گلوکاگون

گلوکاگون تزریقی یک عامل ضد هیپوگلیسمی و یک مهارکننده تحرک دستگاه گوارش است که برای درمان هیپوگلیسمی شدید در کودکان و بزرگسالان مبتلا به دیابت تجویز می شود. (1.1) به عنوان یک کمک تشخیصی برای استفاده در معاینات رادیولوژیک برای مهار موقت حرکت دستگاه گوارش در بیماران بالغ. (1.2)

1.1 هیپوگلیسمی شدید گلوکاگون تزریقی برای درمان هیپوگلیسمی شدید در کودکان و بزرگسالان مبتلا به دیابت نشان داده شده است.

1.2 کمک تشخیصی گلوکاگون برای تزریق به عنوان یک کمک تشخیصی برای استفاده در معاینات رادیولوژیک برای مهار موقت حرکت دستگاه گوارش در بیماران بالغ نشان داده می شود.

گلوکاگون برای تزریق، USP یک پودر لیوفیلیزه سفید تا سفید است که به شرح زیر عرضه می شود: ویال تک دوز حاوی 1 میلی گرم گلوکاگون برای تزریق با یک سرنگ از پیش پر شده حاوی 1 میلی لیتر رقیق کننده گلوکاگون. برای تزریق: ویال تک دوز حاوی 1 میلی گرم گلوکاگون برای تزریق با یک سرنگ از پیش پر شده حاوی 1 میلی لیتر رقیق کننده گلوکاگون (3)

گلوکاگون تزریقی در بیماران مبتلا به موارد زیر منع مصرف دارد: فئوکروموسیتوم به دلیل خطر افزایش قابل توجه فشار خون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] انسولینوما به دلیل خطر هیپوگلیسمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)]. واکنش‌های آلرژیک با گلوکاگون گزارش شده است و شامل شوک آنافیلاکتیک همراه با مشکلات تنفسی و افت فشار خون است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] گلوکاگونوم در صورت استفاده به عنوان یک کمک تشخیصی به دلیل خطر هیپوگلیسمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] (فئوکروموسیتوما (4) به گلوکاگون یا به هر یک از مواد کمکی (4) گلوکاگونوما هنگامی که به عنوان یک کمک تشخیصی استفاده می شود (4)

جدول 1: تداخلات دارویی قابل توجه بالینی با گلوکاگون تزریقی بتا بلاکرها تأثیر بالینی: بیمارانی که از بتابلوکرها استفاده می کنند ممکن است هنگام تزریق گلوکاگون، نبض و فشار خون خود را افزایش دهند. مداخله: افزایش فشار خون و ضربان قلب ممکن است نیاز به درمان در بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونر داشته باشد. تأثیر بالینی ایندومتاسین: در بیمارانی که ایندومتاسین مصرف می کنند، گلوکاگون برای تزریق ممکن است توانایی خود را در افزایش گلوکز خون از دست بدهد یا حتی ممکن است هیپوگلیسمی ایجاد کند. مداخله: در طول درمان با گلوکاگون بیمارانی که ایندومتاسین مصرف می کنند، سطح گلوکز خون را کنترل کنید. اثرات بالینی داروهای آنتی کولینرژیک: مصرف همزمان داروهای آنتی کولینرژیک و گلوکاگون برای تزریق، به دلیل اثرات افزایشی بر مهار تحرک دستگاه گوارش، خطر عوارض گوارشی را افزایش می دهد. مداخله: مصرف همزمان داروهای آنتی کولینرژیک با گلوکاگون تزریقی برای استفاده به عنوان کمک تشخیصی توصیه نمی شود. تاثیر بالینی وارفارین: گلوکاگون تزریقی ممکن است اثر ضد انعقادی وارفارین را افزایش دهد. مداخله: بیماران را از نظر کبودی یا خونریزی غیرمعمول تحت نظر بگیرید، زیرا ممکن است نیاز به تنظیم دوز وارفارین باشد. تأثیر بالینی انسولین: انسولین به طور متضاد با گلوکاگون عمل می کند. مداخله: هنگام استفاده از گلوکاگون تزریقی به عنوان یک کمک تشخیصی در بیمارانی که انسولین دریافت می کنند، گلوکز خون را کنترل کنید. مسدود کننده های بتا: بیمارانی که از بتابلوکرها استفاده می کنند ممکن است افزایش گذرا در نبض و فشار خون داشته باشند. (7) ایندومتاسین: در بیمارانی که گلوکاگون ایندومتاسین برای تزریق مصرف می کنند، ممکن است توانایی خود را در افزایش گلوکز از دست بدهد یا ممکن است هیپوگلیسمی ایجاد کند. (7) داروهای آنتی کولینرژیک: استفاده همزمان از داروهای آنتی کولینرژیک با گلوکاگون برای تزریق برای استفاده به عنوان یک کمک تشخیصی توصیه نمی شود. (7) وارفارین: گلوکاگون تزریقی ممکن است اثر ضد انعقادی وارفارین را افزایش دهد. (7) انسولین: هنگام استفاده از گلوکاگون برای تزریق به عنوان یک کمک تشخیصی در بیمارانی که انسولین دریافت می کنند، گلوکز خون را کنترل کنید. (7)

