گلوکارپیداز — دارونامه

نمای کلی

ماده موثره: گلوکارپیداز
طبقه‌بندی دارویی: کربوکسی پپتیداز
ساختار شیمیایی: کربوکسی پپتیدازها
راه مصرف: داخل وریدی
تاریخ برچسب: 2024-11-27

موارد مصرف

VORAXAZE برای کاهش غلظت سمی متوترکسات پلاسما (بیشتر از 1 میکرومول در لیتر) در بیماران بزرگسال و کودکان با کلیرانس متوترکسات تاخیری (غلظت متوترکسات پلاسما بیش از 2 انحراف استاندارد از میانگین منحنی دفع متوترکسات که مخصوص دوز مصرفی متوترکسات است) توصیه می شود. تابع محدودیت های استفاده: VORAXAZE برای استفاده در بیمارانی که کلیرانس مورد انتظار و غلظت متوترکسات پلاسما مورد انتظار را نشان می دهند توصیه نمی شود. کاهش غلظت متوترکسات پلاسما در این بیماران ممکن است منجر به قرار گرفتن تحت درمان تحت درمان با متوترکسات شود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. VORAXAZE یک کربوکسی پپتیداز است که برای کاهش غلظت سمی متوترکسات پلاسما (بیشتر از 1 میکرومول در لیتر) در بیماران بزرگسال و کودکان با کلیرانس متوترکسات تاخیری (غلظت متوترکسات پلاسما بیش از 2 انحراف استاندارد از میانگین متوترکسات برای دفع اختصاصی متوترکسات) نشان داده شده است. به اختلال در عملکرد کلیه ( 1 ) محدودیت های استفاده: VORAXAZE برای استفاده در بیمارانی که کلیرانس مورد انتظار و غلظت متوترکسات پلاسما مورد انتظار را نشان می دهند توصیه نمی شود. کاهش غلظت متوترکسات پلاسما در این بیماران ممکن است منجر به قرار گرفتن تحت درمان تحت درمان با متوترکسات شود. (1)

دوز و روش مصرف

دوز توصیه شده VORAXAZE 50 واحد در کیلوگرم به صورت یک تزریق داخل وریدی طی 5 دقیقه است. (2.1). برای 48 ساعت اول پس از دوز VORAXAZE، همان دوز Leucovorin را که قبل از VORAXAZE داده شده است، تجویز کنید. لوکوورین را حداقل 2 ساعت قبل یا 2 ساعت بعد از دوز VORAXAZE تجویز کنید. (2.2) بیش از 48 ساعت پس از دوز VORAXAZE، بر اساس غلظت متوترکسات اندازه گیری شده، لوکوورین را تجویز کنید. لوکوورین را تا زمانی ادامه دهید که غلظت متوترکسات به مدت حداقل 3 روز کمتر از آستانه درمان با لوکوورین باقی بماند. (2.2)

2.1 دوز توصیه شده دوز توصیه شده VORAXAZE 50 واحد در کیلوگرم (کیلوگرم) به عنوان یک تزریق داخل وریدی منفرد طی 5 دقیقه است. قبل و بعد از تجویز، خط داخل وریدی را شستشو دهید.

2.2 مصرف همزمان با Leucovorin Rescue هنگام تجویز همزمان VORAXAZE با Leucovorin، Leucovorin را حداقل 2 ساعت قبل یا 2 ساعت پس از دوز VORAXAZE تجویز کنید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. برای 48 ساعت اول پس از دوز VORAXAZE: همان دوز Leucovorin را که قبل از دوز VORAXAZE داده شده است، تجویز کنید. بیش از 48 ساعت پس از مصرف دوز VORAXAZE: دوز لوکوورین را بر اساس غلظت متوترکسات اندازه گیری شده تعیین کنید. بر اساس تعیین غلظت متوترکسات منفرد زیر آستانه نجات لوکوورین، مصرف لوکوورین را قطع نکنید. لوکوورین را تا زمانی ادامه دهید که غلظت متوترکسات به مدت حداقل 3 روز زیر آستانه نجات لوکوورین باقی بماند. هیدراتاسیون داخل وریدی و قلیایی شدن ادرار را همانطور که نشان داده است ادامه دهید. هنگام اندازه‌گیری غلظت متوترکسات به دنبال دوز VORAXAZE، روش کروماتوگرافی به روش ایمونواسی ترجیح داده می‌شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

