گلایبورید و متفورمین هیدروکلراید

ملاحظات کلی دوز قرص های گلیبوراید و متفورمین هیدروکلراید باید بر اساس اثربخشی و تحمل فردی تعیین شود، در حالی که از حداکثر دوز توصیه شده روزانه 20 میلی گرم گلیبورید/2000 میلی گرم متفورمین تجاوز نمی کند. قرص های گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید باید همراه با وعده های غذایی داده شوند و باید با دوز کم شروع شوند، با افزایش تدریجی دوز همانطور که در زیر توضیح داده شده است، به منظور جلوگیری از هیپوگلیسمی (عمدتاً به دلیل گلیبورید)، کاهش عوارض جانبی دستگاه گوارش (عمدتاً به دلیل متفورمین)، و امکان تعیین حداقل دوز موثر برای کنترل آد گلوکوت خون بیمار. با درمان اولیه و در طول تیتراسیون دوز، باید از نظارت مناسب گلوکز خون برای تعیین پاسخ درمانی به قرص گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید و شناسایی حداقل دوز موثر برای بیمار استفاده شود. پس از آن، HbA 1c باید در فواصل تقریباً 3 ماهه اندازه گیری شود تا اثربخشی درمان ارزیابی شود. هدف درمانی در همه بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 کاهش FPG، PPG و HbA 1c به حد طبیعی یا تا حد امکان نزدیک به نرمال است. در حالت ایده آل، پاسخ به درمان باید با استفاده از HbA 1c (هموگلوبین گلیکوزیله) ارزیابی شود که نشانگر بهتری برای کنترل طولانی مدت گلیسمی نسبت به FPG به تنهایی است. هیچ مطالعه ای به طور خاص برای بررسی ایمنی و اثربخشی تغییر درمان با گلیبوراید و قرص متفورمین هیدروکلراید در بیمارانی که همزمان گلیبوراید (یا دیگر سولفونیل اوره) به همراه متفورمین مصرف می کنند، انجام نشده است. تغییراتی در کنترل قند خون ممکن است در چنین بیمارانی رخ دهد که ممکن است هیپرگلیسمی یا هیپوگلیسمی وجود داشته باشد. هرگونه تغییر در درمان دیابت نوع 2 باید با دقت و نظارت مناسب انجام شود. در بیماران با کنترل قند خون ناکافی در رژیم غذایی و ورزش، دوز شروع توصیه شده: 1.25 میلی گرم گلیبوراید و 250 میلی گرم متفورمین هیدروکلراید یک یا دو بار در روز همراه با غذا. برای بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 که هیپرگلیسمی آنها به تنهایی با رژیم غذایی و ورزش قابل کنترل نیست، دوز اولیه توصیه شده 1.25 میلی گرم گلیبورید و 250 میلی گرم متفورمین هیدروکلراید یک بار در روز همراه با غذا است. به عنوان درمان اولیه در بیماران مبتلا به HbA 1c > 9٪ یا FPG > 200 میلی گرم در دسی لیتر، ممکن است از دوز شروع 1.25 میلی گرم گلیبوراید و 250 میلی گرم متفورمین هیدروکلراید دو بار در روز همراه با وعده های غذایی صبح و عصر استفاده شود. افزایش دوز باید با افزایش 1.25 میلی گرم گلیبورید و 250 میلی گرم متفورمین هیدروکلراید در روز هر 2 هفته تا حداقل دوز موثر لازم برای دستیابی به کنترل کافی گلوکز خون انجام شود. در کارآزمایی‌های بالینی قرص‌های گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید به عنوان درمان اولیه، هیچ تجربه‌ای با دوز کل روزانه بیش از 10 میلی‌گرم در 2000 میلی‌گرم در روز وجود نداشت. قرص گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید 5 میلی گرم / 500 میلی گرم نباید به عنوان درمان اولیه استفاده شود زیرا خطر افزایش هیپوگلیسمی وجود دارد. قرص گلایبوراید و متفورمین هیدروکلراید در بیمارانی که کنترل قند خون آنها کافی نیست در سولفونیل اوره و/یا متفورمین استفاده می شود. برای بیمارانی که با گلیبوراید (یا سولفونیل اوره دیگر) یا متفورمین به تنهایی کنترل نمی شوند، دوز اولیه توصیه شده از قرص گلیبوراید و متفورمین هیدروکلراید 2.5 میلی گرم در 500 میلی گرم یا 5 میلی گرم در 500 میلی گرم دو بار در روز با وعده های غذایی صبح و عصر است. به منظور جلوگیری از هیپوگلیسمی، دوز شروع قرص گلیبوراید و متفورمین هیدروکلراید نباید از دوز روزانه گلیبورید یا متفورمین که قبلاً مصرف شده است تجاوز کند. دوز روزانه باید با افزایش بیش از 5 میلی گرم در 500 میلی گرم تا حداقل دوز موثر برای دستیابی به کنترل کافی گلوکز خون یا حداکثر دوز 20 میلی گرم در 2000 میلی گرم در روز تیتر شود. برای بیمارانی که قبلا با درمان ترکیبی گلیبورید (یا سولفونیل اوره دیگر) به همراه متفورمین درمان شده‌اند، در صورت تغییر به قرص‌های گلیبوراید و متفورمین هیدروکلراید، دوز شروع نباید از دوز روزانه گلیبوراید (یا دوز معادل یک سولفونیل اوره دیگر) و متفورمین که قبلاً مصرف می‌شد تجاوز کند. بیماران باید از نظر علائم و نشانه های هیپوگلیسمی به دنبال چنین تغییری تحت نظارت دقیق قرار گیرند و دوز گلیبورید و قرص متفورمین هیدروکلراید باید مطابق با شرح بالا برای دستیابی به کنترل کافی گلوکز خون تیتر شود. افزودن تیازولیدین دیون ها به درمان با قرص های گلیبوراید و متفورمین هیدروکلراید برای بیمارانی که به اندازه کافی با قرص های گلیبوراید و متفورمین هیدروکلراید کنترل نمی شوند، می توان تیازولیدین دیون را به درمان قرص های گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید اضافه کرد. هنگامی که یک تیازولیدین دیون به درمان با قرص گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید اضافه می شود، می توان دوز فعلی قرص گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید را ادامه داد و تیازولیدین دیون را با دوز اولیه توصیه شده شروع کرد. برای بیمارانی که نیاز به کنترل قند خون اضافی دارند، دوز تیازولیدین دیون را می توان بر اساس برنامه تیتراسیون توصیه شده آن افزایش داد. افزایش کنترل قند خون که با قرص های گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید به همراه یک تیازولیدین دیون قابل دستیابی است، ممکن است پتانسیل هیپوگلیسمی را در هر زمانی از روز افزایش دهد. در بیمارانی که هنگام دریافت قرص های گلیبوراید و متفورمین هیدروکلراید و تیازولیدین دیون دچار هیپوگلیسمی می شوند، باید به کاهش دوز جزء گلیبورید در قرص های گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید توجه شود. همانطور که از نظر بالینی ضروری است، تنظیم دوز سایر اجزای رژیم ضد دیابت نیز باید در نظر گرفته شود. بیمارانی که کولسولام دریافت می کنند وقتی کولسولام همزمان با گلیبورید تجویز می شود، حداکثر غلظت پلاسمایی و قرار گرفتن در معرض کل با گلیبورید کاهش می یابد. بنابراین، قرص گلیبوراید و متفورمین هیدروکلراید باید حداقل 4 ساعت قبل از کولسولام تجویز شود. توصیه هایی برای استفاده در نارسایی کلیوی عملکرد کلیه را قبل از شروع مصرف قرص گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید و پس از آن به صورت دوره ای ارزیابی کنید. قرص گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید در بیمارانی که نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع دارند، منع مصرف دارند. شروع قرص گلیبوراید و متفورمین هیدروکلراید در بیماران با eGFR بین 30 تا 45 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع توصیه نمی شود. در بیمارانی که قرص‌های گلیبوراید و متفورمین هیدروکلراید مصرف می‌کنند که eGFR آنها بعداً کمتر از 45 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع می‌شود، خطر سودمندی ادامه درمان را ارزیابی کنید. اگر eGFR بیمار بعداً کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع شد، مصرف قرص گلیبوراید و متفورمین هیدروکلراید را قطع کنید (به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید). قطع روش های تصویربرداری کنتراست یددار مصرف قرص گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید را در زمان یا قبل از یک روش تصویربرداری کنتراست یددار در بیماران با eGFR بین 30 تا 60 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع قطع کنید. در بیماران با سابقه بیماری کبدی، اعتیاد به الکل یا نارسایی قلبی؛ یا در بیمارانی که کنتراست یددار داخل شریانی تجویز خواهند شد. eGFR را 48 ساعت پس از تصویربرداری مجدد ارزیابی کنید. در صورت پایدار بودن عملکرد کلیه، قرص گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید را مجدداً شروع کنید. بیماران خاص قرص گلیبوراید و متفورمین هیدروکلراید برای استفاده در دوران بارداری توصیه نمی شود. دوز اولیه و نگهدارنده گلایبورید و قرص متفورمین هیدروکلراید باید در بیماران با سن بالا محافظه کارانه باشد، زیرا احتمال کاهش عملکرد کلیه در این جمعیت وجود دارد. هر گونه تنظیم دوز نیاز به ارزیابی دقیق عملکرد کلیه دارد.