عوارض جانبی مهم زیر در زیر و در جاهای دیگر برچسب توضیح داده شده است: حساسیت و واکنش های آلرژیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] اریتم مهاجر نکرولیتیک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] هایپرگلیسمی در بیماران مبتلا به دیابت زمانی که به عنوان یک کمک تشخیصی استفاده می شود. افزایش بیماران مبتلا به بیماری قلبی در صورت استفاده به عنوان یک کمک تشخیصی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید ( 5.7)] عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید گلوکاگون شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، معمولاً نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. واکنش های محل تزریق شامل اریتم و تورم تهوع استفراغ سردرد سرگیجه استنی رنگ پریدگی اسهال خواب آلودگی واکنش های آلرژیک عمومی شامل شوک آنافیلاکتیک همراه با مشکلات تنفسی و افت فشار خون فشار خون و تاکی کاردی کاهش فشار خون. افت فشار خون تا 2 ساعت پس از تجویز در بیمارانی که گلوکاگون را به عنوان پیش دارو برای اقدامات آندوسکوپی دستگاه گوارش فوقانی دریافت می کنند، گزارش شده است. هیپوگلیسمی و کمای هیپوگلیسمی. بیمارانی که ایندومتاسین مصرف می کنند ممکن است به دنبال تجویز گلوکاگون دچار هیپوگلیسمی شوند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. موارد اریتم مهاجر نکرولیتیک (NME) پس از بازاریابی در بیمارانی که انفوزیون مداوم گلوکاگون دریافت می کنند گزارش شده است. عوارض جانبی گلوکاگون عبارتند از: واکنش های محل تزریق، تهوع، استفراغ، سردرد، سرگیجه، آستنی، رنگ پریدگی، اسهال، خواب آلودگی و کاهش فشار خون. ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Cipla Ltd تماس بگیرید. در 1-866-604-3268 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

در صورت مصرف بیش از حد، بیمار ممکن است حالت تهوع، استفراغ، مهار تحرک دستگاه گوارش، افزایش فشار خون و ضربان نبض را تجربه کند. در صورت مشکوک به مصرف بیش از حد، پتاسیم سرم ممکن است کاهش یابد و در صورت نیاز باید کنترل و اصلاح شود. اگر بیمار افزایش چشمگیری در فشار خون داشته باشد، نشان داده شده است که فنتولامین مزیلات در کاهش فشار خون برای مدت کوتاهی که کنترل لازم است، موثر است.