2.3 آماده سازی محتویات ویال را با 1 میلی لیتر سدیم کلرید تزریقی 0.9٪، USP بازسازی کنید. ویال را بغلتانید و به آرامی کج کنید تا مخلوط شود. تکان نخورید. ویال را بررسی کنید و اگر محلول شفاف، بی رنگ و عاری از ذرات معلق نیست VORAXAZE را دور بریزید. VORAXAZE آماده شده را فوراً استفاده کنید یا در یخچال در دمای 36 تا 46 درجه فارنهایت (2 تا 8 درجه سانتیگراد) تا 4 ساعت در صورت عدم استفاده بلافاصله نگهداری کنید. VORAXAZE فاقد ماده نگهدارنده است و به صورت ویال تک دوز عرضه می شود. هر محصول استفاده نشده را دور بریزید.

اشکال و قدرت‌های دارویی

برای تزریق: 1000 واحد به عنوان پودر لیوفیلیزه سفید در یک ویال تک دوز برای بازسازی. برای تزریق: 1000 واحد به عنوان پودر لیوفیلیزه در یک ویال تک دوز برای بازسازی (3)

موارد منع مصرف

هیچ کدام. هیچ کدام.

هشدارها و احتیاط‌ها

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش های شدید حساسیت شدید: واکنش های شدید حساسیت شدید رخ داده است. (5.1) نظارت بر غلظت متوترکسات: غلظت متوترکسات را ظرف 48 ساعت پس از تجویز VORAXAZE با استفاده از روش کروماتوگرافی اندازه گیری کنید. ایمونواسی برای نمونه های جمع آوری شده در 48 ساعت پس از تجویز VORAXAZE غیر قابل اعتماد است. (5.2)

5.1 واکنش‌های حساسیت شدید واکنش‌های حساسیت مفرط جدی در کمتر از 1 درصد بیماران رخ داده است [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.2 تداخل با اندازه‌گیری‌های ایمونواسی متوترکسات DAMPA (4-دئوکسی-4-آمینو-N 10 - متیل پتروئیک اسید)، یک متابولیت غیرفعال متوترکسات که پس از تجویز VORAXAZE تشکیل می‌شود، در اندازه‌گیری غلظت متوترکسات با استفاده از روش‌های ایمنی اختلال ایجاد می‌کند. این تداخل منجر به تخمین بیش از حد غلظت متوترکسات می شود. بر اساس نیمه عمر DAMPA (حدود 9 ساعت)، VORAXAZE ممکن است با اندازه گیری غلظت متوترکسات تا 48 ساعت پس از دوز VORAXAZE تداخل ایجاد کند [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید. هنگام اندازه‌گیری غلظت متوترکسات به دنبال دوز VORAXAZE، روش کروماتوگرافی به روش ایمونواسی ترجیح داده می‌شود.

تداخلات دارویی

7.1 اثرات VORAXAZE بر Leucovorin VORAXAZE می تواند غلظت لوکوورین را کاهش دهد، که ممکن است اثر نجات لوکوورین را کاهش دهد، مگر اینکه لوکوورین طبق توصیه شده دوز شود [دوز و نحوه تجویز (2.2)، فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید]. VORAXAZE همچنین ممکن است غلظت سایر آنالوگ های فولات یا مهارکننده های متابولیک آنالوگ فولات را کاهش دهد.

