گلیکوپیرولات و فورموترول فومارات

نمای کلی

ماده موثره: گلیکوپیرولات، فورموترول فومارات
راه مصرف: تنفسی (استنشاقی)
تاریخ برچسب: 2023-03-24

موارد مصرف

BVESPI AEROSPHERE برای درمان نگهدارنده بیماران مبتلا به بیماری مزمن انسدادی ریه (COPD) اندیکاسیون دارد. محدودیت های استفاده: BEVESPI AEROSPHERE برای تسکین برونکواسپاسم حاد یا برای درمان آسم توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) مراجعه کنید]. BVESPI AEROSPHERE ترکیبی از گلیکوپیرولات، یک آنتی کولینرژیک و فومارات فومارول، یک آگونیست بتا 2 آدرنرژیک طولانی اثر (LABA) است که برای درمان نگهدارنده بیماران مبتلا به بیماری انسداد مزمن ریوی (COPD) نشان داده شده است. (1) محدودیت های استفاده: برای تسکین برونکواسپاسم حاد یا برای درمان آسم تجویز نمی شود. ( 1 , 5.1 , 5.2 )

دوز و روش مصرف

فقط برای استنشاق خوراکی.
درمان نگهدارنده COPD: 2 بار استنشاق BVESPI AEROSPHERE دو بار در روز از طریق استنشاق خوراکی. (2)

2.1 دوز و نحوه تجویز توصیه شده دوز توصیه شده BVESPI AEROSPHERE گلیکوپیرولات 18 میکروگرم و فرموترول فومارات 9.6 میکروگرم است (به صورت دو استنشاق BVESPI AEROSPHERE [گلیکوپیرولات/فورموترول mcg/49 فومارات صبح در روز) دو بار در روز در روز. عصر با استنشاق خوراکی بیش از دو بار در روز استنشاق نکنید.

2.2 آماده سازی Prime BVESPI AEROSPHERE قبل از استفاده برای اولین بار. پرایمینگ BVESPI AEROSPHERE برای اطمینان از محتوای دارویی مناسب در هر تحریک ضروری است. برای پرایم BVESPI AEROSPHERE، 4 اسپری را در هوای دور از صورت رها کنید و قبل از هر اسپری خوب تکان دهید. زمانی که دستگاه تنفسی بیش از 7 روز استفاده نشده باشد، باید BVESPI AEROSPHERE مجدداً پر شود. برای پرایم مجدد BVESPI AEROSPHERE، 2 اسپری را در هوای دور از صورت رها کنید و قبل از هر اسپری خوب تکان دهید.

2.3 شمارنده دوز قوطی دارای نشانگر دوز متصل است که نشان می دهد چند بار استنشاق باقی مانده است. نمایشگر نشانگر دوز پس از هر دهم فعال شدن حرکت می کند. هنگامی که به پایان استنشاق های قابل استفاده نزدیک می شود، رنگ پشت عدد در پنجره نمایشگر نشانگر دوز به قرمز تغییر می کند. وقتی صفحه نمایش نشانگر دوز صفر را نشان می دهد، BVESPI AEROSPHERE باید دور انداخته شود.

اشکال و قدرت‌های دارویی

آئروسل استنشاقی: استنشاقی با دوز اندازه‌گیری شده تحت فشار که 9 میکروگرم گلیکوپیرولات و 4.8 میکروگرم فومارات فومارات را در هر استنشاق تحویل می‌دهد.

آئروسل استنشاقی: استنشاقی با دوز اندازه گیری شده تحت فشار حاوی ترکیبی از گلیکوپیرولات (9 میکروگرم) و فومارات فومارات (4.8 میکروگرم) در هر استنشاق.

موارد منع مصرف

BVESPI AEROSPHERE در موارد زیر منع مصرف دارد:

استفاده از آگونیست بتا 2 آدرنرژیک طولانی اثر (LABA)، از جمله فومارات فومارات، یکی از مواد فعال BVESPI AEROSPHERE، بدون کورتیکواستروئید استنشاقی، در بیماران مبتلا به آسم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. BVESPI AEROSPHERE برای درمان آسم اندیکاسیون ندارد.
بیماران با حساسیت مفرط به گلیکوپیرولات، فورموترول فومارات یا هر یک از اجزای محصول [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].
استفاده از LABA، از جمله فومارات فومارات، یکی از مواد فعال BVESPI AEROSPHERE، بدون کورتیکواستروئید استنشاقی در بیماران مبتلا به آسم منع مصرف دارد. (4)
حساسیت به گلیکوپیرولات، فومارات فورموترول یا هر یک از اجزای این محصول. ( 4 , 5.5 )

هشدارها و احتیاط‌ها

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

LABA به عنوان تک درمانی (بدون کورتیکواستروئید استنشاقی) برای آسم، خطر حوادث جدی مرتبط با آسم را افزایش می دهد. (5.1)
در COPD در حال بدتر شدن حاد یا برای درمان علائم حاد شروع نکنید. (5.2)
به دلیل خطر مصرف بیش از حد، همراه با یک درمان اضافی حاوی LABA استفاده نکنید. ( 5.3 , 7.1 )
در صورت بروز برونکواسپاسم متناقض، BVESPI AEROSPHERE را قطع کرده و درمان جایگزین را آغاز کنید. (5.4)
در بیماران مبتلا به اختلالات قلبی عروقی با احتیاط مصرف شود. (5.6)
بدتر شدن گلوکوم با زاویه باریک ممکن است رخ دهد. در بیماران مبتلا به گلوکوم با زاویه باریک با احتیاط مصرف شود و به بیماران دستور دهید در صورت بروز علائم فوراً با پزشک تماس بگیرند. (5.7)
بدتر شدن احتباس ادرار ممکن است رخ دهد. در بیماران مبتلا به هایپرپلازی پروستات یا انسداد گردن مثانه با احتیاط مصرف شود و به بیماران دستور دهید در صورت بروز علائم فوراً با پزشک تماس بگیرند. (5.8)
در بیماران مبتلا به اختلالات تشنجی، تیروتوکسیکوز، دیابت شیرین و کتواسیدوز با احتیاط مصرف شود. (5.9)
مراقب هیپوکالمی و هیپرگلیسمی باشید. (5.10)

5.1 رویدادهای جدی مرتبط با آسم - بستری شدن، لوله گذاری، مرگ

ایمنی و کارایی BVESPI AEROSPHERE در بیماران مبتلا به آسم ثابت نشده است. BVESPI AEROSPHERE برای درمان آسم اندیکاسیون ندارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].
استفاده از LABA به عنوان تک درمانی [بدون کورتیکواستروئیدهای استنشاقی (ICS)] برای آسم با افزایش خطر مرگ مرتبط با آسم همراه است. داده‌های موجود از کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده همچنین نشان می‌دهد که استفاده از LABA به‌عنوان مونوتراپی خطر بستری شدن مرتبط با آسم را در بیماران اطفال و نوجوانان افزایش می‌دهد. این یافته ها به عنوان یک اثر کلاسی تک درمانی LABA در نظر گرفته می شوند. هنگامی که LABA در ترکیب دوز ثابت با ICS استفاده می شود، داده های حاصل از آزمایشات بالینی بزرگ افزایش قابل توجهی در خطر حوادث جدی مرتبط با آسم ( بستری شدن، لوله گذاری، مرگ) در مقایسه با ICS به تنهایی نشان نمی دهد.
یک کارآزمایی 28 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما در ایالات متحده که ایمنی یک LABA دیگر (سالمترول) را با دارونما مقایسه می‌کرد، که هر کدام به درمان معمول آسم اضافه می‌شد، افزایش مرگ‌های مرتبط با آسم را در افراد دریافت‌کننده سالمترول نشان داد (13/13,176 در افراد تحت درمان با سالمترول در مقابل 3/13،17 نفر درمان شده با RR7، 3/13،19). 95% فاصله اطمینان (CI): 1.25، 15.34). افزایش خطر مرگ ناشی از آسم به عنوان اثر کلاسی LABA ها، از جمله فومارات فومارات، یکی از مواد فعال BVESPI AEROSPHERE در نظر گرفته می شود.
هیچ کارآزمایی کافی برای تعیین اینکه آیا میزان مرگ و میر ناشی از آسم در بیماران تحت درمان با BVESPI AEROSPHERE افزایش یافته است یا خیر، انجام نشده است.
داده های موجود افزایش خطر مرگ با استفاده از LABA را در بیماران مبتلا به COPD نشان نمی دهد.

5.2 وخامت بیماری و اپیزودهای حاد BVESPI AEROSPHERE نباید در بیماران مبتلا به COPD در حال وخامت حاد، که ممکن است یک وضعیت تهدید کننده زندگی باشد، شروع شود. BVESPI AEROSPHERE در بیماران مبتلا به COPD به شدت رو به وخامت مطالعه نشده است. استفاده از BVESPI AEROSPHERE در این تنظیم نامناسب است. BVESPI AEROSPHERE نباید برای تسکین علائم حاد استفاده شود، به عنوان مثال، به عنوان درمان نجات برای درمان دوره های حاد برونکواسپاسم. BVESPI AEROSPHERE در تسکین علائم حاد مورد مطالعه قرار نگرفته است و نباید از دوزهای اضافی برای این منظور استفاده کرد. علائم حاد باید با یک آگونیست بتا 2 کوتاه اثر استنشاقی درمان شود. هنگام شروع BVESPI AEROSPHERE، به بیمارانی که به طور منظم از آگونیست های بتا 2 کوتاه اثر استنشاقی (مثلاً چهار بار در روز) استفاده می کنند، باید به آنها آموزش داده شود که مصرف منظم این داروها را قطع کرده و آنها را فقط برای تسکین علامتی علائم حاد تنفسی استفاده کنند. هنگام تجویز BVESPI AEROSPHERE، ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی باید یک آگونیست بتا 2 استنشاقی و کوتاه اثر تجویز کند و به بیمار در مورد نحوه استفاده از آن آموزش دهد. افزایش استفاده از آگونیست بتا 2 استنشاقی سیگنالی از بدتر شدن بیماری است که برای آن مراقبت های پزشکی فوری توصیه می شود. COPD ممکن است به طور حاد در طی چند ساعت یا به طور مزمن طی چند روز یا بیشتر بدتر شود. اگر BVESPI AEROSPHERE دیگر علائم انقباض برونش را کنترل نکند، یا آگونیست بتا 2 کوتاه اثر استنشاقی بیمار کمتر اثر داشته باشد، یا بیمار بیش از حد معمول نیاز به استنشاق آگونیست بتا 2 کوتاه اثر داشته باشد، اینها ممکن است نشانگر وخامت بیماری باشند. در این شرایط، ارزیابی مجدد بیمار و رژیم درمانی COPD باید یکباره انجام شود. افزایش دوز روزانه BEVESPI AEROSPHERE بیش از دوز توصیه شده در این شرایط مناسب نیست.

5.3 از مصرف بیش از حد BVESPI خودداری کنید و از مصرف آن با سایر آگونیست های بتا 2 طولانی اثر خودداری کنید مانند سایر داروهای استنشاقی حاوی آگونیست های بتا 2، BVESPI AEROSPHERE نباید بیشتر از حد توصیه شده، در دوزهای بالاتر از توصیه شده یا همراه با سایر داروهای حاوی LABA استفاده شود. اثرات بالینی قابل توجه قلبی عروقی و مرگ و میر در ارتباط با استفاده بیش از حد از داروهای سمپاتومیمتیک استنشاقی گزارش شده است. بیمارانی که از BVESPI AEROSPHERE استفاده می کنند به هیچ دلیلی نباید از داروی دیگری حاوی LABA استفاده کنند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

5.4 برونکواسپاسم متناقض مانند سایر داروهای استنشاقی، BVESPI AEROSPHERE می تواند برونکواسپاسم متناقض ایجاد کند که ممکن است تهدید کننده زندگی باشد. اگر به دنبال دوز BVESPI AEROSPHERE برونکواسپاسم متناقض رخ داد، باید فوراً با یک برونش گشادکننده استنشاقی و کوتاه اثر درمان شود، BVESPI AEROSPHERE باید فوراً قطع شود و درمان جایگزین باید شروع شود.

5.5 واکنش های حساسیت از جمله آنافیلاکسی واکنش های حساسیت مفرط فوری پس از تجویز گلیکوپیرولات یا فومارات فومارات، اجزای BVESPI AEROSPHERE گزارش شده است. اگر علائم حاکی از واکنش های آلرژیک، به ویژه آنژیوادم (از جمله مشکلات در تنفس یا بلع، تورم زبان، لب ها و صورت)، کهیر یا بثورات پوستی رخ دهد، BVESPI AEROSPHERE باید فورا متوقف شود و درمان جایگزین در نظر گرفته شود.

5.6 اثرات قلبی عروقی فومارات فومارات، مانند سایر آگونیست های بتا 2، می تواند اثر قلبی عروقی بالینی قابل توجهی در برخی بیماران ایجاد کند که با افزایش ضربان نبض، فشار خون سیستولیک یا دیاستولیک، یا علائم اندازه گیری می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. در صورت بروز چنین اثراتی، ممکن است لازم باشد BVESPI AEROSPHERE قطع شود. علاوه بر این، گزارش شده است که بتا آگونیست ها تغییرات الکتروکاردیوگرافی را ایجاد می کنند، مانند مسطح شدن موج T، طولانی شدن فاصله QTc و فرورفتگی قطعه ST، اگرچه اهمیت بالینی این یافته ها ناشناخته است. بنابراین، BVESPI AEROSPHERE باید در بیماران مبتلا به اختلالات قلبی عروقی، به ویژه نارسایی عروق کرونر، آریتمی قلبی و فشار خون با احتیاط مصرف شود.

5.7 بدتر شدن گلوکوم با زاویه باریک BVESPI AEROSPHERE در بیماران مبتلا به گلوکوم با زاویه باریک باید با احتیاط مصرف شود. تجویز کنندگان و بیماران باید نسبت به علائم و نشانه های گلوکوم حاد با زاویه باریک (مانند درد یا ناراحتی چشم، تاری دید، هاله های بینایی یا تصاویر رنگی همراه با قرمزی چشم ناشی از احتقان ملتحمه و ادم قرنیه) هوشیار باشند. به بیماران دستور دهید در صورت بروز هر یک از این علائم یا علائم، فوراً با پزشک مشورت کنند.

5.8 بدتر شدن احتباس ادراری BVESPI AEROSPHERE باید با احتیاط در بیماران مبتلا به احتباس ادرار استفاده شود. تجویز کنندگان و بیماران باید نسبت به علائم و نشانه های احتباس ادرار (مانند مشکل در دفع ادرار، ادرار دردناک)، به ویژه در بیماران مبتلا به هایپرپلازی پروستات یا انسداد گردن مثانه هوشیار باشند. به بیماران دستور دهید در صورت بروز هر یک از این علائم یا علائم، فوراً با پزشک مشورت کنند.

5.9 شرایط همزیستی BVESPI AEROSPHERE، مانند تمام داروهای حاوی آمین های سمپاتومیمتیک، در بیماران مبتلا به اختلالات تشنجی یا تیروتوکسیکوز و در افرادی که به طور غیرعادی به آمین های سمپاتومیمتیک پاسخ می دهند، باید با احتیاط استفاده شود. گزارش شده است که دوزهای آلبوترول بتا 2 آگونیست مربوطه، هنگامی که به صورت داخل وریدی تجویز می شود، باعث تشدید دیابت ملیتوس و کتواسیدوز از قبل موجود می شود.

5.10 هیپوکالمی و هیپرگلیسمی داروهای آگونیست بتا 2 ممکن است هیپوکالمی قابل توجهی را در برخی بیماران، احتمالاً از طریق شانت درون سلولی، ایجاد کنند، که پتانسیل ایجاد اثرات نامطلوب قلبی عروقی را دارد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. کاهش پتاسیم سرم معمولاً گذرا است و نیازی به مکمل ندارد. داروهای آگونیست بتا 2 ممکن است در برخی از بیماران هیپرگلیسمی گذرا ایجاد کنند. در دو کارآزمایی بالینی 24 هفته ای و یک مطالعه افزایش ایمنی 28 هفته ای که BVESPI AEROSPHERE را در افراد مبتلا به COPD ارزیابی کرد، هیچ شواهدی مبنی بر اثر درمانی بر گلوکز یا پتاسیم سرم وجود نداشت.

تداخلات دارویی

هیچ مطالعه رسمی تداخل دارویی با BVESPI AEROSPHERE انجام نشده است.

سایر داروهای آدرنرژیک ممکن است اثر را تقویت کنند: با احتیاط استفاده کنید (5.3، 7.1)
مشتقات زانتین، استروئیدها، دیورتیک ها یا دیورتیک های غیر نگهدارنده پتاسیم ممکن است هیپوکالمی یا تغییرات ECG را تشدید کنند. با احتیاط استفاده کنید. (7.2، 7.3)
دیورتیک ها: با احتیاط مصرف شود. تغییرات الکتروکاردیوگرافی و/یا هیپوکالمی مرتبط با دیورتیک‌های غیر نگهدارنده پتاسیم ممکن است با مصرف همزمان بتا آگونیست‌ها بدتر شود. (7.3)
مهارکننده های مونوآمین اکسیداز و ضد افسردگی های سه حلقه ای: با احتیاط فراوان استفاده کنید. ممکن است اثر فورموترول فومارات را بر سیستم قلبی عروقی تقویت کند. (7.4)
بتا بلاکرها: با احتیاط و فقط در صورت لزوم استفاده کنید. (7.5)
آنتی کولینرژیک ها: ممکن است با داروهای آنتی کولینرژیک که همزمان استفاده می شوند، تداخل داشته باشند. از تجویز BVESPI AEROSPHERE با سایر داروهای حاوی آنتی کولینرژیک خودداری کنید. (7.6)

7.1 داروهای آدرنرژیک اگر قرار است داروهای آدرنرژیک اضافی به هر طریقی تجویز شوند، باید با احتیاط استفاده شوند زیرا ممکن است اثرات سمپاتیک فرموترول، جزء BVESPI AEROSPHERE، تقویت شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

7.2 مشتقات زانتین، استروئیدها یا دیورتیک ها درمان همزمان با مشتقات گزانتین، استروئیدها یا دیورتیک ها ممکن است هر گونه اثر هیپوکالمیک آگونیست های بتا 2 آدرنرژیک مانند فرموترول، جزء BVESPI AEROSPHERE را تشدید کند.

7.3 دیورتیک‌های غیر نگهدارنده پتاسیم تغییرات ECG و/یا هیپوکالمی که ممکن است در اثر تجویز دیورتیک‌های غیر نگهدارنده پتاسیم (مانند دیورتیک‌های لوپ یا تیازیدی) ایجاد شود، می‌تواند توسط بتا-اگونیست‌ها به‌شدت بدتر شود، به‌ویژه زمانی که دوز توصیه‌شده بتا-2-اگونیست بیش از حد باشد. تقریباً 17٪ از افراد در طول دو کارآزمایی 24 هفته ای کنترل شده با دارونما در افراد مبتلا به COPD از دیورتیک های غیر نگهدارنده پتاسیم استفاده می کردند. بروز عوارض جانبی در افراد مصرف کننده دیورتیک های غیر پتاسیم نگهدار بین گروه های BVESPI AEROSPHERE و دارونما مشابه بود. علاوه بر این، هیچ شواهدی مبنی بر اثر درمانی بر پتاسیم سرم با BVESPI AEROSPHERE در مقایسه با دارونما در افراد مصرف کننده دیورتیک های غیر پتاسیم نگهدار در طول دو کارآزمایی 24 هفته ای وجود نداشت. با این حال، در مصرف همزمان BVESPI AEROSPHERE با دیورتیک‌های غیر نگهدارنده پتاسیم احتیاط می‌شود.

7.4 مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز، ضد افسردگی‌های سه حلقه‌ای، داروهای طولانی‌کننده QTc BVESPI AEROSPHERE، مانند سایر آگونیست‌های بتا 2، باید با احتیاط شدید در بیماران تحت درمان با مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز یا داروهای ضدافسردگی سه حلقه‌ای یا سایر داروهای ضدافسردگی بینابینی و یا سایر داروها تجویز شود. سیستم قلبی عروقی ممکن است توسط این عوامل تقویت شده است. داروهایی که به طولانی کردن فاصله QTc معروف هستند ممکن است با افزایش خطر آریتمی بطنی همراه باشند.

7.5 مسدودکننده های بتا آنتاگونیست های گیرنده بتا آدرنرژیک (بتابلوکرها) و BVESPI AEROSPHERE ممکن است در اثر تجویز همزمان با یکدیگر تداخل داشته باشند. بتابلوکرها نه تنها اثرات درمانی آگونیست های بتا 2 را مسدود می کنند، بلکه ممکن است برونکواسپاسم شدید را در بیماران COPD ایجاد کنند. بنابراین، بیماران مبتلا به COPD به طور معمول نباید با بتابلوکرها درمان شوند. با این حال، تحت شرایط خاص، به عنوان مثال، به عنوان پیشگیری پس از انفارکتوس میوکارد، ممکن است هیچ جایگزین قابل قبولی برای استفاده از مسدودکننده های بتا در بیماران مبتلا به COPD وجود نداشته باشد. در این تنظیمات، بتابلوکرهای انتخابی قلبی را می توان در نظر گرفت، اگرچه آنها باید با احتیاط تجویز شوند.

7.6 آنتی کولینرژیک ها امکان تداخل افزایشی با داروهای آنتی کولینرژیک که همزمان استفاده می شوند وجود دارد. بنابراین، از مصرف همزمان BVESPI AEROSPHERE با سایر داروهای حاوی آنتی کولینرژیک خودداری کنید زیرا ممکن است منجر به افزایش عوارض جانبی آنتی کولینرژیک شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7، 5.8) و عوارض جانبی (6) مراجعه کنید.

عوارض جانبی

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتر در جای دیگر برچسب توضیح داده شده است:

برونکواسپاسم متناقض [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
واکنش های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
اثرات قلبی عروقی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
بدتر شدن گلوکوم با زاویه باریک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
بدتر شدن احتباس ادراری [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (شیوع ≥2٪ و شایع‌تر از دارونما) عبارتند از: عفونت دستگاه ادراری و سرفه. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با AstraZeneca به شماره 1-800-236-9933 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. برنامه بالینی BVESPI AEROSPHERE شامل 4911 فرد مبتلا به COPD در دو کارآزمایی 24 هفته ای عملکرد ریه، یک مطالعه طولانی مدت ایمنی به مدت 28 هفته و 10 کارآزمایی دیگر با مدت زمان کمتر بود. در مجموع 1302 نفر حداقل 1 دوز BVESPI AEROSPHERE دریافت کرده اند. داده های ایمنی شرح داده شده در زیر بر اساس دو کارآزمایی 24 هفته ای و یک کارآزمایی تمدید ایمنی طولانی مدت 28 هفته ای است. واکنش های جانبی مشاهده شده در کارآزمایی های دیگر مشابه واکنش های مشاهده شده در این کارآزمایی های تاییدی بود. کارآزمایی‌های 24 هفته‌ای بروز عوارض جانبی با BEVESPI AEROSPHERE در جدول 1 بر اساس گزارش‌های دو کارآزمایی 24 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما (کارآزمایی‌های 1 و 2; n=2100 و n=1610). از 3710 نفر، 56 درصد مرد و 91 درصد قفقازی بودند. میانگین سنی آنها 63 سال و میانگین سابقه مصرف سیگار 51 بسته سال بود که 54 درصد آنها سیگاری فعلی بودند. در غربالگری، میانگین درصد حجم بازدم اجباری پیش‌بینی‌شده پس از گشادکننده برونش در 1 ثانیه (FEV1) 51 درصد بود (محدوده: 19٪ تا 82٪ و میانگین درصد برگشت پذیری 20٪ (محدوده: -32٪ تا 135٪) بود. آزمودنی‌ها یکی از درمان‌های زیر را دریافت کردند: BVESPI AEROSPHERE، گلیکوپیرولات 18 میکروگرم، فورموترول فومارات 9.6 میکروگرم، یا دارونما دو بار در روز یا کنترل فعال. جدول 1 - واکنش های نامطلوب با BVESPI AEROSPHERE ≥2% بروز و شایع تر از دارونما در افراد مبتلا به بیماری مزمن انسدادی ریه واکنش نامطلوب BVESPI AEROSPHERE (n=1036) % Glycopyrrolate 18 mcg. mcg BID (n=890) % دارونما (n=443) % اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستنال سرفه 4.0 3.0 2.7 2.7 عفونت و آلودگی عفونت دستگاه ادراری 2.6 1.8 1.5 2.3 سایر واکنش‌های جانبی که به‌عنوان رویدادهایی با بروز بیش از 1 درصد اما کمتر از 2 درصد با BVESPI AEROSPHERE تعریف می‌شوند، اما شایع‌تر از دارونما هستند، شامل موارد زیر است: آرترالژی، درد قفسه سینه، آبسه دندان، اسپاسم عضلانی، سردرد، درد اوروفارنکس، استفراغ، درد در اندام‌ها، سرگیجه، اضطراب، خشکی دهان، افتادن، آنفولانزا، خستگی، سینوزیت حاد و کوفتگی. کارآزمایی طولانی‌مدت ایمنی در یک کارآزمایی طولانی‌مدت ایمنی 28 هفته‌ای، 893 نفر که کارآزمایی 1 یا کارآزمایی 2 را با موفقیت به پایان رساندند، تا 28 هفته دیگر برای یک دوره درمان کلی تا 52 هفته با BEVESPI AEROSPHERE، glycopyrrolate 18 mraminitefufurged, glycopyrroc 18 m miniterolster تحت درمان قرار گرفتند. دو بار در روز یا کنترل فعال. از آنجایی که آزمودنی‌ها از کارآزمایی 1 یا کارآزمایی 2 به کارآزمایی توسعه ایمنی ادامه دادند، ویژگی‌های جمعیت شناختی و پایه کارآزمایی ایمنی طولانی‌مدت مشابه کارآزمایی‌های کارآزمایی اثربخشی کنترل‌شده با دارونما بود که در بالا توضیح داده شد. واکنش‌های نامطلوب گزارش‌شده در کارآزمایی ایمنی طولانی‌مدت با موارد مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های ۲۴ هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما مطابقت داشت. عوارض جانبی دیگر: سایر عوارض جانبی که با ترکیب فومارات فومارات همراه بوده اند عبارتند از: واکنش های حساسیت مفرط، هیپرگلیسمی، اختلال خواب، بی قراری، بیقراری، لرزش، حالت تهوع، تاکی کاردی، تپش قلب، آریتمی های قلبی (تاکی فیبریلاسیون دهلیزی و فیبریلاسیون فوق استوکاردیایی، سوپراوننتال دهلیزی).