8.1 خلاصه خطر بارداری داده‌های موجود از گزارش‌های موردی و تعداد کمی از مطالعات مشاهده‌ای با استفاده از گلوکاگون در زنان باردار طی دهه‌های مصرف، خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را شناسایی نکرده‌اند. مطالعات کوچک متعدد عدم انتقال گلوکاگون پانکراس را از سد جفت انسان در اوایل بارداری نشان داده است. در یک مطالعه تولید مثل موش، هیچ سمیت جنینی با گلوکاگون تزریقی در طول دوره اندام زایی در دوزهایی تا 40 برابر دوز انسان، بر اساس سطح بدن (mg/m2) مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده‌های حیوانی در موش‌های حامله که گلوکاگون حیوانی را دو بار در روز با تزریق در دوزهای تا 2 میلی‌گرم بر کیلوگرم (تا 40 برابر دوز انسان بر اساس برون‌یابی سطح بدن، میلی‌گرم بر متر مربع) در طول دوره اندام‌زایی دریافت کردند، هیچ شواهدی از افزایش ناهنجاری‌ها یا مرگ‌ومیر جنینی مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی اطلاعاتی در مورد وجود گلوکاگون در شیر انسان یا حیوان، اثرات گلوکاگون بر روی کودک شیرده یا اثرات گلوکاگون بر تولید شیر در دسترس نیست. با این حال، گلوکاگون یک پپتید است و انتظار می رود در دستگاه گوارش نوزاد به اسیدهای آمینه تشکیل دهنده آن تجزیه شود و بنابراین بعید است که به نوزاد در معرض آسیب آسیب برساند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی گلوکاگون برای تزریق برای درمان هیپوگلیسمی شدید در کودکان مبتلا به دیابت ثابت شده است. ایمنی و اثربخشی استفاده به عنوان یک کمک تشخیصی در طول معاینات رادیولوژیک برای مهار موقت حرکت دستگاه گوارش در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی گلوکاگون شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن در صورت استفاده به عنوان کمک تشخیصی باید محتاطانه باشد، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

خلاصه خطر داده‌های موجود از گزارش‌های موردی و تعداد کمی از مطالعات مشاهده‌ای با استفاده از گلوکاگون در زنان باردار طی دهه‌های مصرف، خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را شناسایی نکرده‌اند. مطالعات کوچک متعدد عدم انتقال گلوکاگون پانکراس را از سد جفت انسان در اوایل بارداری نشان داده است. در یک مطالعه تولید مثل موش، هیچ سمیت جنینی با گلوکاگون تزریقی در طول دوره اندام زایی در دوزهایی تا 40 برابر دوز انسان، بر اساس سطح بدن (mg/m2) مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده‌های حیوانی در موش‌های حامله که گلوکاگون حیوانی را دو بار در روز با تزریق در دوزهای تا 2 میلی‌گرم بر کیلوگرم (تا 40 برابر دوز انسان بر اساس برون‌یابی سطح بدن، میلی‌گرم بر متر مربع) در طول دوره اندام‌زایی دریافت کردند، هیچ شواهدی از افزایش ناهنجاری‌ها یا مرگ‌ومیر جنینی مشاهده نشد.

ایمنی و اثربخشی گلوکاگون برای تزریق برای درمان هیپوگلیسمی شدید در کودکان مبتلا به دیابت ثابت شده است. ایمنی و اثربخشی استفاده به عنوان یک کمک تشخیصی در طول معاینات رادیولوژیک برای مهار موقت حرکت دستگاه گوارش در بیماران اطفال ثابت نشده است.

مطالعات بالینی گلوکاگون شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن در صورت استفاده به عنوان کمک تشخیصی باید محتاطانه باشد، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

گلوکاگون یک عامل ضد هیپوگلیسمی و یک مهارکننده حرکت دستگاه گوارش است. گلوکاگون با سنتز پپتید فاز جامد سنتز می شود. ساختار شیمیایی گلوکاگون با گلوکاگون انسانی یکسان است. گلوکاگون یک پلی پپتید تک زنجیره ای است که حاوی 29 باقیمانده اسید آمینه است و وزن مولکولی آن 3483 دالتون است. فرمول تجربی C 153 H 225 N 43 O 49 S است. توالی اولیه گلوکاگون در زیر نشان داده شده است. گلوکاگون کریستالی پودری سفید تا مایل به سفید است. در آب نسبتا نامحلول است اما در pH کمتر از 3 یا بیشتر از 9.5 محلول است. گلوکاگون برای تزریق، USP یک پودر لیوفیلیزه استریل سفید تا سفید در یک ویال و یک سرنگ از رقیق کننده استریل برای استفاده داخل وریدی، عضلانی یا زیر جلدی است. ویال حاوی 1 میلی گرم گلوکاگون، 49 میلی گرم لاکتوز مونوهیدرات است. اسید کلریدریک ممکن است در طول تولید برای تنظیم pH گلوکاگون بین 2.5 تا 3.0 اضافه شده باشد. یک واحد بین المللی گلوکاگون معادل 1 میلی گرم گلوکاگون است. سرنگ رقیق کننده 1 میلی لیتری حاوی 12 میلی گرم گلیسیرین، 1 میلی گرم اسید کلریدریک و آب تزریقی با pH 1.8 تا 2.2 است. فرمول تجربی