7.2 تأثیر VORAXAZE بر اندازه‌گیری غلظت متوترکسات DAMPA (4-deoxy-4-amino-N10-methylpteroic acid)، یک متابولیت غیرفعال متوترکسات که پس از تجویز VORAXAZE تشکیل می‌شود، در اندازه‌گیری غلظت متوترکسات با استفاده از immunoas اختلال ایجاد می‌کند. این تداخل منجر به تخمین بیش از حد غلظت متوترکسات می شود. بر اساس نیمه عمر DAMPA، VORAXAZE ممکن است با اندازه گیری غلظت متوترکسات به مدت تقریباً 48 ساعت پس از دوز VORAXAZE تداخل ایجاد کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. هنگام اندازه‌گیری غلظت متوترکسات به دنبال دوز VORAXAZE، روش کروماتوگرافی به روش ایمونواسی ترجیح داده می‌شود.

عوارض جانبی

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: واکنش های حساسیت شدید [هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)]. شایع ترین عوارض جانبی مرتبط (بیش از 1%) پارستزی، برافروختگی، تهوع و/یا استفراغ، افت فشار خون و سردرد بود. (6) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با BTG با شماره 877-377-3784 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط کنترل‌شده اما بسیار متفاوت انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی VORAXAZE را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی سایر داروها مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ارزیابی واکنش‌های جانبی در بیمارانی که VORAXAZE دریافت کردند، گیج‌کننده بود، زیرا بیماران دارای غلظت سمی متوترکسات پلاسما به دلیل کلیرانس طولانی‌مدت متوترکسات بودند که با سرکوب میلو، موکوزیت، هپاتیت حاد، و اختلال و نارسایی کلیوی همراه است. ایمنی VORAXAZE بر اساس داده‌های 290 بیمار است که در مطالعه 1 یا مطالعه 2 ثبت‌نام کرده بودند، دو مطالعه تک باز، برچسب باز و چند مرکزی که در بیمارانی انجام شد که به‌دلیل اختلال در عملکرد کلیه، ترخیص کالا از گمرک متوترکسات را به‌طور قابل‌توجهی به تأخیر انداخته بودند. اگر غلظت متوترکسات پلاسما در 24 ساعت > 50 میکرومول در لیتر در 24 ساعت، > 5 میکرومول در لیتر در 48 ساعت، یا بیش از 2 انحراف استاندارد بالاتر از منحنی حذف میانگین متوترکسات حداقل 12 ساعت پس از تجویز متوترکسات باشد، بیماران مبتلا به استئوسارکوم واجد شرایط برای این مطالعات بودند. و یک افزایش ≥2 برابری در کراتینین سرم بالاتر از سطح پایه وجود داشت. اگر غلظت متوترکسات پلاسما بیش از 42 ساعت پس از شروع مصرف متوترکسات بیش از 10 میکرومول در لیتر بود یا غلظت متوترکسات پلاسما بیش از 2 انحراف استاندارد بالاتر از میانگین منحنی دفع متوترکسات بود، حداقل 12 ساعت پس از متوترکسات، همه بیماران واجد شرایط برای این مطالعات بودند. و کراتینین سرم> 1.5 برابر حد بالای طبیعی (ULN) یا کلیرانس کراتینین (CLcr) کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه حداقل 12 ساعت پس از تجویز متوترکسات بود. داده های ایمنی برای 149 بیمار ثبت نام شده در مطالعه 1 در دسترس بود. پروتکل مشخص کرد که بیماران با غلظت متوترکسات قبل از VORAXAZE > 100 میکرومول در لیتر باید دوز دوم VORAXAZE را 48 ساعت پس از اولین دوز دریافت کنند. که بیماران به دریافت هیدراتاسیون داخل وریدی، قلیایی شدن ادرار و لوکوورین ادامه دهند. و اینکه تجویز لوکوورین به گونه‌ای تنظیم شود که اطمینان حاصل شود که در 2 ساعت قبل یا بعد از دوز VORAXAZE تجویز نشده است. عوارض جانبی مربوط به VORAXAZE بر روی یک صفحه جریان با گزارش روزانه از عوارض جانبی که به عنوان "سمیت گلوکارپیداز" مشخص می شود، جمع آوری شد. اطلاعات ایمنی اضافی از سوابق بالینی ارائه شده توسط پزشکان معالج جمع آوری شد. این اطلاعات ایمنی با استفاده از معیارهای اصطلاحات رایج برای رویدادهای نامطلوب (CTCAE) نسخه 3 موسسه