گلیسرول فنیل بوتیرات خوراکی

• مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات باید توسط یک پزشک با تجربه در مدیریت UCD تجویز شود. برای تجویز و آماده سازی، به اطلاعات کامل نسخه مراجعه کنید. (2.1، 2.6) تغییر از قرص یا پودر سدیم فنیل بوتیرات به مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات:
• بیماران باید دوز گلیسرول فنیل بوتیرات را دریافت کنند که حاوی همان مقدار فنیل بوتیریک اسید است، برای تبدیل به اطلاعات کامل نسخه مراجعه کنید. (2.2) دوز اولیه در بیماران فنیل بوتیرات ساده (2.3):
• محدوده دوز توصیه شده 4.5 تا 11.2 میلی لیتر بر متر مربع در روز (5 تا 12.4 گرم بر متر مربع در روز) است.
• برای بیمارانی که مقداری فعالیت آنزیمی باقیمانده به اندازه کافی با محدودیت های غذایی کنترل نمی شود، دوز شروع توصیه شده 4.5 میلی لیتر بر متر مربع در روز است.
• ظرفیت تخمینی اوره مصنوعی، رژیم غذایی بیمار را در نظر بگیرید
• مصرف پروتئین و رعایت رژیم غذایی تنظیم دوز و نظارت:
• برای تعیین نیاز به تیتراسیون دوز، سطوح آمونیاک پلاسما را دنبال کنید. (2.4) تغییرات دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی:
• دوز را در انتهای پایین محدوده شروع کنید. ( 2.5 , 8.7 )

2.1 دستورالعمل های تجویز مهم گلیسرول فنیل بوتیرات مایع خوراکی باید توسط یک پزشک با تجربه در مدیریت UCD تجویز شود. به بیماران آموزش دهید که مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات را با غذا یا شیر خشک مصرف کنند و مستقیماً از طریق سرنگ خوراکی در دهان تزریق کنند. به بیماران آموزش دهید که از شیشه مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات و سرنگ خوراکی به شرح زیر استفاده کنند: با هر بطری جدیدی که باز می شود، از یک آداپتور جدید درب بطری با قابلیت بسته شدن مجدد استفاده کنید. بطری مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات را باز کنید و روی آداپتور جدید درب بطری که قابل باز شدن است بچرخانید. برای برداشتن هر دوز تجویز شده از مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات از یک سرنگ خوراکی جدید و خشک استفاده کنید. پس از هر دوز سرنگ خوراکی را دور بریزید. بعد از هر بار استفاده، زبانه متصل شده روی آداپتور درب بطری قابل بسته شدن را محکم ببندید. آداپتور درب بطری قابل بسته شدن مجدد را آبکشی نکنید. بطری و محتویات باقیمانده را 28 روز پس از باز کردن دور بیندازید. اگر آب یا رطوبت وارد بطری مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات شود، محتویات آن از نظر ظاهری کدر می شود. اگر محتویات بطری در هر زمان کدر شد، از مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات باقیمانده در بطری استفاده نکنید و آن را به داروخانه برگردانید تا دور ریخته شود. دستور دهید که مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات باید درست قبل از شیردهی در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می کنند تجویز شود. برای بیمارانی که نمی توانند قورت دهند، به دستورالعمل های تجویز مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات توسط لوله بینی معده یا لوله گاستروستومی مراجعه کنید [به مقدار و نحوه مصرف (2.6) مراجعه کنید]. برای بیمارانی که به حجم کمتر از 1 میلی لیتر در هر دوز از طریق لوله بینی معده یا لوله گاستروستومی نیاز دارند، دوز تحویلی ممکن است کمتر از حد پیش بینی شده باشد. این بیماران را با استفاده از سطوح آمونیاک از نزدیک تحت نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.6) مراجعه کنید]. دوزهای توصیه شده برای بیمارانی که از فنیل بوتیرات سدیم به مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات تغییر می دهند و بیمارانی که ساده از فنیل بوتیریک اسید استفاده می کنند متفاوت است [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3) را ببینید]. برای هر دو زیرجمعیت: بیماران 2 سال و بالاتر: مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات را در 3 دوز به طور مساوی تقسیم کنید که هر کدام به نزدیکترین 0.5 میلی لیتر گرد شده است. بیماران کمتر از 2 سال: مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات را در 3 دوز یا بیشتر به طور مساوی تقسیم کنید که هر دوز به نزدیکترین 0.1 میلی لیتر گرد شده است. حداکثر دوز کل روزانه 17.5 میلی لیتر (19 گرم) است. مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات باید با محدودیت پروتئین در رژیم غذایی و در برخی موارد مکمل های غذایی (مانند اسیدهای آمینه ضروری، آرژنین، سیترولین، مکمل های کالری بدون پروتئین) استفاده شود.

2.2 تغییر از سدیم فنیل بوتیرات به مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات بیمارانی که از سدیم فنیل بوتیرات به مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات تغییر می‌دهند باید مقداری از مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات دریافت کنند که حاوی همان مقدار اسید فنیل بوتی باشد. تبدیل به شرح زیر است: مجموع دوز روزانه گلیسرول فنیل بوتیرات (mL) = کل دوز روزانه قرص فنیل بوتیرات سدیم (گرم) x 0.86 دوز کل روزانه گلیسرول فنیل بوتیرات (mL) = کل دوز روزانه پودر فنیل بوتیرات سدیم (گرم) x 0.81 در هر دوز هر دوز. بیمارانی که فنیل بوتیرات ندارند محدوده دوز توصیه شده، بر اساس سطح بدن، در بیمارانی که فنیل بوتیرات (PBA) ندارند، 4.5 تا 11.2 است. میلی لیتر بر متر مربع در روز (5 تا 4/12 گرم بر متر مربع در روز). برای بیماران با مقداری فعالیت آنزیمی باقیمانده که به اندازه کافی با محدودیت پروتئین کنترل نمی شوند، دوز اولیه توصیه شده 4.5 میلی لیتر بر متر مربع در روز است. در تعیین دوز اولیه مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات در بیمارانی که درمان نکرده اند، ظرفیت ترکیبی اوره باقیمانده بیمار، نیاز پروتئین رژیم غذایی و رعایت رژیم غذایی را در نظر بگیرید. پروتئین جیره تقریباً 16 درصد وزنی نیتروژن دارد. با توجه به اینکه تقریباً 47٪ از نیتروژن رژیم غذایی به عنوان مواد زائد دفع می شود و تقریباً 70٪ از دوز تجویز شده PBA به فنیل استیل گلوتامین ادرار (U-PAGN) تبدیل می شود، دوز اولیه تخمینی گلیسرول فنیل بوتیرات مایع خوراکی برای یک دوره 24 ساعته در هر گلیسراتول مایع در لیتر 0.6 است. پروتئین رژیم غذایی مصرف شده در هر دوره 24 ساعته. کل دوز روزانه نباید از 17.5 میلی لیتر تجاوز کند.