12.1 مکانیسم اثر گلوکاگون با فعال کردن گیرنده های گلوکاگون کبدی غلظت گلوکز خون را افزایش می دهد و در نتیجه تجزیه گلیکوژن و آزاد شدن گلوکز از کبد را تحریک می کند. ذخایر گلیکوژن کبدی برای گلوکاگون لازم است تا اثر ضد هیپوگلیسمی ایجاد کند. اثرات خارج کبدی گلوکاگون شامل شل شدن عضلات صاف معده، اثنی عشر، روده کوچک و کولون است.

12.2 فارماکودینامیک درمان هیپوگلیسمی شدید غلظت گلوکز خون در عرض 10 دقیقه پس از تزریق زیر جلدی افزایش می یابد و میانگین حداکثر غلظت 136 میلی گرم در دسی لیتر 30 دقیقه پس از تزریق به دست می آید (شکل 1 را ببینید). به طور مشابه، پس از تزریق عضلانی، میانگین حداکثر سطح گلوکز 138 میلی گرم در دسی لیتر بود که در 26 دقیقه پس از تزریق رخ داد. شکل 1 میانگین (SE) غلظت گلوکز خون پس از تزریق زیر جلدی گلوکاگون (1 میلی گرم) در 25 داوطلب عادی کمک تشخیصی جدول 2 دوز و خواص فارماکودینامیک گلوکاگون برای تزریق را به عنوان یک کمک تشخیصی در طول معاینه رادیولوژیکی نشان می دهد. جدول 2: دوز و خواص فارماکودینامیک گلوکاگون تزریقی به عنوان کمک تشخیصی دوز مسیر مصرف زمان شروع اثر مدت زمان تقریبی اثر 0.25 - 0.5 میلی گرم داخل وریدی 1 دقیقه 9 - 17 دقیقه 1 میلی گرم عضلانی 8 - 10 دقیقه 12 - 27 دقیقه 2 میلی گرم وریدی 2*1 دقیقه عضلانی 4 - 7 دقیقه 21 - 32 دقیقه * تجویز دوزهای 2 میلی گرمی ایجاد می کند بروز تهوع و استفراغ بیشتر از دوزهای پایین تر است. شکل-01 12.3 فارماکوکینتیک جذب گلوکاگون تزریق شده از طریق عضلانی به میانگین حداکثر سطح پلاسمایی 6.9 نانوگرم در میلی لیتر در حدود 13 دقیقه پس از دوز دست یافت. و 7.9 نانوگرم در میلی لیتر تقریباً 20 دقیقه پس از تزریق زیر جلدی. تجویز گلوکاگون داخل وریدی تناسب دوز فارماکوکینتیک را بین 0.25 و 2 میلی گرم نشان داد. شکل 2 میانگین (SE) غلظت گلوکاگون سرم پس از تزریق زیر جلدی گلوکاگون (1 میلی گرم) در 25 داوطلب عادی توزیع میانگین حجم توزیع 0.25 L/kg بود. حذف میانگین کلیرانس mL/min/kg 5/13 بود. میانگین نیمه عمر بین 8 تا 18 دقیقه بود. متابولیسم گلوکاگون در کبد، کلیه و پلاسما تجزیه می شود. شکل-02

گلوکاگون با فعال کردن گیرنده های گلوکاگون کبدی غلظت گلوکز خون را افزایش می دهد و در نتیجه تجزیه گلیکوژن و آزاد شدن گلوکز از کبد را تحریک می کند. ذخایر گلیکوژن کبدی برای گلوکاگون لازم است تا اثر ضد هیپوگلیسمی ایجاد کند. اثرات خارج کبدی گلوکاگون شامل شل شدن عضلات صاف معده، اثنی عشر، روده کوچک و کولون است.