ملی سرطان (NCI) انتزاع و طبقه‌بندی شد. یک (106=n) یا 2 (30=n) دوز VORAXAZE تجویز شد. تعداد دوز برای 13 بیمار مشخص نشد. دوزها از 18 واحد بر کیلوگرم تا 98 واحد بر کیلوگرم، با دوز متوسط 49 واحد بر کیلوگرم متغیر بودند. میانگین سنی 18 سال (1 ماه تا 85 سال) بود. 63% مرد بودند. و بدخیمی های زمینه ای در 32% استئوسارکوم/سارکوم و در 63% از بیماران لوسمی یا لنفوم بود. داده های ایمنی برای 141 بیمار ثبت نام شده در مطالعه 2 در دسترس بود. پروتکل معیاری را برای اجازه دادن به بیماران برای دریافت دوز دوم VORAXAZE مشخص نکرد. در پروتکل مشخص شد که بیماران به دریافت هیدراتاسیون داخل وریدی، قلیایی شدن ادرار و لوکوورین ادامه می‌دهند و تجویز لوکوورین به گونه‌ای تنظیم می‌شود که اطمینان حاصل شود که این دارو در عرض 2 ساعت قبل یا بعد از VORAXAZE تجویز نمی‌شود. عوارض جانبی مربوط به VORAXAZE جمع آوری شد و شدت آن بر اساس NCI CTCAE نسخه 3 درجه بندی شد. یک (122=n) یا 2 (18=n) دوز VORAXAZE تجویز شد. تعداد دوزها برای 1 بیمار مشخص نشده است. دوزها از 6 واحد بر کیلوگرم تا 189 واحد بر کیلوگرم، با دوز متوسط 50 واحد در کیلوگرم متغیر بودند. میانگین سنی 17 سال (6 ماه تا 85 سال) بود. 64 درصد مرد بودند. و بدخیمی های زمینه ای سارکوم استخوانی در 32 درصد و لوسمی یا لنفوم در 62 درصد بیماران بود. از بین 290 بیمار، 8 مورد مرگ طی 30 روز پس از قرار گرفتن در معرض VORAXAZE رخ داد که ارتباطی با بیماری پیشرونده نداشت. شایع ترین عوارض جانبی (گزارش شده در بیش از 1٪) پارستزی، گرگرفتگی، و تهوع و/یا استفراغ بود. جدول 1 منتخب واکنش های جانبی را خلاصه می کند. عوارض جانبی که احتمالاً با غلظت سمی متوترکسات در پلاسما مرتبط است، مانند عوارض جانبی خونی، کلیوی و کبدی، در این جدول گنجانده نشده است. جدول 1: انتخاب واکنش های نامطلوب رخ داده در بیماران دریافت کننده VORAXAZE در مطالعه 1 و مطالعه 2 1 این بروز شامل عبارات زیر است: گرگرفتگی، احساس گرما، احساس سوزش. 2 یکی از این واکنش ها به عنوان درجه 3 طبقه بندی شد. واکنش نامطلوب VORAXAZE N= 290 درجات 1 و 2 2 (%) پارستزی 2 برافروختگی 1،2 2 تهوع/استفراغ 2 سردرد 1 فشار خون بالا 1 تاری دید 1 تاری دید <1 افزایش فشار خون <1 اسهال <1 <1 تحریک/سفتی گلو <1 لرزش <1 6.2 ایمنی زایی مانند تمام پروتئین های درمانی، پتانسیل ایمنی زایی وجود دارد. تشخیص تشکیل آنتی بادی به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. علاوه بر این، میزان بروز مثبت آنتی‌بادی (از جمله آنتی‌بادی خنثی‌کننده) در یک سنجش ممکن است تحت تأثیر عوامل متعددی از جمله روش‌شناسی سنجش، جابجایی نمونه، زمان جمع‌آوری نمونه، داروهای همزمان و بیماری زمینه‌ای قرار گیرد. به این دلایل، مقایسه میزان بروز آنتی بادی در مطالعاتی که در زیر توضیح داده شده است با بروز آنتی بادی در مطالعات دیگر یا سایر محصولات گلوکارپیداز ممکن است گمراه کننده باشد. در کارآزمایی‌های بالینی، 121 بیمار که یک (n=99)، 2 (n=21)، یا 3 (n=1) دوز VORAXAZE دریافت کردند، از نظر آنتی‌بادی‌های ضد گلوکارپیداز مورد بررسی قرار گرفتند. 25 نفر از این 121 بیمار (21%) دارای آنتی بادی های قابل تشخیص ضد گلوکارپیداز پس از تجویز VORAXAZE بودند که 19 نفر 1 دوز VORAXAZE و 6 نفر 2 دوز VORAXAZE دریافت کردند. تیتر آنتی بادی با استفاده از روش ایمونوسوربنت متصل به آنزیم (ELISA) برای آنتی بادی های ضد گلوکارپیداز تعیین شد. آنتی بادی های خنثی کننده در 11 بیمار از 25 بیمار که آزمایش آنتی بادی های اتصال دهنده آنتی گلوکارپیداز مثبت داشتند، شناسایی شد. هشت نفر از این 11 بیمار یک دوز از VORAXAZE دریافت کرده بودند. با این حال، توسعه آنتی بادی های خنثی کننده ممکن است به دلیل عدم حساسیت سنجش کمتر گزارش شود.

مصرف در گروه‌های خاص

8.1 خلاصه خطر حاملگی هیچ داده ای در مورد استفاده از VORAXAZE در زنان باردار یا مطالعات تولید مثل حیوانات برای ارزیابی خطر ناشی از دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. VORAXAZE همراه با متوترکسات تجویز می شود که می تواند به جنین و جنین آسیب برساند. برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات مربوط به تجویز متوترکسات مراجعه کنید. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود گلوکارپیداز در شیر انسان یا اثرات آن بر شیرخواران شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. VORAXAZE همراه با متوترکسات تجویز می شود. برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات مربوط به تجویز متوترکسات مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی VORAXAZE در بیماران اطفال ثابت شده است. استفاده از VORAXAZE برای این اندیکاسیون توسط شواهدی از یک مطالعه برچسب باز تک بازو در بیماران بزرگسال و کودکان 5 سال و بالاتر با داده های ایمنی اضافی در بیماران کودکان 1 تا 17 ساله که در زیر توضیح داده شده است، پشتیبانی می شود. از 22 بیمار موجود در مجموعه داده کارایی در مطالعه 1، 12 بیمار کودکان با سنین 5 تا 16 سال بودند. سه بیمار از 6 بیمار اطفال با غلظت متوترکسات قبل از VORAXAZE از 1 میکرومول در لیتر تا 50 میکرومول در لیتر به کاهش سریع و پایدار بالینی مهم (RSCIR) در غلظت متوترکسات پلاسما دست یافتند، در حالی که هیچ یک از 6 بیمار اطفال با غلظت pre-VORAXAZE μmol/RSCIRLdot [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. یکصد و چهل و هفت بیمار کودک از 1 ماه تا 17 سال VORAXAZE را در مطالعه 1 و مطالعه 2 دریافت کردند [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. هیچ تفاوت کلی در ایمنی بین این بیماران و بیماران بزرگسال مشاهده نشد.

8.5 استفاده در سالمندان از مجموع 290 بیمار در مطالعات بالینی VORAXAZE، 15٪ 65 سال و بالاتر، در حالی که 4٪ 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران بالغ جوان مشاهده نشد.

8.6 نارسایی کلیوی مطالعه فارماکوکینتیک گلوکارپیداز در غیاب متوترکسات در 4 فرد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CLcr <30 میلی لیتر در دقیقه) نشان داد که میانگین پارامترهای فارماکوکینتیک مشابه با موارد مشاهده شده در افراد سالم است. بر این اساس، هیچ تنظیم دوز VORAXAZE برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

بارداری

خلاصه خطر هیچ داده ای در مورد مصرف VORAXAZE در زنان باردار یا مطالعات تولید مثل حیوانات برای ارزیابی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. VORAXAZE همراه با متوترکسات تجویز می شود که می تواند به جنین و جنین آسیب برساند. برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات مربوط به تجویز متوترکسات مراجعه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است.

مادران شیرده

مصرف در کودکان

ایمنی و اثربخشی VORAXAZE در بیماران اطفال ثابت شده است. استفاده از VORAXAZE برای این اندیکاسیون توسط شواهدی از یک مطالعه برچسب باز تک بازو در بیماران بزرگسال و کودکان 5 سال و بالاتر با داده های ایمنی اضافی در بیماران کودکان 1 تا 17 ساله که در زیر توضیح داده شده است، پشتیبانی می شود. از 22 بیمار موجود در مجموعه داده کارایی در مطالعه 1، 12 بیمار کودکان با سنین 5 تا 16 سال بودند. سه بیمار از 6 بیمار اطفال با غلظت متوترکسات قبل از VORAXAZE از 1 میکرومول در لیتر تا 50 میکرومول در لیتر به کاهش سریع و پایدار بالینی مهم (RSCIR) در غلظت متوترکسات پلاسما دست یافتند، در حالی که هیچ یک از 6 بیمار اطفال با غلظت pre-VORAXAZE μmol/RSCIRLdot [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. یکصد و چهل و هفت بیمار کودک از 1 ماه تا 17 سال VORAXAZE را در مطالعه 1 و مطالعه 2 دریافت کردند [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. هیچ تفاوت کلی در ایمنی بین این بیماران و بیماران بزرگسال مشاهده نشد.

مصرف در سالمندان

از مجموع 290 بیمار در مطالعات بالینی VORAXAZE، 15٪ 65 سال و بالاتر، در حالی که 4٪ 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران بالغ جوان مشاهده نشد.

توضیحات

گلوکارپیداز یک کربوکسی پپتیداز است که با فناوری DNA نوترکیب در اشریشیا کلی اصلاح شده ژنتیکی تولید می شود. گلوکارپیداز یک پروتئین همودایمر 390 اسید آمینه با وزن مولکولی 83 کیلو دالتون است. هر واحد قدرت مربوط به برش آنزیمی 1 میکرومول بر لیتر متوترکسات در دقیقه در دمای 37 درجه سانتیگراد است. VORAXAZE (گلوکارپیداز) برای تزریق، برای استفاده داخل وریدی به عنوان پودر لیوفیلیزه سفید استریل، بدون مواد نگهدارنده در ویال های تک دوز عرضه می شود. هر ویال حاوی 1000 واحد گلوکارپیداز، لاکتوز مونوهیدرات (10 میلی گرم)، Tris-HCl (0.6 میلی گرم) و استات روی (0.002 میلی گرم) است.

فارماکولوژی بالینی

12.1 مکانیسم اثر گلوکارپیداز یک آنزیم باکتریایی نوترکیب است که باقی مانده گلوتامات کربوکسیل انتهایی اسید فولیک و آنتی فولات های کلاسیک مانند متوترکسات را هیدرولیز می کند. گلوکارپیداز متوترکسات را به متابولیت های غیر فعال آن 4-دئوکسی-4-آمینو-N 10 - متیل پتروئیک اسید (DAMPA) و گلوتامات تبدیل می کند. VORAXAZE یک مسیر غیر کلیوی جایگزین برای حذف متوترکسات در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه در طول درمان با دوز بالا با متوترکسات فراهم می کند.

12.2 فارماکودینامیک پس از تجویز VORAXAZE 50 واحد بر کیلوگرم به بیماران در مطالعه 1، غلظت متوترکسات اندازه‌گیری شده با روش کروماتوگرافی ≥ 97% در طی 15 دقیقه در تمام 22 بیمار قابل ارزیابی درمان کاهش یافت و در 22 بیمار قابل ارزیابی درمان، بیش از 95% کاهش یافت (2 روز تا 208 بیمار). 14)].

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک گلوکارپیداز در غیاب متوترکسات در 8 فرد سالم پس از تجویز VORAXAZE 50 واحد بر کیلوگرم به صورت تزریق داخل وریدی طی 5 دقیقه مورد مطالعه قرار گرفت. سطح فعالیت گلوکارپیداز سرم با روش آنزیمی و غلظت کل گلوکارپیداز سرم با روش الایزا اندازه گیری شد. میانگین Cmax 3.3 میکروگرم بر میلی لیتر و میانگین سطح زیر منحنی (AUC 0-INF) 23.3 میکروگرم در ساعت بر میلی لیتر بود. پارامترهای فارماکوکینتیک به دست آمده از غلظت کل گلوکارپیداز سرم مشابه با پارامترهای تولید شده توسط سطوح فعالیت گلوکارپیداز سرم بود به جز نیمه عمر حذف که در زیر توضیح داده شد. توزیع میانگین حجم توزیع (V d ) 3.6 لیتر بود. حذف سطح فعالیت گلوکارپیداز سرم با میانگین نیمه عمر حذف (t 1/2) 5.6 ساعت و غلظت کل گلوکارپیداز سرم با میانگین نیمه عمر حذف 9 ساعت کاهش یافت. میانگین کلیرانس سیستمیک (CL) 7.5 میلی لیتر در دقیقه بود. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک گلوکارپیداز در غیاب متوترکسات در 4 فرد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CLcr <30 میلی لیتر در دقیقه) مورد مطالعه قرار گرفت. پس از دوز 50 واحد بر کیلوگرم VORAXAZE، میانگین پارامترهای فارماکوکینتیک مشابه با موارد مشاهده شده در افراد سالم بود به جز نیمه عمر طولانی تر 8.2 ساعت در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی در مقایسه با 5.6 ساعت در افراد سالم با استفاده از یک روش آنزیمی برای اندازه گیری سطح فعالیت سرمی گلوکار. مطالعات تداخل دارویی در بیماران مبتلا به سرطان که دوز بالای متوترکسات (≥1 گرم در متر مربع) و لکوکورین نجات دریافت می کنند، دوز VORAXAZE 50 واحد بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی 2 ساعت قبل از لوکوورین تجویز شد، (6S)-leucovorin را کاهش داد و 3% AUC را کاهش داد و 3% AUC را کاهش داد. متابولیت (6S)-5-متیل تتراهیدروفولات AUC 0-3 ساعت با 92٪ و Cmax به میزان 93٪ [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

مکانیسم اثر

گلوکارپیداز یک آنزیم باکتریایی نوترکیب است که باقی مانده گلوتامات کربوکسیل انتهایی اسید فولیک و آنتی فولات های کلاسیک مانند متوترکسات را هیدرولیز می کند. گلوکارپیداز متوترکسات را به متابولیت های غیر فعال آن 4-دئوکسی-4-آمینو-N 10 - متیل پتروئیک اسید (DAMPA) و گلوتامات تبدیل می کند. VORAXAZE یک مسیر غیر کلیوی جایگزین برای حذف متوترکسات در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه در طول درمان با دوز بالا با متوترکسات فراهم می کند.

فارماکودینامیک

پس از تجویز VORAXAZE 50 واحد/کیلوگرم به بیماران در مطالعه 1، غلظت متوترکسات اندازه‌گیری شده با روش کروماتوگرافی به میزان ≥ 97% در عرض 15 دقیقه در تمام 22 بیمار قابل ارزیابی درمان کاهش یافت و تا 8 روز در 20 بیمار مورد مطالعه، 95% کاهش یافت.

فارماکوکینتیک

فارماکوکینتیک گلوکارپیداز در غیاب متوترکسات در 8 فرد سالم به دنبال VORAXAZE 50 واحد بر کیلوگرم به صورت تزریق داخل وریدی در مدت 5 دقیقه مورد مطالعه قرار گرفت. سطح فعالیت گلوکارپیداز سرم با روش آنزیمی و غلظت کل گلوکارپیداز سرم با روش الایزا اندازه گیری شد. میانگین Cmax 3.3 میکروگرم بر میلی لیتر و میانگین سطح زیر منحنی (AUC 0-INF) 23.3 میکروگرم در ساعت بر میلی لیتر بود. پارامترهای فارماکوکینتیک به دست آمده از غلظت کل گلوکارپیداز سرم مشابه با پارامترهای تولید شده توسط سطوح فعالیت گلوکارپیداز سرم بود به جز نیمه عمر حذف که در زیر توضیح داده شد. توزیع میانگین حجم توزیع (V d ) 3.6 لیتر بود. حذف سطح فعالیت گلوکارپیداز سرم با میانگین نیمه عمر حذف (t 1/2) 5.6 ساعت و غلظت کل گلوکارپیداز سرم با میانگین نیمه عمر حذف 9 ساعت کاهش یافت. میانگین کلیرانس سیستمیک (CL) 7.5 میلی لیتر در دقیقه بود. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک گلوکارپیداز در غیاب متوترکسات در 4 فرد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CLcr <30 میلی لیتر در دقیقه) مورد مطالعه قرار گرفت. پس از دوز 50 واحد بر کیلوگرم VORAXAZE، میانگین پارامترهای فارماکوکینتیک مشابه با موارد مشاهده شده در افراد سالم بود به جز نیمه عمر طولانی تر 8.2 ساعت در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی در مقایسه با 5.6 ساعت در افراد سالم با استفاده از یک روش آنزیمی برای اندازه گیری سطح فعالیت سرمی گلوکار. مطالعات تداخل دارویی در بیماران مبتلا به سرطان که دوز بالای متوترکسات (≥1 گرم در متر مربع) و لکوکورین نجات دریافت می کنند، دوز VORAXAZE 50 واحد بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی 2 ساعت قبل از لوکوورین تجویز شد، (6S)-leucovorin را کاهش داد و 3% AUC را کاهش داد و 3% AUC را کاهش داد. متابولیت (6S)-5-متیل تتراهیدروفولات AUC 0-3 ساعت با 92٪ و Cmax به میزان 93٪ [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

سرطان‌زایی، جهش‌زایی و باروری

جهش زایی، اختلال در باروری گلوکارپیداز در حیوانات از نظر پتانسیل سرطان زایی یا جهش زایی یا برای اختلال در باروری ارزیابی نشده است.

اطلاعات برای بیماران

17 اطلاعات مشاوره ای با بیمار واکنش های حساسیت شدید به بیماران اطلاع دهید که واکنش های حساسیت مفرط، از جمله واکنش های بالقوه جدی، ممکن است به دنبال دوز VORAXAZE رخ دهد و فوراً هرگونه علائم و نشانه های واکنش های انفوزیون را گزارش کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. تجویز بیماران را از اهمیت نظارت مداوم بر غلظت متوترکسات پلاسما و عملکرد کلیه در زمان های مناسب پس از ترخیص از بیمارستان آگاه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. تولید و توزیع شده توسط: BTG International Inc. West Conshohocken, PA 19428 U.S. مجوز 1861 VORAXAZE یک علامت تجاری ثبت شده شرکت Protherics Medicines Development Ltd.