2.4 تنظیم دوز و نظارت در طول درمان با مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات، بیماران باید از نظر بالینی و سطح آمونیاک پلاسما برای تعیین نیاز به تیتراسیون دوز پیگیری شوند. در طول درمان با مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات و هنگام تغییر دوز مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات، سطح آمونیاک پلاسما را به دقت کنترل کنید. روش‌های مورد استفاده برای اندازه‌گیری سطوح آمونیاک پلاسما در آزمایشگاه‌های فردی متفاوت است و مقادیر به‌دست‌آمده با استفاده از روش‌های سنجش مختلف ممکن است قابل تعویض نباشند. محدوده طبیعی و سطوح هدف درمانی برای آمونیاک پلاسما به روش سنجش مورد استفاده توسط آزمایشگاه فردی بستگی دارد. در طول درمان با مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات، به محدوده نرمال مخصوص سنجش و محدوده هدف درمانی برای آمونیاک پلاسما مراجعه کنید. آمونیاک پلاسما طبیعی در بیماران تحت درمان با مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات که علائم عصبی را تجربه می کنند (مانند. تهوع، استفراغ، سردرد، خواب آلودگی یا گیجی) در صورت عدم وجود آمونیاک بالای پلاسما یا سایر بیماری های تداخلی برای توضیح این علائم، کاهش دوز مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات را در نظر بگیرید و بیماران را از نظر بالقوه سمیت عصبی ناشی از غلظت بالای فنیل استات (PAA) تحت نظارت بالینی قرار دهید. در صورت وجود، اندازه گیری غلظت PAA پلاسما و فنیل استیل گلوتامین پلاسما (PAGN) برای محاسبه نسبت PAA پلاسما به PAGN که ممکن است به هدایت دوز خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات کمک کند. نسبت PAA به PAGN معمولاً در بیماران مبتلا به UCD که تجمع قابل توجهی PAA پلاسما نداشتند کمتر از 1 بوده است. به طور کلی، نسبت PAA به PAGN بالا ممکن است نشان دهنده واکنش کونژوگاسیون کندتر یا کم کارآمدتر برای تشکیل PAGN باشد که ممکن است منجر به افزایش PAA بدون تبدیل بیشتر به PAGN شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. افزایش آمونیاک پلاسما در بیماران 6 سال و بالاتر، هنگامی که آمونیاک پلاسما افزایش می یابد، دوز مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات را افزایش دهید تا آمونیاک پلاسما ناشتا را تا کمتر از نصف حد بالای طبیعی (ULN) حفظ کنید. در نوزادان و بیماران اطفال زیر 6 سال، اگر دریافت آمونیاک ناشتا به دلیل تغذیه مکرر مشکل ساز است، دوز مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات را تنظیم کنید تا اولین آمونیاک صبح برای سن کمتر از ULN باشد. در صورت موجود بودن، نسبت PAA به PAGN در همان نمونه پلاسما ممکن است اطلاعات بیشتری را برای کمک به تصمیم گیری های تنظیم دوز ارائه دهد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. دریافت پروتئین رژیمی در صورت وجود، ممکن است از اندازه گیری فنیل استیل گلوتامین (U-PAGN) ادرار برای کمک به تنظیم دوز مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات استفاده شود. هر گرم U-PAGN دفع شده طی 24 ساعت، نیتروژن زائد تولید شده از 1.4 گرم پروتئین رژیم غذایی را پوشش می دهد. اگر دفع U-PAGN برای پوشش پروتئین دریافتی روزانه در رژیم غذایی کافی نباشد و آمونیاک ناشتا بیشتر از نصف ULN باشد، دوز مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات باید افزایش یابد. مقدار تنظیم دوز باید بر روی مقدار پروتئین رژیمی که پوشش داده نشده است، همانطور که با خروجی 24 ساعته U-PAGN نشان داده شده است، و دوز خوراکی مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات مورد نیاز به ازای هر گرم پروتئین رژیم غذایی مصرف شده و حداکثر دوز کل روزانه (یعنی 17.5 میلی لیتر) مشخص می شود. هنگام تصمیم گیری برای تنظیم دوز بر اساس U-PAGN، استفاده بیمار از داروهای همزمان مانند پروبنسید را در نظر بگیرید. پروبنسید ممکن است منجر به کاهش دفع ادراری PAGN شود [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید].

2.5 تغییر دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​تا شدید، دوز شروع توصیه شده در انتهای پایین محدوده دوز توصیه شده (4.5 میلی لیتر در متر مربع در روز) است و دوز باید در کمترین مقدار لازم برای کنترل آمونیاک در پلاسما نگهداری شود (Specific 7.

2.6 آماده سازی برای تجویز لوله بینی معده یا لوله گاستروستومی توصیه می شود که همه بیمارانی که می توانند قورت دهند از مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات به صورت خوراکی استفاده کنند، حتی آنهایی که لوله های بینی معده و/یا لوله های گاستروستومی دارند. برای بیمارانی که نمی توانند قورت دهند، می توان از لوله بینی معده یا لوله گاستروستومی برای تجویز مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات به شرح زیر استفاده کرد: از یک سرنگ خوراکی خشک جدید برای خارج کردن هر دوز تجویز شده مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات از بطری استفاده کنید. نوک سرنگ را داخل لوله بینی معده/گاستروستومی قرار دهید. با استفاده از پیستون سرنگ، مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات را داخل لوله بریزید. از یک سرنگ جداگانه برای شستشوی لوله بینی معده/گاستروستومی استفاده کنید. یک بار با 10 میلی لیتر آب یا شیر خشک بشویید و اجازه دهید آبکش تخلیه شود. در صورت نیاز، بار دوم با 10 میلی لیتر آب یا فرمول اضافی شستشو دهید تا لوله پاک شود. برای بیمارانی که به حجم کمتر از 1 میلی لیتر در هر دوز از طریق لوله بینی معده یا لوله گاستروستومی نیاز دارند، به دلیل چسبیدن مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات به لوله پلاستیکی، دوز تحویلی ممکن است کمتر از حد انتظار باشد. بنابراین، این بیماران باید با استفاده از سطوح آمونیاک پس از شروع مصرف مایع خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات یا تنظیم دوز، به دقت تحت نظر قرار گیرند.