درمان هیپوگلیسمی شدید غلظت گلوکز خون طی 10 دقیقه پس از تزریق زیر جلدی افزایش می یابد و میانگین حداکثر غلظت 136 میلی گرم در دسی لیتر 30 دقیقه پس از تزریق به دست می آید (شکل 1 را ببینید). به طور مشابه، پس از تزریق عضلانی، میانگین حداکثر سطح گلوکز 138 میلی گرم در دسی لیتر بود که در 26 دقیقه پس از تزریق رخ داد. شکل 1 میانگین (SE) غلظت گلوکز خون پس از تزریق زیر جلدی گلوکاگون (1 میلی گرم) در 25 داوطلب عادی کمک تشخیصی جدول 2 دوز و خواص فارماکودینامیک گلوکاگون برای تزریق را به عنوان یک کمک تشخیصی در طول معاینه رادیولوژیکی نشان می دهد. جدول 2: دوز و خواص فارماکودینامیک گلوکاگون تزریقی به عنوان کمک تشخیصی دوز مسیر مصرف زمان شروع اثر مدت زمان تقریبی اثر 0.25 - 0.5 میلی گرم داخل وریدی 1 دقیقه 9 - 17 دقیقه 1 میلی گرم عضلانی 8 - 10 دقیقه 12 - 27 دقیقه 2 میلی گرم وریدی 2*1 دقیقه عضلانی 4 - 7 دقیقه 21 - 32 دقیقه * تجویز دوزهای 2 میلی گرمی ایجاد می کند بروز تهوع و استفراغ بیشتر از دوزهای پایین تر است. شکل-01

جذب گلوکاگون تزریق شده از طریق عضلانی به میانگین حداکثر سطح پلاسمایی 6.9 نانوگرم در میلی لیتر در حدود 13 دقیقه پس از دوز دست یافت. و 7.9 نانوگرم در میلی لیتر تقریباً 20 دقیقه پس از تزریق زیر جلدی. تجویز گلوکاگون داخل وریدی تناسب دوز فارماکوکینتیک را بین 0.25 و 2 میلی گرم نشان داد. شکل 2 میانگین (SE) غلظت گلوکاگون سرم پس از تزریق زیر جلدی گلوکاگون (1 میلی گرم) در 25 داوطلب عادی توزیع میانگین حجم توزیع 0.25 L/kg بود. حذف میانگین کلیرانس mL/min/kg 5/13 بود. میانگین نیمه عمر بین 8 تا 18 دقیقه بود. متابولیسم گلوکاگون در کبد، کلیه و پلاسما تجزیه می شود. شکل-02

جهش زایی، اختلال در باروری مطالعات طولانی مدت در حیوانات برای ارزیابی پتانسیل سرطان زایی انجام نشده است. گلوکاگون نوترکیب در آزمایش ایمز باکتریایی مثبت بود. مشخص شد که افزایش تعداد کلنی ها به مشکلات فنی در اجرای این سنجش با پپتیدها مربوط می شود. مطالعات روی موش ها نشان داده است که گلوکاگون باعث اختلال در باروری نمی شود.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار و دستورالعمل های استفاده) را مطالعه کند. تشخیص هیپوگلیسمی شدید به بیمار و خانواده یا مراقبین خود اطلاع دهید که چگونه علائم و نشانه های هیپوگلیسمی شدید و خطرات هیپوگلیسمی طولانی مدت را تشخیص دهند. اداره اطلاعات و دستورالعمل های استفاده از بیمار را با بیمار و اعضای خانواده یا مراقبین بازبینی کنید. حساسیت شدید به بیماران اطلاع دهید که ممکن است با تزریق گلوکاگون واکنش های آلرژیک ایجاد شود. به بیماران توصیه کنید در صورت مشاهده علائم واکنش های حساسیت شدید شدید، فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. تولید کننده: Cipla Ltd., India At M/s. Steril-Gene Life Sciences Pvt. Ltd., Puducherry- 605110, India تولید شده برای: Cipla USA, Inc. 10 Independence Boulevard, Suite 300 Warren, NJ 07059 صادر شده: 2/2023

قبل از بازسازی: گلوکاگون را برای تزریق در دمای 68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت (20 تا 25 درجه سانتیگراد) نگهداری کنید. اگر تاریخ انقضا گذشته است از گلوکاگون برای تزریق استفاده نکنید. یخ نزنید. در بسته بندی اصلی و دور از نور نگهداری شود. پس از بازسازی: بلافاصله از گلوکاگون بازسازی شده برای تزریق استفاده کنید. بخش مصرف نشده را دور بریزید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید].