گلکاپرویر و پیبرنتاسویر

آزمایش قبل از شروع درمان: همه بیماران را از نظر عفونت HBV با اندازه گیری HBsAg و anti-HBc آزمایش کنید. (2.1) مدت درمان توصیه شده برای بیماران 3 سال و بالاتر را در جداول زیر ببینید. ( 2.2 ) بیماران بدون درمان 1 ژنوتیپ HCV مدت زمان درمان بدون سیروز سیروز جبران شده (Child-Pugh A) 1، 2، 3، 4، 5، یا 6 8 هفته و 8 هفته بیمارانی که سابقه درمان ندارند، کسانی هستند که درمان عفونت فعلی را دریافت نکرده اند. بیماران با تجربه در درمان 1 مدت زمان درمان بیماران ژنوتیپ HCV که قبلاً با رژیمی شامل: بدون سیروز سیروز جبران شده (Child-Pugh A) 1 یک مهارکننده NS5A 2 بدون درمان قبلی با مهارکننده پروتئاز NS3/4A (PI) 16 هفته 16 هفته یک NS3/4A PI 3 بدون درمان قبلی با مهارکننده NS5A 12 هفته، 12،4، 12 هفته یا 12 هفته، 4 هفته 12 هفته 3 PRS 4 16 هفته 16 هفته بیمارانی که در درمان تجربه کرده اند کسانی هستند که قبلاً برای عفونت فعلی درمان دریافت کرده اند. با رژیم های قبلی حاوی لدی پاسویر و سوفوسبوویر یا داکلاتاسویر با اینترفرون (پیگ) و ریباویرین درمان می شود. با رژیم های قبلی حاوی سیمپرویر و سوفوسبوویر، یا سیمپرویر، بوسپروویر یا تلاپرویر با اینترفرون (پیگ) و ریباویرین درمان می شود. PRS=تجربه درمان قبلی با رژیم‌های حاوی (پیگ) اینترفرون، ریباویرین، و/یا سوفوسبوویر، اما هیچ تجربه درمانی قبلی با مهارکننده‌های HCV NS3/4A PI یا NS5A. دوز توصیه شده در بزرگسالان: سه قرص به صورت خوراکی یک بار در روز (مجموع دوز روزانه: گلکاپرویر 300 میلی گرم و پیبرنتاسویر 120 میلی گرم) همراه با غذا مصرف شود. (2.3) دوز توصیه شده در بیماران کودکان 3 سال و بالاتر: بیماران کودکان 3 سال تا کمتر از 12 سال: دوز بر اساس وزن است. برای دستورالعمل های دوز خاص بر اساس وزن بدن، به جدول 3 اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. ( 2.4 ) برای تهیه و تجویز قرص های خوراکی MAVYRET دستورالعمل استفاده باید رعایت شود. (2.5) کودکان 12 سال و بالاتر، یا بیماران کودکان با وزن حداقل 45 کیلوگرم: سه ​​قرص به صورت خوراکی یک بار در روز (مجموع دوز روزانه: گلکاپرویر 300 میلی گرم و پیبرنتاسویر 120 میلی گرم) همراه با غذا مصرف شود. (2.4) عفونت همزمان HCV/HIV-1 و بیماران با هر درجه ای از نارسایی کلیوی: توصیه های دوز در جداول بالا را دنبال کنید. ( 2.2 ) گیرندگان پیوند کبد یا کلیه: MAVYRET به مدت 12 هفته در بیماران 3 سال و بالاتر که دریافت کننده پیوند کبد یا کلیه هستند توصیه می شود. مدت درمان 16 هفته ای در بیماران آلوده به ژنوتیپ 1 که دارای مهارکننده NS5A بدون درمان قبلی با PI NS3/4A هستند یا در بیماران آلوده به ژنوتیپ 3 که تحت درمان با PRS هستند توصیه می شود. (2.6)

2.1 آزمایش قبل از شروع درمان همه بیماران را برای شواهد عفونت فعلی یا قبلی HBV با اندازه گیری آنتی ژن سطحی هپاتیت B (HBsAg) و آنتی بادی هسته هپاتیت B (ضد HBc) قبل از شروع درمان HCV با MAVYRET آزمایش کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] (5.1).

2.2 مدت درمان توصیه شده در بیماران 3 سال و بالاتر جداول 1 و 2 مدت زمان توصیه شده درمان MAVYRET را بر اساس جمعیت بیماران در بیماران مبتلا به تک عفونت HCV و HCV/HIV-1 همراه با بیماری کبد جبران شده (با یا بدون سیروز) و با یا بدون بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (از جمله نارسایی کلیوی) ارائه می کند. ) و بالینی مطالعات (14)]. برای توصیه های دوز برای داروهای ضد ویروسی HIV-1 همزمان، به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. جدول 1. مدت زمان توصیه شده برای بیماران ساده درمان 1 مدت زمان درمان ژنوتیپ HCV بدون سیروز سیروز جبران شده (Child-Pugh A) 1، 2، 3، 4، 5، یا 6، 8 هفته 8 هفته 1. بیمارانی که در حال حاضر عفونت را دریافت نکرده اند، درمان نشده اند. جدول 2. مدت زمان توصیه شده برای بیماران با تجربه در درمان 1 مدت زمان درمان بیماران ژنوتیپ HCV که قبلاً با رژیمی شامل: بدون سیروز سیروز جبران شده (Child-Pugh A) 1 یک مهارکننده NS5A 2 بدون درمان قبلی با مهارکننده پروتئاز NS3/4A (PI) 16 هفته 16 هفته یک NS3/4A PI 3 بدون درمان قبلی با مهارکننده NS5A 12 هفته، 12،4، 12 هفته یا 12 هفته، 4 هفته 12 هفته 3 PRS 4 16 هفته 16 هفته بیمارانی که در درمان تجربه کرده اند کسانی هستند که قبلاً برای عفونت فعلی درمان دریافت کرده اند. در کارآزمایی‌های بالینی، افراد با رژیم‌های قبلی حاوی لدی‌پاسویر و سوفوسبوویر یا داکلاتاسویر با (پگ) اینترفرون و ریباویرین درمان شدند. در کارآزمایی‌های بالینی، افراد با رژیم‌های قبلی حاوی simeprevir و sofosbuvir یا simeprevir، boceprevir یا telaprevir با (peg) اینترفرون و ریباویرین تحت درمان قرار گرفتند. PRS=تجربه درمان قبلی با رژیم‌های حاوی (پیگ) اینترفرون، ریباویرین، و/یا سوفوسبوویر، اما هیچ تجربه درمانی قبلی با مهارکننده‌های HCV NS3/4A PI یا NS5A.

2.3 دوز توصیه شده در بزرگسالان قرص MAVYRET یک محصول دارویی ترکیبی ثابت است که حاوی گلکاپرویر 100 میلی گرم و پیبرنتاسویر 40 میلی گرم در هر قرص است. دوز خوراکی توصیه شده MAVYRET در بزرگسالان 3 قرص است که به طور همزمان یک بار در روز با غذا مصرف می شود (مجموع دوز روزانه: گلکاپرویر 300 میلی گرم و پیبرنتاسویر 120 میلی گرم) [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.4 دوز توصیه شده در کودکان 3 سال و بالاتر دوز توصیه شده MAVYRET در کودکان 3 تا کمتر از 12 سال بر اساس وزن است. قرص های خوراکی MAVYRET برای کودکان 3 تا کمتر از 12 سال با وزن کمتر از 45 کیلوگرم توصیه می شود. قرص های خوراکی MAVYRET در بسته بندی یک محصول دارویی ترکیبی ثابت حاوی گلکاپرویر 50 میلی گرم و پیبرنتاسویر 20 میلی گرم در هر بسته است. دوز توصیه شده MAVYRET در کودکان 12 سال و بالاتر، یا در بیماران کودکان با وزن حداقل 45 کیلوگرم، سه قرص است که به طور همزمان یک بار در روز همراه با غذا مصرف می شود (مجموع دوز روزانه: گلکاپرویر 300 میلی گرم و پیبرنتاسویر 120 میلی گرم). دوزها برای بیماران اطفال در جدول 3 نشان داده شده است. جدول 3. دوز توصیه شده در بیماران اطفال 3 سال و مسن تر وزن بدن (کیلوگرم) یا سن (سال) دوز روزانه گلکاپرویر/پیبرنتاسویر دوز MAVYRET کمتر از 20 کیلوگرم 150 میلی گرم / 60 میلی گرم در روز سه بسته 50 میلی گرم / 20 میلی گرم یک بار کمتر از 20 کیلوگرم در روز. mg/80 mg در روز چهار بسته 50 mg/20 mg قرص خوراکی یک بار در روز 30 کیلوگرم تا کمتر از 45 کیلوگرم 250 میلی گرم/100 میلی گرم در روز پنج 50 بسته های mg/20 میلی گرم قرص خوراکی یک بار در روز 45 کیلوگرم و بیشتر یا 12 سال و بالاتر 300 میلی گرم/120 میلی گرم در روز سه قرص 100 میلی گرم/40 میلی گرم یک بار در روز 1 (به مقدار توصیه شده در بزرگسالان مراجعه کنید) 1 بیماران اطفال با وزن 45 میلی گرم و بیشتر ممکن است 6 میلی گرم/120 میلی گرم قرص 50 میلی گرم مصرف کنند. بسته های قرص خوراکی یک بار در روز. دوز با قرص های خوراکی برای بیماران کودکان با وزن بیشتر از 45 کیلوگرم مورد مطالعه قرار نگرفته است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.5 آماده سازی و تجویز قرص های خوراکی برای جزئیات بیشتر در مورد آماده سازی و تجویز، دستورالعمل کامل استفاده از قرص های خوراکی MAVYRET را ببینید. قرص های خوراکی باید همراه با غذا، یک بار در روز مصرف شوند. علاوه بر این، گلوله های خوراکی برای کل دوز روزانه باید روی مقدار کمی غذای نرم با محتوای آب کم بپاشید که به قاشق می چسبد و باید بدون جویدن بلعیده شود (مثلاً کره بادام زمینی، پخش فندق شکلاتی، پنیر خامه ای، مربای غلیظ یا ماست یونانی). کل مخلوط غذا و قرص های خوراکی باید ظرف 15 دقیقه پس از آماده سازی بلعیده شود. گلوله های خوراکی نباید خرد یا جویده شوند. مایعات یا غذاهایی که از قاشق می چکند یا می لغزند، توصیه نمی شوند زیرا ممکن است دارو به سرعت حل شود و اثر آن کاهش یابد.

2.6 دریافت کنندگان پیوند کبد یا کلیه MAVYRET به مدت 12 هفته در بیماران 3 سال و بالاتر که دریافت کننده پیوند کبد یا کلیه هستند توصیه می شود. در بیماران آلوده به ژنوتیپ 1 که بدون درمان قبلی با مهارکننده پروتئاز NS3/4A یا در بیماران آلوده به ژنوتیپ 3 که تجربه درمان با PRS را دارند، مهارکننده NS5A را تجربه کرده اند، یک دوره درمان 16 هفته ای توصیه می شود [به مطالعات بالینی مراجعه کنید (14.8)].

2.7 نارسایی کبدی MAVYRET در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط یا شدید کبدی (Child-Pugh B یا C) یا کسانی که سابقه جبران قبلی کبدی دارند، منع مصرف دارد. 12.3)].

کاربامازپین، افاویرنتس و خار مریم ممکن است غلظت گلکاپرویر و پیبرنتاسویر را کاهش دهند. مصرف همزمان کاربامازپین، رژیم های حاوی افاویرنز و خار مریم با MAVYRET توصیه نمی شود. (5.3) پاکسازی عفونت HCV با داروهای ضد ویروسی با اثر مستقیم ممکن است منجر به تغییراتی در عملکرد کبد شود که ممکن است استفاده ایمن و مؤثر از داروهای همزمان را تحت تأثیر قرار دهد. پایش مکرر پارامترهای آزمایشگاهی مربوطه (INR یا گلوکز خون) و تنظیم دوز برخی از داروهای همزمان ممکن است ضروری باشد. (7.3) درمان با کمک دارو (MAT) برای اختلال مصرف مواد افیونی. (7.4) برای تداخلات دارویی احتمالی، قبل و در طول درمان با اطلاعات کامل تجویز مشورت کنید. ( 4 , 7 , 12.3 )

7.1 مکانیسم‌های تأثیر بالقوه MAVYRET بر سایر داروها گلکاپرویر و پیبرنتاسویر مهارکننده‌های P-glycoprotein (P-gp)، پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) و پلی پپتید انتقال دهنده آنیون آلی (OATP) 1B1/3 هستند. مصرف همزمان با MAVYRET ممکن است غلظت پلاسمایی داروهایی را که سوبستراهای P-gp، BCRP، OATP1B1 یا OATP1B3 هستند، افزایش دهد. گلکاپرویر و پیبرنتاسویر مهارکننده های ضعیف سیتوکروم P450 (CYP) 3A، CYP1A2 و یوریدین گلوکورونوزیل ترانسفراز (UGT) 1A1 هستند.

7.2 مکانیسم برای اثر بالقوه سایر داروها بر MAVYRET Glecaprevir و pibrentasvir سوبستراهای P-gp و/یا BCRP هستند. گلکاپرویر سوبسترای OATP1B1/3 است. مصرف همزمان MAVYRET با داروهایی که P-gp، BCRP یا OATP1B1/3 کبدی را مهار می‌کنند، ممکن است غلظت پلاسمایی گلکاپرویر و/یا پیبرنتاسویر را افزایش دهد. مصرف همزمان MAVYRET با داروهایی که P-gp/CYP3A را القا می کنند ممکن است غلظت پلاسمایی گلکاپرویر و پیبرنتاسویر را کاهش دهد. کاربامازپین، فنی توئین، افاویرنتس و خار مریم ممکن است به طور قابل توجهی غلظت پلاسمایی گلکاپرویر و پیبرنتاسویر را کاهش دهند که منجر به کاهش اثر درمانی MAVYRET می شود. استفاده از این عوامل با MAVYRET توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.3 تداخلات دارویی بالقوه و ثابت شده پاکسازی عفونت HCV با داروهای ضد ویروسی با اثر مستقیم ممکن است منجر به تغییراتی در عملکرد کبد شود که ممکن است بر استفاده ایمن و مؤثر داروهای همزمان تأثیر بگذارد. به عنوان مثال، در گزارش های موردی پس از بازاریابی و مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده، تغییر کنترل قند خون که منجر به هیپوگلیسمی علامت دار جدی می شود، در بیماران دیابتی گزارش شده است. مدیریت هیپوگلیسمی در این موارد نیاز به قطع یا تغییر دوز داروهای همزمان مورد استفاده برای درمان دیابت دارد. نظارت مکرر بر پارامترهای آزمایشگاهی مربوطه (مانند نسبت نرمال شده بین‌المللی [INR] در بیمارانی که وارفارین مصرف می‌کنند، سطح گلوکز خون در بیماران دیابتی) یا غلظت‌های دارویی داروهای همزمان مانند بسترهای CYP P450 با شاخص درمانی محدود (مثلاً استفاده از سرکوب‌کننده‌های ایمنی خاص) توصیه می‌شود. تنظیم دوز داروهای همزمان ممکن است ضروری باشد. جدول 6 اثر MAVYRET بر غلظت داروهای تجویز شده همزمان و اثر داروهای تجویز شده همزمان بر گلکاپرویر و پیبرنتاسویر را نشان می دهد [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. تمام مطالعات تعامل در بزرگسالان انجام شد. جدول 6. تداخلات دارویی بالقوه مهم شناسایی شده در مطالعات تداخل دارویی طبقه دارویی همزمان: اثر نام دارو بر غلظت نظرات بالینی ضد آریتمی ها: دیگوکسین ↑ دیگوکسین غلظت دیگوکسین سرم را قبل از شروع MAVYRET اندازه گیری کنید. غلظت دیگوکسین را با کاهش دوز به میزان تقریبی 50 درصد یا با اصلاح فرکانس دوز کاهش دهید و به نظارت ادامه دهید. ضد انعقادها: دابیگاتران اتکسیلات ↑ دابیگاتران اگر MAVYRET و دابیگاتران اتکسیلات تجویز می شوند، برای تغییرات دوز دابیگاتران اتکسیلات در ترکیب با مهارکننده های P-gp در زمینه نارسایی کلیوی، به اطلاعات تجویز دابیگاتران اتکسیلات مراجعه کنید. داروهای ضد تشنج: کاربامازپین ↓ گلکاپرویر ↓ پیبرنتاسویر مصرف همزمان ممکن است به کاهش اثر درمانی MAVYRET منجر شود و توصیه نمی شود. آنتی مایکوباکتری ها: ریفامپین ↓ گلکاپرویر ↓ پیبرنتاسویر مصرف همزمان به دلیل از دست دادن احتمالی اثر درمانی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. محصولات حاوی اتینیل استرادیول: داروهای حاوی اتینیل استرادیول مانند داروهای ضد بارداری خوراکی ترکیبی ↔ گلکاپرویر ↔ پیبرنتاسویر MAVYRET را می توان با محصولات حاوی 20 میکروگرم یا کمتر اتینیل استرادیول استفاده کرد. مصرف همزمان MAVYRET با محصولات حاوی بیش از 20 میکروگرم اتینیل استرادیول ممکن است خطر افزایش ALT را افزایش دهد و توصیه نمی شود. محصولات گیاهی: St. مخمر جان (hypericum perforatum) ↓ گلکاپرویر ↓ پیبرنتاسویر مصرف همزمان ممکن است منجر به کاهش اثر درمانی MAVYRET شود و توصیه نمی شود. عوامل ضد ویروس HIV: Atazanavir ↑ glecaprevir ↑ pibrentasvir به دلیل افزایش خطر افزایش ALT منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. داروناویر لوپیناویر ریتوناویر ↑ گلکاپرویر ↑ پیبرنتاسویر تجویز همزمان توصیه نمی شود. Efavirenz ↓ glecaprevir ↓ pibrentasvir مصرف همزمان ممکن است منجر به کاهش اثر درمانی MAVYRET شود و توصیه نمی شود. مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز: آتورواستاتین لواستاتین سیمواستاتین ↑ آتورواستاتین ↑ لوواستاتین ↑ سیمواستاتین مصرف همزمان ممکن است غلظت آتورواستاتین، لوواستاتین و سیمواستاتین را افزایش دهد. افزایش غلظت استاتین ممکن است خطر ابتلا به میوپاتی، از جمله رابدومیولیز را افزایش دهد. مصرف همزمان با این استاتین ها توصیه نمی شود. پراواستاتین ↑ پراواستاتین مصرف همزمان ممکن است غلظت پراواستاتین را افزایش دهد. افزایش غلظت استاتین ممکن است خطر ابتلا به میوپاتی، از جمله رابدومیولیز را افزایش دهد. در صورت مصرف همزمان با MAVYRET دوز پراواستاتین را تا 50% کاهش دهید. روزوواستاتین ↑ روزوواستاتین مصرف همزمان ممکن است غلظت روزوواستاتین را به میزان قابل توجهی افزایش دهد. افزایش غلظت استاتین ممکن است خطر ابتلا به میوپاتی، از جمله رابدومیولیز را افزایش دهد. روزوواستاتین ممکن است همراه با MAVYRET با دوز بیش از 10 میلی گرم تجویز شود. فلوواستاتین پیتاواستاتین ↑ فلوواستاتین ↑ پیتاواستاتین مصرف همزمان ممکن است غلظت فلوواستاتین و پیتاواستاتین را افزایش دهد. افزایش غلظت استاتین ممکن است خطر ابتلا به میوپاتی، از جمله رابدومیولیز را افزایش دهد. از کمترین دوز تایید شده فلوواستاتین یا پیتاواستاتین استفاده کنید. در صورت نیاز به دوزهای بالاتر، از کمترین دوز ضروری استاتین بر اساس ارزیابی خطر/فایده استفاده کنید. داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی: سیکلوسپورین ↑ گلکاپرویر ↑ پیبرنتاسویر MAVYRET برای استفاده در بیمارانی که نیاز به دوز ثابت سیکلوسپورین بیش از 100 میلی گرم در روز دارند توصیه نمی شود. به فارماکولوژی بالینی، جداول 10 و 11 مراجعه کنید. ↑= افزایش; ↓= کاهش; ↔ = بدون تأثیر 7.4 درمان با کمک دارو (MAT) برای اختلال مصرف مواد افیونی، هنگام استفاده همزمان با MAVYRET، نیازی به تنظیم دوز بوپرنورفین/نالوکسان یا متادون نیست. اطلاعات کافی برای ارائه توصیه در مورد مصرف همزمان نالترکسون با MAVYRET وجود ندارد.

7.5 داروهای بدون تداخلات بالینی قابل توجه با MAVYRET هنگامی که MAVYRET همزمان با داروهای زیر تجویز می شود، نیازی به تنظیم دوز نیست: آباکاویر، آملودیپین، کافئین، دکسترومتورفان، دولوتگراویر، الویتگراویر/کوبیسیستات، امتریسیتابین، اتینیل استرادیول 20 میکروگرم یا کمتر، فلودیپین، لامیوودین، لاموتریژین، لوزارتان، میدازولام یا سایر داروهای ضد هضم کننده امپرازول، رالتگراویر، ریلپیویرین، سوفوسبوویر، تاکرولیموس، تنوفوویر آلافنامید، تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات، تولبوتامید و والزارتان.

در افراد دریافت کننده MAVYRET، شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده (بیش از 10%) سردرد و خستگی است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با AbbVie Inc. به شماره 1-800-633-9110 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی MAVYRET را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. عوارض جانبی کلی در افراد مبتلا به عفونت مزمن HCV بدون سیروز یا سیروز جبران‌شده (Child-Pugh A) داده‌های واکنش‌های جانبی برای MAVYRET در افراد بدون سیروز یا سیروز جبران‌شده (Child-Pugh A) از 9 تری‌آزمایی ثبت‌شده به دست آمد که در مرحله 2، 30 بزرگسال، تقریباً 30 مورد ارزیابی قرار گرفتند. ژنوتیپ 1، 2، 3، 4، 5 یا 6 HCV که MAVYRET را برای 8، 12 یا 16 هفته دریافت کرد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. نسبت کلی افرادی که درمان را به دلیل عوارض جانبی به طور دائم قطع کردند برای افرادی که MAVYRET را برای 8، 12 یا 16 هفته دریافت کردند 0.1٪ بود. شایع ترین عوارض جانبی، همه درجات، در بیش از یا مساوی 5 درصد از افراد دریافت کننده 8، 12 یا 16 هفته درمان با MAVYRET، سردرد (13%)، خستگی (11%) و حالت تهوع (8%) بود. در افراد دریافت کننده MAVYRET که عوارض جانبی را تجربه کردند، 80٪ واکنش جانبی با شدت خفیف (درجه 1) داشتند. یک مورد یک واکنش جانبی جدی را تجربه کرد. عوارض جانبی (نوع و شدت) برای افراد دریافت کننده MAVYRET به مدت 8، 12 یا 16 هفته مشابه بود. نوع و شدت عوارض جانبی در افراد مبتلا به سیروز جبران‌شده (Child-Pugh A) مشابه آنهایی بود که در افراد بدون سیروز مشاهده شد. واکنش‌های نامطلوب در افراد مبتلا به عفونت مزمن HCV بدون سیروز ENDURANCE-2 در میان 302 بزرگسال آلوده به ژنوتیپ 2 HCV بدون سیروز که در درمان ENDURANCE-2 سابقه درمان نداشتند یا تجربه درمان با PRS را نداشتند، در ENDURANCE-2 ثبت‌نام کردند، واکنش‌های جانبی (در همه موارد با شدت 5% درمان با حداقل شدت RET) 12 هفته در جدول 4 ارائه شده است. در افراد تحت درمان با MAVYRET به مدت 12 هفته، 32٪ یک واکنش نامطلوب را گزارش کردند که 98٪ از آنها عوارض جانبی با شدت خفیف یا متوسط ​​داشتند. هیچ یک از افراد تحت درمان با MAVYRET یا دارونما در ENDURANCE-2 درمان را به دلیل واکنش نامطلوب دارویی به طور دائم قطع نکردند. جدول 4. عوارض جانبی گزارش شده در ≥5٪ از بزرگسالان بدون سیروز بدون درمان و تجربه PRS که MAVYRET را به مدت 12 هفته در استقامت-2 دریافت کردند. تهوع 6 2 اسهال 5 2 ENDURANCE-3 در میان 505 فرد بالغ آلوده به ژنوتیپ 3 HCV بدون سیروز که در درمان ENDURANCE-3 ثبت نام کرده بودند، واکنش های نامطلوب (همه) شدت) در حداقل 5 درصد از افراد تحت درمان با MAVYRET به مدت 8 یا 12 هفته در جدول 5 ارائه شده است. در افراد تحت درمان با MAVYRET، 45٪ یک واکنش نامطلوب را گزارش کردند، که 99٪ از آنها عوارض جانبی با شدت خفیف یا متوسط ​​داشتند. نسبت افرادی که درمان را به دلیل عوارض جانبی به طور دائم قطع کردند برای بازوی 8 هفته ای MAVYRET، بازوی 12 هفته ای MAVYRET و بازوی DCV + SOF به ترتیب 0٪، <1٪ و 1٪ بود. جدول 5. عوارض جانبی گزارش شده در ≥5٪ از بزرگسالان بدون سیروز بدون سیروز که MAVYRET را برای 8 هفته یا 12 هفته در ENDURANCE-3 دریافت کردند واکنش نامطلوب MAVYRET* 8 هفته (N = 157) % MAVYRET 1% MAVYRET 3 = 12 Weeks 2 12 هفته (N = 115) % سردرد 16 17 15 خستگی 11 14 12 تهوع 9 12 12 اسهال 7 3 3 1 DCV = داکلاتاسویر 2 SOF = سوفوسبوویر * درمان 8 هفته ای بازوی غیر تصادفی بود. واکنش‌های نامطلوب در افراد مبتلا به عفونت مزمن HCV با سیروز جبران‌شده (Child-Pugh A) ایمنی MAVYRET در HCV GT 1، 2، 3، 4، 5، یا 6 فرد مبتلا به سیروز جبران‌شده بر اساس داده‌های 288 بزرگسال از کارآزمایی‌های ثبت‌شده با MAVYRET هفته‌های بیشتر است که برای فاز 1، 2، 3، 3، 4، 5 یا 6 مورد درمان قرار گرفتند. و 343 بزرگسال از EXPEDITION-8 به مدت 8 هفته با MAVYRET درمان شدند. عوارض جانبی مشاهده شده عموماً با موارد مشاهده شده در مطالعات بالینی MAVYRET در افراد غیرسیروتیک مطابقت داشت [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در کارآزمایی‌های ثبتی فاز 2/3، واکنش‌های نامطلوب گزارش شده در بیش از یا مساوی 5 درصد از افراد مبتلا به سیروز جبران‌شده (288 نفر) که در تمام دوره‌های درمان MAVYRET تحت درمان قرار گرفتند، خستگی (15%)، سردرد (14%)، تهوع (8%)، اسهال (6%) و خارش (6%) بود. در EXPEDITION-8، عوارض جانبی گزارش شده در بیش از 5 درصد افراد مبتلا به سیروز جبران شده (343 نفر) شامل خستگی (8 درصد)، خارش (7 درصد) و سردرد (6 درصد) بود. هیچ فرد مبتلا به سیروز جبران شده در فاز 2/3 کارآزمایی ثبتی (بدون نارسایی شدید کلیوی) یا در EXPEDITION-8 درمان با MAVYRET را به دلیل یک واکنش نامطلوب قطع نکرد. عوارض جانبی در افراد مبتلا به عفونت مزمن HCV با نارسایی شدید کلیوی از جمله افرادی که دیالیز می‌شوند ایمنی MAVYRET در افراد مبتلا به بیماری مزمن کلیوی (مرحله 4 یا مرحله 5 از جمله افراد تحت دیالیز) با ژنوتیپ‌های 1، 2، 3، 4، 5، سیروزیس یا عفونت سیروزیس مزمن بدون سیروز یا 6 (Child-Pugh A) در 104 بزرگسال (EXPEDITION-4) که MAVYRET را به مدت 12 هفته دریافت کرد. شایع ترین عوارض جانبی مشاهده شده در بیش از یا برابر با 5 درصد از افراد دریافت کننده 12 هفته درمان با MAVYRET خارش (17%)، خستگی (12%)، تهوع (9%)، آستنی (7%) و سردرد (6%) بود. در افراد تحت درمان با MAVYRET که یک واکنش نامطلوب را گزارش کردند، 90٪ عوارض جانبی با شدت خفیف یا متوسط ​​(درجه 1 یا 2) داشتند. نسبت افرادی که درمان را به دلیل عوارض جانبی به طور دائم قطع کردند 2٪ بود. عوارض جانبی در افراد مبتلا به عفونت مزمن HCV- آلوده به HIV-1 بی خطر بودن MAVYRET در افراد مبتلا به عفونت همزمان HIV-1 با ژنوتیپ های 1، 2، 3، 4 یا 6 عفونت مزمن HCV بدون سیروز یا با سیروز جبران شده (کودک-PE در بزرگسالان-Pugh15 ارزیابی شد) MAVYRET را به مدت 8 یا 12 هفته دریافت کرد. سی و سه نفر مبتلا به عفونت همزمان HIV-1 نیز 8 یا 12 هفته درمان در ENDURANCE-1 دریافت کردند. مشخصات ایمنی کلی در افراد مبتلا به HCV/HIV-1 (ENDURANCE-1 و EXPEDITION-2) مشابه موارد مشاهده شده در افراد مبتلا به HCV تک آلوده بود. عوارض جانبی مشاهده شده در بیش از یا مساوی 5% از افراد دریافت کننده MAVYRET در EXPEDITION-2 به مدت 8 یا 12 هفته، خستگی (10%)، تهوع (8%) و سردرد (5%) بود. عوارض جانبی در افراد مبتلا به عفونت مزمن HCV با پیوند کبد یا کلیه ایمنی MAVYRET در 100 گیرنده بزرگسال پس از پیوند کبد یا کلیه با ژنوتیپ های 1، 2، 3، 4، یا 6 عفونت مزمن HCV بدون سیروز (MAGELLAN-2) ارزیابی شد. پروفایل ایمنی کلی در گیرندگان پیوند مشابه با نمونه مشاهده شده در افراد در مطالعات فاز 2 و 3 بدون سابقه پیوند بود. عوارض جانبی مشاهده شده در بیش از یا مساوی 5% از افراد دریافت کننده MAVYRET به مدت 12 هفته، سردرد (17%)، خستگی (16%)، تهوع (8%) و خارش (7%) بود. در افراد تحت درمان با MAVYRET که یک واکنش نامطلوب را گزارش کردند، 81٪ عوارض جانبی با شدت خفیف داشتند. دو درصد از افراد یک واکنش جانبی جدی را تجربه کردند و هیچ آزمودنی به دلیل عوارض جانبی درمان را برای همیشه قطع نکرد. واکنش‌های نامطلوب در افرادی که داروهای تزریقی (PWID) و افرادی که تحت درمان با کمک دارو (MAT) برای اختلال مصرف مواد افیونی همراه با عفونت مزمن HCV هستند PWID ایمنی MAVYRET در PWID با HCV مزمن GT 1، 2، 3، 4، 5 یا 6 بر اساس داده‌های مربوط به عفونت‌های بزرگسالان و بزرگسالان است. کارآزمایی هایی که در آن 62 نفر به عنوان PWID فعلی/اخیر شناسایی شدند (تعریف شده به عنوان تزریق خود گزارش شده مصرف دارو در 12 ماه گذشته قبل از شروع MAVYRET) و 3282 نفر هیچ مصرف داروی تزریقی (غیر PWID) را گزارش نکردند. در میان PWID فعلی/اخیر، عوارض جانبی مشاهده شده در بیش از یا مساوی 5% از افراد، خستگی (16%)، سردرد (13%)، اسهال (6%) و حالت تهوع (6%) بود. در بین افراد غیر PWID، عوارض جانبی مشاهده شده در بیشتر یا مساوی 5% سردرد (7%) و خستگی (6%) بود. واکنش‌های جانبی جدی و/یا واکنش‌های نامطلوب منجر به قطع درمان در یک مورد فعلی/اخیر PWID (2%) در مقایسه با کمتر از 1% در افراد غیر PWID رخ داده است [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.8) و مطالعات بالینی (14.9) مراجعه کنید. MAT ایمنی MAVYRET در افراد مبتلا به عفونت مزمن HCV GT 1، 2، 3، 4، 5، یا 6 که مصرف همزمان MAT را برای اختلال مصرف مواد افیونی گزارش می‌کنند، بر اساس داده‌های بزرگسالان و نوجوانان در کارآزمایی‌های فاز 2 و 3 است که در آن 225 نفر استفاده همزمان از MAT را گزارش کرده‌اند. در میان افراد تحت درمان MAT، عوارض جانبی مشاهده شده در بیش از 5% یا مساوی 5% عبارت بودند از سردرد (15%)، خستگی (12%)، تهوع (11%) و اسهال (6%). در میان افرادی که تحت MAT نبودند، عوارض جانبی بیش از یا مساوی 5% مشاهده شد سردرد (9%)، خستگی (8%) و حالت تهوع (5%). واکنش‌های جانبی جدی و/یا واکنش‌های نامطلوب منجر به قطع درمان در میان افراد تحت درمان MAT مشاهده نشد و کمتر از 1٪ از افراد بدون MAT تجربه کردند [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.8) و مطالعات بالینی (14.9) مراجعه کنید. عوارض جانبی در افراد مبتلا به عفونت حاد HCV ایمنی MAVYRET در افراد مبتلا به عفونت حاد HCV GT 1، 2، 3، یا 4 در 286 بزرگسالی که MAVYRET را به مدت 8 هفته دریافت کردند، ارزیابی شد. از میان این افراد، 142 مورد عفونت همزمان HIV-1، 41 نفر به عنوان PWID فعلی/اخیر شناسایی شده بودند، و 21 نفر استفاده همزمان از MAT را گزارش کردند. در ابتدا، 49٪ از افراد دارای افزایش ALT بیش از 3 برابر حد بالای نرمال (ULN)، 13٪ افزایش ALT بیشتر از 10 x ULN، و 12٪ افزایش بیلی روبین کل بیشتر از ULN داشتند. مشخصات ایمنی کلی در این افراد مشابه با موارد مشاهده شده در افراد مبتلا به عفونت مزمن HCV بود. واکنش‌های جانبی جدی و/یا واکنش‌های جانبی منجر به قطع درمان در افراد مبتلا به عفونت حاد HCV مشاهده نشد. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده خستگی (3%)، آستنی (2%)، سردرد (2%) و اسهال (2%) بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4)، استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مطالعات بالینی (14.11) مراجعه کنید. عوارض جانبی در کودکان 3 سال به بالا با عفونت مزمن HCV ایمنی MAVYRET در نوجوانان مبتلا به HCV GT 1، 2، 3، یا 4 بر اساس داده های یک کارآزمایی با برچسب باز فاز 2/3 در 47 فرد در سنین کمتر از 118 سال و بدون MAVYREY با سنین کمتر از 12 سال تا TREY است. 8 یا 16 هفته (DORA-Part 1). عوارض جانبی مشاهده شده در افراد 12 سال تا کمتر از 18 سال با موارد مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی MAVYRET در بزرگسالان مطابقت داشت. تنها واکنش نامطلوب مشاهده شده در بیش از یا مساوی 5% از افراد دریافت کننده MAVYRET در DORA قسمت 1، خستگی (6%) بود. هیچ آزمودنی درمان با MAVYRET را به دلیل واکنش نامطلوب قطع یا قطع نکرد. ایمنی MAVYRET در کودکان مبتلا به HCV GT 1، 2، 3، یا 4 در سنین 3 سال تا کمتر از 12 سال بر اساس داده‌های یک کارآزمایی با برچسب باز فاز 2/3 در 80 فرد 3 تا کمتر از 12 سال بدون سیروز تحت درمان با بسته‌های وزنی یا پلت‌های 12 MAVYRE مبتنی بر وزن است. 16 هفته (DORA-Part 2). عوارض جانبی مشاهده شده در افراد 3 سال تا کمتر از 12 سال با موارد مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی MAVYRET در بزرگسالان مطابقت داشت، به استثنای استفراغ (در 8٪)، بثورات پوستی و درد بالای شکم (هر کدام در 4٪) که در کودکان کمتر از 12 سال بیشتر مشاهده شد. سایر عوارض جانبی مشاهده شده در بیش از 5% از افراد دریافت کننده MAVYRET در DORA-Part 2 شامل خستگی و سردرد است که هر کدام در 8% رخ می دهد. یک نفر درمان را به دلیل واکنش نامطلوب بثورات اریتماتوز (درجه 3) قطع کرد. همه عوارض جانبی دیگر درجه 1 یا 2 بودند و هیچ آزمودنی درمان را به دلیل یک واکنش نامطلوب قطع نکرد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4)، مطالعات بالینی (14.10) مراجعه کنید]. ناهنجاری های آزمایشگاهی افزایش بیلی روبین سرم در افراد مبتلا به عفونت مزمن HCV افزایش بیلی روبین تام حداقل 2 برابر ULN در 3.5٪ از افراد بالغ تحت درمان با MAVYRET در مقابل 0٪ در دارونما رخ داد. این افزایش در 1.2٪ از افراد بالغ در مرحله 2 و 3 کارآزمایی مشاهده شد. در افراد بالغ مبتلا به سیروز جبران شده (Child-Pugh A)، 17 درصد افزایش زودهنگام و گذرا بیلی روبین بالاتر از ULN را تجربه کردند. این افزایش بیلی روبین معمولاً کمتر از 2 × ULN بود که معمولاً در 2 هفته اول درمان رخ می داد و با ادامه درمان برطرف می شد. افراد مبتلا به سیروز جبران شده و افزایش بیلی روبین، افزایش همزمان ALT یا AST، یا علائم جبران یا نارسایی کبدی نداشتند و این رویدادهای آزمایشگاهی منجر به قطع درمان نشدند. MAVYRET OATP1B1/3 را مهار می کند و یک مهارکننده ضعیف UGT1A1 است و ممکن است پتانسیل تأثیرگذاری بر انتقال و متابولیسم بیلی روبین، از جمله بیلی روبین مستقیم و غیر مستقیم داشته باشد. تعداد کمی از افراد دچار زردی یا ایکتروس چشمی شدند و سطح بیلی روبین تام پس از تکمیل MAVYRET کاهش یافت. آزمایشات کبدی در افراد مبتلا به عفونت حاد HCV افزایش بیلی روبین تام حداقل 2 برابر ULN در 2.8٪ از افراد تحت درمان با MAVYRET رخ داد. افراد با افزایش بیلی روبین تام، افزایش همزمان ALT یا AST، یا علائم جبران نارسایی یا نارسایی کبدی نداشتند، و این رویدادهای آزمایشگاهی منجر به قطع درمان نشدند. همه افراد با ALT پایه > 3 × ULN با ویزیت نهایی درمان از سطح پایه بهبود یافتند.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید MAVYRET شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: آنژیوادم اختلالات کبدی صفراوی: جبران خسارت کبدی، نارسایی کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ داده انسانی کافی برای تعیین اینکه آیا MAVYRET خطری برای پیامدهای بارداری دارد یا خیر در دسترس نیست. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هنگامی که اجزای MAVYRET به طور جداگانه در طول اندام زایی در قرار گرفتن در معرض تا 53 بار (موش، گلکاپرویر) یا 51 و 1.5 بار (به ترتیب موش و خرگوش) تجویز شدند، هیچ اثر منفی روی رشد مشاهده نشد. pibrentasvir) قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده MAVYRET (به داده ها مراجعه کنید). هیچ نتیجه گیری قطعی در مورد اثرات رشدی بالقوه گلکاپرویر در خرگوش ها قابل انجام نیست، زیرا بالاترین قرار گرفتن در معرض گلکاپرویر در این گونه تنها 7٪ (0.07 برابر) از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده بود. هیچ اثری با هیچ کدام از این ترکیبات در مطالعات رشد جوندگان قبل و بعد از زایمان وجود نداشت که در آنها مواجهه سیستمیک مادر (AUC) با گلکاپرویر و پیبرنتاسویر به ترتیب تقریباً 47 و 74 برابر قرار گرفتن در معرض دوز توصیه شده در انسان بود (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده ها Glecaprevir گلکاپرویر به صورت خوراکی به موش های باردار (تا 120 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش ها (تا 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در طول دوره اندام زایی (روزهای بارداری (GD) 6 تا 18 و GD 7 تا 19 به ترتیب تجویز شد. هیچ اثر نامطلوبی روی جنین و جنین در موش‌های صحرایی در سطوح دوز تا 120 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (53 برابر قرار گرفتن در معرض در انسان در دوز توصیه‌شده برای انسان (RHD)) مشاهده نشد. در خرگوش ها، بالاترین قرار گرفتن در معرض گلکاپرویر به دست آمده 7٪ (0.07 برابر) از قرار گرفتن در معرض در انسان در RHD بود. به این ترتیب، داده‌های خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی برای مواجهه‌های سیستمیک گلکاپرویر در سطح یا بالاتر از مواجهه در انسان در RHD در دسترس نیست. در مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان در موش‌ها، گلکاپرویر به صورت خوراکی (تا 120 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) از GD 6 تا روز 20 شیردهی تجویز شد. هیچ اثری در مواجهه مادر 47 برابر مواجهه با انسان در RHD مشاهده نشد. Pibrentasvir Pibrentasvir به صورت خوراکی به موش‌های باردار و خرگوش‌ها (تا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) در طول دوره اندام‌زایی (به ترتیب GD 6 تا 15 و GD 7 تا 19) تجویز شد. هیچ گونه اثرات نامطلوب جنینی-جنی در هیچ سطح دوز مورد مطالعه در هر دو گونه مشاهده نشد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک در بالاترین دوز 51 برابر (موش) و 1.5 برابر (خرگوش) قرار گرفتن در معرض در انسان در RHD بود. در مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان در موش، پیبرنتاسویر به صورت خوراکی (تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) از GD 6 تا روز 20 شیردهی تجویز شد. هیچ اثری در مواجهه مادر تقریباً 74 برابر مواجهه در انسان در RHD مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مشخص نیست که آیا اجزای MAVYRET در شیر مادر ترشح می شود، بر تولید شیر انسان تأثیر می گذارد یا بر روی شیرخوار تغذیه شده با شیر مادر تأثیر می گذارد. هنگامی که در جوندگان شیرده تجویز شد، اجزای MAVYRET در شیر وجود داشت، بدون اینکه تأثیری بر رشد و نمو در توله‌های شیرده مشاهده شود (به داده‌ها مراجعه کنید). فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به MAVYRET و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از MAVYRET یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده ها هیچ اثر قابل توجهی از گلکاپرویر یا پیبرنتاسویر بر رشد و تکامل پس از تولد در نوزادان شیرده در بالاترین دوزهای آزمایش شده (120 میلی گرم بر کیلوگرم در روز برای گلکاپرویر و 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز برای پیبرنتاسویر) مشاهده نشد. مواجهه سیستمیک مادر (AUC) با گلکاپرویر و پیبرنتاسویر تقریباً 47 یا 74 برابر در معرض قرار گرفتن در انسان در RHD بود. مواجهه سیستمیک در نوزادان شیرده در روز 14 پس از زایمان تقریباً 0.6 تا 2.2 درصد از مواجهه مادر با گلکاپرویر و تقریباً یک چهارم تا یک سوم مواجهه مادر با پیبرنتاسویر بود. گلکاپرویر یا پیبرنتاسویر (تک دوز؛ 5 میلی گرم بر کیلوگرم خوراکی) به موش های شیرده، 8 تا 12 روز پس از زایمان تجویز شد. گلکاپرویر در شیر 13 برابر کمتر از پلاسما و پیبرنتاسویر در شیر 1.5 برابر بیشتر از پلاسما بود. داروی اصلی (گلکاپرویر یا پیبرنتاسویر) اکثریت (بیش از 96٪) کل مواد مرتبط با دارو در شیر را تشکیل می دهد.

8.4 استفاده در کودکان هیچ تنظیم دوز MAVYRET در کودکان 12 سال و بالاتر یا با وزن حداقل 45 کیلوگرم مورد نیاز نیست. دوز توصیه شده MAVYRET در بیماران کودکان 3 تا کمتر از 12 سال بر اساس وزن است [به دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.4)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14.10) مراجعه کنید. ایمنی، اثربخشی و فارماکوکینتیک MAVYRET در کودکان مبتلا به HCV GT1، 2، 3 یا 4 مبتلا به HCV 3 سال و بالاتر بر اساس داده‌های یک کارآزمایی با برچسب باز در 127 فرد مبتلا به عفونت مزمن HCV، بدون سیروز، و در سنین 3 سال تا کمتر از 18 سال است که تحت درمان قرار گرفته‌اند (1-1 سال). تجربه درمان (13 نفر) و MAVYRET را به مدت 8، 12 یا 16 هفته دریافت کردند (DORA-Part 1 و قسمت 2). عوارض جانبی مشاهده شده در افراد 3 سال تا کمتر از 18 سال با موارد مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی MAVYRET در بزرگسالان مبتلا به عفونت مزمن HCV به استثنای استفراغ، بثورات و درد بالای شکم که در کودکان کمتر از 12 سال بیشتر از بزرگسالان مشاهده شد، مطابقت داشت. نتایج کارآیی مشاهده شده در این کارآزمایی با نتایج مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی MAVYRET در بزرگسالان مطابقت داشت [به مطالعات بالینی (14.10) مراجعه کنید]. استفاده از MAVYRET در کودکان مبتلا به عفونت حاد HCV با برون یابی داده های ایمنی و اثربخشی از بیماران بزرگسال مبتلا به عفونت حاد HCV و بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به عفونت مزمن HCV پشتیبانی می شود. انتظار می رود که بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به عفونت حاد HCV پاسخ بیماری مشابهی به درمان داشته باشند. هیچ تفاوت بالینی معنی‌داری در مواجهه با MAVYRET در میان بیماران کودکان مبتلا به عفونت حاد HCV و کودکان مبتلا به عفونت مزمن HCV انتظار نمی‌رود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در بیماران اطفال مبتلا به سیروز، سابقه پیوند کلیه و/یا کبد، یا عفونت HCV GT5 یا 6، ایمنی و اثربخشی MAVYRET با قرار گرفتن در معرض مشابه گلکاپرویر و پیبرنتاسویر که بین افراد کودکان و بزرگسالان مشاهده شده است پشتیبانی می شود [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12.3)]. ایمنی و اثربخشی MAVYRET در کودکان کمتر از 3 سال مورد مطالعه قرار نگرفته است.

8.5 استفاده در سالمندان در کارآزمایی‌های بالینی MAVYRET در افراد مبتلا به عفونت مزمن HCV، 328 نفر از افراد 65 سال و بالاتر (14 درصد از کل تعداد افراد در کارآزمایی‌های بالینی فاز 2 و 3) و 47 (2 درصد) افراد 75 سال و بالاتر بودند. در یک کارآزمایی بالینی MAVYRET در افراد مبتلا به عفونت حاد HCV، 16 نفر 65 سال و بالاتر (6%) و 1 (0.3%) از افراد 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین افراد مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. هیچ تنظیم دوز MAVYRET در بیماران سالمند ضروری نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز MAVYRET در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​یا شدید، از جمله بیماران دیالیز مورد نیاز نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی در بیماران با نارسایی خفیف کبدی (Child-Pugh A) نیازی به تنظیم دوز MAVYRET نیست. MAVYRET مورد ارزیابی قرار نگرفته است و در بیماران مبتلا به HCV با نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی (Child-Pugh B یا Child-Pugh C) یا کسانی که سابقه جبران قبلی کبدی دارند، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. موارد جبران نارسایی کبدی پس از بازاریابی در این بیماران گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. قرار گرفتن در معرض بیشتر گلکاپرویر و پیبرنتاسویر در افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) رخ می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.8 افرادی که داروهای تزریقی (PWID) و افرادی که تحت درمان با کمک دارو (MAT) برای اختلال مصرف مواد افیونی هستند، هیچ تنظیم دوز MAVYRET در PWID یا کسانی که برای اختلال مصرف مواد افیونی تحت درمان MAT هستند مورد نیاز نیست. در کارآزمایی‌های بالینی MAVYRET، ایمنی و اثربخشی بین افرادی که خود را به عنوان PWID فعلی/اخی معرفی می‌کردند، افرادی که PWID سابق بودند و کسانی که سابقه مصرف داروی تزریقی را گزارش نکردند، مشابه بود. ایمنی و اثربخشی MAVYRET بین افرادی که MAT همزمان را برای اختلال مصرف مواد افیونی گزارش کردند و افرادی که MAT همزمان را گزارش نکردند مشابه بود [به واکنش‌های نامطلوب (6.1)، تداخلات دارویی (7.4) و مطالعات بالینی (14.9) مراجعه کنید].

12.1 Mechanism of Action Mechanism of Action MAVYRET is a fixed-dose combination of glecaprevir and pibrentasvir, which are direct-acting antiviral agents against the hepatitis C virus [see Microbiology ( 12.4 ) ] .

12.2 Pharmacodynamics Cardiac Electrophysiology The effect of doses up to glecaprevir 600 mg (2 times the recommended dosage) with doses up to pibrentasvir 240 mg (2 times the recommended dosage) on QTc interval was evaluated in an active-controlled (moxifloxacin 400 mg) thorough QT study. At 20-fold of glecaprevir and 5-fold of pibrentasvir therapeutic concentrations, the glecaprevir and pibrentasvir combination does not prolong the QTc interval to any clinically relevant extent.

12.3 Pharmacokinetics The pharmacokinetic properties of the components of MAVYRET in healthy subjects are provided in Table 7 . The steady-state pharmacokinetic parameters of glecaprevir and pibrentasvir in subjects with chronic HCV infection without cirrhosis are provided in Table 8 . For pellets relative to tablets in healthy adult subjects under non-fasting conditions, geometric mean ratios (GMRs) of glecaprevir and pibrentasvir C max were 0.664 and 1.137, AUC inf were 0.795 and 1.219, and C 24 (concentrations at 24 hours post-dose) were 0.917 and 1.174. These differences were not considered clinically significant. Table 7. Pharmacokinetic Properties of the Components of MAVYRET in Healthy Subjects Glecaprevir Pibrentasvir Absorption T max (h) a of tablets 5.0 5.0 T max (h) a of oral pellets 3.0 5.0 Effect of meal (relative to fasting) b on tablets ↑ 83-163% ↑ 40-53% Effect of meal (relative to fasting) b on oral pellets ↑ 131-167% ↑ 56-114% Distribution % Bound to human plasma proteins 97.5 >99.9 Blood-to-plasma ratio 0.57 0.62 Elimination t 1/2 (h) 6 13 Metabolism secondary, None CYP3A Major route of excretion biliary-fecal biliary-fecal % of dose excreted in urine c 0.7 0 % of dose excreted in feces c 92.1 96.6 a. Median T max following single doses of glecaprevir and pibrentasvir in healthy subjects. b. Mean systemic exposures with low/moderate to high fat meals. c. Single dose administration of radiolabeled glecaprevir or pibrentasvir in mass balance studies. Table 8. Steady-State Pharmacokinetic Parameters of Glecaprevir and Pibrentasvir Following Administration of MAVYRET in Subjects with Chronic HCV In f ection without Cirrhosis Pharmacokinetic Parameter Glecaprevir b Pibrentasvir c C max (ng/mL) a 597 (114) 110 (49) AUC 24,ss (ng

• h/mL) a 4800 (122) 1430 (57) C trough,ss (ng/mL) a 13.0 (334) 18.9 (92) a Geometric mean (%CV) of individual-estimated C max , AUC 24,ss and C trough,ss values b Relative to healthy subjects, glecaprevir C max was 51% lower, AUC 24,ss was similar (10% difference), and C trough,ss was 157% higher in subjects without cirrhosis with chronic HCV infection c Relative to healthy subjects, pibrentasvir C max was 63% lower, AUC 24,ss was 34% lower, and C trough,ss was 37% lower in subjects without cirrhosis with chronic HCV infection No clinically meaningful differences in glecaprevir and pibrentasvir exposures are expected among adult patients with acute HCV infection and adult patients with chronic HCV infection. Specific Populations Pediatric Patients The pharmacokinetics of glecaprevir and pibrentasvir were determined in pediatric subjects with chronic HCV infection who were 3 years of age and older receiving a daily dose of MAVYRET as described below in Table 9 . GMRs of glecaprevir and pibrentasvir C max and AUC 24 in pediatrics vs. adults with chronic HCV infection ranged from 1.58-2.68 and 0.965-1.64, respectively. GMRs of glecaprevir C trough ranged from 0.292-0.954 and GMRs of pibrentasvir C trough ranged from 0.794-1.93. All pediatric glecaprevir and pibrentasvir PK parameter values fell within the range observed in adult subjects. These differences were not considered clinically significant. No clinically meaningful differences in glecaprevir and pibrentasvir exposures are expected among pediatric patients with acute HCV infection and pediatric patients with chronic HCV infection. The pharmacokinetics of glecaprevir and pibrentasvir have not been established in children less than 3 years of age. Table 9. Pharmacokinetic Parameters of Glecaprevir (GLE) and Pibrentasvir (PIB) in Pediatric Subjects with Chronic HCV Infection Age and Weight (kg) N Total Daily Dose of GLE/PIB (mg) PK Parameter Geometric Mean (%CV) GLE PIB 12 to < 18 years, ≥ 45 kg 14 300/120 AUC 24 (ng
• h/mL) 4790 (72) 1380 (40) C max (ng/mL) 1040 (86) 174 (36) C trough (ng/mL) 3.79 (82) 15.0 (61) 9 to < 12 years, 30 to < 45 kg 13 250/100 AUC 24 (ng
• h/mL) 7870 (209) 2200 (99) C max (ng/mL) 1370 (169) 225 (72) C trough (ng/mL) 12.4 (856) 36.5 (164) 6 to < 9 years, 20 to < 30 kg 13 200/80 AUC 24 (ng
• h/mL) 6860 (142) 1640 (63) C max (ng/mL) 1600 (155) 197 (52) C trough (ng/mL) 7.44 (383) 19.4 (103) 3 to < 6 years, 12 to < 20 kg 12 150/60 AUC 24 (ng
• h/mL) 7520 (205) 1790 (58) C max (ng/mL) 1530 (280) 233 (48) C trough (ng/mL) 6.58 (318) 17.9 (119) Subjects with Renal Impairment Glecaprevir and pibrentasvir AUC were increased ≤ 56% in non-HCV infected subjects with mild, moderate, severe, or end-stage renal impairment (GFR estimated using Modification of Diet in Renal Disease) not on dialysis compared to subjects with normal renal function. Glecaprevir and pibrentasvir AUC were similar with and without dialysis (≤ 18% difference) in dialysis-dependent non-HCV infected subjects. In subjects with chronic HCV infection, 86% higher glecaprevir and 54% higher pibrentasvir AUC were observed for subjects with end stage renal disease, with or without dialysis, compared to subjects with normal renal function. Subjects with Hepatic Impairment Following administration of MAVYRET in subjects with chronic HCV infection and compensated cirrhosis (Child-Pugh A), exposure of glecaprevir was approximately 2-fold and pibrentasvir exposure was similar to non-cirrhotic subjects with chronic HCV infection. At the clinical dose, compared to non-HCV infected subjects with normal hepatic function, glecaprevir AUC was 100% higher in Child-Pugh B subjects, and increased 11-fold in Child-Pugh C subjects. Pibrentasvir AUC was 26% higher in Child-Pugh B subjects, and 114% higher in Child-Pugh C subjects. Age/Gender/Race/Body Weight No clinically significant differences in the pharmacokinetics of glecaprevir or pibrentasvir were observed based on age (12-88 years), sex, race/ethnicity or body weight (45 kg or greater). Patients under the age of 12 and weighing less than 45 kg are dosed based on body weight [see Dosage and Administration ( 2.4 ) ] . Drug Interaction Studies Drug interaction studies were performed with glecaprevir/pibrentasvir and other drugs that are likely to be coadministered and with drugs commonly used as probes for pharmacokinetic interactions. Tables 10 and 11 summarize the pharmacokinetic effects when glecaprevir/pibrentasvir was coadministered with other drugs which showed potentially clinically relevant changes. Significant interactions are not expected when MAVYRET is coadministered with substrates of CYP3A, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1, or UGT1A4. Table 10. Drug Interactions: Changes in Pharmacokinetic Parameters of Glecaprevir (GLE) or Pibrentasvir (PIB) in the Presence of Coadministered Drug Co- administered Drug Regimen of Co- administered Drug (mg) Regimen of GLE/PIB (mg) N DAA Central Value Ratio (90% CI) C max AUC C min Atazanavir + ritonavir 300 + 100 once daily 300/120 once daily a 12 GLE ≥4.06 (3.15, 5.23) ≥6.53 (5.24, 8.14) ≥14.3 (9.85, 20.7) PIB ≥1.29 (1.15, 1.45) ≥1.64 (1.48, 1.82) ≥2.29 (1.95, 2.68) Carbamazepine 200 twice daily 300/120 single dose 10 GLE 0.33 (0.27, 0.41) 0.34 (0.28, 0.40) -- PIB 0.50 (0.42, 0.59) 0.49 (0.43, 0.55) -- Cyclosporine 100 single dose 300/120 once daily 12 GLE b 1.30 (0.95, 1.78) 1.37 (1.13, 1.66) 1.34 (1.12, 1.60) PIB ↔ ↔ 1.26 (1.15, 1.37) 400 single dose 300/120 single dose 11 GLE 4.51 (3.63, 6.05) 5.08 (4.11, 6.29) -- PIB ↔ 1.93 (1.78, 2.09) -- Darunavir + ritonavir 800 + 100 once daily 300/120 once daily 8 GLE 3.09 (2.26, 4.20) 4.97 (3.62, 6.84) 8.24 (4.40, 15.4) PIB ↔ ↔ 1.66 (1.25, 2.21) Elvitegravir/ cobicistat/ emtricitabine/ tenofovir alafenamide 150/150/ 200/10 once daily 300/120 once daily 11 GLE 2.50 (2.08, 3.00) 3.05 (2.55, 3.64) 4.58 (3.15,6.65) PIB ↔ 1.57 (1.39, 1.76) 1.89 (1.63, 2.19) Omeprazole 20 once daily 300/120 single dose 9 GLE 0.78 (0.60, 1.00) 0.71 (0.58, 0.86) -- PIB ↔ ↔ -- 40 once daily (1 hour before GLE/PIB) 300/120 single dose 12 GLE 0.36 (0.21, 0.59) 0.49 (0.35, 0.68) -- PIB ↔ ↔ -- Rifampin 600 (first dose) 300/120 single dose 12 GLE 6.52 (5.06, 8.41) 8.55 (7.01, 10.4) -- PIB ↔ ↔ -- 600 once daily 300/120 single dose c 12 GLE 0.14 (0.11, 0.19) 0.12 (0.09, 0.15) -- PIB 0.17 (0.14, 0.20) 0.13 (0.11, 0.15) -- Lopinavir/ ritonavir 400/100 twice daily 300/120 once daily 9 GLE 2.55 (1.84, 3.52) 4.38 (3.02, 6.36) 18.6 (10.4, 33.5) PIB 1.40 (1.17, 1.67) 2.46 (2.07, 2.92) 5.24 (4.18, 6.58) ↔ = No change (central value ratio 0.80 to 1.25) a. Effect of atazanavir and ritonavir on the first dose of glecaprevir and pibrentasvir is reported. b. HCV-infected transplant recipients who received cyclosporine dose of 100 mg or less per day had mean glecaprevir exposures 2.4-fold of those not receiving cyclosporine. c. Effect of rifampin on glecaprevir and pibrentasvir 24 hours after final rifampin dose. Table 11. Drug Interactions: Changes in Pharmacokinetic Parameters for Coadministered Drug in the Presence of Combination of Glecaprevir/Pibrentasvir (GLE/PIB) Co- administered Drug Regimen of Co- administered Drug (mg) Regimen of GLE/PIB (mg) N Central Value Ratio (90% CI) C max AUC C min Abacavir ABC/DTG/3TC 600/50/300 once daily 300/120 once daily 12 ↔ ↔ 1.31 (1.05, 1.63) Atorvastatin 10 once daily 400/120 once daily 11 22.0 (16.4, 29.6) 8.28 (6.06, 11.3) -- Caffeine 100 single dose 300/120 once daily 12 ↔ 1.35 (1.23, 1.48) -- Dabigatran Dabigatran etexilate 150 single dose 300/120 once daily 11 2.05 (1.72, 2.44) 2.38 (2.11, 2.70) -- Darunavir DRV + RTV 800 + 100 once daily 300/120 once daily 12 1.30 (1.21, 1.40) 1.29 (1.18, 1.42) ↔ Ritonavir 2.03 (1.78, 2.32) 1.87 (1.74, 2.02) ↔ Dextro- methorphan Dextromethorphan hydrobromide 30 single dose 300/120 once daily 12 0.70 (0.61, 0.81) 0.75 (0.66, 0.85) -- Digoxin 0.5 single dose 400/120 once daily 12 1.72 (1.45, 2.04) 1.48 (1.40, 1.57) -- Ethinyl estradiol (EE) EE/ Norgestimate 35 µg/250 µg once daily 300/120 once daily 11 1.31 (1.24, 1.38) 1.28 (1.23, 1.32) 1.38 (1.25, 1.52) Norgestrel 1.54 (1.34, 1.76) 1.63 (1.50, 1.76) 1.75 (1.62, 1.89) Norgestromin ↔ 1.44 (1.34, 1.54) 1.45 (1.33, 1.58) Ethinyl estradiol EE/ Levonorgestrel 20 µg/100 µg once daily 300/120 once daily 12 1.30 (1.18, 1.44) 1.40 (1.33, 1.48) 1.56 (1.41, 1.72) Norgestrel 1.37 (1.23, 1.52) 1.68 (1.57, 1.80) 1.77 (1.58, 1.98) Elvitegravir EVG/COBI/FTC/ TAF 150/ 150/200/10 once daily 300/120 once daily 12 1.36 (1.24, 1.49) 1.47 (1.37, 1.57) 1.71 (1.50, 1.95) Tenofovir ↔ ↔ ↔ Felodipine 2.5 single dose 300/120 once daily 11 1.31 (1.05, 1.62) 1.31 (1.08, 1.58) -- Losartan 50 single dose 300/120 once daily 12 2.51 (2.00, 3.15) 1.56 (1.28, 1.89) -- Losartan carboxylic acid 2.18 (1.88, 2.53) ↔ -- Lovastatin Lovastatin 10 once daily 300/120 once daily 12 ↔ 1.70 (1.40, 2.06) -- Lovastatin acid 5.73 (4.65, 7.07) 4.10 (3.45, 4.87) -- Midazolam 1 single dose 300/120 once daily 12 ↔ 1.27 (1.11, 1.45) -- Omeprazole 20 single dose 300/120 once daily 12 0.57 (0.43, 0.75) 0.79 (0.70, 0.90) -- Pravastatin 10 once daily 400/120 once daily 12 2.23 (1.87, 2.65) 2.30 (1.91, 2.76) -- Raltegravir 400 twice daily 300/120 once daily 12 1.34 (0.89, 1.98) 1.47 (1.15, 1.87) 2.64 (1.42, 4.91) Rilpivirine 25 once daily 300/120 once daily 12 2.05 (1.73, 2.43) 1.84 (1.72, 1.98) 1.77 (1.59, 1.96) Rosuvastatin 5 once daily 400/120 once daily 11 5.62 (4.80, 6.59) 2.15 (1.88, 2.46) -- Simvastatin Simvastatin 5 once daily 300/120 once daily 12 1.99 (1.60, 2.48) 2.32 (1.93, 2.79) -- Simvastatin acid 10.7 (7.88, 14.6) 4.48 (3.11, 6.46) -- Sofosbuvir Sofosbuvir 400 once daily 400/120 once daily 8 1.66 (1.23, 1.22) 2.25 (1.86, 2.72) -- GS-331007 ↔ ↔ 1.85 (1.67, 2.04) Tacrolimus 1 single dose 300/120 once daily 10 1.50 (1.24, 1.82) 1.45 (1.24, 1.70) -- Tenofovir EFV/FTC/TDF 300/200/300 once daily 300/120 once daily 12 ↔ 1.29 (1.23, 1.35) 1.38 (1.31, 1.46) Valsartan 80 single dose 300/120 once daily 12 1.36 (1.17, 1.58) 1.31 (1.16, 1.49) -- ↔ = No change (central value ratio 0.80 to 1.25) 3TC – lamivudine; ABC – abacavir; COBI – cobicistat; DRV – darunavir; DTG – dolutegravir; EFV – efavirenz; EVG – elvitegravir; FTC – emtricitabine; RTV – ritonavir; TAF – tenofovir alafenamide; TDF – tenofovir disoproxil fumarate 12.4 Microbiology Mechanism of Action Glecaprevir Glecaprevir is an inhibitor of the HCV NS3/4A protease, which is necessary for the proteolytic cleavage of the HCV encoded polyprotein (into mature forms of the NS3, NS4A, NS4B, NS5A, and NS5B proteins) and is essential for viral replication. In a biochemical assay, glecaprevir inhibited the proteolytic activity of recombinant NS3/4A enzymes from clinical isolates of HCV genotypes 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a, and 6a with IC 50 values ranging from 3.5 to 11.3 nM. Pibrentasvir Pibrentasvir is an inhibitor of HCV NS5A, which is essential for viral RNA replication and virion assembly. The mechanism of action of pibrentasvir has been characterized based on cell culture antiviral activity and drug resistance mapping studies. Antiviral Activity In HCV replicon assays, glecaprevir had median EC 50 values of 0.08-4.6 nM against laboratory and clinical isolates from subtypes 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 3b, 4a, 4d, 5a, and 6a. Pibrentasvir had median EC 50 values of 0.5-15.6 pM against laboratory and clinical isolates from subtypes 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 3b, 4a, 4b, 4d, 5a, 6a, 6e and 6p. Combination Antiviral Activity Evaluation of combination of glecaprevir and pibrentasvir showed no antagonism in antiviral activity in HCV genotype 1 replicon cell culture assays. Resistance In Cell Culture Selection of HCV genotype 1a, 1b, 2a, 3a, 4a or 6a replicons for reduced susceptibility to glecaprevir resulted in the emergence of amino acid substitutions most commonly at NS3 positions A156 or D/Q168. Individual substitutions at NS3 amino acid position A156 introduced into HCV replicons by site-directed mutagenesis generally caused the greatest reductions (>100-fold) in susceptibility to glecaprevir. Individual substitutions at NS3 position D/Q168 had varying effects on glecaprevir susceptibility depending on HCV genotype/subtype and specific amino acid change, with the greatest reductions (>30-fold) observed in genotypes 1a (D168F/Y), 3a (Q168R) and 6a (D168A/G/H/V/Y). Combinations of NS3 Y56H plus D/Q168 substitutions resulted in greater reductions in glecaprevir susceptibility. An NS3 Q80R substitution in genotype 3a caused a 21-fold reduction in glecaprevir susceptibility, while Q80 substitutions in genotypes 1a and 1b (including genotype 1a Q80K) did not reduce glecaprevir susceptibility. Individual amino acid substitutions associated with resistance to other HCV protease inhibitors at positions 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166, or 170 in NS3 generally did not reduce susceptibility to glecaprevir. Selection of HCV genotype 1a, 2a or 3a replicons for reduced susceptibility to pibrentasvir resulted in the emergence of amino acid substitutions at known NS5A inhibitor resistance-associated positions, including Q30D/deletion, Y93D/H/N or H58D +Y93H in genotype 1a replicons, F28S + M31I or P29S + K30G in genotype 2a replicons, and Y93H in genotype 3a replicons. The majority of individual amino acid substitutions associated with resistance to other HCV NS5A inhibitors at positions 24, 28, 30, 31, 58, 92, or 93 in NS5A did not reduce susceptibility to pibrentasvir. Individual NS5A amino acid substitutions that reduced susceptibility to pibrentasvir include M28G or Q30D in a genotype 1a replicon (244- and 94-fold, respectively), and P32-deletion in a genotype 1b replicon (1,036-fold). Some combinations of two or more NS5A inhibitor resistance-associated amino acid substitutions may result in greater reductions in pibrentasvir susceptibility. In a genotype 3b replicon, the presence of naturally occurring polymorphisms K30 and M31 in NS5A reduced susceptibility to pibrentasvir by 24-fold relative to the activity of pibrentasvir in a genotype 3a replicon. Introduction of an NS5A Y93H substitution into a genotype 3b replicon further reduced susceptibility to pibrentasvir by 6336-fold. In Clinical Studies of Subjects with Chronic HCV Infection Studies in Treatment-Naïve and (peg)Interferon, Ribavirin and/or Sofosbuvir Treatment-Experienced Subjects with or without Cirrhosis In pooled analyses of NS3/4A PI- and NS5A inhibitor-naïve subjects who received MAVYRET for 8, 12, or 16 weeks in the registrational Phase 2 and 3 clinical studies (including EXPEDITION-2 and MAGELLAN-2), treatment-emergent resistance analyses were conducted for 24 subjects who experienced virologic failure (2 with genotype 1, 2 with genotype 2, 20 with genotype 3 infection). No subjects with HCV genotype 4, 5 or 6 infection experienced virologic failure. Among the two genotype 1-infected subjects who experienced virologic failure, both subjects had a subtype 1a infection. One subject had treatment-emergent substitutions A156V in NS3, and Q30R, L31M and H58D in NS5A (Q30R and L31M were also detected at a low frequency at baseline). One subject had treatment-emergent Q30R and H58D (while Y93N was present at baseline and post-treatment) in NS5A. Among the two genotype 2-infected subjects who experienced virologic failure, both subjects had a subtype 2a infection, and no treatment-emergent substitutions were observed in NS3 or NS5A. Among the 20 genotype 3-infected subjects who experienced virologic failure, treatment-emergent NS3 substitutions Y56H/N, Q80K/R, A156G, or Q168L/R were observed in 13 subjects. A166S or Q168R were present at baseline and post-treatment in 5 subjects. Treatment-emergent NS5A substitutions S24F, M28G/K, A30G/K, L31F, P58T, or Y93H were observed in 17 subjects, and 14 subjects had A30K (n=9) or Y93H (n=6) at baseline and post-treatment. Studies in Subjects with or without Cirrhosis Who Were Treatment-Experienced to NS3/4A Protease and/or NS5A Inhibitors Treatment-emergent resistance analyses were conducted for 11 HCV genotype 1-infected subjects (10 genotype 1a, 1 genotype 1b) with prior NS3/4A PI or NS5A inhibitor treatment experience who experienced virologic failure with MAVYRET with or without ribavirin in the MAGELLAN-1 study. Treatment-emergent NS3 substitutions V36A/M, Y56H, R155K/T, A156G/T/V, or D168A/T were observed in 73% (8/11) of subjects. Nine of 10 subjects (90%, not including one subject missing NS5A data at failure) had treatment-emergent NS5A substitutions M28A/G (or L28M for genotype 1b), P29Q/R, Q30K/R, H58D or Y93H/N. All 11 subjects also had NS5A inhibitor resistance-associated substitutions detected at baseline, and 7/11 had NS3 PI resistance-associated substitutions detected at baseline (see Cross-Resistance for the effect of baseline resistance-associated substitutions on treatment response for NS3/4A PI or NS5A inhibitor treatment-experienced patients). Effect of Baseline HCV Amino Acid Polymorphisms on Treatment Response (NS3/4A PI- and NS5A Inhibitor-Naïve Subjects) A pooled analysis of NS3/4A PI- and NS5A inhibitor-naïve subjects with chronic HCV infection who received MAVYRET in the Phase 2 and Phase 3 clinical studies was conducted to identify the HCV subtypes represented and explore the association between baseline amino acid polymorphisms and treatment outcome. Baseline polymorphisms relative to a subtype-specific reference sequence at resistance-associated amino acid positions 155, 156, and 168 in NS3, and 24, 28, 30, 31, 58, 92, and 93 in NS5A were evaluated at a 15% detection threshold by next-generation sequencing. Among subjects who received MAVYRET for 8-, 12-, or 16 weeks, baseline polymorphisms in NS3 were detected in 1% (9/845), 1% (3/398), 2% (10/613), 1% (2/164), 42% (13/31), and 3% (1/34) of subjects with HCV genotype 1, 2, 3, 4, 5, and 6 infection, respectively. No baseline polymorphisms were detected at NS3 amino acid position 156 across all genotypes. Baseline polymorphisms in NS5A were detected in 27% (225/841), 80% (331/415), 22% (136/615), 50% (80/161), 13% (4/31), and 54% (20/37) of subjects with HCV genotype 1, 2, 3, 4, 5, and 6 infection, respectively. Genotype 1, 2, 4, 5, and 6: Baseline HCV polymorphisms in genotypes 1, 2, 4, 5 and 6 had no impact on treatment outcome. Genotype 3: In registrational trials, HCV subtype 3a was the predominant genotype 3 subtype overall and was detected in >99% of U.S. genotype 3-infected subjects. Among treatment-naïve, genotype 3a-infected subjects without cirrhosis who received MAVYRET for 8 weeks, an NS5A A30K polymorphism was detected in 10% (18/179) of subjects, of whom 78% (14/18) achieved SVR12. Limited data are available to characterize the impact of the A30K polymorphism in genotype 3a-infected subjects with cirrhosis (n=3 who received MAVYRET for 8 weeks, all achieved SVR12) or prior treatment experience (n=1 who received MAVYRET for 16 weeks, relapse). In the pooled Phase 2 and Phase 3 trials, including post-registrational trials EXPEDITION-8, VOYAGE-1 and VOYAGE-2, 94% (15/16) of genotype 3a-infected subjects with Y93H in NS5A at baseline who received the recommended MAVYRET regimens achieved SVR12. In MAGELLAN-2 (post-transplant subjects), SVR12 was achieved in 2 of 3 (67%) genotype 3-infected subjects with the NS5A Y93H baseline polymorphism. In the VOYAGE-1 and VOYAGE-2 trials conducted in China, Singapore, and South Korea, 50% (20/40) of genotype 3-infected subjects had subtype 3b, of whom 14 (70%) achieved SVR12 with MAVYRET durations of 8, 12 or 16 weeks [see Clinical Studies ( 14.4 )] . The naturally occurring NS5A K30 and M31 polymorphisms were detected in 95% (19/20) and 100% (20/20) of genotype 3b-infected subjects. Subjects with acute HCV infection: Analyses of baseline HCV polymorphisms were conducted for acute HCV-infected subjects who received MAVYRET for 8 weeks in the Phase 3b clinical study (M20-350), and the analyses considered the same NS3 and NS5A resistance-associated positions as described above for subjects with chronic HCV infection. Baseline HCV polymorphisms in NS3 or NS5A were detected in <1% (1/170) or 25% (46/181) of subjects, respectively, and had no impact on treatment outcome; no subjects experienced virologic failure. Cross-resistance Based on resistance patterns observed in cell culture replicon studies and chronic HCV-infected subjects, cross-resistance is possible between glecaprevir and other HCV NS3/4A PIs, and between pibrentasvir and other HCV NS5A inhibitors. Cross-resistance is not expected between MAVYRET and sofosbuvir, (peg)interferon or ribavirin. In the MAGELLAN-1 study, HCV genotype 1-infected subjects who had failed prior treatment with NS3/4A protease and/or NS5A inhibitors were treated with MAVYRET for 12 or 16 weeks. Baseline sequences were analyzed by next generation sequencing at a 15% detection threshold. Among 23 NS3/4A PI-experienced/NS5A inhibitor-naïve subjects who received MAVYRET for 12 weeks in MAGELLAN-1 (excluding 2 non-virologic failure subjects), 2 subjects each had baseline NS3 R155K or D168E/V substitutions; all 23 subjects achieved SVR12. Among NS5A inhibitor-experienced/PI-naïve subjects who received MAVYRET for 16 weeks, baseline NS5A resistance-associated substitutions [R30Q (n=1), Y93H/N (n=5), M28A+Q30R (n=1), Q30H+Y93H (n=1), Q30R+L31M (n=2), L31M+H58P (n=1)], were detected in 73% (11/15) of subjects with available data, of whom 91% (10/11) achieved SVR12. The non-SVR12 subject experienced on-treatment virologic failure and had a genotype 1a infection with baseline NS5A Q30R and L31M substitutions. Persistence of Resistance-Associated Substitutions Certain NS5A inhibitor resistance-associated substitutions have been found to persist for >1 year in some patients. Viral populations with NS3 resistance-associated substitutions have been found to decline in some patients through post-treatment weeks 24 and 48. The long-term clinical impact of the emergence or persistence of virus containing glecaprevir or pibrentasvir resistance-associated substitutions is unknown.

The pharmacokinetic properties of the components of MAVYRET in healthy subjects are provided in Table 7 . The steady-state pharmacokinetic parameters of glecaprevir and pibrentasvir in subjects with chronic HCV infection without cirrhosis are provided in Table 8 . For pellets relative to tablets in healthy adult subjects under non-fasting conditions, geometric mean ratios (GMRs) of glecaprevir and pibrentasvir C max were 0.664 and 1.137, AUC inf were 0.795 and 1.219, and C 24 (concentrations at 24 hours post-dose) were 0.917 and 1.174. These differences were not considered clinically significant. Table 7. Pharmacokinetic Properties of the Components of MAVYRET in Healthy Subjects Glecaprevir Pibrentasvir Absorption T max (h) a of tablets 5.0 5.0 T max (h) a of oral pellets 3.0 5.0 Effect of meal (relative to fasting) b on tablets ↑ 83-163% ↑ 40-53% Effect of meal (relative to fasting) b on oral pellets ↑ 131-167% ↑ 56-114% Distribution % Bound to human plasma proteins 97.5 >99.9 Blood-to-plasma ratio 0.57 0.62 Elimination t 1/2 (h) 6 13 Metabolism secondary, None CYP3A Major route of excretion biliary-fecal biliary-fecal % of dose excreted in urine c 0.7 0 % of dose excreted in feces c 92.1 96.6 a. Median T max following single doses of glecaprevir and pibrentasvir in healthy subjects. b. Mean systemic exposures with low/moderate to high fat meals. c. Single dose administration of radiolabeled glecaprevir or pibrentasvir in mass balance studies. Table 8. Steady-State Pharmacokinetic Parameters of Glecaprevir and Pibrentasvir Following Administration of MAVYRET in Subjects with Chronic HCV In f ection without Cirrhosis Pharmacokinetic Parameter Glecaprevir b Pibrentasvir c C max (ng/mL) a 597 (114) 110 (49) AUC 24,ss (ng