شیردهی: شیردهی توصیه نمی شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های محدود موجود در مورد استفاده از گلیسرول فنیل بوتیرات در زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو در مورد نقایص مادرزادی و سقط جنین کافی نیست. در یک مطالعه تولید مثل حیوانی، تجویز گلیسرول فنیل بوتیرات خوراکی به خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی با دوزهای 2.7 برابر دوز 6.87 میلی‌لیتر بر متر مربع در روز در بیماران بالغ منجر به سمیت مادری شد، اما تأثیری بر رشد جنین و جنین نداشت. علاوه بر این، با تجویز گلیسرول فنیل بوتیرات خوراکی به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی با دوز 1.9 برابر 6.87 میلی‌لیتر بر متر مربع در روز در بیماران بالغ، هیچ اثر منفی روی رشد مشاهده نشد. با این حال، سمیت مادر، کاهش وزن جنین، و تغییرات در رشد اسکلتی در موش‌های باردار مشاهده شد که گلیسرول فنیل بوتیرات خوراکی در طول اندام‌زایی با دوزهای بیشتر یا مساوی 5.7 برابر دوز 6.87 میلی‌لیتر بر متر مربع در روز در بیماران بالغ دریافت کردند [به داده‌ها مراجعه کنید]. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده ها Animal Data تجویز خوراکی گلیسرول فنیل بوتیرات در طول دوره اندام زایی تا 350 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش باعث ایجاد سمیت مادری شد، اما هیچ تأثیری بر رشد جنین و جنین نداشت. دوز 350 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش‌ها تقریباً 7/2 برابر دوز 87/6 میلی‌لیتر بر متر مربع در روز در بیماران بالغ است که بر اساس سطح ترکیبی زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما [AUCs] برای PBA و PAA است. در موش‌ها، در دوز خوراکی 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز گلیسرول فنیل بوتیرات (9/1 برابر دوز 87/6 میلی‌لیتر بر متر مربع در روز در بیماران بالغ، بر اساس AUC ترکیبی برای PBA و PAA) در طول دوره اندام‌زایی، هیچ تأثیری بر رشد جنین و جنین مشاهده نشد. دوزهای 650 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا بیشتر باعث ایجاد سمیت مادر و اثرات نامطلوب بر رشد جنین-جنین از جمله کاهش وزن جنین و دنده های گردنی در مهره هفتم گردنی می شود. دوز 650 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در موش‌ها تقریباً 7/5 برابر دوز 87/6 میلی‌لیتر بر متر مربع در روز در بیماران بالغ بر اساس AUC ترکیبی برای PBA و PAA است. هیچ ناهنجاری رشدی، تأثیری بر رشد، یا تأثیری بر یادگیری و حافظه از طریق بلوغ فرزندان پس از تجویز خوراکی در موش‌های باردار با حداکثر 900 میلی‌گرم بر کیلوگرم گلیسرول فنیل بوتیرات (5/8 برابر دوز 87/6 میلی‌لیتر بر متر مربع در روز در بیماران بالغ، بر اساس ترکیبی از PBAogenesi و AUCs) در موش‌های باردار مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود گلیسرول فنیل بوتیرات در شیر انسان، اثرات آن بر روی نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی، از جمله سمیت عصبی و تومورزایی در نوزادی که با شیر مادر تغذیه می‌شود، به بیماران توصیه می‌شود که در طول درمان با گلیسرول فنیل بوتیرات، شیردهی توصیه نمی‌شود.

8.4 استفاده کودکان در بیماران 2 سال تا 17 سال ایمنی و اثربخشی گلیسرول فنیل بوتیرات در بیماران 2 سال تا کمتر از 18 سال در 3 مطالعه بالینی ثابت شده است: 2 مطالعه بالینی با برچسب باز، توالی ثابت، جابجایی از سدیم فنیل بوتیرات به گلیسرول فنیل بوتیرات، و 1 مطالعه ایمنی طولانی مدت با برچسب باز [به واکنش های نامطلوب (6.1)، مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. بیماران کمتر از 2 سال ایمنی و اثربخشی گلیسرول فنیل بوتیرات در بیماران مبتلا به UCD کمتر از 2 سال در 3 مطالعه برچسب باز ثابت شده است. فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک (آمونیاک پلاسما) و ایمنی در 17 بیمار در سنین 2 ماه تا کمتر از 2 سال و در 16 بیمار کمتر از 2 ماه مورد مطالعه قرار گرفت [به عوارض جانبی (6.1)، مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید. داده‌های سمیت حیوانی نوجوان در یک مطالعه موش‌های صحرایی نوجوان با دوز خوراکی روزانه که در روز دوم پس از زایمان از طریق جفت‌گیری و بارداری پس از بلوغ انجام شد، وزن نهایی بدن 2 تا 16 درصد در نرها و 12 درصد در ماده‌ها به میزان 900 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز یا بالاتر (3 برابر دوز ترکیبی mL/mC بر اساس 7/6/8 AUC در بیماران بالغ، 2 برابر دوز وابسته به دوز کاهش یافت. PBA و PAA). نقاط پایانی یادگیری، حافظه و فعالیت حرکتی تحت تأثیر قرار نگرفتند. با این حال، باروری (تعداد 2 موش باردار) تا 25٪ در 650 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا بیشتر (2.6 برابر دوز 6.87 میلی لیتر در متر / روز در بیماران بالغ، بر اساس AUC ترکیبی برای PBA و PAA) کاهش یافت.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی گلیسرول فنیل بوتیرات تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند، شامل نمی شود. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

8.6 نارسایی کلیوی اثربخشی و ایمنی گلیسرول فنیل بوتیرات در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ناشناخته است. هنگام شروع بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه با گلیسرول فنیل بوتیرات، سطح آمونیاک را به دقت کنترل کنید.

