گلیسرول فنیل بوتیرات

مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات باید توسط یک پزشک با تجربه در مدیریت UCD تجویز شود. برای تجویز و آماده سازی، به اطلاعات کامل نسخه مراجعه کنید. (2.1، 2.6) تغییر از قرص یا پودر سدیم فنیل بوتیرات به مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات: بیماران باید دوز مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات را دریافت کنند که حاوی همان مقدار اسید فنیل بوتیریک است، برای تبدیل به اطلاعات کامل نسخه مراجعه کنید. (2.2) دوز اولیه در بیماران فنیل بوتیرات (2.3): محدوده دوز توصیه شده 4.5 تا 11.2 میلی لیتر بر متر مربع در روز (5 تا 12.4 گرم در متر مربع در روز) است. برای بیمارانی که مقداری فعالیت آنزیمی باقیمانده به اندازه کافی با محدودیت های غذایی کنترل نمی شود، دوز شروع توصیه شده 4.5 میلی لیتر بر متر مربع در روز است. ظرفیت تخمینی اوره مصنوعی، پروتئین دریافتی در رژیم غذایی و رعایت رژیم غذایی را در نظر بگیرید. تنظیم و نظارت دوز: برای تعیین نیاز به تیتراسیون دوز، سطوح آمونیاک پلاسما را دنبال کنید. (2.4) تغییرات دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: شروع دوز در انتهای پایین محدوده. ( 2.5 , 8.7 )

2.1 دستورالعمل های تجویز مهم گلیسرول فنیل بوتیرات مایع خوراکی باید توسط یک پزشک با تجربه در مدیریت UCD تجویز شود. به بیماران آموزش دهید که مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات را با غذا یا شیر خشک مصرف کنند و مستقیماً از طریق سرنگ خوراکی در دهان تزریق کنند. به بیماران آموزش دهید که از شیشه مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات و سرنگ خوراکی به شرح زیر استفاده کنند: با هر بطری جدیدی که باز می شود، از یک آداپتور جدید درب بطری با قابلیت بسته شدن مجدد استفاده کنید. بطری مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات را باز کنید و روی آداپتور جدید درب بطری که قابل باز شدن است بچرخانید. برای برداشتن هر دوز تجویز شده از مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات از یک سرنگ خوراکی جدید و خشک استفاده کنید. پس از هر دوز سرنگ خوراکی را دور بریزید. بعد از هر بار استفاده، زبانه متصل شده روی آداپتور درب بطری قابل بسته شدن را محکم ببندید. آداپتور درب بطری قابل بسته شدن مجدد را آبکشی نکنید. بطری و محتویات باقیمانده را 28 روز پس از باز کردن دور بیندازید. اگر آب یا رطوبت وارد بطری مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات شود، محتویات آن از نظر ظاهری کدر می شود. اگر محتویات بطری در هر زمان کدر شد، از مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات باقیمانده در بطری استفاده نکنید و آن را به داروخانه برگردانید تا دور ریخته شود. دستور دهید که مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات باید درست قبل از شیردهی در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می کنند تجویز شود. برای بیمارانی که نمی توانند قورت دهند، به دستورالعمل های تجویز مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات توسط لوله بینی معده یا لوله گاستروستومی مراجعه کنید [به مقدار و نحوه مصرف (2.6) مراجعه کنید]. برای بیمارانی که به حجم کمتر از 1 میلی لیتر در هر دوز از طریق لوله بینی معده یا لوله گاستروستومی نیاز دارند، دوز تحویلی ممکن است کمتر از حد پیش بینی شده باشد. این بیماران را با استفاده از سطوح آمونیاک از نزدیک تحت نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.6) مراجعه کنید]. دوزهای توصیه شده برای بیمارانی که از فنیل بوتیرات سدیم به مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات تغییر می دهند و بیمارانی که ساده از فنیل بوتیریک اسید استفاده می کنند متفاوت است [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3) را ببینید]. برای هر دو زیرجمعیت: بیماران 2 سال و بالاتر: مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات را در 3 دوز به طور مساوی تقسیم کنید که هر کدام به نزدیکترین 0.5 میلی لیتر گرد شده است. بیماران کمتر از 2 سال: مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات را در 3 دوز یا بیشتر به طور مساوی تقسیم کنید که هر دوز به نزدیکترین 0.1 میلی لیتر گرد شده است. حداکثر دوز کل روزانه 17.5 میلی لیتر (19 گرم) است. مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات باید با محدودیت پروتئین در رژیم غذایی و در برخی موارد مکمل های غذایی (مانند اسیدهای آمینه ضروری، آرژنین، سیترولین، مکمل های کالری بدون پروتئین) استفاده شود.

2.2 تغییر از مایع خوراکی فنیل بوتیرات سدیم به مایع خوراکی فنیل بوتیرات گلیسرول بیمارانی که از سدیم فنیل بوتیرات به مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات تغییر می دهند، باید مقداری از مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات دریافت کنند که حاوی همان مقدار اسید فنیل بوتیریک است. تبدیل به شرح زیر است: مجموع دوز روزانه مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات (mL) = مجموع دوز روزانه قرص فنیل بوتیرات سدیم (گرم) x 0.86 کل دوز روزانه مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات (mL) = کل دوز روزانه فنیل بوتیرات سدیم در هر واحد 81 در هر واحد (گرم) x2 پودر. بیمارانی که فاقد فنیل بوتیرات هستند محدوده دوز توصیه شده، بر اساس سطح بدن، در بیماران ساده فنیل بوتیرات (PBA) 4.5 تا 11.2 میلی لیتر بر متر مربع در روز (5 تا 12.4 گرم بر متر مربع در روز) است. برای بیماران با مقداری فعالیت آنزیمی باقیمانده که به اندازه کافی با محدودیت پروتئین کنترل نمی شوند، دوز اولیه توصیه شده 4.5 میلی لیتر بر متر مربع در روز است. در تعیین دوز اولیه مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات در بیمارانی که درمان ندارند، ظرفیت ترکیبی اوره باقیمانده بیمار، نیازهای پروتئین رژیم غذایی و رعایت رژیم غذایی را در نظر بگیرید. پروتئین جیره تقریباً 16 درصد وزنی نیتروژن دارد. با توجه به اینکه تقریباً 47٪ از نیتروژن رژیم غذایی به عنوان مواد زائد دفع می شود و تقریباً 70٪ از دوز تجویز شده PBA به فنیل استیل گلوتامین ادرار (U-PAGN) تبدیل می شود، دوز اولیه تخمینی گلیسرول فنیل بوتیرات مایع خوراکی برای یک دوره 24 ساعته در هر گلیسراتول مایع در لیتر 0.6 است. پروتئین رژیم غذایی مصرف شده در هر دوره 24 ساعته. کل دوز روزانه نباید از 17.5 میلی لیتر تجاوز کند.

2.4 تنظیم دوز و نظارت در طول درمان با مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات، بیماران باید از نظر بالینی و سطح آمونیاک پلاسما برای تعیین نیاز به تیتراسیون دوز پیگیری شوند. در طول درمان با مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات و هنگام تغییر دوز مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات، سطح آمونیاک پلاسما را به دقت کنترل کنید. روش‌های مورد استفاده برای اندازه‌گیری سطوح آمونیاک پلاسما در آزمایشگاه‌های فردی متفاوت است و مقادیر به‌دست‌آمده با استفاده از روش‌های سنجش مختلف ممکن است قابل تعویض نباشند. محدوده طبیعی و سطوح هدف درمانی برای آمونیاک پلاسما به روش سنجش مورد استفاده توسط آزمایشگاه فردی بستگی دارد. در طول درمان با مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات، به محدوده نرمال مخصوص سنجش و محدوده هدف درمانی برای آمونیاک پلاسما مراجعه کنید. آمونیاک پلاسما طبیعی در بیماران تحت درمان با مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات که علائم عصبی را تجربه می کنند (مانند. تهوع، استفراغ، سردرد، خواب آلودگی یا گیجی) در صورت عدم وجود آمونیاک بالای پلاسما یا سایر بیماری های تداخلی برای توضیح این علائم، کاهش دوز مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات را در نظر بگیرید و بیماران را از نظر بالقوه سمیت عصبی ناشی از غلظت بالای فنیل استات (PAA) تحت نظارت بالینی قرار دهید. در صورت وجود، اندازه گیری غلظت PAA پلاسما و فنیل استیل گلوتامین پلاسما (PAGN) برای محاسبه نسبت PAA پلاسما به PAGN که ممکن است به هدایت دوز خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات کمک کند. نسبت PAA به PAGN معمولاً در بیماران مبتلا به UCD که تجمع قابل توجهی PAA پلاسما نداشتند کمتر از 1 بوده است. به طور کلی، نسبت PAA به PAGN بالا ممکن است نشان دهنده واکنش کونژوگه آهسته تر یا کمتر کارآمد برای تشکیل PAGN باشد، که ممکن است منجر به افزایش PAA بدون تبدیل بیشتر به PAGN شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. افزایش آمونیاک پلاسما در بیماران 6 سال و بالاتر، هنگامی که آمونیاک پلاسما افزایش می یابد، دوز مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات را افزایش دهید تا آمونیاک پلاسما ناشتا را تا کمتر از نصف حد بالای طبیعی (ULN) حفظ کنید. در نوزادان و بیماران اطفال زیر 6 سال، اگر دریافت آمونیاک ناشتا به دلیل تغذیه مکرر مشکل ساز است، دوز مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات را تنظیم کنید تا اولین آمونیاک صبح برای سن کمتر از ULN باشد. در صورت موجود بودن، نسبت PAA به PAGN در همان نمونه پلاسما ممکن است اطلاعات بیشتری را برای کمک به تصمیم گیری های تنظیم دوز ارائه دهد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. دریافت پروتئین رژیمی در صورت وجود، ممکن است از اندازه گیری فنیل استیل گلوتامین (U-PAGN) ادرار برای کمک به تنظیم دوز مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات استفاده شود. هر گرم U-PAGN دفع شده طی 24 ساعت، نیتروژن زائد تولید شده از 1.4 گرم پروتئین رژیم غذایی را پوشش می دهد. اگر دفع U-PAGN برای پوشش پروتئین دریافتی روزانه در رژیم غذایی کافی نباشد و آمونیاک ناشتا بیشتر از نصف ULN باشد، دوز مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات باید افزایش یابد. مقدار تنظیم دوز باید بر روی مقدار پروتئین رژیمی که پوشش داده نشده است، همانطور که با خروجی 24 ساعته U-PAGN نشان داده شده است، و دوز خوراکی مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات مورد نیاز به ازای هر گرم پروتئین رژیم غذایی مصرف شده و حداکثر دوز کل روزانه (یعنی 17.5 میلی لیتر) مشخص می شود. هنگام تصمیم گیری برای تنظیم دوز بر اساس U-PAGN، استفاده بیمار از داروهای همزمان مانند پروبنسید را در نظر بگیرید. پروبنسید ممکن است منجر به کاهش دفع ادراری PAGN شود [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید].

2.5 تغییر دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​تا شدید، دوز اولیه توصیه شده در انتهای پایین محدوده دوز توصیه شده (4.5 میلی لیتر در متر مربع در روز) است و دوز باید در کمترین مقدار لازم برای کنترل آمونیاک در پلاسما نگه داشته شود (Specific.

2.6 آماده سازی برای تجویز لوله بینی معده یا لوله گاستروستومی توصیه می شود که همه بیمارانی که می توانند قورت دهند از مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات به صورت خوراکی استفاده کنند، حتی آنهایی که لوله های بینی معده و/یا لوله های گاستروستومی دارند. برای بیمارانی که نمی توانند قورت دهند، می توان از لوله بینی معده یا لوله گاستروستومی برای تجویز مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات به شرح زیر استفاده کرد: از یک سرنگ خوراکی خشک جدید برای خارج کردن هر دوز تجویز شده مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات از بطری استفاده کنید. نوک سرنگ را داخل لوله بینی معده/گاستروستومی قرار دهید. با استفاده از پیستون سرنگ، مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات را داخل لوله بریزید و از یک سرنگ جداگانه برای شستشوی لوله بینی معده/گاستروستومی استفاده کنید. یک بار با 10 میلی لیتر آب یا شیر خشک بشویید و اجازه دهید آبکش تخلیه شود. در صورت نیاز، بار دوم با 10 میلی لیتر آب یا فرمول اضافی شستشو دهید تا لوله پاک شود. برای بیمارانی که به حجم کمتر از 1 میلی لیتر در هر دوز از طریق لوله بینی معده یا لوله گاستروستومی نیاز دارند، به دلیل چسبیدن گلیسرول فنیل بوتیرات به لوله پلاستیکی، دوز تحویلی ممکن است کمتر از حد پیش بینی شده باشد. بنابراین، این بیماران باید با استفاده از سطوح آمونیاک پس از شروع مصرف مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات یا تنظیم دوز، به دقت تحت نظر قرار گیرند.

شیردهی: شیردهی توصیه نمی شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های محدود موجود در مورد استفاده از مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو در مورد نقایص مادرزادی و سقط جنین کافی نیست. در یک مطالعه تولید مثل حیوانی، تجویز گلیسرول فنیل بوتیرات خوراکی به خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی با دوزهای 2.7 برابر دوز 6.87 میلی‌لیتر بر متر مربع در روز در بیماران بالغ منجر به سمیت مادری شد، اما تأثیری بر رشد جنین و جنین نداشت. علاوه بر این، با تجویز گلیسرول فنیل بوتیرات خوراکی به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی با دوز 1.9 برابر 6.87 میلی‌لیتر بر متر مربع در روز در بیماران بالغ، هیچ اثر منفی روی رشد مشاهده نشد. با این حال، سمیت مادر، کاهش وزن جنین، و تغییرات در رشد اسکلتی در موش‌های باردار مشاهده شد که گلیسرول فنیل بوتیرات خوراکی در طول اندام‌زایی با دوزهای بیشتر یا مساوی 5.7 برابر دوز 6.87 میلی‌لیتر بر متر مربع در روز در بیماران بالغ دریافت کردند [به داده‌ها مراجعه کنید]. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده ها Animal Data تجویز خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات در طول دوره اندام زایی تا 350 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش باعث ایجاد سمیت مادری شد، اما هیچ تأثیری بر رشد جنین و جنین نداشت. دوز 350 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش ها تقریباً 7/2 برابر دوز 87/6 میلی لیتر بر متر مربع در روز در بیماران بالغ است که بر اساس سطح ترکیبی زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما [AUCs] برای PBA و PAA است. در موش‌ها، در دوز خوراکی 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز گلیسرول فنیل بوتیرات (9/1 برابر دوز 87/6 میلی‌لیتر بر متر مربع در روز در بیماران بالغ، بر اساس AUC ترکیبی برای PBA و PAA) در طول دوره اندام‌زایی، هیچ تأثیری بر رشد جنین و جنین مشاهده نشد. دوزهای 650 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا بیشتر باعث ایجاد سمیت مادر و اثرات نامطلوب بر رشد جنین-جنین از جمله کاهش وزن جنین و دنده های گردنی در مهره هفتم گردنی می شود. دوز 650 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در موش‌ها تقریباً 7/5 برابر دوز 87/6 میلی‌لیتر بر متر مربع در روز در بیماران بالغ بر اساس AUC ترکیبی برای PBA و PAA است. هیچ ناهنجاری رشدی، تأثیری بر رشد، یا تأثیری بر یادگیری و حافظه از طریق بلوغ فرزندان پس از تجویز خوراکی در موش‌های باردار با حداکثر 900 میلی‌گرم بر کیلوگرم گلیسرول فنیل بوتیرات (5/8 برابر دوز 87/6 میلی‌لیتر بر متر مربع در روز در بیماران بالغ، بر اساس ترکیبی از PBAogenesi و AUCs) در موش‌های باردار مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود گلیسرول فنیل بوتیرات در شیر انسان، اثرات آن بر روی نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی، از جمله سمیت عصبی و تومورزایی در نوزادی که با شیر مادر تغذیه می شود، به بیماران توصیه می شود که در طول درمان با مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات، شیردهی توصیه نمی شود.

8.4 استفاده در کودکان در بیماران 2 سال تا 17 سال ایمنی و اثربخشی مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات در بیماران 2 سال تا کمتر از 18 سال در 3 مطالعه بالینی ثابت شده است: 2 مطالعه بالینی با برچسب باز، توالی ثابت، جابجایی از سدیم فنیل بوتیرات به مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات، و 1 مطالعه ایمنی طولانی مدت با برچسب باز [به واکنش های نامطلوب (6.1)، مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. بیماران کمتر از 2 سال ایمنی و اثربخشی مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات در بیماران مبتلا به UCD کمتر از 2 سال در 3 مطالعه برچسب باز ثابت شده است. فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک (آمونیاک پلاسما) و ایمنی در 17 بیمار در سنین 2 ماه تا کمتر از 2 سال و در 16 بیمار کمتر از 2 ماه مورد مطالعه قرار گرفت [به عوارض جانبی (6.1)، مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید. داده‌های سمیت حیوانی نوجوان در یک مطالعه موش‌های صحرایی نوجوان با دوز خوراکی روزانه که در روز دوم پس از زایمان از طریق جفت‌گیری و حاملگی پس از بلوغ انجام شد، وزن نهایی بدن تا 16 درصد در نرها و 12 درصد در ماده‌ها با دوز 900 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز یا بالاتر (3 برابر دوز ترکیبی 6.87 میلی‌لیتر بر اساس 6.27 میلی‌لیتر در هر میلی‌لیتر در بیماران بالغ بر اساس 6.27 میلی‌لیتر در هر میلی‌لیتر) وابسته به دوز بود. PBA و PAA). نقاط پایانی یادگیری، حافظه و فعالیت حرکتی تحت تأثیر قرار نگرفتند. با این حال، باروری (تعداد موش‌های باردار) تا 25 درصد در 650 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز یا بالاتر (2.6 برابر دوز 6.87 میلی‌لیتر بر متر مربع در روز در بیماران بالغ، بر اساس AUC ترکیبی برای PBA و PAA) کاهش یافت.

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر را شامل نمی شد تا مشخص شود که آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

8.6 نارسایی کلیوی اثربخشی و ایمنی مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ناشناخته است. هنگام شروع مصرف مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه، سطح آمونیاک را به دقت کنترل کنید.

8.7 نارسایی کبدی هیچ مطالعه ای در بیماران مبتلا به UCDs و نارسایی کبدی انجام نشده است. از آنجایی که تبدیل PAA به PAGN در کبد اتفاق می افتد، بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ممکن است توانایی تبدیل کاهش یافته و نسبت PAA و PAA پلاسما به PAGN بالاتری داشته باشند [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12.3)]. بنابراین، دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​تا شدید کبدی باید در انتهای پایین محدوده دوز توصیه شده شروع شود و باید در کمترین دوز لازم برای کنترل سطح آمونیاک آنها نگه داشته شود [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید].

12.1 مکانیسم عمل UCD ها کمبودهای ارثی آنزیم ها یا ناقل های لازم برای سنتز اوره از آمونیاک هستند (NH 3، NH 4 + ). فقدان این آنزیم ها یا ناقل ها منجر به تجمع سطوح سمی آمونیاک در خون و مغز بیماران مبتلا می شود. گلیسرول فنیل بوتیرات یک تری گلیسیرید حاوی 3 مولکول PBA است. PAA، متابولیت اصلی PBA، بخش فعال گلیسرول فنیل بوتیرات است. PAA با گلوتامین (که حاوی 2 مولکول نیتروژن است) از طریق استیلاسیون در کبد و کلیه ها ترکیب می شود و PAGN را تشکیل می دهد که توسط کلیه ها دفع می شود (شکل 1). بر اساس مولی، PAGN، مانند اوره، حاوی 2 مول نیتروژن است و وسیله ای جایگزین برای دفع نیتروژن زائد فراهم می کند. شکل 1: مکانیسم عمل گلیسرول فنیل بوتیرات 12.2 اثرات فارماکولوژیک فارماکودینامیک در مطالعات بالینی، کل سطح 24 ساعته زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما (AUC) سطوح آمونیاک در حالت ثابت در طول دوره تغییر بین گلیسرول فنیل بوتیرات (فنیل بوتیرات خوراکی مورد مطالعه) قابل مقایسه بود. )] . الکتروفیزیولوژی قلب اثر دوزهای متعدد گلیسرول فنیل بوتیرات 13.2 گرم در روز و 19.8 گرم در روز (تقریباً 69٪ و 104٪ از حداکثر دوز توصیه شده روزانه) بر فاصله QTc در یک مطالعه متقاطع، دارونما و کنترل فعال چهار میلی‌گرم 40 فلو سین (moxiat0) مورد ارزیابی قرار گرفت. در 57 فرد سالم حد بالایی CI یک طرفه 95% برای بزرگترین QTc تنظیم شده با دارونما، اصلاح شده با خط پایه، بر اساس روش تصحیح فردی (QTcI) برای گلیسرول فنیل بوتیرات، زیر 10 میلی ثانیه بود.

12.3 فارماکوکینتیک جذب گلیسرول فنیل بوتیرات یک داروی طرفدار PBA است. پس از مصرف خوراکی، PBA توسط لیپازها از ستون فقرات گلیسرول در دستگاه گوارش آزاد می شود. PBA مشتق شده از گلیسرول فنیل بوتیرات بیشتر توسط بتا اکسیداسیون به PAA تبدیل می شود. در افراد بالغ سالم و ناشتا که یک دوز خوراکی 2.9 میلی لیتر بر متر مربع گلیسرول فنیل بوتیرات دریافت کردند، حداکثر سطوح پلاسمایی PBA، PAA و PAGN به ترتیب در 2 ساعت، 4 ساعت و 4 ساعت رخ داد. پس از تجویز تک دوز مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات، غلظت پلاسمایی PBA در 15 نفر از 22 شرکت کننده در اولین زمان نمونه پس از مصرف (25/0 ساعت) قابل اندازه گیری بود. میانگین حداکثر غلظت (C max) برای PBA، PAA و PAGN به ترتیب 37.0 میکروگرم در میلی لیتر، 14.9 میکروگرم در میلی لیتر و 30.2 میکروگرم در میلی لیتر بود. در افراد سالم، گلیسرول فنیل بوتیرات دست نخورده در پلاسما شناسایی شد. در حالی که مطالعه بی نتیجه بود، هیدرولیز ناقص گلیسرول فنیل بوتیرات را نمی توان رد کرد. در افراد سالم، مواجهه سیستمیک با PAA، PBA، و PAGN به صورت وابسته به دوز افزایش یافت. پس از مصرف 4 میلی لیتر مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات 3 بار در روز به مدت 3 روز، میانگین Cmax و AUC 66 میکروگرم بر میلی لیتر و 930 میکروگرم بود.

• h/mL برای PBA و 28 میکروگرم در میلی لیتر و 942 میکروگرم
• h/mL برای PAA، به ترتیب. در همین مطالعه، پس از 6 میلی لیتر مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات سه بار در روز به مدت 3 روز، میانگین Cmax و AUC 100 میکروگرم بر میلی لیتر و 1400 میکروگرم بود.
• h/mL برای PBA و 65 میکروگرم بر میلی لیتر و 2064 میکروگرم
• h/mL برای PAA، به ترتیب. در بیماران بزرگسال مبتلا به UCD که دوزهای متعدد از مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات دریافت می کردند، حداکثر غلظت پلاسمایی در حالت پایدار (Cmax,ss) PBA، PAA و PAGN به ترتیب در 8 ساعت، 12 ساعت و 10 ساعت پس از اولین دوز در روز رخ داد. گلیسرول فنیل بوتیرات دست نخورده در پلاسما در بیماران مبتلا به UCD قابل تشخیص نبود. در مطالعات بالینی مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات در بیماران مبتلا به UCDs، حداکثر غلظت PAA مشاهده شده بر اساس گروه سنی در جدول 2 نشان داده شده است. جدول 2: اوج غلظت PAA در بیماران مبتلا به UCD تحت درمان با مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات در کارآزمایی های بالینی محدوده سنی مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات دوز میانگین حداکثر غلظت PAA* (SD) اوج میانگین غلظت PAA * (محدوده) کمتر از 2.m2/2m21 (n=1L) (3.4 تا 14 گرم بر متر مربع در روز) 257 (162) 205 (96 تا 707) 2 ماه تا کمتر از 2 سال (17 نفر) 3.3 تا 12.3 میلی لیتر بر متر مربع در روز (3.7 تا 13.5 گرم در متر مربع در روز) 142 (299) 35 (1 تا 1215) 2 سال تا 17 سال (n=53) 1.4 تا 13.7 میلی لیتر در متر مربع در روز (1.5 تا 15.1 گرم در متر مربع در روز) 70 (3 بزرگسالان = 79) 70 (3 بزرگسالان تا 4) 0.6 تا 14 میلی لیتر در متر مربع در روز (0.7 تا 15.4 گرم در متر مربع در روز) 39 (40) 25 (1.6 تا 178) * میکروگرم در میلی لیتر توزیع در شرایط آزمایشگاهی، میزان اتصال پروتئین پلاسما برای 14 متابولیت های C-برچسب شده (بیش از 81% برای متابولیت های C نشاندار شده از 91% تا 21% P) میکروگرم در میلی لیتر)، و 37٪ تا 66% برای PAA (بیش از 5 تا 500 میکروگرم در میلی لیتر). اتصال پروتئین برای PAGN 7٪ تا 12٪ بود و هیچ اثر غلظتی مشاهده نشد. حذف متابولیسم پس از تجویز خوراکی، لیپازهای پانکراس، گلیسرول فنیل بوتیرات را هیدرولیز کرده و PBA را آزاد می کنند. PBA تحت بتا اکسیداسیون به PAA تبدیل می شود، که با گلوتامین در کبد و کلیه از طریق آنزیم فنیل استیل-CoA کونژوگه می شود: L- گلوتامین-N-استیل ترانسفراز برای تشکیل PAGN. متعاقباً PAGN از طریق ادرار دفع می شود. اشباع کونژوگاسیون PAA و گلوتامین برای تشکیل PAGN با افزایش نسبت PAA پلاسما به PAGN با افزایش دوز و با افزایش شدت نارسایی کبدی پیشنهاد شد. در افراد سالم، پس از تجویز 4 میلی‌لیتر، 6 میلی‌لیتر و 9 میلی‌لیتر 3 بار در روز به مدت 3 روز، نسبت میانگین AUC 0-23 ساعت PAA به PAGN به ترتیب 1، 1.25 و 1.6 بود. در یک مطالعه جداگانه، در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی (Child-Pugh B و C)، نسبت میانگین مقادیر C max برای PAA به PAGN در بین تمام بیمارانی که دوزهای 6 میلی‌لیتری و 9 میلی‌لیتری دو بار در روز مصرف کرده بودند، 3 و 7/3 بود. در مطالعات آزمایشگاهی، فعالیت خاص لیپازها برای گلیسرول فنیل بوتیرات به ترتیب کاهشی زیر بود: لیپاز تری گلیسیرید پانکراس، لیپاز کربوکسیل استر، و پروتئین مربوط به لیپاز پانکراس 2. علاوه بر این، گلیسرول فنیل بوتیرات در شرایط آزمایشگاهی توسط استراز استراز انسانی هیدرولیز شد. در این مطالعات آزمایشگاهی، ناپدید شدن کامل گلیسرول فنیل بوتیرات PBA معادل مولی تولید نکرد که نشان دهنده تشکیل متابولیت های تک یا بی استر است. با این حال، تشکیل تک یا بی استرها در انسان مورد مطالعه قرار نگرفت. دفع میانگین (SD) درصد PBA تجویز شده دفع شده به صورت PAGN تقریباً 69% (17) در بزرگسالان و 66% (24) در بیماران کودکان مبتلا به UCD در حالت پایدار بود. PAA و PBA متابولیت های ادراری جزئی را نشان می دهند که هر کدام کمتر از 1٪ از دوز تجویز شده PBA را تشکیل می دهند. سن جمعیت خاص: شبیه‌سازی‌های فارماکوکینتیکی جمعیت کودکان و شبیه‌سازی‌های دوز نشان می‌دهد که سطح بدن مهم‌ترین متغیر کمکی است که تنوع کلیرانس PAA را توضیح می‌دهد. کلیرانس PAA برای بیماران 3 تا 5 ساله، 6 تا 11 و 12 تا 17 ساله با UCD به ترتیب 10.9 L/h، 16.4 L/h و 24.4 L/h بود. در بیماران اطفال مبتلا به UCD (تعداد = 14) در سنین 2 ماه تا کمتر از 2 سال، کلیرانس PAA 6.8 L/h بود. در بیماران کودکان مبتلا به UCD (16=n) در سنین کمتر از 2 ماه، کلیرانس PAA 3.8 L/h بود. میانگین نسبت پیک PAA به PAGN در بیماران UCD با سن کمتر از 2 ماه (میانگین: 1.6؛ محدوده 0.1 تا 7.1) بیشتر از بیماران UCD در سنین 2 ماه تا کمتر از 2 سال بود (میانگین 0.5; محدوده 0.1 تا 1.2). جنسیت در افراد بالغ سالم، یک اثر جنسیتی برای همه متابولیت ها مشاهده شد، به طوری که زنان عموماً دارای غلظت بالاتری از تمام متابولیت ها در پلاسما نسبت به مردان در سطح دوز معین بودند. در افراد زن سالم، میانگین Cmax برای PAA 51 و 120 درصد بیشتر از داوطلبان مرد پس از تجویز 4 میلی‌لیتر و 6 میلی‌لیتر 3 بار در روز به مدت 3 روز بود. دوز نرمال شده میانگین AUC 0-23h برای PAA در زنان 108 درصد بیشتر از مردان بود. نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک گلیسرول فنیل بوتیرات در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه، از جمله مبتلایان به بیماری کلیوی مرحله نهایی (ESRD) یا کسانی که تحت همودیالیز هستند، مطالعه نشده است [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.6)]. نارسایی کبدی اثرات نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک گلیسرول فنیل بوتیرات در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​و شدید (به ترتیب Child-Pugh کلاس A، B و C) که mg/kg 100 گلیسرول فنیل بوتیرات را دو بار در روز به مدت 7 روز دریافت می کردند، مورد مطالعه قرار گرفت. گلیسرول فنیل بوتیرات پلاسما در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی اندازه گیری نشد. پس از دوزهای متعدد مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی Child-Pugh A، B و C، میانگین هندسی AUC t PBA به ترتیب 42٪، 84٪ و 50٪ بیشتر بود، در حالی که میانگین هندسی AUC t PAA در افراد سالم به ترتیب 22٪، و 95٪ بیشتر از افراد سالم بود. در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی Child-Pugh A، B و C، میانگین هندسی AUC t PAGN به ترتیب 42٪، 27٪ و 22٪ کمتر از افراد سالم بود. نسبت PBA دفع شده به صورت PAGN در ادرار در Child-Pugh A، B و C به ترتیب 80%، 58% و 85% و در داوطلبان سالم 67% بود. در مطالعه دیگری در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط و شدید کبدی (Child-Pugh B و C)، میانگین C max PAA 144 میکروگرم در میلی لیتر (محدوده: 14 تا 358 میکروگرم در میلی لیتر) پس از دوز روزانه 6 میلی لیتر گلیسرول فنیل بوتیرات مایع خوراکی دو بار در روز بود، در حالی که میانگین Cmax PAA 29 میکروگرم در میلی لیتر بود. (محدوده: 57 تا 655 میکروگرم در میلی لیتر) پس از دوز روزانه 9 میلی لیتر مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات دو بار در روز. نسبت میانگین مقادیر C max برای PAA به PAGN در بین تمام بیمارانی که دو بار در روز 6 میلی‌لیتر و 9 میلی‌لیتر مصرف می‌کردند، به ترتیب 3 و 7/3 بود. پس از دوزهای متعدد، غلظت PAA بیشتر از 200 میکروگرم در میلی لیتر با نسبت PAA پلاسما به غلظت PAGN بالاتر از 2.5 همراه بود [دوز و تجویز (2.5) را ببینید]. مطالعات تداخل دارویی PBA یا PAA در شرایط آزمایشگاهی CYP1A2 را القا نکردند، که نشان می‌دهد تداخلات دارویی in vivo از طریق القای CYP1A2 بعید است. در مطالعات آزمایشگاهی، PBA در غلظت 800 میکروگرم در میلی لیتر باعث مهار بیش از 60 درصدی برگشت پذیر ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 CYP2C9، CYP2D6 و CYP3A4/5 (فعالیت تستوسترون 6β-هیدروکسیلاز) شد. مطالعه آزمایشگاهی نشان داد که تداخلات دارویی in vivo با سوبستراهای CYP2D6 را نمی توان رد کرد. مهار ایزوآنزیم های CYP 1A2، 2C8، 2C19 و 2D6 توسط PAA در غلظت 2.8 میلی گرم در میلی لیتر در شرایط آزمایشگاهی مشاهده شد. پیامدهای بالینی این نتایج ناشناخته است. اثرات گلیسرول فنیل بوتیرات بر داروهای دیگر میدازولام در افراد سالم، هنگامی که میدازولام خوراکی پس از دوزهای متعدد مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات (4 میلی لیتر سه بار در روز به مدت 3 روز) تحت شرایط تغذیه تجویز شد، میانگین Cmax و AUC برای میدازولام 32% کمتر و 25% کمتر بود. به تنهایی علاوه بر این، میانگین Cmax و AUC برای 1-هیدروکسی میدازولام در مقایسه با تجویز میدازولام به تنهایی به ترتیب 28% و 58% بیشتر بود [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. سلکوکسیب مصرف همزمان مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات تأثیر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک سلکوکسیب، سوبسترای CYP2C9، نداشت. هنگامی که 200 میلی گرم سلکوکسیب به صورت خوراکی همراه با گلیسرول فنیل بوتیرات پس از دوزهای متعدد مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات (4 میلی لیتر سه بار در روز به مدت 6 روز) تحت شرایط تغذیه (یک صبحانه استاندارد 5 دقیقه پس از تجویز سلکوکسیب مصرف شد)، میانگین C max و AUC 8% پس از تجویز celecoxib کمتر از 13% بود. به تنهایی شکل-1

جذب گلیسرول فنیل بوتیرات یک داروی طرفدار PBA است. پس از مصرف خوراکی، PBA توسط لیپازها از ستون فقرات گلیسرول در دستگاه گوارش آزاد می شود. PBA مشتق شده از گلیسرول فنیل بوتیرات بیشتر توسط بتا اکسیداسیون به PAA تبدیل می شود. در افراد بالغ سالم و ناشتا که یک دوز خوراکی 2.9 میلی لیتر بر متر مربع گلیسرول فنیل بوتیرات دریافت کردند، حداکثر سطوح پلاسمایی PBA، PAA و PAGN به ترتیب در 2 ساعت، 4 ساعت و 4 ساعت رخ داد. پس از تجویز تک دوز مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات، غلظت پلاسمایی PBA در 15 نفر از 22 شرکت کننده در اولین زمان نمونه پس از مصرف (25/0 ساعت) قابل اندازه گیری بود. میانگین حداکثر غلظت (C max) برای PBA، PAA و PAGN به ترتیب 37.0 میکروگرم در میلی لیتر، 14.9 میکروگرم در میلی لیتر و 30.2 میکروگرم در میلی لیتر بود. در افراد سالم، گلیسرول فنیل بوتیرات دست نخورده در پلاسما شناسایی شد. در حالی که مطالعه بی نتیجه بود، هیدرولیز ناقص گلیسرول فنیل بوتیرات را نمی توان رد کرد. در افراد سالم، مواجهه سیستمیک با PAA، PBA، و PAGN به صورت وابسته به دوز افزایش یافت. پس از مصرف 4 میلی لیتر مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات 3 بار در روز به مدت 3 روز، میانگین Cmax و AUC 66 میکروگرم بر میلی لیتر و 930 میکروگرم بود.

• h/mL برای PBA و 28 میکروگرم در میلی لیتر و 942 میکروگرم
• h/mL برای PAA، به ترتیب. در همین مطالعه، پس از 6 میلی لیتر مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات سه بار در روز به مدت 3 روز، میانگین Cmax و AUC 100 میکروگرم بر میلی لیتر و 1400 میکروگرم بود.
• h/mL برای PBA و 65 میکروگرم بر میلی لیتر و 2064 میکروگرم
• h/mL برای PAA، به ترتیب. در بیماران بزرگسال مبتلا به UCD که دوزهای متعدد از مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات دریافت می کردند، حداکثر غلظت پلاسمایی در حالت پایدار (Cmax,ss) PBA، PAA و PAGN به ترتیب در 8 ساعت، 12 ساعت و 10 ساعت پس از اولین دوز در روز رخ داد. گلیسرول فنیل بوتیرات دست نخورده در پلاسما در بیماران مبتلا به UCD قابل تشخیص نبود. در مطالعات بالینی مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات در بیماران مبتلا به UCDs، حداکثر غلظت PAA مشاهده شده بر اساس گروه سنی در جدول 2 نشان داده شده است. جدول 2: اوج غلظت PAA در بیماران مبتلا به UCD تحت درمان با مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات در کارآزمایی های بالینی محدوده سنی مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات دوز میانگین حداکثر غلظت PAA* (SD) اوج میانگین غلظت PAA * (محدوده) کمتر از 2.m2/2m21 (n=1L) (3.4 تا 14 گرم بر متر مربع در روز) 257 (162) 205 (96 تا 707) 2 ماه تا کمتر از 2 سال (17 نفر) 3.3 تا 12.3 میلی لیتر بر متر مربع در روز (3.7 تا 13.5 گرم در متر مربع در روز) 142 (299) 35 (1 تا 1215) 2 سال تا 17 سال (n=53) 1.4 تا 13.7 میلی لیتر در متر مربع در روز (1.5 تا 15.1 گرم در متر مربع در روز) 70 (3 بزرگسالان = 79) 70 (3 بزرگسالان تا 4) 0.6 تا 14 میلی لیتر در متر مربع در روز (0.7 تا 15.4 گرم در متر مربع در روز) 39 (40) 25 (1.6 تا 178) * میکروگرم در میلی لیتر توزیع در شرایط آزمایشگاهی، میزان اتصال پروتئین پلاسما برای 14 متابولیت های C-برچسب شده (بیش از 81% برای متابولیت های C نشاندار شده از 91% تا 21% P) میکروگرم در میلی لیتر)، و 37٪ تا 66% برای PAA (بیش از 5 تا 500 میکروگرم در میلی لیتر). اتصال پروتئین برای PAGN 7٪ تا 12٪ بود و هیچ اثر غلظتی مشاهده نشد. حذف متابولیسم پس از تجویز خوراکی، لیپازهای پانکراس، گلیسرول فنیل بوتیرات را هیدرولیز کرده و PBA را آزاد می کنند. PBA تحت بتا اکسیداسیون به PAA تبدیل می شود، که با گلوتامین در کبد و کلیه از طریق آنزیم فنیل استیل-CoA کونژوگه می شود: L- گلوتامین-N-استیل ترانسفراز برای تشکیل PAGN. متعاقباً PAGN از طریق ادرار دفع می شود. اشباع کونژوگاسیون PAA و گلوتامین برای تشکیل PAGN با افزایش نسبت PAA پلاسما به PAGN با افزایش دوز و با افزایش شدت نارسایی کبدی پیشنهاد شد. در افراد سالم، پس از تجویز 4 میلی‌لیتر، 6 میلی‌لیتر و 9 میلی‌لیتر 3 بار در روز به مدت 3 روز، نسبت میانگین AUC 0-23 ساعت PAA به PAGN به ترتیب 1، 1.25 و 1.6 بود. در یک مطالعه جداگانه، در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی (Child-Pugh B و C)، نسبت میانگین مقادیر C max برای PAA به PAGN در بین تمام بیمارانی که دوزهای 6 میلی‌لیتری و 9 میلی‌لیتری دو بار در روز مصرف کرده بودند، 3 و 7/3 بود. در مطالعات آزمایشگاهی، فعالیت خاص لیپازها برای گلیسرول فنیل بوتیرات به ترتیب کاهشی زیر بود: لیپاز تری گلیسیرید پانکراس، لیپاز کربوکسیل استر، و پروتئین مربوط به لیپاز پانکراس 2. علاوه بر این، گلیسرول فنیل بوتیرات در شرایط آزمایشگاهی توسط استراز استراز انسانی هیدرولیز شد. در این مطالعات آزمایشگاهی، ناپدید شدن کامل گلیسرول فنیل بوتیرات PBA معادل مولی تولید نکرد که نشان دهنده تشکیل متابولیت های تک یا بی استر است. با این حال، تشکیل تک یا بی استرها در انسان مورد مطالعه قرار نگرفت. دفع میانگین (SD) درصد PBA تجویز شده دفع شده به صورت PAGN تقریباً 69% (17) در بزرگسالان و 66% (24) در بیماران کودکان مبتلا به UCD در حالت پایدار بود. PAA و PBA متابولیت های ادراری جزئی را نشان می دهند که هر کدام کمتر از 1٪ از دوز تجویز شده PBA را تشکیل می دهند. سن جمعیت خاص: شبیه‌سازی‌های فارماکوکینتیکی جمعیت کودکان و شبیه‌سازی‌های دوز نشان می‌دهد که سطح بدن مهم‌ترین متغیر کمکی است که تنوع کلیرانس PAA را توضیح می‌دهد. کلیرانس PAA برای بیماران 3 تا 5 ساله، 6 تا 11 و 12 تا 17 ساله با UCD به ترتیب 10.9 L/h، 16.4 L/h و 24.4 L/h بود. در بیماران اطفال مبتلا به UCD (تعداد = 14) در سنین 2 ماه تا کمتر از 2 سال، کلیرانس PAA 6.8 L/h بود. در بیماران کودکان مبتلا به UCD (16=n) در سنین کمتر از 2 ماه، کلیرانس PAA 3.8 L/h بود. میانگین نسبت پیک PAA به PAGN در بیماران UCD با سن کمتر از 2 ماه (میانگین: 1.6؛ محدوده 0.1 تا 7.1) بیشتر از بیماران UCD در سنین 2 ماه تا کمتر از 2 سال بود (میانگین 0.5; محدوده 0.1 تا 1.2). جنسیت در افراد بالغ سالم، یک اثر جنسیتی برای همه متابولیت ها مشاهده شد، به طوری که زنان عموماً دارای غلظت بالاتری از تمام متابولیت ها در پلاسما نسبت به مردان در سطح دوز معین بودند. در افراد زن سالم، میانگین Cmax برای PAA 51 و 120 درصد بیشتر از داوطلبان مرد پس از تجویز 4 میلی‌لیتر و 6 میلی‌لیتر 3 بار در روز به مدت 3 روز بود. دوز نرمال شده میانگین AUC 0-23h برای PAA در زنان 108 درصد بیشتر از مردان بود. نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک گلیسرول فنیل بوتیرات در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه، از جمله مبتلایان به بیماری کلیوی مرحله نهایی (ESRD) یا کسانی که تحت همودیالیز هستند، مطالعه نشده است [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.6)]. نارسایی کبدی اثرات نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک گلیسرول فنیل بوتیرات در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​و شدید (به ترتیب Child-Pugh کلاس A، B و C) که mg/kg 100 گلیسرول فنیل بوتیرات را دو بار در روز به مدت 7 روز دریافت می کردند، مورد مطالعه قرار گرفت. گلیسرول فنیل بوتیرات پلاسما در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی اندازه گیری نشد. پس از دوزهای متعدد مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی Child-Pugh A، B و C، میانگین هندسی AUC t PBA به ترتیب 42٪، 84٪ و 50٪ بیشتر بود، در حالی که میانگین هندسی AUC t PAA در افراد سالم به ترتیب 22٪، و 95٪ بیشتر از افراد سالم بود. در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی Child-Pugh A، B و C، میانگین هندسی AUC t PAGN به ترتیب 42٪، 27٪ و 22٪ کمتر از افراد سالم بود. نسبت PBA دفع شده به صورت PAGN در ادرار در Child-Pugh A، B و C به ترتیب 80%، 58% و 85% و در داوطلبان سالم 67% بود. در مطالعه دیگری در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط و شدید کبدی (Child-Pugh B و C)، میانگین C max PAA 144 میکروگرم در میلی لیتر (محدوده: 14 تا 358 میکروگرم در میلی لیتر) پس از دوز روزانه 6 میلی لیتر گلیسرول فنیل بوتیرات مایع خوراکی دو بار در روز بود، در حالی که میانگین Cmax PAA 29 میکروگرم در میلی لیتر بود. (محدوده: 57 تا 655 میکروگرم در میلی لیتر) پس از دوز روزانه 9 میلی لیتر مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات دو بار در روز. نسبت میانگین مقادیر C max برای PAA به PAGN در بین تمام بیمارانی که دو بار در روز 6 میلی‌لیتر و 9 میلی‌لیتر مصرف می‌کردند، به ترتیب 3 و 7/3 بود. پس از دوزهای متعدد، غلظت PAA بیشتر از 200 میکروگرم در میلی لیتر با نسبت PAA پلاسما به غلظت PAGN بالاتر از 2.5 همراه بود [دوز و تجویز (2.5) را ببینید]. مطالعات تداخل دارویی PBA یا PAA در شرایط آزمایشگاهی CYP1A2 را القا نکردند، که نشان می‌دهد تداخلات دارویی in vivo از طریق القای CYP1A2 بعید است. در مطالعات آزمایشگاهی، PBA در غلظت 800 میکروگرم در میلی لیتر باعث مهار بیش از 60 درصدی برگشت پذیر ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 CYP2C9، CYP2D6 و CYP3A4/5 (فعالیت تستوسترون 6β-هیدروکسیلاز) شد. مطالعه آزمایشگاهی نشان داد که تداخلات دارویی in vivo با سوبستراهای CYP2D6 را نمی توان رد کرد. مهار ایزوآنزیم های CYP 1A2، 2C8، 2C19 و 2D6 توسط PAA در غلظت 2.8 میلی گرم در میلی لیتر در شرایط آزمایشگاهی مشاهده شد. پیامدهای بالینی این نتایج ناشناخته است. اثرات گلیسرول فنیل بوتیرات بر داروهای دیگر میدازولام در افراد سالم، هنگامی که میدازولام خوراکی پس از دوزهای متعدد مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات (4 میلی لیتر سه بار در روز به مدت 3 روز) تحت شرایط تغذیه تجویز شد، میانگین Cmax و AUC برای میدازولام 32% کمتر و 25% کمتر بود. به تنهایی علاوه بر این، میانگین Cmax و AUC برای 1-هیدروکسی میدازولام در مقایسه با تجویز میدازولام به تنهایی به ترتیب 28% و 58% بیشتر بود [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. سلکوکسیب مصرف همزمان مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات تأثیر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک سلکوکسیب، سوبسترای CYP2C9، نداشت. هنگامی که 200 میلی گرم سلکوکسیب به صورت خوراکی همراه با گلیسرول فنیل بوتیرات پس از دوزهای متعدد مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات (4 میلی لیتر سه بار در روز به مدت 6 روز) تحت شرایط تغذیه (یک صبحانه استاندارد 5 دقیقه پس از تجویز سلکوکسیب مصرف شد)، میانگین C max و AUC 8% پس از تجویز celecoxib کمتر از 13% بود. به تنهایی

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید که برچسب بیمار مورد تایید FDA (راهنمای دارو) را مطالعه کند. سمیت عصبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. به بیماران/مراقبان اطلاع دهید که واکنش‌های نامطلوب مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات گاهی اوقات مشابه علائم آمونیاک خون بالا است. عوارض جانبی عصبی نیز ممکن است با متابولیت اصلی گلیسرول فنیل بوتیرات، PAA مرتبط باشد و ممکن است برگشت پذیر باشد. آزمایش خون برای PAA ممکن است برای اندازه گیری مقدار PAA در خون انجام شود. به بیمار/مراقب آموزش دهید که در صورتی که بیمار تجربه کرد، فوراً با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تماس بگیرد: تهوع، استفراغ، سردرد، خستگی، خواب‌آلودگی، سبکی سر، گیجی، تشدید نوروپاتی از پیش موجود، بی‌حسی، اختلال حافظه، دیسگوزی یا هیپواکوزیس. شیردهی به بیماران توصیه کنید که در طول درمان با مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات، شیردهی توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. نحوه مصرف به بیماران دستور دهید مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات را با غذا یا شیر خشک مصرف کنند و مستقیماً از طریق سرنگ خوراکی در دهان تزریق کنند. به بیماران آموزش دهید که از بطری مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات و سرنگ خوراکی به شرح زیر استفاده کنند: با هر بطری جدیدی که باز می شود، از یک آداپتور جدید درب بطری قابل بسته شدن استفاده کنید. بطری مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات را باز کنید و روی آداپتور جدید درب بطری که قابل باز شدن است بچرخانید. برای برداشتن هر دوز تجویز شده از مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات از یک سرنگ خوراکی جدید و خشک استفاده کنید. پس از هر دوز سرنگ خوراکی را دور بریزید. بعد از هر بار استفاده، زبانه متصل شده روی آداپتور درب بطری قابل بسته شدن را محکم ببندید. آداپتور درب بطری قابل بسته شدن مجدد را آبکشی نکنید. بطری و محتویات باقیمانده را 28 روز پس از باز کردن دور بیندازید. اگر آب یا رطوبت وارد بطری مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات شود، محتویات آن از نظر ظاهری کدر می شود. اگر محتویات بطری در هر زمان کدر شد، از مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات باقیمانده در بطری استفاده نکنید و آن را به داروخانه برگردانید تا دور ریخته شود. دستور دهید که مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات باید درست قبل از شیردهی در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می کنند تجویز شود. به بیماران آموزش دهید که گلیسرول فنیل بوتیرات را به صورت خوراکی مصرف کنند، حتی اگر لوله بینی معده و/یا لوله گاستروستومی دارند. برای بیمارانی که نمی توانند قورت دهند و دارای لوله بینی معده یا لوله گاستروستومی هستند، به بیماران/مراقبان دستور دهید که مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات را به شرح زیر تجویز کنند: از یک سرنگ خوراکی خشک جدید برای برداشتن دوز تجویز شده مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات از بطری استفاده کنید. نوک سرنگ را داخل لوله گاستروستومی/نزوگاستریک قرار دهید. با استفاده از پیستون سرنگ، مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات را داخل لوله بریزید. از یک سرنگ جداگانه برای شستشوی لوله بینی معده/گاستروستومی استفاده کنید. یک بار با 10 میلی لیتر آب یا شیر خشک بشویید و اجازه دهید آبکش تخلیه شود. در صورت نیاز، بار دوم با 10 میلی لیتر آب یا فرمول اضافی شستشو دهید تا لوله پاک شود. توزیع کننده: Zydus Pharmaceuticals (USA) Inc. Pennington NJ 08534 Made in India 31750326 R0 GUIDE MEDICATION Glycerol phenylbutyrate (glis-er-ol fen-il-bue-ti-rate) مایع خوراکی مهم ترین اطلاعاتی که باید در مورد مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات بدانم چیست؟ مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات ممکن است عوارض جانبی جدی ایجاد کند، از جمله: مشکلات سیستم عصبی (سمیت عصبی). فنیل استات (PAA)، محصول تجزیه گلیسرول فنیل بوتیرات، ممکن است عوارض جانبی سیستم عصبی ایجاد کند. اگر در حین مصرف مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات، هر یک از علائم زیر را مشاهده کردید، فوراً با پزشک خود تماس بگیرید یا کمک پزشکی دریافت کنید:

• خواب آلودگی
• بدتر شدن بی حسی، گزگز، یا سوزش در دست ها یا پاها
• سبکی سر
• سردرد
• تغییر در طعم
• احساس خستگی (خستگی)
• مشکلات شنوایی
• حالت تهوع
• سردرگمی
• استفراغ
• مشکلات مربوط به حافظه پزشک ممکن است آزمایش خون برای اندازه گیری مقدار PAA در خون شما در طول درمان با مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات انجام دهد. مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات چیست؟
• مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات یک داروی تجویزی است که برای مدیریت طولانی مدت سطوح بالای آمونیاک خون (هیپرآمونمی) ناشی از وضعیتی به نام اختلال چرخه اوره (UCD) استفاده می شود. اگر نمی توان UCD را تنها با رژیم غذایی کم پروتئین و مکمل های غذایی کنترل کرد، مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات باید استفاده شود. مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات باید همراه با رژیم غذایی کم پروتئین و در برخی موارد مکمل های غذایی استفاده شود.
• مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات برای درمان حاد هیپرآمونمی در افراد مبتلا به UCD استفاده نمی شود.
• مشخص نیست که آیا مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات برای درمان کمبود N-acetylglutamate synthase (NAGS) ایمن و موثر است یا خیر. اگر به فنیل بوتیرات حساسیت دارید از مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات استفاده نکنید. اگر در حین مصرف مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات دچار خس خس سینه، تنگی نفس، سرفه، فشار خون پایین، گرگرفتگی، حالت تهوع یا بثورات پوستی شدید، با پزشک خود تماس بگیرید یا به نزدیکترین اورژانس بیمارستان بروید. قبل از مصرف مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات، پزشک خود را در مورد تمام شرایط پزشکی خود مطلع کنید، از جمله موارد زیر:
• مشکلات کبدی یا کلیوی دارند
• مشکلات لوزالمعده یا روده (روده) دارند
• باردار هستند یا قصد باردار شدن دارند. معلوم نیست که مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات به جنین شما آسیب برساند یا خیر.
• شیر می دهند یا قصد شیر دادن دارند. مشخص نیست که آیا گلیسرول فنیل بوتیرات وارد شیر مادر می شود یا خیر. شیردهی در طول درمان با مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات توصیه نمی شود. در صورت مصرف مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات با پزشک خود در مورد بهترین راه برای تغذیه کودک خود صحبت کنید. در مورد تمام داروهایی که مصرف می کنید، از جمله داروهای نسخه ای و بدون نسخه، ویتامین ها، مکمل های غذایی و گیاهی به پزشک خود اطلاع دهید. داروهای مصرفی خود را بشناسید. فهرستی از آنها را نگه دارید تا در صورت دریافت داروی جدید به پزشک و داروساز خود نشان دهید. چگونه باید مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات مصرف کنم؟
• مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات را دقیقاً همانطور که پزشک به شما گفته است مصرف کنید.
• پزشک به شما خواهد گفت که چه مقدار مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات مصرف کنید و چه زمانی آن را مصرف کنید.
• در صورت نیاز پزشک ممکن است دوز مصرفی شما را تغییر دهد.
• مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات را با غذا یا شیر خشک مصرف کنید.
• در نوزادی که با شیر مادر تغذیه می کند، مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات را درست قبل از شیردهی به او بدهید.
• گلیسرول فنیل بوتیرات یک مایع خوراکی است که از طریق دهان و با استفاده از سرنگ خوراکی مصرف می شود.
• در صورت نداشتن سرنگ خوراکی و آداپتور درب بطری قابل بسته شدن مجدد برای هر بطری که دریافت می کنید از داروساز خود بخواهید.
• از بطری مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات و سرنگ خوراکی به شرح زیر استفاده کنید: O با هر بطری مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات جدید که باز می شود، از یک آداپتور جدید درب بطری قابل بسته شدن استفاده کنید. O بطری مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات را باز کنید و آداپتور جدید درب بطری را بچرخانید. O از یک سرنگ خوراکی خشک جدید برای حذف هر دوز تجویز شده از مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات استفاده کنید. O پس از هر دوز سرنگ خوراکی را دور بیندازید (دور بیندازید). O زبانه متصل شده روی آداپتور درب بطری قابل بسته شدن را پس از هر بار استفاده محکم ببندید. O آداپتور درب بطری قابل بسته شدن مجدد را آبکشی نکنید. O اگر آب یا رطوبت وارد بطری مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات شود، محتویات آن کدر می شود. اگر محتویات آن در هر زمانی کدر به نظر می رسد، از مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات باقیمانده استفاده نکنید و بطری را به داروخانه خود برگردانید تا دور بیندازید. O بطری و هر مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات استفاده نشده را 28 روز پس از باز کردن دور بیندازید.
• اگر لوله بینی معده یا گاستروستومی در جای خود دارید و می توانید قورت دهید، باید مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات را از طریق دهان مصرف کنید.
• رژیمی را که پزشک به شما می دهد ادامه دهید.
• اگر مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات بیش از حد مصرف می کنید، با پزشک یا مرکز کنترل مسمومیت خود به شماره 1-800-222-1222 تماس بگیرید یا بلافاصله به اورژانس بیمارستان مراجعه کنید. برای افرادی که نمی توانند قورت دهند و دارای لوله بینی معده یا گاستروستومی هستند، مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات باید به شرح زیر داده شود:
• از یک سرنگ خوراکی خشک جدید برای خارج کردن هر دوز تجویز شده از مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات از بطری استفاده کنید.
• نوک سرنگ را داخل لوله بینی معده یا گاستروستومی قرار دهید و پیستون سرنگ را فشار دهید تا مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات وارد لوله شود.
• از یک سرنگ جداگانه برای شستشوی لوله بینی معده یا گاستروستومی استفاده کنید. 10 میلی لیتر آب یا شیر خشک را به سرنگ اضافه کنید و پیستون سرنگ را فشار دهید تا باقیمانده دارو از لوله بینی معده یا لوله گوارش به معده تخلیه شود.
• در صورت نیاز، لوله بینی معده یا گاستروستومی را مجدداً با 10 میلی لیتر آب یا شیر خشک بشویید تا لوله بینی معده یا گاستروستومی پاک شود. عوارض جانبی احتمالی مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات چیست؟ گلیسرول فنیل بوتیرات ممکن است عوارض جانبی جدی ایجاد کند، از جمله:
• رجوع کنید به "مهم ترین اطلاعاتی که باید در مورد مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات بدانم چیست؟" شایع ترین عوارض جانبی مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات در بزرگسالان عبارتند از:
• اسهال
• استفراغ
• گاز
• خستگی
• سردرد
• کاهش اشتها
• درد شکم (معده).
• سوء هاضمه یا سوزش سر دل شایع ترین عوارض جانبی مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات در کودکان 2 سال تا 17 سال عبارتند از:
• درد بالای شکم (معده).
• اسهال
• راش
• کاهش اشتها
• حالت تهوع
• سردرد
• استفراغ شایع ترین عوارض جانبی مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات در کودکان 2 ماهه تا کمتر از 2 سال عبارتند از:
• تعداد کم گلبول های سفید خون (نوتروپنی)
• سرفه
• استفراغ
• گرفتگی بینی
• یبوست
• آبریزش بینی
• اسهال
• بثورات پوستی
• تب
• برجستگی های گرد کوچک روی پوست
• کاهش مصرف غذا شایع ترین عوارض جانبی مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات در کودکان کمتر از 2 ماه عبارتند از:
• استفراغ
• تعداد کم نوتروفیل خون (نوع گلبول سفید) (نوتروپنی)
• راش
• افزایش تعداد گلبول های سفید خون (لنفوسیتوز)
• رفلاکس معده به مری
• اسهال
• افزایش سطح آنزیم های کبدی در خون
• گاز
• کاهش اشتها و کاهش مصرف غذا
• یبوست
• تعداد کم گلبول های قرمز خون (کم خونی)
• تب
• سرفه
• خواب آلودگی (بی حالی)
• از دست دادن بیش از حد مایعات بدن (کم آبی)
• تحریک پذیری
• اسید بیش از حد در خون (اسیدوز)
• تحریک
• تعداد پلاکت خون بالا (ترومبوسیتوز)
• تعداد کم پلاکت خون (ترومبوسیتوپنی) اینها همه عوارض جانبی احتمالی مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات نیستند. برای مشاوره پزشکی در مورد عوارض جانبی با پزشک خود تماس بگیرید. ممکن است عوارض جانبی را به FDA با شماره 1-800-FDA-1088 گزارش دهید. چگونه باید مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات را ذخیره کنم؟
• مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات را در دمای 68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت (20 تا 25 درجه سانتیگراد) نگهداری کنید. مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات و تمام داروها را دور از دسترس کودکان نگهداری کنید. اطلاعات کلی در مورد استفاده ایمن و موثر از مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات. گاهی اوقات داروها برای مقاصدی غیر از موارد ذکر شده در راهنمای دارویی تجویز می شوند. از مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات برای شرایطی که برای آن تجویز نشده است استفاده نکنید. مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات را به افراد دیگر ندهید، حتی اگر علائم مشابه شما را داشته باشند. ممکن است به آنها آسیب برساند. می توانید از پزشک یا داروساز خود اطلاعاتی در مورد مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات که برای متخصصان سلامت نوشته شده است بخواهید. مواد تشکیل دهنده مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات چیست؟ ماده فعال: گلیسرول فنیل بوتیرات توزیع شده توسط: Zydus Pharmaceuticals (USA) Inc. Pennington NJ 08534 Made in India این راهنمای دارویی توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده تایید شده است. 51750326 R0 تجدید نظر: 4/2026