اسیدوز لاکتیک گلیبوراید و متفورمین هیدروکلراید مواردی از اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین پس از بازاریابی وجود دارد که شامل موارد کشنده نیز می شود. این موارد شروع ظریفی داشتند و با علائم غیراختصاصی مانند کسالت، میالژی، درد شکمی، دیسترس تنفسی یا افزایش خواب‌آلودگی همراه بودند. با این حال، افت فشار خون و برادی آریتمی های مقاوم با اسیدوز شدید رخ داده است. اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با افزایش غلظت لاکتات خون (> 5 میلی مول در لیتر)، اسیدوز گپ آنیونی (بدون شواهدی از کتونوری یا کتونمی)، و افزایش نسبت لاکتات: پیروات مشخص شد. سطوح پلاسمایی متفورمین به طور کلی > 5 میکروگرم در میلی لیتر بود. متفورمین جذب کبد لاکتات را کاهش می دهد و سطح لاکتات خون را افزایش می دهد که ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک را به ویژه در بیماران در معرض خطر افزایش دهد. در صورت مشکوک شدن به اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین، اقدامات حمایتی عمومی باید به سرعت در یک محیط بیمارستانی همراه با قطع فوری گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید انجام شود. در بیماران تحت درمان با گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید با تشخیص یا مشکوک قوی اسیدوز لاکتیک، همودیالیز سریع برای اصلاح اسیدوز و حذف متفورمین انباشته شده توصیه می شود (متفورمین هیدروکلراید با کلیرانس تا 170 میلی لیتر در دقیقه تحت شرایط همودینامیک خوب قابل دیالیز است). همودیالیز اغلب منجر به برگشت علائم و بهبودی می شود. به بیماران و خانواده آنها در مورد علائم اسیدوز لاکتیک آموزش دهید و در صورت بروز این علائم به آنها دستور دهید مصرف گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید را قطع کنند و این علائم را به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود گزارش دهند. برای هر یک از عوامل خطر شناخته شده و احتمالی اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین، توصیه هایی برای کاهش خطر و مدیریت اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین در زیر ارائه شده است:

• نارسایی کلیوی - موارد اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین پس از بازاریابی عمدتاً در بیماران با نارسایی کلیوی قابل توجه رخ داده است. خطر تجمع متفورمین و اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با شدت نارسایی کلیوی افزایش می یابد زیرا متفورمین به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود. توصیه های بالینی بر اساس عملکرد کلیوی بیمار عبارتند از (دوز و تجویز، فارماکولوژی بالینی را ببینید): قبل از شروع گلایبوراید و متفورمین هیدروکلراید، میزان فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) را بدست آورید. گلایبوراید و متفورمین هیدروکلراید در بیماران با eGFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع منع مصرف دارد (به موارد منع مصرف مراجعه کنید). شروع گلایبوراید و متفورمین هیدروکلراید در بیماران مبتلا به eGFR بین 30 تا 45 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع توصیه نمی شود. حداقل سالیانه در تمام بیمارانی که گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید مصرف می کنند eGFR دریافت کنید. در بیمارانی که در معرض خطر ابتلا به نارسایی کلیوی هستند (به عنوان مثال، افراد مسن)، عملکرد کلیه باید بیشتر ارزیابی شود. در بیمارانی که گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید مصرف می کنند و eGFR آنها کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع است، سود و خطر ادامه درمان را ارزیابی کنید. تداخلات دارویی - مصرف همزمان گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید با داروهای خاص ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین را افزایش دهد: آنهایی که عملکرد کلیه را مختل می کنند، منجر به تغییرات قابل توجه همودینامیک، تداخل در تعادل اسید و باز، یا افزایش تجمع متفورمین می شوند. نظارت مکرر بیماران را در نظر بگیرید. سن 65 سال یا بیشتر - خطر اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با افزایش سن بیمار افزایش می‌یابد زیرا بیماران مسن نسبت به بیماران جوان‌تر احتمال بیشتری برای ابتلا به نارسایی کبدی، کلیوی یا قلبی دارند. ارزیابی عملکرد کلیه بیشتر در بیماران مسن. مطالعات رادیولوژیک با کنتراست - تجویز مواد حاجب یددار داخل عروقی در بیماران تحت درمان با متفورمین منجر به کاهش حاد عملکرد کلیه و بروز اسیدوز لاکتیک شده است. در بیمارانی که eGFR بین 30 تا 60 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع دارند، گلایبوراید و متفورمین هیدروکلراید را در زمان یا قبل از انجام یک روش تصویربرداری حاجب یددار متوقف کنید. در بیماران با سابقه نارسایی کبدی، اعتیاد به الکل یا نارسایی قلبی، یا در بیمارانی که کنتراست یددار داخل شریانی تجویز خواهند شد. eGFR را 48 ساعت پس از تصویربرداری مجدد ارزیابی کنید و اگر عملکرد کلیوی پایدار است، گلایبورید و متفورمین هیدروکلراید را مجدداً شروع کنید. جراحی و سایر روش‌ها - خودداری از غذا و مایعات در طول جراحی یا سایر روش‌ها ممکن است خطر کاهش حجم، افت فشار خون و نارسایی کلیوی را افزایش دهد. مصرف گلایبوراید و متفورمین هیدروکلراید باید به طور موقت در زمانی که بیماران مصرف غذا و مایعات را محدود کرده اند، قطع کنند. حالات هیپوکسیک - چندین مورد از اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین پس از فروش در شرایط نارسایی احتقانی حاد قلب (به ویژه هنگامی که با هیپوپرفیوژن و هیپوکسمی همراه باشد) رخ داده است. فروپاشی قلبی عروقی (شوک)، انفارکتوس حاد میوکارد، سپسیس، و سایر شرایط مرتبط با هیپوکسمی با اسیدوز لاکتیک همراه بوده و ممکن است باعث آزوتمی پیش کلیوی شود. هنگامی که چنین اتفاقی رخ داد، مصرف گلیبوراید و متفورمین هیدروکلراید را قطع کنید. مصرف بیش از حد الکل - الکل به عنوان تقویت کننده اثر متفورمین بر متابولیسم لاکتات شناخته شده است. بنابراین، هنگام دریافت گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید، باید به بیماران نسبت به مصرف بیش از حد الکل، حاد یا مزمن هشدار داد. نارسایی کبد - بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مواردی از اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین ایجاد کرده اند. این ممکن است به دلیل اختلال در ترخیص کالا از گمرک لاکتات و در نتیجه سطوح بالاتر لاکتات خون باشد. بنابراین، در بیمارانی که شواهد بالینی یا آزمایشگاهی بیماری کبدی دارند، از مصرف گلیبوراید و متفورمین هیدروکلراید خودداری کنید. هیپوگلیسمی گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید قادر به ایجاد هیپوگلیسمی یا علائم هیپوگلیسمی هستند، بنابراین انتخاب بیمار، دوز و دستورالعمل مناسب برای جلوگیری از اپیزودهای بالقوه هیپوگلیسمی مهم است. خطر هیپوگلیسمی در صورت کمبود کالری دریافتی، زمانی که ورزش شدید با مکمل های کالری جبران نمی شود، یا در طول مصرف همزمان با سایر عوامل کاهش دهنده گلوکز یا اتانول افزایش می یابد. نارسایی کلیوی یا کبدی ممکن است باعث افزایش سطح داروی گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید شود و نارسایی کبدی نیز ممکن است ظرفیت گلوکونئوژنیک را کاهش دهد که هر دو خطر واکنش های هیپوگلیسمی را افزایش می دهند. بیماران مسن، ناتوان یا دچار سوءتغذیه و افرادی که دچار نارسایی غده فوق کلیوی یا هیپوفیز یا مسمومیت با الکل هستند، به ویژه در معرض اثرات هیپوگلیسمی هستند. تشخیص هیپوگلیسمی در افراد مسن و افرادی که از داروهای مسدودکننده بتا آدرنرژیک استفاده می کنند دشوار است. کم خونی همولیتیک گلیبورید درمان بیماران مبتلا به کمبود گلوکز-6-فسفات دهیدروژناز (G6PD) با عوامل سولفونیل اوره می تواند منجر به کم خونی همولیتیک شود. از آنجایی که گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید متعلق به کلاس عوامل سولفونیل اوره هستند، در بیماران مبتلا به کمبود G6PD باید احتیاط کرد و باید جایگزین غیر سولفونیل اوره را در نظر گرفت. در گزارشات پس از بازاریابی، کم خونی همولیتیک در بیمارانی که کمبود G6PD شناخته شده نداشتند نیز گزارش شده است. سطوح متفورمین هیدروکلراید ویتامین B 12 در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با متفورمین به مدت 29 هفته، کاهش به سطوح غیرطبیعی ویتامین B12 سرم که قبلاً نرمال بود، بدون تظاهرات بالینی، تقریباً در 7٪ از بیماران مشاهده شد. چنین کاهشی، احتمالاً به دلیل تداخل با جذب B12 از کمپلکس فاکتور ذاتی B12، به ندرت با کم خونی همراه است و به نظر می رسد با قطع مصرف متفورمین یا مکمل ویتامین B12 به سرعت قابل برگشت باشد. اندازه گیری پارامترهای هماتولوژیک به صورت سالانه در بیمارانی که متفورمین مصرف می کنند توصیه می شود و هر گونه ناهنجاری ظاهری باید به طور مناسب بررسی و مدیریت شود (به احتیاط ها مراجعه کنید: تست های آزمایشگاهی). به نظر می رسد برخی افراد (آنهایی که ویتامین B 12 کافی ندارند یا کلسیم دریافت نمی کنند یا جذب می کنند) مستعد ابتلا به سطوح غیر طبیعی ویتامین B 12 هستند. در این بیماران، اندازه گیری روتین ویتامین B 12 سرم در فواصل 2 تا 3 ساله ممکن است مفید باشد. پیامدهای ماکروواسکولار هیچ مطالعه بالینی وجود ندارد که شواهد قطعی از کاهش خطر ماکرو عروقی با گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید یا هر داروی ضد دیابت دیگری ایجاد کند. افزودن تیازولیدین دیون ها به گلایبوراید و درمان با متفورمین هیدروکلراید هیپوگلیسمی بیمارانی که گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید را در ترکیب با تیازولیدین دیون دریافت می کنند ممکن است در معرض خطر هیپوگلیسمی باشند. افزایش وزن افزایش وزن با افزودن روزیگلیتازون به گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید مشاهده شد، مشابه آنچه برای درمان با تیازولیدین دیون به تنهایی گزارش شده است. اثرات کبدی هنگامی که یک تیازولیدین دیون در ترکیب با گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید استفاده می شود، نظارت دوره ای آزمایشات عملکرد کبد باید مطابق با توصیه های برچسب زده شده برای تیازولیدین دیون انجام شود. اطلاعات برای بیماران گلایبوراید و متفورمین هیدروکلراید بیماران باید از خطرات و مزایای بالقوه گلایبوراید و متفورمین هیدروکلراید و روش های درمانی جایگزین مطلع شوند. آنها همچنین باید در مورد اهمیت رعایت دستورات غذایی مطلع شوند. یک برنامه ورزشی منظم؛ و آزمایش منظم قند خون، هموگلوبین گلیکوزیله، عملکرد کلیه و پارامترهای خونی. خطرات اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین درمانی، علائم آن و شرایطی که مستعد ایجاد آن هستند، همانطور که در بخش هشدارها و اقدامات احتیاطی ذکر شده است، باید برای بیماران توضیح داده شود. باید به بیماران توصیه شود که مصرف گلایبوراید و متفورمین هیدروکلراید را فوراً قطع کنند و در صورت بروز هیپرونتیلاسیشن غیرقابل توضیح، میالژی، کسالت، خواب آلودگی غیرمعمول یا سایر علائم غیر اختصاصی، فوراً به پزشک خود اطلاع دهند. هنگامی که بیمار در هر سطح دوز گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید تثبیت شد، علائم گوارشی که در شروع درمان با متفورمین رایج است، بعید است که مرتبط با دارو باشد. بروز بعدی علائم گوارشی می تواند به دلیل اسیدوز لاکتیک یا سایر بیماری های جدی باشد. خطرات هیپوگلیسمی، علائم و درمان آن و شرایطی که مستعد ایجاد آن هستند باید برای بیماران و اعضای مسئول خانواده توضیح داده شود. هنگام دریافت گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید، بیماران باید در مورد مصرف بیش از حد الکل، چه حاد و چه مزمن، مشاوره شوند. (به اطلاعات بیمار چاپ شده در زیر مراجعه کنید.) تست های آزمایشگاهی اندازه گیری های دوره ای قند خون ناشتا (FBG) و HbA 1c باید برای نظارت بر پاسخ درمانی انجام شود. پایش اولیه و دوره ای پارامترهای خونی (مانند هموگلوبین/هماتوکریت و شاخص های گلبول قرمز) و عملکرد کلیه (کراتینین سرم) باید حداقل به صورت سالانه انجام شود. در حالی که کم خونی مگالوبلاستیک به ندرت در درمان با متفورمین دیده شده است، در صورت مشکوک بودن، کمبود ویتامین B 12 باید کنار گذاشته شود. به بیماران دستور دهید که قبل از هر گونه عمل جراحی یا رادیولوژیکی به پزشک خود اطلاع دهند که گلیبوراید و متفورمین هیدروکلراید مصرف می کنند، زیرا ممکن است قطع موقت گلیبوراید و متفورمین هیدروکلراید تا زمانی که عملکرد کلیوی طبیعی تایید شود لازم باشد (اقدامات احتیاطی را ببینید). تداخلات دارویی گلایبوراید و متفورمین هیدروکلراید برخی از داروها تمایل به ایجاد هیپرگلیسمی دارند و ممکن است منجر به از دست دادن کنترل قند خون شوند. این داروها شامل تیازیدها و سایر دیورتیک ها، کورتیکواستروئیدها، فنوتیازین ها، محصولات تیروئیدی، استروژن ها، داروهای ضد بارداری خوراکی، فنی توئین، اسید نیکوتینیک، سمپاتومیمتیک ها، داروهای مسدودکننده کانال کلسیم و ایزونیازید هستند. هنگامی که چنین داروهایی برای بیمار دریافت کننده گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید تجویز می شود، بیمار باید از نظر از دست دادن کنترل گلوکز خون به دقت تحت نظر باشد. هنگامی که چنین داروهایی از بیمار دریافت کننده گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید قطع می شود، بیمار باید از نظر هیپوگلیسمی از نزدیک تحت نظر باشد. متفورمین به میزان ناچیزی به پروتئین‌های پلاسما متصل می‌شود و بنابراین در مقایسه با سولفونیل اوره‌ها که به طور گسترده به پروتئین‌های سرم متصل می‌شوند، احتمال تداخل با داروهای بسیار متصل به پروتئین مانند سالیسیلات‌ها، سولفونامیدها، کلرامفنیکل و پروبنسید کمتر است. گلیبورید اثر هیپوگلیسمی سولفونیل اوره ها ممکن است توسط برخی داروها، از جمله عوامل ضد التهابی غیر استروئیدی و سایر داروهایی که به شدت به پروتئین متصل هستند، سالیسیلات ها، سولفونامیدها، کلرامفنیکل، پروبنسید، کومارین ها، مهارکننده های مونوآمین اکسیداز و داروهای مسدودکننده بتا تقویت شود. هنگامی که چنین داروهایی برای بیمار دریافت کننده گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید تجویز می شود، بیمار باید از نظر هیپوگلیسمی از نزدیک تحت نظر باشد. هنگامی که چنین داروهایی از بیمار دریافت کننده گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید قطع می شود، بیمار باید از نظر از دست دادن کنترل گلوکز خون به دقت تحت نظر باشد. افزایش خطر افزایش آنزیم های کبدی در بیمارانی که گلیبورید را همزمان با بوزنتان دریافت می کردند، مشاهده شد. بنابراین مصرف همزمان گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید و بوزنتان منع مصرف دارد. یک تداخل احتمالی بین گلیبورید و سیپروفلوکساسین، یک آنتی بیوتیک فلوروکینولون، گزارش شده است که منجر به تشدید اثر هیپوگلیسمی گلیبورید می شود. مکانیسم این تعامل مشخص نیست. یک تداخل بالقوه بین میکونازول خوراکی و عوامل هیپوگلیسمی خوراکی که منجر به هیپوگلیسمی شدید گزارش شده است. مشخص نیست که آیا این تداخل با داروهای داخل وریدی، موضعی یا واژینال میکونازول نیز رخ می دهد. کولسولام: مصرف همزمان کولسولام و گلیبورید منجر به کاهش AUC و C max گلیبورید به ترتیب 32% و 47% شد. کاهش در AUC و Cmax گلیبورید به ترتیب 20٪ و 15٪ بود، زمانی که 1 ساعت قبل تجویز شد، و به طور قابل توجهی تغییر نکرد (به ترتیب -7٪ و 4٪) زمانی که 4 ساعت قبل از کولسولام تجویز شد. متفورمین هیدروکلراید فوروزماید یک مطالعه تداخل دارویی متفورمین- فوروزماید تک دوز در افراد سالم نشان داد که پارامترهای فارماکوکینتیک هر دو ترکیب تحت تأثیر تجویز همزمان قرار می‌گیرد. فوروزماید متفورمین پلاسما و Cmax خون را 22 درصد و AUC خون را 15 درصد افزایش داد، بدون اینکه تغییر قابل توجهی در کلیرانس کلیوی متفورمین داشته باشد. هنگام تجویز با متفورمین، Cmax و AUC فوروزماید به ترتیب 31% و 12% کمتر از زمانی بود که به تنهایی تجویز می شد و نیمه عمر نهایی تا 32% کاهش یافت بدون اینکه تغییر قابل توجهی در کلیرانس کلیه فوروزماید ایجاد شود. هیچ اطلاعاتی در مورد تداخل متفورمین و فوروزماید در صورت تجویز مزمن در دسترس نیست. نیفدیپین مطالعه تداخل دارویی متفورمین-نیفدیپین تک دوز در داوطلبان سالم سالم نشان داد که مصرف همزمان نیفدیپین Cmax و AUC پلاسما را به ترتیب 20% و 9% افزایش داد و مقدار دفع شده از طریق ادرار را افزایش داد. T max و نیمه عمر بی تاثیر بودند. به نظر می رسد نیفدیپین جذب متفورمین را افزایش می دهد. متفورمین تأثیر کمتری بر نیفدیپین داشت. داروهایی که کلیرانس متفورمین را کاهش می‌دهند استفاده همزمان از داروهایی که با سیستم‌های حمل و نقل لوله‌ای کلیوی رایج درگیر در حذف متفورمین از طریق کلیوی تداخل می‌کنند (به عنوان مثال، انتقال کاتیونی آلی-2 [OCT2] / مهارکننده‌های اکستروژن چند دارویی و سمی [MATE] مانند رانولازین، وان‌میت‌تراییدین‌زور، سیستم cdo را افزایش می‌دهد). متفورمین و ممکن است افزایش یابد تجمع متفورمین و خطر اسیدوز لاکتیک. مزایا و خطرات مصرف همزمان را در نظر بگیرید. چنین تداخلی بین متفورمین و سایمتیدین خوراکی در داوطلبان سالم سالم در هر دو مطالعه تداخل دارویی متفورمین-سایمتیدین با دوز تک دوز و چند دوز، با افزایش 60 درصدی در اوج غلظت متفورمین پلاسما و کل خون و افزایش 40 درصدی در پلاسما و AUC متفورمین کل خون مشاهده شده است. هیچ تغییری در نیمه عمر حذف در مطالعه تک دوز مشاهده نشد. متفورمین هیچ تاثیری بر فارماکوکینتیک سایمتیدین نداشت. در داوطلبان سالم، فارماکوکینتیک متفورمین و پروپرانولول، و متفورمین و ایبوپروفن هنگام مصرف همزمان در مطالعات تداخل تک دوز تحت تأثیر قرار نگرفت. متفورمین به میزان ناچیزی به پروتئین‌های پلاسما متصل می‌شود و بنابراین در مقایسه با سولفونیل اوره‌ها که به طور گسترده به پروتئین‌های سرم متصل می‌شوند، احتمال تداخل با داروهای بسیار متصل به پروتئین مانند سالیسیلات‌ها، سولفونامیدها، کلرامفنیکل و پروبنسید کمتر است. مهارکننده های کربنیک انیدراز توپیرامات یا سایر مهارکننده های کربنیک انیدراز (مانند زونیسامید، استازولامید یا دی کلرفنامید) اغلب باعث کاهش بی کربنات سرم و ایجاد شکاف غیر آنیونی، اسیدوز متابولیک هیپرکلرمیک می شود. مصرف همزمان این داروها با گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک را افزایش دهد. نظارت بیشتر بر این بیماران را در نظر بگیرید. الکل الکل شناخته شده است که اثرات متفورمین را بر متابولیسم لاکتات تقویت می کند. در هنگام دریافت گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید به بیماران نسبت به مصرف بیش از حد الکل هشدار دهید. سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری هیچ مطالعه حیوانی با محصولات ترکیبی در گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید انجام نشده است. داده‌های زیر بر اساس یافته‌های مطالعات انجام‌شده با تک تک محصولات است. گلیبورید مطالعات روی موش‌های صحرایی با گلیبورید به تنهایی در دوزهای تا 300 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 145 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده روزانه [MRHD] 20 میلی‌گرم برای جزء گلیبورید گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید بر اساس مقایسه‌های سطح بدن) برای 18 ماه هیچ اثر سرطان‌زایی را نشان نداد. در یک مطالعه انکوژنیک 2 ساله گلیبورید در موش، شواهدی از تومورهای مرتبط با درمان وجود نداشت. هیچ مدرکی دال بر پتانسیل جهش زایی گلیبورید به تنهایی در آزمایشات آزمایشگاهی زیر وجود نداشت: آزمایش میکروزوم سالمونلا (تست ایمز) و در آزمایش آسیب DNA/آسیب شستشوی قلیایی. مطالعات سرطان‌زایی طولانی‌مدت متفورمین با متفورمین به تنهایی در موش‌ها (مدت دوز 104 هفته) و موش‌ها (مدت دوز 91 هفته) به ترتیب با دوزهای حداکثر 900 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و 1500 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز انجام شد. این دوزها هر دو تقریباً 4 برابر دوز MRHD 2000 میلی گرم از جزء متفورمین گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید بر اساس مقایسه سطح بدن هستند. هیچ مدرکی دال بر سرطان زایی با متفورمین به تنهایی در موش های نر یا ماده یافت نشد. به طور مشابه، هیچ پتانسیل تومورزایی با متفورمین به تنهایی در موش های صحرایی نر مشاهده نشد. با این حال، افزایش بروز پولیپ های استرومایی رحمی در موش های ماده تحت درمان با 900 میلی گرم بر کیلوگرم در روز متفورمین به تنهایی وجود داشت. هیچ مدرکی دال بر پتانسیل جهش زایی متفورمین به تنهایی در آزمایشات آزمایشگاهی زیر وجود نداشت: تست ایمز (S. typhimurium)، آزمایش جهش ژنی (سلول های لنفوم موش)، یا آزمایش انحرافات کروموزومی (لنفوسیت های انسانی). نتایج در تست میکرونوکلئوس موش in vivo نیز منفی بود. باروری موش‌های صحرایی نر یا ماده تحت تأثیر متفورمین به تنهایی در دوزهای بالای 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز قرار نگرفت که تقریباً 3 برابر دوز MRHD جزء متفورمین گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید بر اساس مقایسه سطح بدن است. اثرات تراتوژنیک بارداری رده B بارداری اطلاعات اخیر قویاً نشان می دهد که سطوح غیر طبیعی گلوکز خون در دوران بارداری با بروز بیشتر ناهنجاری های مادرزادی مرتبط است. اکثر متخصصان توصیه می کنند که در دوران بارداری از انسولین استفاده شود تا گلوکز خون تا حد ممکن نزدیک به حد طبیعی باشد. از آنجایی که مطالعات تولید مثل حیوانی همیشه پاسخ انسان را پیش بینی نمی کند، گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید نباید در دوران بارداری استفاده شوند مگر اینکه به وضوح نیاز باشد. (به زیر مراجعه کنید.) هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار با گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید یا اجزای جداگانه آن وجود ندارد. هیچ مطالعه حیوانی با محصولات ترکیبی در گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید انجام نشده است. داده‌های زیر بر اساس یافته‌های مطالعات انجام‌شده با تک تک محصولات است. مطالعات تولید مثل گلیبورید در موش‌ها و خرگوش‌ها با دوزهای حداکثر 500 برابر MRHD 20 میلی‌گرم از جزء گلیبورید گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید بر اساس مقایسه سطح بدن انجام شد و هیچ شواهدی مبنی بر اختلال در باروری یا آسیب به جنین به دلیل گلایبورید نشان نداد. متفورمین هیدروکلراید متفورمین به تنهایی در دوزهای 600 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش ها یا خرگوش ها تراتوژن نبود. این نشان دهنده قرار گرفتن در معرض حدود 2 و 6 برابر دوز MRHD 2000 میلی گرمی جزء متفورمین گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید بر اساس مقایسه سطح بدن برای موش ها و خرگوش ها است. تعیین غلظت جنین یک سد جفتی جزئی را برای متفورمین نشان داد. اثرات غیرتراتوژنیک هیپوگلیسمی شدید طولانی مدت (4 تا 10 روز) در نوزادان متولد شده از مادرانی که در زمان زایمان داروی سولفونیل اوره دریافت می کردند، گزارش شده است. این مورد بیشتر با استفاده از داروهایی با نیمه عمر طولانی گزارش شده است. استفاده از گلایبوراید و متفورمین هیدروکلراید در دوران بارداری توصیه نمی شود. با این حال، در صورت استفاده، گلایبوراید و متفورمین هیدروکلراید باید حداقل 2 هفته قبل از تاریخ زایمان قطع شوند. (به بارداری: اثرات تراتوژنیک: حاملگی رده B مراجعه کنید. ) مادران شیرده اگرچه مشخص نیست که گلیبورید در شیر انسان دفع می شود یا خیر، برخی از داروهای سولفونیل اوره در شیر انسان دفع می شوند. مطالعات روی موش‌های شیرده نشان می‌دهد که متفورمین در شیر ترشح می‌شود و به سطوحی قابل مقایسه با پلاسما می‌رسد. مطالعات مشابهی بر روی مادران شیرده انجام نشده است. از آنجایی که ممکن است احتمال هیپوگلیسمی در نوزادان شیرده وجود داشته باشد، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم به قطع شیردهی یا قطع گلایبوراید و متفورمین هیدروکلراید گرفته شود. اگر مصرف گلایبوراید و متفورمین هیدروکلراید قطع شود و رژیم غذایی به تنهایی برای کنترل گلوکز خون ناکافی باشد، باید انسولین درمانی در نظر گرفته شود. استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی گلایبوراید و متفورمین هیدروکلراید در یک کارآزمایی تصادفی 26 هفته‌ای دوسوکور با کنترل فعال، شامل 167 بیمار کودک (از 9 تا 16 سال) مبتلا به دیابت نوع 2 مورد ارزیابی قرار گرفت. گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید از نظر آماری نسبت به متفورمین یا گلیبورید از نظر کاهش HbA 1c از ابتدا برتری ندارند (جدول 5 را ببینید). هیچ یافته ایمنی غیرمنتظره ای با گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید در این کارآزمایی مرتبط نبود. جدول 5: HbA 1c (درصد) تغییر از سطح پایه در 26 هفته: مطالعه اطفال قرص گلیبوراید 2.5 میلی گرم متفورمین 500 میلی گرم قرص گلیبوراید و متفورمین هیدروکلراید 1.25 میلی گرم / 250 میلی گرم قرص میانگین دوز نهایی 6.5 میلی گرم 1500 میلی گرم 3.1 میلی گرم / 623 میلی گرم هموگلوبین A 1c5 N=49 N% 7.99 7.85 میانگین تغییر از پایه -0.96 -0.48 -0.8 تفاوت با متفورمین تفاوت با گلایبوراید -0.32 + 0.16 استفاده در دوره سالمندان از 642 بیمار دریافت کننده گلیبوراید و متفورمین هیدروکلراید در مطالعات بالینی دوسوکور، 23.8٪ 65 سال و بالاتر و 2.8٪ 75 سال و بالاتر بودند. از 1302 بیمار که گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید را در مطالعات بالینی برچسب باز دریافت کردند، 20.7٪ 65 سال و بالاتر و 2.5٪ 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی یا ایمنی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی و خطر بالاتر اسیدوز لاکتیک است. عملکرد کلیه را بیشتر در بیماران مسن ارزیابی کنید (همچنین به هشدارها، اقدامات احتیاطی و دوز و مصرف مراجعه کنید).

اسیدوز لاکتیک گلیبوراید و متفورمین هیدروکلراید مواردی از اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین پس از بازاریابی وجود دارد که شامل موارد کشنده نیز می شود. این موارد شروع ظریفی داشتند و با علائم غیراختصاصی مانند کسالت، میالژی، درد شکمی، دیسترس تنفسی یا افزایش خواب‌آلودگی همراه بودند. با این حال، افت فشار خون و برادی آریتمی های مقاوم با اسیدوز شدید رخ داده است. اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با افزایش غلظت لاکتات خون (> 5 میلی مول در لیتر)، اسیدوز گپ آنیونی (بدون شواهدی از کتونوری یا کتونمی)، و افزایش نسبت لاکتات: پیروات مشخص شد. سطوح پلاسمایی متفورمین به طور کلی > 5 میکروگرم در میلی لیتر بود. متفورمین جذب کبد لاکتات را کاهش می دهد و سطح لاکتات خون را افزایش می دهد که ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک را به ویژه در بیماران در معرض خطر افزایش دهد. در صورت مشکوک شدن به اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین، اقدامات حمایتی عمومی باید به سرعت در یک محیط بیمارستانی همراه با قطع فوری گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید انجام شود. در بیماران تحت درمان با گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید با تشخیص یا مشکوک قوی اسیدوز لاکتیک، همودیالیز سریع برای اصلاح اسیدوز و حذف متفورمین انباشته شده توصیه می شود (متفورمین هیدروکلراید با کلیرانس تا 170 میلی لیتر در دقیقه تحت شرایط همودینامیک خوب قابل دیالیز است). همودیالیز اغلب منجر به برگشت علائم و بهبودی می شود. به بیماران و خانواده آنها در مورد علائم اسیدوز لاکتیک آموزش دهید و در صورت بروز این علائم به آنها دستور دهید مصرف گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید را قطع کنند و این علائم را به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود گزارش دهند. برای هر یک از عوامل خطر شناخته شده و احتمالی اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین، توصیه هایی برای کاهش خطر و مدیریت اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین در زیر ارائه شده است:

• نارسایی کلیوی - موارد اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین پس از بازاریابی عمدتاً در بیماران با نارسایی کلیوی قابل توجه رخ داده است. خطر تجمع متفورمین و اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با شدت نارسایی کلیوی افزایش می یابد زیرا متفورمین به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود. توصیه های بالینی بر اساس عملکرد کلیوی بیمار عبارتند از (دوز و تجویز، فارماکولوژی بالینی را ببینید): قبل از شروع گلایبوراید و متفورمین هیدروکلراید، میزان فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) را بدست آورید. گلایبوراید و متفورمین هیدروکلراید در بیماران با eGFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع منع مصرف دارد (به موارد منع مصرف مراجعه کنید). شروع گلایبوراید و متفورمین هیدروکلراید در بیماران مبتلا به eGFR بین 30 تا 45 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع توصیه نمی شود. حداقل سالیانه در تمام بیمارانی که گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید مصرف می کنند eGFR دریافت کنید. در بیمارانی که در معرض خطر ابتلا به نارسایی کلیوی هستند (به عنوان مثال، افراد مسن)، عملکرد کلیه باید بیشتر ارزیابی شود. در بیمارانی که گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید مصرف می کنند و eGFR آنها کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع است، سود و خطر ادامه درمان را ارزیابی کنید. تداخلات دارویی - مصرف همزمان گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید با داروهای خاص ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین را افزایش دهد: آنهایی که عملکرد کلیه را مختل می کنند، منجر به تغییرات قابل توجه همودینامیک، تداخل در تعادل اسید و باز، یا افزایش تجمع متفورمین می شوند. نظارت مکرر بیماران را در نظر بگیرید. سن 65 سال یا بیشتر - خطر اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با افزایش سن بیمار افزایش می‌یابد زیرا بیماران مسن نسبت به بیماران جوان‌تر احتمال بیشتری برای ابتلا به نارسایی کبدی، کلیوی یا قلبی دارند. ارزیابی عملکرد کلیه بیشتر در بیماران مسن. مطالعات رادیولوژیک با کنتراست - تجویز مواد حاجب یددار داخل عروقی در بیماران تحت درمان با متفورمین منجر به کاهش حاد عملکرد کلیه و بروز اسیدوز لاکتیک شده است. در بیمارانی که eGFR بین 30 تا 60 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع دارند، گلایبوراید و متفورمین هیدروکلراید را در زمان یا قبل از انجام یک روش تصویربرداری حاجب یددار متوقف کنید. در بیماران با سابقه نارسایی کبدی، اعتیاد به الکل یا نارسایی قلبی، یا در بیمارانی که کنتراست یددار داخل شریانی تجویز خواهند شد. eGFR را 48 ساعت پس از تصویربرداری مجدد ارزیابی کنید و اگر عملکرد کلیوی پایدار است، گلایبورید و متفورمین هیدروکلراید را مجدداً شروع کنید. جراحی و سایر روش‌ها - خودداری از غذا و مایعات در طول جراحی یا سایر روش‌ها ممکن است خطر کاهش حجم، افت فشار خون و نارسایی کلیوی را افزایش دهد. مصرف گلایبوراید و متفورمین هیدروکلراید باید به طور موقت در زمانی که بیماران مصرف غذا و مایعات را محدود کرده اند، قطع کنند. حالات هیپوکسیک - چندین مورد از اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین پس از فروش در شرایط نارسایی احتقانی حاد قلب (به ویژه هنگامی که با هیپوپرفیوژن و هیپوکسمی همراه باشد) رخ داده است. فروپاشی قلبی عروقی (شوک)، انفارکتوس حاد میوکارد، سپسیس، و سایر شرایط مرتبط با هیپوکسمی با اسیدوز لاکتیک همراه بوده و ممکن است باعث آزوتمی پیش کلیوی شود. هنگامی که چنین اتفاقی رخ داد، مصرف گلیبوراید و متفورمین هیدروکلراید را قطع کنید. مصرف بیش از حد الکل - الکل به عنوان تقویت کننده اثر متفورمین بر متابولیسم لاکتات شناخته شده است. بنابراین، هنگام دریافت گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید، باید به بیماران نسبت به مصرف بیش از حد الکل، حاد یا مزمن هشدار داد. نارسایی کبدی - بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مواردی از اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین ایجاد کرده اند. این ممکن است به دلیل اختلال در ترخیص کالا از گمرک لاکتات و در نتیجه سطوح بالاتر لاکتات خون باشد. بنابراین از مصرف گلایبوراید و متفورمین هیدروکلراید در بیمارانی که شواهد بالینی یا آزمایشگاهی بیماری کبدی دارند خودداری کنید. هیپوگلیسمی گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید قادر به ایجاد هیپوگلیسمی یا علائم هیپوگلیسمی هستند، بنابراین انتخاب بیمار، دوز و دستورالعمل مناسب برای جلوگیری از اپیزودهای بالقوه هیپوگلیسمی مهم است. خطر هیپوگلیسمی در صورت کمبود کالری دریافتی، زمانی که ورزش شدید با مکمل های کالری جبران نمی شود، یا در طول مصرف همزمان با سایر عوامل کاهش دهنده گلوکز یا اتانول افزایش می یابد. نارسایی کلیوی یا کبدی ممکن است باعث افزایش سطح داروی گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید شود و نارسایی کبدی نیز ممکن است ظرفیت گلوکونئوژنیک را کاهش دهد که هر دو خطر واکنش های هیپوگلیسمی را افزایش می دهند. بیماران مسن، ناتوان یا دچار سوءتغذیه و افرادی که دچار نارسایی غده فوق کلیوی یا هیپوفیز یا مسمومیت با الکل هستند، به ویژه در معرض اثرات هیپوگلیسمی هستند. تشخیص هیپوگلیسمی در افراد مسن و افرادی که از داروهای مسدودکننده بتا آدرنرژیک استفاده می کنند دشوار است. کم خونی همولیتیک گلیبورید درمان بیماران مبتلا به کمبود گلوکز-6-فسفات دهیدروژناز (G6PD) با عوامل سولفونیل اوره می تواند منجر به کم خونی همولیتیک شود. از آنجایی که گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید متعلق به کلاس عوامل سولفونیل اوره هستند، در بیماران مبتلا به کمبود G6PD باید احتیاط کرد و باید جایگزین غیر سولفونیل اوره را در نظر گرفت. در گزارشات پس از بازاریابی، کم خونی همولیتیک در بیمارانی که کمبود G6PD شناخته شده نداشتند نیز گزارش شده است. سطوح متفورمین هیدروکلراید ویتامین B 12 در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با متفورمین به مدت 29 هفته، کاهش به سطوح غیرطبیعی ویتامین B12 سرم که قبلاً نرمال بود، بدون تظاهرات بالینی، تقریباً در 7٪ از بیماران مشاهده شد. چنین کاهشی، احتمالاً به دلیل تداخل با جذب B12 از کمپلکس فاکتور ذاتی B12، به ندرت با کم خونی همراه است و به نظر می رسد با قطع مصرف متفورمین یا مکمل ویتامین B12 به سرعت قابل برگشت باشد. اندازه گیری پارامترهای هماتولوژیک به صورت سالانه در بیمارانی که متفورمین مصرف می کنند توصیه می شود و هر گونه ناهنجاری ظاهری باید به طور مناسب بررسی و مدیریت شود (به احتیاط ها مراجعه کنید: تست های آزمایشگاهی). به نظر می رسد برخی افراد (آنهایی که ویتامین B 12 کافی ندارند یا کلسیم دریافت نمی کنند یا جذب می کنند) مستعد ابتلا به سطوح غیر طبیعی ویتامین B 12 هستند. در این بیماران، اندازه گیری روتین ویتامین B 12 سرم در فواصل 2 تا 3 ساله ممکن است مفید باشد. پیامدهای ماکروواسکولار هیچ مطالعه بالینی وجود ندارد که شواهد قطعی از کاهش خطر ماکرو عروقی با گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید یا هر داروی ضد دیابت دیگری ایجاد کند. افزودن تیازولیدین دیون ها به گلایبوراید و درمان با متفورمین هیدروکلراید هیپوگلیسمی بیمارانی که گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید را در ترکیب با تیازولیدین دیون دریافت می کنند ممکن است در معرض خطر هیپوگلیسمی باشند. افزایش وزن افزایش وزن با افزودن روزیگلیتازون به گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید مشاهده شد، مشابه آنچه برای درمان با تیازولیدین دیون به تنهایی گزارش شده است. اثرات کبدی هنگامی که یک تیازولیدین دیون در ترکیب با گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید استفاده می شود، نظارت دوره ای آزمایشات عملکرد کبد باید مطابق با توصیه های برچسب زده شده برای تیازولیدین دیون انجام شود.

گلایبوراید و متفورمین هیدروکلراید برخی از داروها تمایل به ایجاد هیپرگلیسمی دارند و ممکن است منجر به از دست دادن کنترل قند خون شوند. این داروها شامل تیازیدها و سایر دیورتیک ها، کورتیکواستروئیدها، فنوتیازین ها، محصولات تیروئیدی، استروژن ها، داروهای ضد بارداری خوراکی، فنی توئین، اسید نیکوتینیک، سمپاتومیمتیک ها، داروهای مسدودکننده کانال کلسیم و ایزونیازید هستند. هنگامی که چنین داروهایی برای بیمار دریافت کننده گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید تجویز می شود، بیمار باید از نظر از دست دادن کنترل گلوکز خون به دقت تحت نظر باشد. هنگامی که چنین داروهایی از بیمار دریافت کننده گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید قطع می شود، بیمار باید از نظر هیپوگلیسمی از نزدیک تحت نظر باشد. متفورمین به میزان ناچیزی به پروتئین‌های پلاسما متصل می‌شود و بنابراین در مقایسه با سولفونیل اوره‌ها که به طور گسترده به پروتئین‌های سرم متصل می‌شوند، احتمال تداخل با داروهای بسیار متصل به پروتئین مانند سالیسیلات‌ها، سولفونامیدها، کلرامفنیکل و پروبنسید کمتر است. گلیبورید اثر هیپوگلیسمی سولفونیل اوره ها ممکن است توسط برخی داروها، از جمله عوامل ضد التهابی غیر استروئیدی و سایر داروهایی که به شدت به پروتئین متصل هستند، سالیسیلات ها، سولفونامیدها، کلرامفنیکل، پروبنسید، کومارین ها، مهارکننده های مونوآمین اکسیداز و داروهای مسدودکننده بتا تقویت شود. هنگامی که چنین داروهایی برای بیمار دریافت کننده گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید تجویز می شود، بیمار باید از نظر هیپوگلیسمی از نزدیک تحت نظر باشد. هنگامی که چنین داروهایی از بیمار دریافت کننده گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید قطع می شود، بیمار باید از نظر از دست دادن کنترل گلوکز خون به دقت تحت نظر باشد. افزایش خطر افزایش آنزیم های کبدی در بیمارانی که گلیبورید را همزمان با بوزنتان دریافت می کردند، مشاهده شد. بنابراین مصرف همزمان گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید و بوزنتان منع مصرف دارد. یک تداخل احتمالی بین گلیبورید و سیپروفلوکساسین، یک آنتی بیوتیک فلوروکینولون، گزارش شده است که منجر به تشدید اثر هیپوگلیسمی گلیبورید می شود. مکانیسم این تعامل مشخص نیست. یک تداخل بالقوه بین میکونازول خوراکی و عوامل هیپوگلیسمی خوراکی که منجر به هیپوگلیسمی شدید گزارش شده است. مشخص نیست که آیا این تداخل با داروهای داخل وریدی، موضعی یا واژینال میکونازول نیز رخ می دهد. کولسولام: مصرف همزمان کولسولام و گلیبورید منجر به کاهش AUC و C max گلیبورید به ترتیب 32% و 47% شد. کاهش در AUC و Cmax گلیبورید به ترتیب 20٪ و 15٪ بود، زمانی که 1 ساعت قبل تجویز شد، و به طور قابل توجهی تغییر نکرد (به ترتیب -7٪ و 4٪) زمانی که 4 ساعت قبل از کولسولام تجویز شد. متفورمین هیدروکلراید فوروزماید یک مطالعه تداخل دارویی متفورمین- فوروزماید تک دوز در افراد سالم نشان داد که پارامترهای فارماکوکینتیک هر دو ترکیب تحت تأثیر تجویز همزمان قرار می‌گیرد. فوروزماید متفورمین پلاسما و Cmax خون را 22 درصد و AUC خون را 15 درصد افزایش داد، بدون اینکه تغییر قابل توجهی در کلیرانس کلیوی متفورمین داشته باشد. هنگام تجویز با متفورمین، Cmax و AUC فوروزماید به ترتیب 31% و 12% کمتر از زمانی بود که به تنهایی تجویز می شد و نیمه عمر نهایی تا 32% کاهش یافت بدون اینکه تغییر قابل توجهی در کلیرانس کلیه فوروزماید ایجاد شود. هیچ اطلاعاتی در مورد تداخل متفورمین و فوروزماید در صورت تجویز مزمن در دسترس نیست. نیفدیپین مطالعه تداخل دارویی متفورمین-نیفدیپین تک دوز در داوطلبان سالم سالم نشان داد که مصرف همزمان نیفدیپین Cmax و AUC پلاسما را به ترتیب 20% و 9% افزایش داد و مقدار دفع شده از طریق ادرار را افزایش داد. T max و نیمه عمر بی تاثیر بودند. به نظر می رسد نیفدیپین جذب متفورمین را افزایش می دهد. متفورمین تأثیر کمتری بر نیفدیپین داشت. داروهایی که کلیرانس متفورمین را کاهش می‌دهند استفاده همزمان از داروهایی که با سیستم‌های حمل و نقل لوله‌ای کلیوی رایج درگیر در حذف متفورمین از طریق کلیوی تداخل می‌کنند (به عنوان مثال، انتقال کاتیونی آلی-2 [OCT2] / مهارکننده‌های اکستروژن چند دارویی و سمی [MATE] مانند رانولازین، وان‌میت‌تراییدین‌زور، سیستم cdo را افزایش می‌دهد). متفورمین و ممکن است افزایش یابد تجمع متفورمین و خطر اسیدوز لاکتیک. مزایا و خطرات مصرف همزمان را در نظر بگیرید. چنین تداخلی بین متفورمین و سایمتیدین خوراکی در داوطلبان سالم سالم در هر دو مطالعه تداخل دارویی متفورمین-سایمتیدین با دوز تک دوز و چند دوز، با افزایش 60 درصدی در اوج غلظت متفورمین پلاسما و کل خون و افزایش 40 درصدی در پلاسما و AUC متفورمین کل خون مشاهده شده است. هیچ تغییری در نیمه عمر حذف در مطالعه تک دوز مشاهده نشد. متفورمین هیچ تاثیری بر فارماکوکینتیک سایمتیدین نداشت. در داوطلبان سالم، فارماکوکینتیک متفورمین و پروپرانولول، و متفورمین و ایبوپروفن هنگام مصرف همزمان در مطالعات تداخل تک دوز تحت تأثیر قرار نگرفت. متفورمین به میزان ناچیزی به پروتئین‌های پلاسما متصل می‌شود و بنابراین در مقایسه با سولفونیل اوره‌ها که به طور گسترده به پروتئین‌های سرم متصل می‌شوند، احتمال تداخل با داروهای بسیار متصل به پروتئین مانند سالیسیلات‌ها، سولفونامیدها، کلرامفنیکل و پروبنسید کمتر است. مهارکننده های کربنیک انیدراز توپیرامات یا سایر مهارکننده های کربنیک انیدراز (مانند زونیسامید، استازولامید یا دی کلرفنامید) اغلب باعث کاهش بی کربنات سرم و ایجاد شکاف غیر آنیونی، اسیدوز متابولیک هیپرکلرمیک می شود. مصرف همزمان این داروها با گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک را افزایش دهد. نظارت بیشتر بر این بیماران را در نظر بگیرید. الکل الکل شناخته شده است که اثرات متفورمین را بر متابولیسم لاکتات تقویت می کند. در هنگام دریافت گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید به بیماران نسبت به مصرف بیش از حد الکل هشدار دهید.

گلیبوراید و متفورمین هیدروکلراید در کارآزمایی‌های بالینی دوسوکور شامل گلیبوراید و متفورمین هیدروکلراید به عنوان درمان اولیه یا به عنوان درمان خط دوم، در مجموع 642 بیمار گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید، 312 درمان با متفورمین، 324 درمان با گلیبورید و 16 نفر دریافت کردند. درصد بیمارانی که حوادث و انواع عوارض جانبی گزارش شده در کارآزمایی های بالینی گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید (همه نقاط قوت) را به عنوان درمان اولیه و درمان خط دوم گزارش کرده اند در جدول 6 ذکر شده است. جدول 6: شایع ترین عوارض جانبی بالینی (> 5%) در مطالعات بالینی دوسوکور گلیبوراید و متفورمین هیدروکلراید مورد استفاده به عنوان اولین یا خط دوم درمان تعداد عوارض جانبی (%) بیماران دارونما N=161 گلیبوراید N=324 متفورمین N=312 عفونت گلیفورمین پیریورید 6 و متفورمین N=312 هیدروکلورت 6 22 (13.7) 57 (17.6) 51 (16.3) 111 (17.3) اسهال 9 (5.6) 20 (6.2) 64 (20.5) 109 (17) سردرد 17 (10.6) 37 (11.4) 29 (9.3) 57 (8.9) تهوع/استفراغ 10 (6.2) 17 (5.2) 38 (12.2) 49 (7.6) درد شکم 6 (3.7) 10 (3.7) 10.25 (6.1) 4z (3.1) 7 (4.3) 18 (5.6) 12 (3.8) 35 (5.5) در یک کارآزمایی بالینی کنترل شده روزیگلیتازون در مقابل دارونما در بیماران تحت درمان با گلیبوراید و متفورمین هیدروکلراید (n=365)، 181 بیمار گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید را با روزیگلیتازون و 184 گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید را همراه با دارونما دریافت کردند. ادم در 7.7٪ (14/181) از بیماران تحت درمان با روزیگلیتازون در مقایسه با 2.2٪ (4/184) از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. میانگین افزایش وزن 3 کیلوگرم در بیماران تحت درمان با روزیگلیتازون مشاهده شد. واکنش های شبه دی سولفیرام در بیماران تحت درمان با قرص گلیبورید بسیار نادر گزارش شده است. هیپوگلیسمی در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید، هیچ دوره هیپوگلیسمی که نیاز به مداخله پزشکی و/یا درمان دارویی داشته باشد، وجود نداشت. تمام رویدادها توسط بیماران مدیریت می شد. بروز علائم گزارش شده هیپوگلیسمی (مانند سرگیجه، لرزش، تعریق و گرسنگی)، در کارآزمایی درمانی اولیه گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید در جدول 7 خلاصه شده است. فراوانی علائم هیپوگلیسمی در بیماران تحت درمان با گلیبوراید و متفورمین هیدروکلراید 1.25 میلی گرم در 250 میلی گرم در بیماران با HbA 1c پایه <7 درصد، کمتر در بیماران با HbA 1c پایه بین 7٪ و 8٪، و قابل مقایسه با دارونما و متفورمین در بیماران با Hb 1c > 8٪ بود. برای بیماران با HbA 1c پایه بین 8٪ و 11٪ تحت درمان با گلیبوراید و متفورمین هیدروکلراید 2.5 میلی گرم / 500 میلی گرم به عنوان درمان اولیه، فراوانی علائم هیپوگلیسمی 30٪ تا 35٪ بود. از آنجایی که درمان خط دوم در بیمارانی که تنها با سولفونیل اوره به اندازه کافی کنترل نشده بودند، تقریباً 8/6 درصد از بیماران تحت درمان با گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید علائم هیپوگلیسمی را تجربه کردند. هنگامی که روزیگلیتازون به درمان گلیبوراید و متفورمین هیدروکلراید اضافه شد، 22 درصد از بیماران 1 یا بیشتر اندازه گیری گلوکز با انگشت را 50 میلی گرم در دسی لیتر در مقایسه با 3.3 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش کردند. تمام رویدادهای هیپوگلیسمی توسط بیماران مدیریت شد و تنها 1 بیمار به دلیل هیپوگلیسمی درمان را قطع کرد. (به موارد احتیاطی مراجعه کنید: عمومی: افزودن تیازولیدین دیون ها به درمان با گلایبورید و متفورمین هیدروکلراید. ) واکنش های گوارشی بروز عوارض جانبی گوارشی (GI) (اسهال، تهوع/استفراغ و درد شکم) در کارآزمایی درمانی اولیه در جدول 7 خلاصه شده است. در تمام کارآزمایی‌های گلیبوراید و متفورمین هیدروکلراید، علائم گوارشی شایع‌ترین عوارض جانبی گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید بود و در سطوح دوز بالاتر بیشتر بود. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده، کمتر از 2 درصد از بیماران، درمان با گلایبوراید و متفورمین هیدروکلراید را به دلیل عوارض جانبی دستگاه گوارش قطع کردند. جدول 7: درمان علائم اضطراری هیپوگلیسمی یا عوارض گوارشی در یک کارآزمایی کنترل شده با دارونما و فعال گلیبوراید و متفورمین هیدروکلراید به عنوان متغیر درمان اولیه دارونما N=161 قرص گلیبوراید N=160 قرص متفورمین Glyburide M.29 N=15. قرص mg/250 mg N=158 گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید 2.5 mg/500 mg قرص N=162 میانگین نهایی دوز 0 میلی گرم 5.3 میلی گرم 1317 میلی گرم 2.78 میلی گرم / 557 میلی گرم 4.1 میلی گرم / 824 میلی گرم تعداد (%) بیماران با علائم هیپوگلیسمی 5 (3.1) 34 (21.3) 5 (3.1) 18 (11.4) 61 (37.7) تعداد وقایع معده (2.2) در تست گازی (درصد) 38 (23.8) 69 (43.3) 50 (31.6) 62 (38.3) متفورمین هیدروکلراید آسیب کبدی کلستاتیک، سلولی کبدی و مختلط کبدی با استفاده پس از بازاریابی گزارش شده است. متفورمین واکنش های گوارشی گلایبورید زردی کلستاتیک و هپاتیت به ندرت ممکن است رخ دهد که ممکن است به نارسایی کبدی تبدیل شود. در صورت بروز این مشکل باید مصرف دارو قطع شود. ناهنجاری های عملکرد کبد، از جمله افزایش جدا شده ترانس آمیناز، گزارش شده است. واکنش‌های پوستی واکنش‌های پوستی آلرژیک، مانند خارش، اریتم، کهیر، و رویش‌های موربیلیفرم یا ماکولوپاپولار، در 1.5 درصد از بیماران تحت درمان با گلیبورید رخ می‌دهد. اینها ممکن است گذرا باشند و علیرغم استفاده مداوم از بین بروند. در صورت تداوم واکنش های پوستی، دارو باید قطع شود. واکنش‌های نامطلوب پس از بازاریابی، واکنش‌های نامطلوب زیر در طی استفاده پس از تایید شناسایی شده‌اند. از آنجایی که این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، معمولاً نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. آلرژیک: آنژیوادم، آرترالژی، میالژی و واسکولیت گزارش شده است. درماتولوژیک: پورفیریا پوستی تاردا و واکنش های حساسیت به نور با سولفونیل اوره گزارش شده است. خون شناسی: لکوپنی، آگرانولوسیتوز، ترومبوسیتوپنی، که گاهی ممکن است به صورت پورپورا، کم خونی همولیتیک، آنمی آپلاستیک و پان سیتوپنی ظاهر شوند، با سولفونیل اوره گزارش شده است. متابولیک: واکنش های پورفیری کبدی با سولفونیل اوره گزارش شده است. با این حال، این با گلایبورید گزارش نشده است. واکنش های شبه دی سولفیرام با گلیبورید بسیار نادر گزارش شده است. مواردی از هیپوناترمی با گلیبورید و سایر سولفونیل اوره ها گزارش شده است، اغلب در بیمارانی که داروهای دیگری مصرف می کنند یا دارای شرایط پزشکی هستند که باعث هیپوناترمی یا افزایش ترشح هورمون ضد ادرار می شود. سایر واکنش ها: تغییرات در محل اقامت و/یا تاری دید با گلایبورید و سایر سولفونیل اوره ها گزارش شده است. تصور می شود که اینها با نوسانات سطح گلوکز مرتبط باشند.

مکانیسم اثر قرص گلیبوراید و متفورمین هیدروکلراید ترکیبی از گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید، 2 عامل ضد هیپرگلیسمی با مکانیسم های اثر مکمل، برای بهبود کنترل قند خون در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 است. به نظر می رسد گلایبورید با تحریک آزادسازی انسولین از پانکراس، گلوکز خون را به شدت کاهش می دهد، اثری که به عملکرد سلول های بتا در جزایر پانکراس بستگی دارد. مکانیسمی که توسط آن گلیبورید باعث کاهش گلوکز خون در طول تجویز طولانی مدت می شود به وضوح مشخص نشده است. با تجویز مزمن در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، اثر کاهش دهنده گلوکز خون با وجود کاهش تدریجی پاسخ ترشحی انسولین به دارو ادامه می یابد. اثرات خارج پانکراسی ممکن است در مکانیسم اثر داروهای کاهنده قند خون سولفونیل اوره خوراکی دخیل باشد. متفورمین هیدروکلراید یک عامل ضد هیپرگلیسمی است که تحمل گلوکز را در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 بهبود می بخشد و گلوکز پلاسمای پایه و پس از غذا را کاهش می دهد. متفورمین هیدروکلراید تولید گلوکز کبدی را کاهش می دهد، جذب روده ای گلوکز را کاهش می دهد و با افزایش جذب و استفاده محیطی گلوکز، حساسیت به انسولین را بهبود می بخشد. فارماکوکینتیک جذب و فراهمی زیستی گلایبوراید و متفورمین هیدروکلراید در مطالعات فراهمی زیستی گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید 2.5 میلی گرم در 500 میلی گرم و 5 میلی گرم در 500 میلی گرم، میانگین سطح زیر غلظت پلاسما در مقابل منحنی زمان (AUC) برای مولفه گلیبورید و 18 درصد بیشتر از 7 درصد بود. Glyburide با نام تجاری MICRONASE® همراه با متفورمین تجویز می شود. بنابراین، جزء گلیبورید گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید با MICRONASE ® معادل زیستی نیست. ترکیب متفورمین گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید معادل زیستی متفورمین است که با گلایبوراید تجویز می شود. پس از تجویز یک قرص گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید 5 میلی گرم / 500 میلی گرم با محلول گلوکز 20 درصد یا محلول گلوکز 20 درصد با غذا، هیچ اثری از غذا بر روی Cmax و تأثیر نسبتاً کمی غذا بر AUC جزء گلیبورید وجود نداشت. T max برای جزء گلایبورید از 7.5 ساعت به 2.75 ساعت با غذا در مقایسه با همان قدرت قرص ناشتا با محلول گلوکز 20 درصد کاهش یافت. اهمیت بالینی T max زودتر برای گلیبورید بعد از غذا مشخص نیست. تأثیر غذا بر فارماکوکینتیک جزء متفورمین نامشخص بود. مطالعات Glyburide تک دوز با قرص MICRONASE® در افراد عادی، جذب قابل توجه گلیبورید را در عرض 1 ساعت، حداکثر سطوح دارو در حدود 4 ساعت و سطوح پایین اما قابل تشخیص را در 24 ساعت نشان می دهد. میانگین سطوح سرمی گلایبورید، همانطور که توسط نواحی زیر منحنی غلظت-زمان سرم منعکس می شود، متناسب با افزایش های مربوطه در دوز افزایش می یابد. هم ارزی زیستی بین قرص های گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید و محصولات تک ماده ای گلیبورید ایجاد نشده است. متفورمین هیدروکلراید فراهمی زیستی مطلق قرص 500 میلی گرمی متفورمین هیدروکلراید که در شرایط ناشتا تجویز می شود تقریباً 50 تا 60 درصد است. مطالعات با استفاده از دوزهای خوراکی متفورمین 500 میلی گرم و 1500 میلی گرم و 850 میلی گرم تا 2550 میلی گرم نشان می دهد که عدم تناسب دوز با افزایش دوز وجود دارد که به دلیل کاهش جذب است تا تغییر در دفع. غذا میزان جذب متفورمین را کاهش می دهد و کمی آن را به تاخیر می اندازد، همانطور که تقریباً 40٪ غلظت اوج کمتر و 25٪ AUC کمتر در پلاسما و 35 دقیقه طولانی شدن زمان تا حداکثر غلظت پلاسما پس از تجویز یک قرص 850 میلی گرمی متفورمین همراه با غذا، در مقایسه با همان قرص با قدرت سریع تجویز می شود. ارتباط بالینی این کاهش ها ناشناخته است. توزیع داروهای گلیبورید سولفونیل اوره به طور گسترده به پروتئین های سرم متصل می شوند. جابجایی از محل های اتصال پروتئین توسط سایر داروها ممکن است منجر به افزایش عملکرد هیپوگلیسمی شود. در شرایط آزمایشگاهی، اتصال پروتئینی به نمایش گذاشته شده توسط گلیبورید عمدتاً غیر یونی است، در حالی که سایر سولفونیل اوره ها (کلرپروپامید، تولبوتامید، تولازامید) عمدتاً یونی هستند. داروهای اسیدی مانند فنیل بوتازون، وارفارین و سالیسیلات‌ها، سولفونیل اوره‌های اتصال‌دهنده یونی را از پروتئین‌های سرم به میزان بسیار بیشتری نسبت به گلیبورید اتصال غیریونی جابجا می‌کنند. نشان داده نشده است که این تفاوت در اتصال پروتئین منجر به تداخل دارویی کمتری با قرص گلیبورید در استفاده بالینی می شود. متفورمین هیدروکلراید حجم ظاهری توزیع (V/F) متفورمین به دنبال دوزهای خوراکی منفرد 850 میلی گرم به طور متوسط ​​358±654 لیتر است. متفورمین به میزان ناچیزی به پروتئین های پلاسما متصل می شود. متفورمین به احتمال زیاد بر اساس زمان به گلبول های قرمز تقسیم می شود. در دوزهای بالینی معمول و برنامه‌های دوز متفورمین، غلظت پلاسمایی متفورمین در طی 24 تا 48 ساعت به حالت پایدار می‌رسد و معمولاً کمتر از 1 میکروگرم در میلی‌لیتر است. در طول کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، حداکثر سطوح پلاسمایی متفورمین حتی در دوزهای حداکثر از 5 میکروگرم در میلی‌لیتر تجاوز نکرد. متابولیسم و ​​دفع گلایبورید کاهش گلایبورید در سرم افراد سالم سالم دو فازی است. نیمه عمر نهایی حدود 10 ساعت است. متابولیت اصلی گلایبورید مشتق 4-ترانس هیدروکسی است. متابولیت دوم، مشتق 3-cis-hydroxy نیز رخ می دهد. این متابولیت ها احتمالاً هیچ اثر کاهش قند خون قابل توجهی در انسان ندارند زیرا آنها فقط در خرگوش ها فعالیت ضعیفی دارند (به ترتیب 1/400 و 1/40 به عنوان گلیبورید). گلیبورید به صورت متابولیت در صفرا و ادرار تقریباً 50 درصد از هر مسیر دفع می شود. این مسیر دفعی دوگانه از نظر کیفی با سایر سولفونیل اوره ها که عمدتاً از طریق ادرار دفع می شوند متفاوت است. متفورمین هیدروکلراید مطالعات تک دوز داخل وریدی در افراد عادی نشان می دهد که متفورمین بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود و تحت متابولیسم کبدی (هیچ متابولیتی در انسان شناسایی نشده است) و دفع صفراوی نمی شود. کلیرانس کلیوی (به جدول 1 مراجعه کنید) تقریباً 3.5 برابر بیشتر از کلیرانس کراتینین است که نشان می دهد ترشح لوله ای راه اصلی دفع متفورمین است. پس از مصرف خوراکی، تقریباً 90 درصد از دارو جذب شده از طریق کلیه در 24 ساعت اول دفع می شود و نیمه عمر حذف پلاسمایی آن تقریباً 6.2 ساعت است. در خون، نیمه عمر حذف تقریباً 17.6 ساعت است که نشان می دهد توده گلبول قرمز ممکن است بخش توزیع باشد. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مطالعات با دوز چندگانه با گلایبورید در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 منحنی های سطح غلظت-زمان دارو را مشابه مطالعات تک دوز نشان می دهد که نشان دهنده عدم تجمع دارو در انبارهای بافتی است. در صورت وجود عملکرد طبیعی کلیه، هیچ تفاوتی بین فارماکوکینتیک تک یا چند دوز متفورمین بین بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و افراد عادی وجود ندارد (جدول 1 را ببینید)، همچنین هیچ گونه تجمعی از متفورمین در هر دو گروه در دوزهای بالینی معمول وجود ندارد. نارسایی کبدی هیچ مطالعه فارماکوکینتیکی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی برای گلیبورید یا متفورمین انجام نشده است (به موارد احتیاطی مراجعه کنید). نارسایی کلیوی اطلاعاتی در مورد فارماکوکینتیک گلیبورید در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در دسترس نیست. در بیماران با کاهش عملکرد کلیه، نیمه عمر پلاسما و خون متفورمین طولانی شده و کلیرانس کلیوی کاهش می یابد (جدول 1 را ببینید؛ همچنین به موارد منع مصرف، هشدارها، اقدامات احتیاطی، و دوز و مصرف مراجعه کنید). سالمندان اطلاعاتی در مورد فارماکوکینتیک گلیبوراید در بیماران مسن وجود ندارد. داده های محدود از مطالعات فارماکوکینتیک کنترل شده متفورمین در افراد مسن سالم نشان می دهد که در مقایسه با افراد جوان سالم، کلیرانس پلاسما کاهش می یابد، نیمه عمر طولانی می شود و Cmax افزایش می یابد. از این داده‌ها، به نظر می‌رسد که تغییر در فارماکوکینتیک متفورمین با افزایش سن در درجه اول با تغییر در عملکرد کلیه به حساب می‌آید (جدول 1 را ببینید). همچنین به هشدارها، اقدامات احتیاطی و دوز و مصرف مراجعه کنید. جدول 1: میانگین (±SD) پارامترهای فارماکوکینتیک متفورمین را به دنبال دوزهای خوراکی منفرد یا چندگانه متفورمین انتخاب کنید: دوز متفورمین a (تعداد افراد) C max b (mcg/mL) T max c (ساعت) کلیرینس کلیوی (mL/min) a همه دوزهای داده شده ناشتا به جز 18 دوز اول مطالعات چند دوز b حداکثر غلظت پلاسما c زمان رسیدن به اوج غلظت پلاسما d SD = نتایج یک دوز ترکیبی میانگین سنی 32 سال (محدوده 23 تا 59 سال) f مطالعه جنبشی انجام شده پس از دوز 19، با توجه به g ناشتا افراد مسن، میانگین سن 71 سال (محدوده 65 تا 81 سال) ساعت CL cr = کلیرانس کراتینین نرمال شده به سطح بدن 1.73 m 2: 8 mg SD 500 بزرگسال سالم (500mg SD) غیر دیابتی SD (74) e 850 mg t.i.d. برای 19 دوز f (9) 1.03 (±0.33) 1.6 (±0.38) 2.01 (±0.42) 2.75 (±0.81) 2.64 (±0.82) 1.79 (±0.94) 600 (±132) 600 (±132) 3 ± 6) نوع 552 (3 ± 132) 1 2 دیابت: 850 میلی گرم SD (23) 850 میلی گرم روزانه. برای 19 دوز f (9) 1.48 (0.5±) 1.9 (0.62±) 3.32 (1.08 ±) 2.01 (±1.22) 491 (±138) 550 (±160) سالمندان گرم، بزرگسالان غیر دیابتی سالم، بزرگسالان غیر دیابتی سالم: 2.7 ± 120 میلی گرم SD. (1.05±) 412 (98±) بزرگسالان مبتلا به اختلال کلیوی: 850 میلی گرم SD خفیف (CL cr h 61 تا 90 میلی لیتر در دقیقه) (5) متوسط (CL cr 31 تا 60 میلی لیتر در دقیقه) (4) شدید (CL cr 10 تا 30 میلی لیتر در دقیقه) (6) 1.86 (±0.52) 4.12 (0.93±) (3.93±0.12) (0.45±) 3.75 (0.5±) 4.01 (±1.1) 384 (±122) 108 (±57) 130 (90±) اطفال پس از تجویز یک قرص خوراکی متفورمین هیدروکلراید 500 میلی گرمی همراه با غذا، میانگین هندسی بین متفورمین C<2% diaferx بیماران دیابتی (12 تا 16 ساله) و بزرگسالان سالم همسان با جنسیت و وزن (20 تا 45 سال) که همگی عملکرد کلیوی طبیعی دارند. پس از تجویز یک قرص خوراکی گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید همراه با غذا، میانگین هندسی گلیبورید Cmax و AUC با دوز نرمال شده در بیماران کودکان مبتلا به دیابت نوع 2 (11 تا 16 سال، n=28، میانگین وزن بدن 97 کیلوگرم) کمتر از 6 درصد از مقادیر تاریخی در بزرگسالان سالم متفاوت بود. جنسیت اطلاعاتی در مورد تأثیر جنسیت بر فارماکوکینتیک گلیبوراید وجود ندارد. پارامترهای فارماکوکینتیک متفورمین در افراد مبتلا به دیابت نوع 2 یا بدون دیابت با توجه به جنسیت (مرد = 19، زن = 16) تفاوت معنی داری نداشت. به طور مشابه، در مطالعات بالینی کنترل شده در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، اثر ضد هیپرگلیسمی متفورمین در مردان و زنان قابل مقایسه بود. نژاد هیچ اطلاعاتی در مورد تفاوت های نژادی در فارماکوکینتیک گلیبورید در دسترس نیست. هیچ مطالعه ای در مورد پارامترهای فارماکوکینتیک متفورمین بر اساس نژاد انجام نشده است. در مطالعات بالینی کنترل شده متفورمین در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، اثر ضد هیپرگلیسمی در سفید پوستان (n=249)، سیاه پوستان (n=51) و اسپانیایی ها (n=24) قابل مقایسه بود. مطالعات بالینی بیماران با کنترل قند خون ناکافی در رژیم غذایی و ورزش به تنهایی در ایالات متحده 20 هفته ای، دوسوکور، چند مرکزی کارآزمایی بالینی، در مجموع 806 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 که هیپرگلیسمی آنها به اندازه کافی با رژیم غذایی و ورزش کنترل نمی شد (گلوکز پلاسما ناشتا [FPG] <240 میلی گرم در دسی لیتر، هموگلوبین A 1c پایه [HbA 1c] بین 7٪ تا 11 میلی گرم با محل اولیه درمانی، 2 تا 2 درصد، به اندازه کافی کنترل نشد). گلیبورید، 500 میلی گرم متفورمین، گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید 1.25 mg/250 mg یا گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید 2.5 mg/500 mg. پس از 4 هفته، دوز به تدریج (تا ویزیت 8 هفته ای) به حداکثر 4 قرص در روز افزایش یافت تا به FPG هدف 126 میلی گرم در دسی لیتر برسد. داده های آزمایشی در 20 هفته در جدول 2 خلاصه شده است. جدول 2: کارآزمایی کنترل شده با دارونما و فعال گلایبورید و متفورمین هیدروکلراید در بیمارانی که کنترل قند خون آنها به تنهایی در رژیم غذایی و ورزش وجود ندارد: خلاصه داده های کارآزمایی در 20 هفته دارونما گلایبوراید قرص 2.5 میلی گرم متفورمین قرص 500 میلی گرم گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید 1.25 میلی گرم / 250 میلی گرم قرص گلیبوراید و متفورمین هیدروکلراید 2.5 mg/500 mg p<0 mg/500 mg قرص a. دوز نهایی 0 mg 5.3 mg 1317 mg 2.78 mg/557 mg 4.1 mg/824 mg هموگلوبین A 1c N=147 N=142 N=141 N=149 N=152 میانگین پایه (%) 8.14 8.14 8.23 8.28. تغییر از پایه -0.21 -1.24 -1.03 -1.48 -1.53 تفاوت با پلاسبو -1.02 -0.82 -1.26 a -1.31 a تفاوت با گلایبوراید -0.24 b -0.29 b تفاوت از متفورمین -0.494 bFa595-0. N=158 N=156 N=153 N=154 پایه میانگین FPG (mg/dL) 177.2 178.9 175.1 178 176.6 میانگین تغییر از پایه 4.6 -35.7 -21.2 -41.5 -40.1 -41.5 -40.1 -4 تفاوت. -44.7 a تفاوت با گلایبوراید -5.8 c -4.5 c تفاوت با متفورمین -20.3 - c -18.9 c میانگین تغییر وزن بدن از پایه -0.7 کیلوگرم +1.7 کیلوگرم -0.6 کیلوگرم + 1.4 کیلوگرم + 1.9 کیلوگرم HbA 1c توزیع نهایی HbA 1c (%) N=1211 N=1% N=1211 N=1% 19.7% 59.9% 50.4% 66.4% 71.7% ≥7% و <8% 37.4% 26.1% 29.8% 25.5% 19.1% ≥8% 42.9% 14.1% 19.9% در حالت گرم و 2.9% در فرم 8.9% هیدروکلراید منجر شد کاهش قابل توجهی در HbA 1c و گلوکز پلاسما پس از غذا (PPG) در مقایسه با گلیبورید، متفورمین یا دارونما. همچنین، درمان با گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید منجر به کاهش بیشتر FPG در مقایسه با گلیبورید، متفورمین یا دارونما شد، اما تفاوت‌های گلیبورید و متفورمین به معنی‌دار آماری نبود. تغییرات در پروفایل لیپیدی مرتبط با درمان گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید مشابه تغییراتی بود که با گلیبورید، متفورمین و دارونما مشاهده شد. کارآزمایی دوسوکور کنترل‌شده با دارونما که در بالا توضیح داده شد، ثبت‌نام در بیماران مبتلا به HbA 1c <11٪ یا FPG کمتر از 240 میلی‌گرم در دسی‌لیتر را محدود کرد. بیماران غربالگری شده که به دلیل HbA 1c و/یا FPG فراتر از این محدودیت ها برای اولین کارآزمایی واجد شرایط نبودند، مستقیماً با گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید 2.5 میلی گرم در 500 میلی گرم در یک پروتکل باز و کنترل نشده تحت درمان قرار گرفتند. در این مطالعه، 3 نفر از 173 بیمار (1.7%) به دلیل پاسخ درمانی ناکافی، درمان را قطع کردند. در گروه 144 بیمار که 26 هفته درمان را تکمیل کردند، میانگین HbA 1c از پایه 10.6 درصد به 7.1 درصد کاهش یافت. میانگین FPG پایه 283 میلی گرم در دسی لیتر بود و پس از 2 و 26 هفته به ترتیب به 164 و 161 میلی گرم در دسی لیتر کاهش یافت. میانگین دوز نهایی تیتر شده گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید 7.85 میلی گرم در 1569 میلی گرم (معادل تقریباً 3 قرص گلیبوراید و متفورمین هیدروکلراید 2.5 میلی گرم / 500 میلی گرم در روز) بود. بیماران با کنترل قند خون ناکافی در مورد سولفونیل اوره به تنهایی در ایالات متحده 16 هفته ای، دوسوکور، کنترل شده فعال. کارآزمایی بالینی، در مجموع 639 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 که به اندازه کافی کنترل نشده بودند (میانگین پایه HbA 1c 9.5٪، میانگین FPG پایه 213 میلی گرم در دسی لیتر) در حالی که حداقل با نیمی از حداکثر دوز سولفونیل اوره تحت درمان بودند (به عنوان مثال، گلیبوراید 10 میلی گرم 20 میلی گرم به glyburide دریافت کردند). (دوز ثابت، 20 میلی گرم)، متفورمین (500 میلی گرم)، گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید 2.5 میلی گرم / 500 میلی گرم، یا گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید 5 میلی گرم / 500 میلی گرم. دوزهای متفورمین و گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید به حداکثر 4 قرص در روز در صورت نیاز برای رسیدن به FPG کمتر از 140 میلی گرم در دسی لیتر تیتر شدند. داده های کارآزمایی در 16 هفته در جدول 3 خلاصه شده است. جدول 3: گلایبورید و متفورمین هیدروکلراید در بیماران با کنترل قند خون ناکافی روی سولفونیل اوره به تنهایی: خلاصه داده های کارآزمایی در 16 هفته قرص گلیبوراید 5 میلی گرم متفورمین قرص 500 میلی گرم گلیبوراید و متفورمین هیدروکلراید 2.5 میلی گرم / 500 میلی گرم قرص گلیبوراید و متفورمین هیدروکلراید 5 میلی گرم / 500 میلی گرم قرص های 8 میلی گرم فی 0.001 p<0.001 mg/1760 mg 17 mg/1740 mg هموگلوبین A 1c N=158 N=142 N=154 N=159 میانگین (%) 9.63 9.51 9.43 9.44 میانگین نهایی 9.61 9.82 7.92 7.91 دیفرانسیل گلیبورید -1.69 a -1.7 a تفاوت با متفورمین -1.9 a -1.91 a گلوکز پلاسمای ناشتا N=163 N=152 N=160 N=160 میانگین خط پایه (mg/dL) 218.4 213.4 212.2 212.2 212.2 Mean 169.6 161.1 تفاوت با گلایبورید -51.3 a -59.9 a تفاوت با متفورمین -64.2 a -72.7 - تغییر میانگین وزن بدن از پایه + 0.43 کیلوگرم -2.76 کیلوگرم + 0.75 کیلوگرم + 0.47 کیلوگرم + 0.47 کیلوگرم + 0.47 کیلوگرم + 0.47 کیلوگرم HbA 1C N=1 توزیع نهایی N51 N=159 <7% 2.5% 2.8% 24.7% 22.6% ≥7% و <8% 9.5% 11.3% 33.1% 37.1% ≥8% 88% 85.9% 42.2% 40.3% پس از 16 هفته H، هیچ تغییر قابل توجهی در 16 هفته H وجود نداشت. به طور تصادفی به درمان با گلایبورید یا متفورمین تقسیم می شوند. درمان با گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید در دوزهای تا 20 میلی گرم در 2000 میلی گرم در روز منجر به کاهش قابل توجه HbA 1c، FPG و PPG نسبت به گلیبورید یا متفورمین به تنهایی از سطح پایه شد. افزودن تیازولیدین دیون ها به درمان با گلایبوراید و متفورمین هیدروکلراید در یک درمان 24 هفته ای دوسوکور و چند مرکزی ایالات متحده در کارآزمایی بالینی، بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 که تحت درمان خوراکی ضد هیپرگلیسمی فعلی (چه تک درمانی یا درمان ترکیبی) به اندازه کافی کنترل نشده بودند، ابتدا به قرص های برچسب باز گلیبوراید و متفورمین هیدروکلراید 2.5 میلی گرم در 500 میلی گرم تغییر یافتند و به حداکثر دوز روزانه 10 میلی گرم در 2000 میلی گرم تیتر شدند. در مجموع 365 بیمار تحت کنترل ناکافی (HbA 1c > 7% و ≤10%) پس از 10 تا 12 هفته مصرف روزانه گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید با دوز حداقل 7.5 میلی گرم در 1500 میلی گرم به طور تصادفی برای دریافت درمان اضافی با روزیگلیتازون 4 میلی گرم در روز یا محلول قرار گرفتند. پس از 8 هفته، دوز روزگلیتازون به حداکثر 8 میلی گرم در روز در صورت نیاز افزایش یافت تا به میانگین گلوکز روزانه 126 میلی گرم در دسی لیتر یا HbA 1c <7٪ برسد. داده های آزمایشی در 24 هفته یا آخرین بازدید قبلی در جدول 4 خلاصه شده است. جدول 4: اثرات افزودن روزیگلیتازون یا دارونما در بیماران تحت درمان با گلایبوراید و متفورمین هیدروکلراید در یک کارآزمایی 24 هفته ای پلاسبو + گلیبوراید و متفورمین هیدروکلراید روزیگلیتازون + گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید a تنظیم شده برای میانگین پایه فیبرید 0.0 b1. متفورمین هیدروکلراید روزیگلیتازون 10 میلی گرم / 1992 میلی گرم 0 میلی گرم 9.6 میلی گرم / 1914 میلی گرم 7.4 میلی گرم هموگلوبین A 1c N=178 N=177 میانگین پایه (%) 8.09 8.14 میانگین نهایی 8.21 7.23 تفاوت با دارونما a -1.02 b گلوکز پلاسمای ناشتا N=181 N=176 N=176 میانگین خط پایه (mg/dL 8.8 1.7 Mean) 11 136.3 تفاوت با دارونما a -48.5 b میانگین وزن بدن تغییر از پایه + 0.03 کیلوگرم + 3.03 کیلوگرم توزیع نهایی HbA 1c (%) 19.2٪ برای بیمارانی که کنترل قند خون کافی را روی گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید به دست نیاوردند، افزودن روزیگلیتازون در مقایسه با دارونما، منجر به کاهش قابل توجه HbA 1c و FPG شد.