8.7 نارسایی کبدی هیچ مطالعه ای در بیماران مبتلا به UCDs و نارسایی کبدی انجام نشده است. از آنجایی که تبدیل PAA به PAGN در کبد اتفاق می افتد، بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ممکن است توانایی تبدیل کمتری داشته باشند و نسبت PAA و PAA پلاسما به PAGN بالاتری داشته باشند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بنابراین، دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​تا شدید کبدی باید در انتهای پایین محدوده دوز توصیه شده شروع شود و باید در کمترین دوز لازم برای کنترل سطح آمونیاک آنها نگه داشته شود [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید].

12.1 مکانیسم عمل UCD ها کمبودهای ارثی آنزیم ها یا ناقل های لازم برای سنتز اوره از آمونیاک (NH3، NH4 + ) هستند. فقدان این آنزیم ها یا ناقل ها منجر به تجمع سطوح سمی آمونیاک در خون و مغز بیماران مبتلا می شود. گلیسرول فنیل بوتیرات یک تری گلیسیرید حاوی 3 مولکول PBA است. PAA، متابولیت اصلی PBA، بخش فعال گلیسرول فنیل بوتیرات است. PAA با گلوتامین (که حاوی 2 مولکول نیتروژن است) از طریق استیلاسیون در کبد و کلیه ها ترکیب می شود و PAGN را تشکیل می دهد که توسط کلیه ها دفع می شود (شکل 1). بر اساس مولی، PAGN، مانند اوره، حاوی 2 مول نیتروژن است و وسیله ای جایگزین برای دفع نیتروژن زائد فراهم می کند. شکل 1: مکانیسم اثر گلیسرول فنیل بوتیرات شکل 1 12.2 فارماکودینامیک اثرات فارماکولوژیک در مطالعات بالینی، سطح کل 24 ساعته زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما (AUC) سطوح آمونیاک در حالت پایدار در طول دوره تعویض pbuhentyl soutyllicer در حالت پایدار قابل مقایسه بود. [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. الکتروفیزیولوژی قلب اثر دوزهای متعدد گلیسرول فنیل بوتیرات 13.2 گرم در روز و 19.8 گرم در روز (تقریباً 69٪ و 104٪ از حداکثر دوز توصیه شده روزانه) بر فاصله QTc در یک مطالعه متقاطع، دارونما و کنترل فعال چهار میلی‌گرم 40 فلو سین (moxiat0) مورد ارزیابی قرار گرفت. در 57 فرد سالم حد بالایی CI یک طرفه 95% برای بزرگترین QTc تنظیم شده با دارونما، اصلاح شده با خط پایه، بر اساس روش تصحیح فردی (QTcI) برای گلیسرول فنیل بوتیرات، زیر 10 میلی ثانیه بود.

12.3 فارماکوکینتیک جذب گلیسرول فنیل بوتیرات یک داروی طرفدار PBA است. پس از مصرف خوراکی، PBA توسط لیپازها از ستون فقرات گلیسرول در دستگاه گوارش آزاد می شود. PBA مشتق شده از گلیسرول فنیل بوتیرات بیشتر توسط بتا اکسیداسیون به PAA تبدیل می شود. در افراد بالغ سالم و ناشتا که یک دوز خوراکی 2.9 میلی لیتر بر متر مربع گلیسرول فنیل بوتیرات دریافت کردند، حداکثر سطوح پلاسمایی PBA، PAA و PAGN به ترتیب در 2 ساعت، 4 ساعت و 4 ساعت رخ داد. پس از تجویز تک دوز گلیسرول فنیل بوتیرات، غلظت پلاسمایی PBA در 15 نفر از 22 شرکت کننده در اولین زمان نمونه برداری پس از مصرف (25/0 ساعت) قابل اندازه گیری بود. میانگین حداکثر غلظت (C max) برای PBA، PAA و PAGN به ترتیب 37.0 میکروگرم در میلی لیتر، 14.9 میکروگرم در میلی لیتر و 30.2 میکروگرم در میلی لیتر بود. در افراد سالم، گلیسرول فنیل بوتیرات دست نخورده در پلاسما شناسایی شد. در حالی که مطالعه بی نتیجه بود، هیدرولیز ناقص گلیسرول فنیل بوتیرات را نمی توان رد کرد. در افراد سالم، مواجهه سیستمیک با PAA، PBA، و PAGN به صورت وابسته به دوز افزایش یافت. پس از مصرف 4 میلی لیتر گلیسرول فنیل بوتیرات 3 بار در روز به مدت 3 روز، میانگین Cmax و AUC 66 میکروگرم بر میلی لیتر و 930 میکروگرم بود.