• h/mL) a 4800 (122) 1430 (57) C trough,ss (ng/mL) a 13.0 (334) 18.9 (92) a Geometric mean (%CV) of individual-estimated C max , AUC 24,ss and C trough,ss values b Relative to healthy subjects, glecaprevir C max was 51% lower, AUC 24,ss was similar (10% difference), and C trough,ss was 157% higher in subjects without cirrhosis with chronic HCV infection c Relative to healthy subjects, pibrentasvir C max was 63% lower, AUC 24,ss was 34% lower, and C trough,ss was 37% lower in subjects without cirrhosis with chronic HCV infection No clinically meaningful differences in glecaprevir and pibrentasvir exposures are expected among adult patients with acute HCV infection and adult patients with chronic HCV infection. Specific Populations Pediatric Patients The pharmacokinetics of glecaprevir and pibrentasvir were determined in pediatric subjects with chronic HCV infection who were 3 years of age and older receiving a daily dose of MAVYRET as described below in Table 9 . GMRs of glecaprevir and pibrentasvir C max and AUC 24 in pediatrics vs. adults with chronic HCV infection ranged from 1.58-2.68 and 0.965-1.64, respectively. GMRs of glecaprevir C trough ranged from 0.292-0.954 and GMRs of pibrentasvir C trough ranged from 0.794-1.93. All pediatric glecaprevir and pibrentasvir PK parameter values fell within the range observed in adult subjects. These differences were not considered clinically significant. No clinically meaningful differences in glecaprevir and pibrentasvir exposures are expected among pediatric patients with acute HCV infection and pediatric patients with chronic HCV infection. The pharmacokinetics of glecaprevir and pibrentasvir have not been established in children less than 3 years of age. Table 9. Pharmacokinetic Parameters of Glecaprevir (GLE) and Pibrentasvir (PIB) in Pediatric Subjects with Chronic HCV Infection Age and Weight (kg) N Total Daily Dose of GLE/PIB (mg) PK Parameter Geometric Mean (%CV) GLE PIB 12 to < 18 years, ≥ 45 kg 14 300/120 AUC 24 (ng
• h/mL) 4790 (72) 1380 (40) C max (ng/mL) 1040 (86) 174 (36) C trough (ng/mL) 3.79 (82) 15.0 (61) 9 to < 12 years, 30 to < 45 kg 13 250/100 AUC 24 (ng
• h/mL) 7870 (209) 2200 (99) C max (ng/mL) 1370 (169) 225 (72) C trough (ng/mL) 12.4 (856) 36.5 (164) 6 to < 9 years, 20 to < 30 kg 13 200/80 AUC 24 (ng
• h/mL) 6860 (142) 1640 (63) C max (ng/mL) 1600 (155) 197 (52) C trough (ng/mL) 7.44 (383) 19.4 (103) 3 to < 6 years, 12 to < 20 kg 12 150/60 AUC 24 (ng
• h/mL) 7520 (205) 1790 (58) C max (ng/mL) 1530 (280) 233 (48) C trough (ng/mL) 6.58 (318) 17.9 (119) Subjects with Renal Impairment Glecaprevir and pibrentasvir AUC were increased ≤ 56% in non-HCV infected subjects with mild, moderate, severe, or end-stage renal impairment (GFR estimated using Modification of Diet in Renal Disease) not on dialysis compared to subjects with normal renal function. Glecaprevir and pibrentasvir AUC were similar with and without dialysis (≤ 18% difference) in dialysis-dependent non-HCV infected subjects. In subjects with chronic HCV infection, 86% higher glecaprevir and 54% higher pibrentasvir AUC were observed for subjects with end stage renal disease, with or without dialysis, compared to subjects with normal renal function. Subjects with Hepatic Impairment Following administration of MAVYRET in subjects with chronic HCV infection and compensated cirrhosis (Child-Pugh A), exposure of glecaprevir was approximately 2-fold and pibrentasvir exposure was similar to non-cirrhotic subjects with chronic HCV infection. At the clinical dose, compared to non-HCV infected subjects with normal hepatic function, glecaprevir AUC was 100% higher in Child-Pugh B subjects, and increased 11-fold in Child-Pugh C subjects. Pibrentasvir AUC was 26% higher in Child-Pugh B subjects, and 114% higher in Child-Pugh C subjects. Age/Gender/Race/Body Weight No clinically significant differences in the pharmacokinetics of glecaprevir or pibrentasvir were observed based on age (12-88 years), sex, race/ethnicity or body weight (45 kg or greater). Patients under the age of 12 and weighing less than 45 kg are dosed based on body weight [see Dosage and Administration ( 2.4 ) ] . Drug Interaction Studies Drug interaction studies were performed with glecaprevir/pibrentasvir and other drugs that are likely to be coadministered and with drugs commonly used as probes for pharmacokinetic interactions. Tables 10 and 11 summarize the pharmacokinetic effects when glecaprevir/pibrentasvir was coadministered with other drugs which showed potentially clinically relevant changes. Significant interactions are not expected when MAVYRET is coadministered with substrates of CYP3A, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1, or UGT1A4. Table 10. Drug Interactions: Changes in Pharmacokinetic Parameters of Glecaprevir (GLE) or Pibrentasvir (PIB) in the Presence of Coadministered Drug Co- administered Drug Regimen of Co- administered Drug (mg) Regimen of GLE/PIB (mg) N DAA Central Value Ratio (90% CI) C max AUC C min Atazanavir + ritonavir 300 + 100 once daily 300/120 once daily a 12 GLE ≥4.06 (3.15, 5.23) ≥6.53 (5.24, 8.14) ≥14.3 (9.85, 20.7) PIB ≥1.29 (1.15, 1.45) ≥1.64 (1.48, 1.82) ≥2.29 (1.95, 2.68) Carbamazepine 200 twice daily 300/120 single dose 10 GLE 0.33 (0.27, 0.41) 0.34 (0.28, 0.40) -- PIB 0.50 (0.42, 0.59) 0.49 (0.43, 0.55) -- Cyclosporine 100 single dose 300/120 once daily 12 GLE b 1.30 (0.95, 1.78) 1.37 (1.13, 1.66) 1.34 (1.12, 1.60) PIB ↔ ↔ 1.26 (1.15, 1.37) 400 single dose 300/120 single dose 11 GLE 4.51 (3.63, 6.05) 5.08 (4.11, 6.29) -- PIB ↔ 1.93 (1.78, 2.09) -- Darunavir + ritonavir 800 + 100 once daily 300/120 once daily 8 GLE 3.09 (2.26, 4.20) 4.97 (3.62, 6.84) 8.24 (4.40, 15.4) PIB ↔ ↔ 1.66 (1.25, 2.21) Elvitegravir/ cobicistat/ emtricitabine/ tenofovir alafenamide 150/150/ 200/10 once daily 300/120 once daily 11 GLE 2.50 (2.08, 3.00) 3.05 (2.55, 3.64) 4.58 (3.15,6.65) PIB ↔ 1.57 (1.39, 1.76) 1.89 (1.63, 2.19) Omeprazole 20 once daily 300/120 single dose 9 GLE 0.78 (0.60, 1.00) 0.71 (0.58, 0.86) -- PIB ↔ ↔ -- 40 once daily (1 hour before GLE/PIB) 300/120 single dose 12 GLE 0.36 (0.21, 0.59) 0.49 (0.35, 0.68) -- PIB ↔ ↔ -- Rifampin 600 (first dose) 300/120 single dose 12 GLE 6.52 (5.06, 8.41) 8.55 (7.01, 10.4) -- PIB ↔ ↔ -- 600 once daily 300/120 single dose c 12 GLE 0.14 (0.11, 0.19) 0.12 (0.09, 0.15) -- PIB 0.17 (0.14, 0.20) 0.13 (0.11, 0.15) -- Lopinavir/ ritonavir 400/100 twice daily 300/120 once daily 9 GLE 2.55 (1.84, 3.52) 4.38 (3.02, 6.36) 18.6 (10.4, 33.5) PIB 1.40 (1.17, 1.67) 2.46 (2.07, 2.92) 5.24 (4.18, 6.58) ↔ = No change (central value ratio 0.80 to 1.25) a. Effect of atazanavir and ritonavir on the first dose of glecaprevir and pibrentasvir is reported. b. HCV-infected transplant recipients who received cyclosporine dose of 100 mg or less per day had mean glecaprevir exposures 2.4-fold of those not receiving cyclosporine. c. Effect of rifampin on glecaprevir and pibrentasvir 24 hours after final rifampin dose. Table 11. Drug Interactions: Changes in Pharmacokinetic Parameters for Coadministered Drug in the Presence of Combination of Glecaprevir/Pibrentasvir (GLE/PIB) Co- administered Drug Regimen of Co- administered Drug (mg) Regimen of GLE/PIB (mg) N Central Value Ratio (90% CI) C max AUC C min Abacavir ABC/DTG/3TC 600/50/300 once daily 300/120 once daily 12 ↔ ↔ 1.31 (1.05, 1.63) Atorvastatin 10 once daily 400/120 once daily 11 22.0 (16.4, 29.6) 8.28 (6.06, 11.3) -- Caffeine 100 single dose 300/120 once daily 12 ↔ 1.35 (1.23, 1.48) -- Dabigatran Dabigatran etexilate 150 single dose 300/120 once daily 11 2.05 (1.72, 2.44) 2.38 (2.11, 2.70) -- Darunavir DRV + RTV 800 + 100 once daily 300/120 once daily 12 1.30 (1.21, 1.40) 1.29 (1.18, 1.42) ↔ Ritonavir 2.03 (1.78, 2.32) 1.87 (1.74, 2.02) ↔ Dextro- methorphan Dextromethorphan hydrobromide 30 single dose 300/120 once daily 12 0.70 (0.61, 0.81) 0.75 (0.66, 0.85) -- Digoxin 0.5 single dose 400/120 once daily 12 1.72 (1.45, 2.04) 1.48 (1.40, 1.57) -- Ethinyl estradiol (EE) EE/ Norgestimate 35 µg/250 µg once daily 300/120 once daily 11 1.31 (1.24, 1.38) 1.28 (1.23, 1.32) 1.38 (1.25, 1.52) Norgestrel 1.54 (1.34, 1.76) 1.63 (1.50, 1.76) 1.75 (1.62, 1.89) Norgestromin ↔ 1.44 (1.34, 1.54) 1.45 (1.33, 1.58) Ethinyl estradiol EE/ Levonorgestrel 20 µg/100 µg once daily 300/120 once daily 12 1.30 (1.18, 1.44) 1.40 (1.33, 1.48) 1.56 (1.41, 1.72) Norgestrel 1.37 (1.23, 1.52) 1.68 (1.57, 1.80) 1.77 (1.58, 1.98) Elvitegravir EVG/COBI/FTC/ TAF 150/ 150/200/10 once daily 300/120 once daily 12 1.36 (1.24, 1.49) 1.47 (1.37, 1.57) 1.71 (1.50, 1.95) Tenofovir ↔ ↔ ↔ Felodipine 2.5 single dose 300/120 once daily 11 1.31 (1.05, 1.62) 1.31 (1.08, 1.58) -- Losartan 50 single dose 300/120 once daily 12 2.51 (2.00, 3.15) 1.56 (1.28, 1.89) -- Losartan carboxylic acid 2.18 (1.88, 2.53) ↔ -- Lovastatin Lovastatin 10 once daily 300/120 once daily 12 ↔ 1.70 (1.40, 2.06) -- Lovastatin acid 5.73 (4.65, 7.07) 4.10 (3.45, 4.87) -- Midazolam 1 single dose 300/120 once daily 12 ↔ 1.27 (1.11, 1.45) -- Omeprazole 20 single dose 300/120 once daily 12 0.57 (0.43, 0.75) 0.79 (0.70, 0.90) -- Pravastatin 10 once daily 400/120 once daily 12 2.23 (1.87, 2.65) 2.30 (1.91, 2.76) -- Raltegravir 400 twice daily 300/120 once daily 12 1.34 (0.89, 1.98) 1.47 (1.15, 1.87) 2.64 (1.42, 4.91) Rilpivirine 25 once daily 300/120 once daily 12 2.05 (1.73, 2.43) 1.84 (1.72, 1.98) 1.77 (1.59, 1.96) Rosuvastatin 5 once daily 400/120 once daily 11 5.62 (4.80, 6.59) 2.15 (1.88, 2.46) -- Simvastatin Simvastatin 5 once daily 300/120 once daily 12 1.99 (1.60, 2.48) 2.32 (1.93, 2.79) -- Simvastatin acid 10.7 (7.88, 14.6) 4.48 (3.11, 6.46) -- Sofosbuvir Sofosbuvir 400 once daily 400/120 once daily 8 1.66 (1.23, 1.22) 2.25 (1.86, 2.72) -- GS-331007 ↔ ↔ 1.85 (1.67, 2.04) Tacrolimus 1 single dose 300/120 once daily 10 1.50 (1.24, 1.82) 1.45 (1.24, 1.70) -- Tenofovir EFV/FTC/TDF 300/200/300 once daily 300/120 once daily 12 ↔ 1.29 (1.23, 1.35) 1.38 (1.31, 1.46) Valsartan 80 single dose 300/120 once daily 12 1.36 (1.17, 1.58) 1.31 (1.16, 1.49) -- ↔ = No change (central value ratio 0.80 to 1.25) 3TC – lamivudine; ABC – abacavir; COBI – cobicistat; DRV – darunavir; DTG – dolutegravir; EFV – efavirenz; EVG – elvitegravir; FTC – emtricitabine; RTV – ritonavir; TAF – tenofovir alafenamide; TDF – tenofovir disoproxil fumarate