جذب و فراهمی زیستی گلایبوراید و متفورمین هیدروکلراید در مطالعات فراهمی زیستی گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید 2.5 میلی گرم در 500 میلی گرم و 5 میلی گرم در 500 میلی گرم، میانگین سطح زیر منحنی غلظت پلاسما در مقابل زمان (AUC) برای مولفه گلیبوراید 7% بیشتر از MROIC، 7% و NA به ترتیب 18% بود. نام تجاری گلایبورید که با متفورمین تجویز می شود. بنابراین، جزء گلیبورید گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید با MICRONASE ® معادل زیستی نیست. ترکیب متفورمین گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید معادل زیستی متفورمین است که با گلایبوراید تجویز می شود. پس از تجویز یک قرص گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید 5 میلی گرم / 500 میلی گرم با محلول گلوکز 20 درصد یا محلول گلوکز 20 درصد با غذا، هیچ اثری از غذا بر روی Cmax و تأثیر نسبتاً کمی غذا بر AUC جزء گلیبورید وجود نداشت. T max برای جزء گلایبورید از 7.5 ساعت به 2.75 ساعت با غذا در مقایسه با همان قدرت قرص ناشتا با محلول گلوکز 20 درصد کاهش یافت. اهمیت بالینی T max زودتر برای گلیبورید بعد از غذا مشخص نیست. تأثیر غذا بر فارماکوکینتیک جزء متفورمین نامشخص بود. مطالعات Glyburide تک دوز با قرص MICRONASE® در افراد عادی، جذب قابل توجه گلیبورید را در عرض 1 ساعت، حداکثر سطوح دارو در حدود 4 ساعت و سطوح پایین اما قابل تشخیص را در 24 ساعت نشان می دهد. میانگین سطوح سرمی گلایبورید، همانطور که توسط نواحی زیر منحنی غلظت-زمان سرم منعکس می شود، متناسب با افزایش های مربوطه در دوز افزایش می یابد. هم ارزی زیستی بین قرص های گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید و محصولات تک ماده ای گلیبورید ایجاد نشده است. متفورمین هیدروکلراید فراهمی زیستی مطلق قرص 500 میلی گرمی متفورمین هیدروکلراید که در شرایط ناشتا تجویز می شود تقریباً 50 تا 60 درصد است. مطالعات با استفاده از دوزهای خوراکی متفورمین 500 میلی گرم و 1500 میلی گرم و 850 میلی گرم تا 2550 میلی گرم نشان می دهد که عدم تناسب دوز با افزایش دوز وجود دارد که به دلیل کاهش جذب است تا تغییر در دفع. غذا میزان جذب متفورمین را کاهش می دهد و کمی آن را به تاخیر می اندازد، همانطور که تقریباً 40٪ غلظت اوج کمتر و 25٪ AUC کمتر در پلاسما و 35 دقیقه طولانی شدن زمان تا حداکثر غلظت پلاسما پس از تجویز یک قرص 850 میلی گرمی متفورمین همراه با غذا، در مقایسه با همان قرص با قدرت سریع تجویز می شود. ارتباط بالینی این کاهش ها ناشناخته است. توزیع داروهای گلیبورید سولفونیل اوره به طور گسترده به پروتئین های سرم متصل می شوند. جابجایی از محل های اتصال پروتئین توسط سایر داروها ممکن است منجر به افزایش عملکرد هیپوگلیسمی شود. در شرایط آزمایشگاهی، اتصال پروتئینی به نمایش گذاشته شده توسط گلیبورید عمدتاً غیر یونی است، در حالی که سایر سولفونیل اوره ها (کلرپروپامید، تولبوتامید، تولازامید) عمدتاً یونی هستند. داروهای اسیدی مانند فنیل بوتازون، وارفارین و سالیسیلات‌ها، سولفونیل اوره‌های اتصال‌دهنده یونی را از پروتئین‌های سرم به میزان بسیار بیشتری نسبت به گلیبورید اتصال غیریونی جابجا می‌کنند. نشان داده نشده است که این تفاوت در اتصال پروتئین منجر به تداخل دارویی کمتری با قرص گلیبورید در استفاده بالینی می شود. متفورمین هیدروکلراید حجم ظاهری توزیع (V/F) متفورمین به دنبال دوزهای خوراکی منفرد 850 میلی گرم به طور متوسط ​​358±654 لیتر است. متفورمین به میزان ناچیزی به پروتئین های پلاسما متصل می شود. متفورمین به احتمال زیاد بر اساس زمان به گلبول های قرمز تقسیم می شود. در دوزهای بالینی معمول و برنامه‌های دوز متفورمین، غلظت پلاسمایی متفورمین در طی 24 تا 48 ساعت به حالت پایدار می‌رسد و معمولاً کمتر از 1 میکروگرم در میلی‌لیتر است. در طول کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، حداکثر سطوح پلاسمایی متفورمین حتی در دوزهای حداکثر از 5 میکروگرم در میلی‌لیتر تجاوز نکرد. متابولیسم و ​​دفع گلایبورید کاهش گلایبورید در سرم افراد سالم سالم دو فازی است. نیمه عمر نهایی حدود 10 ساعت است. متابولیت اصلی گلایبورید مشتق 4-ترانس هیدروکسی است. متابولیت دوم، مشتق 3-cis-hydroxy نیز رخ می دهد. این متابولیت ها احتمالاً هیچ اثر کاهش قند خون قابل توجهی در انسان ندارند زیرا آنها فقط در خرگوش ها فعالیت ضعیفی دارند (به ترتیب 1/400 و 1/40 به عنوان گلیبورید). گلیبورید به صورت متابولیت در صفرا و ادرار تقریباً 50 درصد از هر مسیر دفع می شود. این مسیر دفعی دوگانه از نظر کیفی با سایر سولفونیل اوره ها که عمدتاً از طریق ادرار دفع می شوند متفاوت است. متفورمین هیدروکلراید مطالعات تک دوز داخل وریدی در افراد عادی نشان می دهد که متفورمین بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود و تحت متابولیسم کبدی (هیچ متابولیتی در انسان شناسایی نشده است) و دفع صفراوی نمی شود. کلیرانس کلیوی (به جدول 1 مراجعه کنید) تقریباً 3.5 برابر بیشتر از کلیرانس کراتینین است که نشان می دهد ترشح لوله ای راه اصلی دفع متفورمین است. پس از مصرف خوراکی، تقریباً 90 درصد از دارو جذب شده از طریق کلیه در 24 ساعت اول دفع می شود و نیمه عمر حذف پلاسمایی آن تقریباً 6.2 ساعت است. در خون، نیمه عمر حذف تقریباً 17.6 ساعت است که نشان می دهد توده گلبول قرمز ممکن است بخش توزیع باشد. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مطالعات با دوز چندگانه با گلایبورید در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 منحنی های سطح غلظت-زمان دارو را مشابه مطالعات تک دوز نشان می دهد که نشان دهنده عدم تجمع دارو در انبارهای بافتی است. در صورت وجود عملکرد طبیعی کلیه، هیچ تفاوتی بین فارماکوکینتیک تک یا چند دوز متفورمین بین بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و افراد عادی وجود ندارد (جدول 1 را ببینید)، همچنین هیچ گونه تجمعی از متفورمین در هر دو گروه در دوزهای بالینی معمول وجود ندارد. نارسایی کبدی هیچ مطالعه فارماکوکینتیکی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی برای گلیبورید یا متفورمین انجام نشده است (به موارد احتیاطی مراجعه کنید). نارسایی کلیوی اطلاعاتی در مورد فارماکوکینتیک گلیبورید در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در دسترس نیست. در بیماران با کاهش عملکرد کلیه، نیمه عمر پلاسما و خون متفورمین طولانی شده و کلیرانس کلیوی کاهش می یابد (جدول 1 را ببینید؛ همچنین به موارد منع مصرف، هشدارها، اقدامات احتیاطی، و دوز و مصرف مراجعه کنید). سالمندان اطلاعاتی در مورد فارماکوکینتیک گلیبوراید در بیماران مسن وجود ندارد. داده های محدود از مطالعات فارماکوکینتیک کنترل شده متفورمین در افراد مسن سالم نشان می دهد که در مقایسه با افراد جوان سالم، کلیرانس پلاسما کاهش می یابد، نیمه عمر طولانی می شود و Cmax افزایش می یابد. از این داده‌ها، به نظر می‌رسد که تغییر در فارماکوکینتیک متفورمین با افزایش سن در درجه اول با تغییر در عملکرد کلیه به حساب می‌آید (جدول 1 را ببینید). همچنین به هشدارها، اقدامات احتیاطی و دوز و مصرف مراجعه کنید. جدول 1: میانگین (±SD) پارامترهای فارماکوکینتیک متفورمین را به دنبال دوزهای خوراکی منفرد یا چندگانه متفورمین انتخاب کنید: دوز متفورمین a (تعداد افراد) C max b (mcg/mL) T max c (ساعت) کلیرینس کلیوی (mL/min) a همه دوزهای داده شده ناشتا به جز 18 دوز اول مطالعات چند دوز b حداکثر غلظت پلاسما c زمان رسیدن به اوج غلظت پلاسما d SD = نتایج یک دوز ترکیبی میانگین سنی 32 سال (محدوده 23 تا 59 سال) f مطالعه جنبشی انجام شده پس از دوز 19، با توجه به g ناشتا افراد مسن، میانگین سن 71 سال (محدوده 65 تا 81 سال) ساعت CL cr = کلیرانس کراتینین نرمال شده به سطح بدن 1.73 m 2: 8 mg SD 500 بزرگسال سالم (500mg SD) غیر دیابتی SD (74) e 850 mg t.i.d. برای 19 دوز f (9) 1.03 (±0.33) 1.6 (±0.38) 2.01 (±0.42) 2.75 (±0.81) 2.64 (±0.82) 1.79 (±0.94) 600 (±132) 600 (±132) 3 ± 6) نوع 552 (3 ± 132) 1 2 دیابت: 850 میلی گرم SD (23) 850 میلی گرم روزانه. برای 19 دوز f (9) 1.48 (0.5±) 1.9 (0.62±) 3.32 (1.08 ±) 2.01 (±1.22) 491 (±138) 550 (±160) سالمندان گرم، بزرگسالان غیر دیابتی سالم، بزرگسالان غیر دیابتی سالم: 2.7 ± 120 میلی گرم SD. (1.05±) 412 (98±) بزرگسالان مبتلا به اختلال کلیوی: 850 میلی گرم SD خفیف (CL cr h 61 تا 90 میلی لیتر در دقیقه) (5) متوسط (CL cr 31 تا 60 میلی لیتر در دقیقه) (4) شدید (CL cr 10 تا 30 میلی لیتر در دقیقه) (6) 1.86 (±0.52) 4.12 (0.93±) (3.93±0.12) (0.45±) 3.75 (0.5±) 4.01 (±1.1) 384 (±122) 108 (±57) 130 (90±) اطفال پس از تجویز یک قرص خوراکی متفورمین هیدروکلراید 500 میلی گرمی همراه با غذا، میانگین هندسی بین متفورمین C<2% diaferx بیماران دیابتی (12 تا 16 ساله) و بزرگسالان سالم همسان با جنسیت و وزن (20 تا 45 سال) که همگی عملکرد کلیوی طبیعی دارند. پس از تجویز یک قرص خوراکی گلیبورید و متفورمین هیدروکلراید همراه با غذا، میانگین هندسی گلیبورید Cmax و AUC با دوز نرمال شده در بیماران کودکان مبتلا به دیابت نوع 2 (11 تا 16 سال، n=28، میانگین وزن بدن 97 کیلوگرم) کمتر از 6 درصد از مقادیر تاریخی در بزرگسالان سالم متفاوت بود. جنسیت اطلاعاتی در مورد تأثیر جنسیت بر فارماکوکینتیک گلیبوراید وجود ندارد. پارامترهای فارماکوکینتیک متفورمین در افراد مبتلا به دیابت نوع 2 یا بدون دیابت با توجه به جنسیت (مرد = 19، زن = 16) تفاوت معنی داری نداشت. به طور مشابه، در مطالعات بالینی کنترل شده در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، اثر ضد هیپرگلیسمی متفورمین در مردان و زنان قابل مقایسه بود. نژاد هیچ اطلاعاتی در مورد تفاوت های نژادی در فارماکوکینتیک گلیبورید در دسترس نیست. هیچ مطالعه ای در مورد پارامترهای فارماکوکینتیک متفورمین بر اساس نژاد انجام نشده است. در مطالعات بالینی کنترل شده متفورمین در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، اثر ضد هیپرگلیسمی در سفید پوستان (n=249)، سیاه پوستان (n=51) و اسپانیایی ها (n=24) قابل مقایسه بود.