• h/mL برای PBA و 28 میکروگرم در میلی لیتر و 942 میکروگرم
• h/mL برای PAA، به ترتیب. در همین مطالعه، پس از 6 میلی لیتر گلیسرول فنیل بوتیرات سه بار در روز به مدت 3 روز، میانگین Cmax و AUC 100 میکروگرم در میلی لیتر و 1400 میکروگرم بود.
• h/mL برای PBA و 65 mcg/mL و 2064 میکروگرم
• h/mL برای PAA، به ترتیب. در بیماران بزرگسال مبتلا به UCD که دوزهای متعدد گلیسرول فنیل بوتیرات دریافت می کردند، حداکثر غلظت پلاسمایی در حالت پایدار (C max, ss) PBA، PAA و PAGN به ترتیب در 8 ساعت، 12 ساعت و 10 ساعت پس از اولین دوز در روز رخ داد. گلیسرول فنیل بوتیرات دست نخورده در پلاسما در بیماران مبتلا به UCD قابل تشخیص نبود. در مطالعات بالینی گلیسرول فنیل بوتیرات در بیماران مبتلا به UCDs، حداکثر غلظت PAA مشاهده شده بر اساس گروه سنی در جدول 2 نشان داده شده است. جدول 2: اوج غلظت PAA در بیماران مبتلا به UCD تحت درمان با گلیسرول فنیل بوتیرات در کارآزمایی های بالینی محدوده سنی گلیسرول فنیل بوتیرات دوز میانگین اوج غلظت PAA* (SD) اوج غلظت PAA میانه * (محدوده) کمتر از 2 ماه (n=16.3.24 / 3.24 / 3.7 میلی لیتر). 14 گرم در متر مربع در روز) 257 (162) 205 (96 تا 707) 2 ماه تا کمتر از 2 سال (17=n) 3.3 تا 12.3 میلی لیتر بر متر مربع در روز (3.7 تا 13.5 گرم در متر مربع در روز) 142 (299) 35 (1 تا 1215) 2 سال تا 17 سال (n=53) 1.4 تا 13.7 میلی لیتر در متر مربع در روز (1.5 تا 15.1 گرم در متر مربع در روز) 70 (79) 50 (1 تا 410) بزرگسالان 1 متر 2 / 06/4 تا 3 متر مربع (0.7 تا 15.4 گرم در متر مربع در روز) 39 (40) 25 (1.6 تا 178) * میکروگرم در میلی لیتر توزیع In vitro، میزان اتصال پروتئین پلاسما برای 14 متابولیت C نشاندار شده 81٪ تا 98٪ برای PBA (بیش از 1 تا 3 میکروگرم در میلی لیتر) (بیش از 1 تا 25 میکروگرم در میلی لیتر) بود. (بیش از 5 تا 500 میکروگرم در میلی لیتر). اتصال پروتئین برای PAGN 7٪ تا 12٪ بود و هیچ اثر غلظتی مشاهده نشد. دفع متابولیسم پس از تجویز خوراکی، لیپازهای پانکراس، گلیسرول فنیل بوتیرات (یعنی گلیسرول فنیل بوتیرات) را هیدرولیز کرده و PBA را آزاد می کنند. PBA تحت بتا اکسیداسیون به PAA تبدیل می شود، که با گلوتامین در کبد و کلیه از طریق آنزیم فنیل استیل-CoA کونژوگه می شود: L-گلوتامین-N-استیل ترانسفراز برای تشکیل PAGN. متعاقباً PAGN از طریق ادرار دفع می شود. اشباع کونژوگاسیون PAA و گلوتامین برای تشکیل PAGN با افزایش نسبت PAA پلاسما به PAGN با افزایش دوز و با افزایش شدت نارسایی کبدی پیشنهاد شد. در افراد سالم، پس از تجویز 4 میلی‌لیتر، 6 میلی‌لیتر و 9 میلی‌لیتر 3 بار در روز به مدت 3 روز، نسبت میانگین AUC 0 تا 23 ساعت PAA به PAGN به ترتیب 1، 1.25 و 1.6 بود. در یک مطالعه جداگانه، در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی (Child-Pugh B و C)، نسبت میانگین مقادیر C max برای PAA به PAGN در بین تمام بیمارانی که دوزهای 6 میلی‌لیتری و 9 میلی‌لیتری دو بار در روز مصرف کرده بودند، 3 و 7/3 بود. در مطالعات آزمایشگاهی، فعالیت خاص لیپازها برای گلیسرول فنیل بوتیرات به ترتیب کاهشی زیر بود: لیپاز تری گلیسیرید پانکراس، لیپاز کربوکسیل استر، و پروتئین مربوط به لیپاز پانکراس 2. علاوه بر این، گلیسرول فنیل بوتیرات در شرایط آزمایشگاهی توسط استراز استراز انسانی هیدرولیز شد. در این مطالعات آزمایشگاهی، ناپدید شدن کامل گلیسرول فنیل بوتیرات PBA معادل مولی تولید نکرد که نشان دهنده تشکیل متابولیت های تک یا بی استر است. با این حال، تشکیل تک یا بی استرها در انسان مورد مطالعه قرار نگرفت. دفع میانگین (SD) درصد PBA تجویز شده دفع شده به صورت PAGN تقریباً 69% (17) در بزرگسالان و 66% (24) در بیماران کودکان مبتلا به UCD در حالت پایدار بود. PAA و PBA متابولیت های ادراری جزئی را نشان می دهند که هر کدام کمتر از 1٪ از دوز تجویز شده PBA را تشکیل می دهند. سن جمعیت خاص: شبیه‌سازی‌های فارماکوکینتیکی جمعیت کودکان و شبیه‌سازی‌های دوز نشان می‌دهد که سطح بدن مهم‌ترین متغیر کمکی است که تنوع کلیرانس PAA را توضیح می‌دهد. کلیرانس PAA برای بیماران 3 تا 5 ساله، 6 تا 11 و 12 تا 17 ساله با UCD به ترتیب 10.9 L/h، 16.4 L/h و 24.4 L/h بود. در بیماران اطفال مبتلا به UCD (14 نفر) در سنین 2 ماه تا کمتر از 2 سال، کلیرانس PAA 6.8 L/h بود. در بیماران کودکان مبتلا به UCD (16=n) در سنین کمتر از 2 ماه، کلیرانس PAA 3.8 L/h بود. میانگین نسبت پیک PAA به PAGN در بیماران UCD با سن کمتر از 2 ماه (میانگین: 1.6؛ محدوده 0.1 تا 7.1) بیشتر از بیماران UCD در سنین 2 ماه تا کمتر از 2 سال بود (میانگین 0.5; محدوده 0.1 تا 1.2). S ex در افراد بالغ سالم، یک اثر جنسیتی برای همه متابولیت‌ها مشاهده شد، با زنانی که عموماً غلظت‌های بالاتری از تمام متابولیت‌ها در پلاسما نسبت به مردان در سطح دوز معین داشتند. در افراد زن سالم، میانگین Cmax برای PAA 51 و 120 درصد بیشتر از داوطلبان مرد پس از تجویز 4 میلی‌لیتر و 6 میلی‌لیتر 3 بار در روز به مدت 3 روز بود. دوز نرمال شده میانگین AUC 0 تا 23 ساعت برای PAA در زنان 108 درصد بیشتر از مردان بود. نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک گلیسرول فنیل بوتیرات در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه، از جمله مبتلایان به بیماری کلیوی مرحله نهایی (ESRD) یا کسانی که تحت همودیالیز هستند، مورد مطالعه قرار نگرفته است. نارسایی کبدی اثرات نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک گلیسرول فنیل بوتیرات در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​و شدید (به ترتیب Child-Pugh کلاس A، B و C) که mg/kg 100 گلیسرول فنیل بوتیرات را دو بار در روز به مدت 7 روز دریافت می کردند، مورد مطالعه قرار گرفت. گلیسرول فنیل بوتیرات پلاسما در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی اندازه گیری نشد. پس از دوزهای متعدد گلیسرول فنیل بوتیرات در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی Child-Pugh A، B و C، میانگین هندسی AUC t PBA به ترتیب 42٪، 84٪ و 50٪ بیشتر بود، در حالی که میانگین هندسی AUC t PAA در افراد سالم به ترتیب 22٪، 53٪ و 53٪ بیشتر بود. در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی Child-Pugh A، B و C، میانگین هندسی AUC t PAGN به ترتیب 42٪، 27٪ و 22٪ کمتر از افراد سالم بود. نسبت PBA دفع شده به صورت PAGN در ادرار در Child-Pugh A، B و C به ترتیب 80%، 58% و 85% و در داوطلبان سالم 67% بود. در مطالعه دیگری در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط و شدید کبدی (Child-Pugh B و C)، میانگین Cmax PAA 144 میکروگرم در میلی لیتر (محدوده: 14 تا 358 میکروگرم در میلی لیتر) پس از دوز روزانه 6 میلی لیتر گلیسرول فنیل بوتیرات دو بار در روز بود، در حالی که میانگین Cmax PAA 144 میکروگرم در میلی لیتر (محدوده: 14 تا 358 میکروگرم در میلی لیتر) بود، در حالی که میانگین Cmax PAA 29 57 تا 655 میکروگرم در میلی لیتر) پس از دوز روزانه 9 میلی لیتر گلیسرول فنیل بوتیرات دو بار در روز. نسبت میانگین مقادیر C max برای PAA به PAGN در بین تمام بیمارانی که دو بار در روز 6 میلی‌لیتر و 9 میلی‌لیتر مصرف می‌کردند، به ترتیب 3 و 7/3 بود. پس از دوزهای متعدد، غلظت PAA بیشتر از 200 میکروگرم در میلی لیتر با نسبت PAA پلاسما به غلظت PAGN بالاتر از 2.5 همراه بود [دوز و تجویز (2.5) را ببینید]. مطالعات تداخل دارویی PBA یا PAA در شرایط آزمایشگاهی CYP1A2 را القا نکردند، که نشان می‌دهد تداخلات دارویی in vivo از طریق القای CYP1A2 بعید است. در مطالعات آزمایشگاهی، PBA در غلظت 800 میکروگرم در میلی لیتر باعث مهار بیش از 60 درصدی برگشت پذیر ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 CYP2C9، CYP2D6 و CYP3A4/5 (فعالیت تستوسترون 6β-هیدروکسیلاز) شد. مطالعه آزمایشگاهی نشان داد که تداخلات دارویی in vivo با سوبستراهای CYP2D6 را نمی توان رد کرد. مهار ایزوآنزیم های CYP 1A2، 2C8، 2C19، و 2D6 توسط PAA در غلظت 2.8 میلی گرم در میلی لیتر در شرایط آزمایشگاهی مشاهده شد. پیامدهای بالینی این نتایج ناشناخته است. اثرات گلیسرول فنیل بوتیرات بر داروهای دیگر میدازولام در افراد سالم، هنگامی که میدازولام خوراکی پس از دوزهای متعدد گلیسرول فنیل بوتیرات (4 میلی لیتر سه بار در روز به مدت 3 روز) تحت شرایط تغذیه تجویز شد، میانگین Cmax و AUC برای میدازولام به ترتیب 25%، کمتر از میدازولام به تنهایی بود. علاوه بر این، میانگین Cmax و AUC برای 1-هیدروکسی میدازولام به ترتیب 28 و 58 درصد بیشتر از تجویز میدازولام به تنهایی بود [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. سلکوکسیب مصرف همزمان گلیسرول فنیل بوتیرات تأثیر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک سلکوکسیب، یک سوبسترای CYP2C9 ندارد. هنگامی که 200 میلی گرم سلکوکسیب به صورت خوراکی همراه با گلیسرول فنیل بوتیرات پس از دوزهای متعدد گلیسرول فنیل بوتیرات (4 میلی لیتر سه بار در روز به مدت 6 روز) تحت شرایط تغذیه (یک صبحانه استاندارد 5 دقیقه پس از تجویز سلکوکسیب مصرف شد)، میانگین Cmax و AUC برای سلکوکسیب به تنهایی کمتر از 13% بود.

