Glasdegib on Cytochrome P450 (CYP) Substrates: Glasdegib does not inhibit CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, or CYP3A, and does not induce CYP1A2, CYP2B6, and CYP3A in vitro . Effect of Transporters on Glasdegib: Glasdegib is a substrate of P-glycoprotein (P-gp) and breast cancer resistance protein (BCRP). Effect of Glasdegib on Transporters: Glasdegib inhibits P-gp, BCRP, multidrug and toxin extrusion (MATE) protein 1, and MATE-2K, but not organic anion transporting polypeptide (OATP)1B1, OATP1B3, organic anion transporter (OAT)1, OAT3, and organic cation transporter (OCT)2 in vitro .