جذب گلیسرول فنیل بوتیرات یک داروی طرفدار PBA است. پس از مصرف خوراکی، PBA توسط لیپازها از ستون فقرات گلیسرول در دستگاه گوارش آزاد می شود. PBA مشتق شده از گلیسرول فنیل بوتیرات بیشتر توسط بتا اکسیداسیون به PAA تبدیل می شود. در افراد بالغ سالم و ناشتا که یک دوز خوراکی 2.9 میلی لیتر بر متر مربع گلیسرول فنیل بوتیرات دریافت کردند، حداکثر سطوح پلاسمایی PBA، PAA و PAGN به ترتیب در 2 ساعت، 4 ساعت و 4 ساعت رخ داد. پس از تجویز تک دوز گلیسرول فنیل بوتیرات، غلظت پلاسمایی PBA در 15 نفر از 22 شرکت کننده در اولین زمان نمونه برداری پس از مصرف (25/0 ساعت) قابل اندازه گیری بود. میانگین حداکثر غلظت (C max) برای PBA، PAA و PAGN به ترتیب 37.0 میکروگرم در میلی لیتر، 14.9 میکروگرم در میلی لیتر و 30.2 میکروگرم در میلی لیتر بود. در افراد سالم، گلیسرول فنیل بوتیرات دست نخورده در پلاسما شناسایی شد. در حالی که مطالعه بی نتیجه بود، هیدرولیز ناقص گلیسرول فنیل بوتیرات را نمی توان رد کرد. در افراد سالم، مواجهه سیستمیک با PAA، PBA، و PAGN به صورت وابسته به دوز افزایش یافت. پس از مصرف 4 میلی لیتر گلیسرول فنیل بوتیرات 3 بار در روز به مدت 3 روز، میانگین Cmax و AUC 66 میکروگرم بر میلی لیتر و 930 میکروگرم بود.

• h/mL برای PBA و 28 میکروگرم در میلی لیتر و 942 میکروگرم
• h/mL برای PAA، به ترتیب. در همین مطالعه، پس از 6 میلی لیتر گلیسرول فنیل بوتیرات سه بار در روز به مدت 3 روز، میانگین Cmax و AUC 100 میکروگرم در میلی لیتر و 1400 میکروگرم بود.
• h/mL برای PBA و 65 mcg/mL و 2064 میکروگرم
• h/mL برای PAA، به ترتیب. در بیماران بزرگسال مبتلا به UCD که دوزهای متعدد گلیسرول فنیل بوتیرات دریافت می کردند، حداکثر غلظت پلاسمایی در حالت پایدار (C max, ss) PBA، PAA و PAGN به ترتیب در 8 ساعت، 12 ساعت و 10 ساعت پس از اولین دوز در روز رخ داد. گلیسرول فنیل بوتیرات دست نخورده در پلاسما در بیماران مبتلا به UCD قابل تشخیص نبود. در مطالعات بالینی گلیسرول فنیل بوتیرات در بیماران مبتلا به UCDs، حداکثر غلظت PAA مشاهده شده بر اساس گروه سنی در جدول 2 نشان داده شده است. جدول 2: اوج غلظت PAA در بیماران مبتلا به UCD تحت درمان با گلیسرول فنیل بوتیرات در کارآزمایی های بالینی محدوده سنی گلیسرول فنیل بوتیرات دوز میانگین اوج غلظت PAA* (SD) اوج غلظت PAA میانه * (محدوده) کمتر از 2 ماه (n=16.3.24 / 3.24 / 3.7 میلی لیتر). 14 گرم در متر مربع در روز) 257 (162) 205 (96 تا 707) 2 ماه تا کمتر از 2 سال (17=n) 3.3 تا 12.3 میلی لیتر بر متر مربع در روز (3.7 تا 13.5 گرم در متر مربع در روز) 142 (299) 35 (1 تا 1215) 2 سال تا 17 سال (n=53) 1.4 تا 13.7 میلی لیتر در متر مربع در روز (1.5 تا 15.1 گرم در متر مربع در روز) 70 (79) 50 (1 تا 410) بزرگسالان 1 متر 2 / 06/4 تا 3 متر مربع (0.7 تا 15.4 گرم در متر مربع در روز) 39 (40) 25 (1.6 تا 178) * میکروگرم در میلی لیتر توزیع In vitro، میزان اتصال پروتئین پلاسما برای 14 متابولیت C نشاندار شده 81٪ تا 98٪ برای PBA (بیش از 1 تا 3 میکروگرم در میلی لیتر) (بیش از 1 تا 25 میکروگرم در میلی لیتر) بود. (بیش از 5 تا 500 میکروگرم در میلی لیتر). اتصال پروتئین برای PAGN 7٪ تا 12٪ بود و هیچ اثر غلظتی مشاهده نشد. دفع متابولیسم پس از تجویز خوراکی، لیپازهای پانکراس، گلیسرول فنیل بوتیرات (یعنی گلیسرول فنیل بوتیرات) را هیدرولیز کرده و PBA را آزاد می کنند. PBA تحت بتا اکسیداسیون به PAA تبدیل می شود، که با گلوتامین در کبد و کلیه از طریق آنزیم فنیل استیل-CoA کونژوگه می شود: L-گلوتامین-N-استیل ترانسفراز برای تشکیل PAGN. متعاقباً PAGN از طریق ادرار دفع می شود. اشباع کونژوگاسیون PAA و گلوتامین برای تشکیل PAGN با افزایش نسبت PAA پلاسما به PAGN با افزایش دوز و با افزایش شدت نارسایی کبدی پیشنهاد شد. در افراد سالم، پس از تجویز 4 میلی‌لیتر، 6 میلی‌لیتر و 9 میلی‌لیتر 3 بار در روز به مدت 3 روز، نسبت میانگین AUC 0 تا 23 ساعت PAA به PAGN به ترتیب 1، 1.25 و 1.6 بود. در یک مطالعه جداگانه، در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی (Child-Pugh B و C)، نسبت میانگین مقادیر C max برای PAA به PAGN در بین تمام بیمارانی که دوزهای 6 میلی‌لیتری و 9 میلی‌لیتری دو بار در روز مصرف کرده بودند، 3 و 7/3 بود. در مطالعات آزمایشگاهی، فعالیت خاص لیپازها برای گلیسرول فنیل بوتیرات به ترتیب کاهشی زیر بود: لیپاز تری گلیسیرید پانکراس، لیپاز کربوکسیل استر، و پروتئین مربوط به لیپاز پانکراس 2. علاوه بر این، گلیسرول فنیل بوتیرات در شرایط آزمایشگاهی توسط استراز استراز انسانی هیدرولیز شد. در این مطالعات آزمایشگاهی، ناپدید شدن کامل گلیسرول فنیل بوتیرات PBA معادل مولی تولید نکرد که نشان دهنده تشکیل متابولیت های تک یا بی استر است. با این حال، تشکیل تک یا بی استرها در انسان مورد مطالعه قرار نگرفت. دفع میانگین (SD) درصد PBA تجویز شده دفع شده به صورت PAGN تقریباً 69% (17) در بزرگسالان و 66% (24) در بیماران کودکان مبتلا به UCD در حالت پایدار بود. PAA و PBA متابولیت های ادراری جزئی را نشان می دهند که هر کدام کمتر از 1٪ از دوز تجویز شده PBA را تشکیل می دهند. سن جمعیت خاص: شبیه‌سازی‌های فارماکوکینتیکی جمعیت کودکان و شبیه‌سازی‌های دوز نشان می‌دهد که سطح بدن مهم‌ترین متغیر کمکی است که تنوع کلیرانس PAA را توضیح می‌دهد. کلیرانس PAA برای بیماران 3 تا 5 ساله، 6 تا 11 و 12 تا 17 ساله با UCD به ترتیب 10.9 L/h، 16.4 L/h و 24.4 L/h بود. در بیماران اطفال مبتلا به UCD (تعداد = 14) در سنین 2 ماه تا کمتر از 2 سال، کلیرانس PAA 6.8 L/h بود. در بیماران کودکان مبتلا به UCD (16=n) در سنین کمتر از 2 ماه، کلیرانس PAA 3.8 L/h بود. میانگین نسبت پیک PAA به PAGN در بیماران UCD با سن کمتر از 2 ماه (میانگین: 1.6؛ محدوده 0.1 تا 7.1) بیشتر از بیماران UCD در سنین 2 ماه تا کمتر از 2 سال بود (میانگین 0.5; محدوده 0.1 تا 1.2). S ex در افراد بالغ سالم، یک اثر جنسیتی برای همه متابولیت‌ها مشاهده شد، با زنانی که عموماً غلظت‌های بالاتری از تمام متابولیت‌ها در پلاسما نسبت به مردان در سطح دوز معین داشتند. در افراد زن سالم، میانگین Cmax برای PAA 51 و 120 درصد بیشتر از داوطلبان مرد پس از تجویز 4 میلی‌لیتر و 6 میلی‌لیتر 3 بار در روز به مدت 3 روز بود. دوز نرمال شده میانگین AUC 0 تا 23 ساعت برای PAA در زنان 108 درصد بیشتر از مردان بود. نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک گلیسرول فنیل بوتیرات در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه، از جمله مبتلایان به بیماری کلیوی مرحله نهایی (ESRD) یا کسانی که تحت همودیالیز هستند، مورد مطالعه قرار نگرفته است. نارسایی کبدی اثرات نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک گلیسرول فنیل بوتیرات در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​و شدید (به ترتیب Child-Pugh کلاس A، B و C) که mg/kg 100 گلیسرول فنیل بوتیرات را دو بار در روز به مدت 7 روز دریافت می کردند، مورد مطالعه قرار گرفت. گلیسرول فنیل بوتیرات پلاسما در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی اندازه گیری نشد. پس از دوزهای متعدد گلیسرول فنیل بوتیرات در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی Child-Pugh A، B و C، میانگین هندسی AUC t PBA به ترتیب 42٪، 84٪ و 50٪ بیشتر بود، در حالی که میانگین هندسی AUC t PAA در افراد سالم به ترتیب 22٪، 53٪ و 53٪ بیشتر بود. در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی Child-Pugh A، B و C، میانگین هندسی AUC t PAGN به ترتیب 42٪، 27٪ و 22٪ کمتر از افراد سالم بود. نسبت PBA دفع شده به صورت PAGN در ادرار در Child-Pugh A، B و C به ترتیب 80%، 58% و 85% و در داوطلبان سالم 67% بود. در مطالعه دیگری در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط و شدید کبدی (Child-Pugh B و C)، میانگین Cmax PAA 144 میکروگرم در میلی لیتر (محدوده: 14 تا 358 میکروگرم در میلی لیتر) پس از دوز روزانه 6 میلی لیتر گلیسرول فنیل بوتیرات دو بار در روز بود، در حالی که میانگین Cmax PAA 144 میکروگرم در میلی لیتر (محدوده: 14 تا 358 میکروگرم در میلی لیتر) بود، در حالی که میانگین Cmax PAA 29 57 تا 655 میکروگرم در میلی لیتر) پس از دوز روزانه 9 میلی لیتر گلیسرول فنیل بوتیرات دو بار در روز. نسبت میانگین مقادیر C max برای PAA به PAGN در بین تمام بیمارانی که دو بار در روز 6 میلی‌لیتر و 9 میلی‌لیتر مصرف می‌کردند، به ترتیب 3 و 7/3 بود. پس از دوزهای متعدد، غلظت PAA بیشتر از 200 میکروگرم در میلی لیتر با نسبت PAA پلاسما به غلظت PAGN بالاتر از 2.5 همراه بود [دوز و تجویز (2.5) را ببینید]. مطالعات تداخل دارویی PBA یا PAA در شرایط آزمایشگاهی CYP1A2 را القا نکردند، که نشان می‌دهد تداخلات دارویی in vivo از طریق القای CYP1A2 بعید است. در مطالعات آزمایشگاهی، PBA در غلظت 800 میکروگرم در میلی لیتر باعث مهار بیش از 60 درصدی برگشت پذیر ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 CYP2C9، CYP2D6 و CYP3A4/5 (فعالیت تستوسترون 6β-هیدروکسیلاز) شد. مطالعه آزمایشگاهی نشان داد که تداخلات دارویی in vivo با سوبستراهای CYP2D6 را نمی توان رد کرد. مهار ایزوآنزیم های CYP 1A2، 2C8، 2C19، و 2D6 توسط PAA در غلظت 2.8 میلی گرم در میلی لیتر در شرایط آزمایشگاهی مشاهده شد. پیامدهای بالینی این نتایج ناشناخته است. اثرات گلیسرول فنیل بوتیرات بر داروهای دیگر میدازولام در افراد سالم، هنگامی که میدازولام خوراکی پس از دوزهای متعدد گلیسرول فنیل بوتیرات (4 میلی لیتر سه بار در روز به مدت 3 روز) تحت شرایط تغذیه تجویز شد، میانگین Cmax و AUC برای میدازولام به ترتیب 25%، کمتر از میدازولام به تنهایی بود. علاوه بر این، میانگین Cmax و AUC برای 1-هیدروکسی میدازولام به ترتیب 28 و 58 درصد بیشتر از تجویز میدازولام به تنهایی بود [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. سلکوکسیب مصرف همزمان گلیسرول فنیل بوتیرات تأثیر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک سلکوکسیب، یک سوبسترای CYP2C9 ندارد. هنگامی که 200 میلی گرم سلکوکسیب به صورت خوراکی همراه با گلیسرول فنیل بوتیرات پس از دوزهای متعدد گلیسرول فنیل بوتیرات (4 میلی لیتر سه بار در روز به مدت 6 روز) تحت شرایط تغذیه (یک صبحانه استاندارد 5 دقیقه پس از تجویز سلکوکسیب مصرف شد)، میانگین Cmax و AUC برای سلکوکسیب به تنهایی کمتر از 13% بود.