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید BVESPI AEROSPHERE شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. در تجربه پس از بازاریابی با BEVESPI AEROSPHERE، حساسیت مفرط و احتباس ادرار گزارش شده است.

مصرف بیش از حد

هیچ موردی از مصرف بیش از حد با BVESPI AEROSPHERE گزارش نشده است. BVESPI AEROSPHERE حاوی گلیکوپیرولات و فومارات فومارات است. بنابراین، خطرات مرتبط با مصرف بیش از حد برای اجزای منفرد که در زیر توضیح داده شده است، برای BVESPI AEROSPHERE اعمال می شود. درمان مصرف بیش از حد شامل قطع BVESPI AEROSPHERE همراه با انجام درمان علامتی و/یا حمایتی مناسب است. استفاده عاقلانه از یک مسدودکننده گیرنده بتا انتخابی قلبی ممکن است در نظر گرفته شود، با در نظر گرفتن این که چنین دارویی می تواند اسپاسم برونش را ایجاد کند. در صورت مصرف بیش از حد، نظارت بر قلب توصیه می شود. گلیکوپیرولات دوزهای بالای گلیکوپیرولات، جزء BVESPI AEROSPHERE، ممکن است منجر به علائم و نشانه‌های آنتی کولینرژیک مانند تهوع، استفراغ، سرگیجه، سبکی سر، تاری دید، افزایش فشار داخل چشم (باعث درد، اختلالات بینایی یا قرمزی یا گرفتگی چشم) شود. فورموترول فومارات مصرف بیش از حد فومارات فومارات احتمالاً منجر به اغراق در اثراتی می شود که برای آگونیست های بتا 2 معمول است: تشنج، آنژین صدری، فشار خون بالا، افت فشار خون، تاکی کاردی، تاکی آریتمی دهلیزی و بطنی، عصبی، سردرد، لرزش، تهوع عضلانی، تهوع، سردرد اختلالات، اسیدوز متابولیک، هیپرگلیسمی، هیپوکالمی. مانند سایر داروهای سمپاتومیمتیک، ایست قلبی و حتی مرگ ممکن است با مصرف بیش از حد فومارات فومارات همراه باشد.

مصرف در گروه‌های خاص

در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی، مصرف آن تنها در صورتی باید در نظر گرفته شود که منافع بالقوه درمان بیشتر از خطر باشد. (8.7)

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ کارآزمایی کافی و به خوبی کنترل شده برای BVESPI AEROSPHERE یا اجزای منفرد آن، گلیکوپیرولات و فومارول فومارات، در زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، گلیکوپیرولات به تنهایی، که از راه زیر جلدی در موش‌ها و خرگوش‌ها تجویز شد، به ترتیب در مواجهه‌های تقریباً 2700 و 5400 برابر از حداکثر دوز استنشاقی توصیه‌شده روزانه انسان (MRHDID)، ناهنجاری‌های ساختاری ایجاد نکرد و بر بقای جنین تأثیری نداشت. گلیکوپیرولات هیچ تأثیری بر رشد فیزیکی، عملکردی و رفتاری موش‌های صحرایی با قرار گرفتن در معرض 2700 برابر MRHDID نداشت. فورموترول فومارات به تنهایی که از راه خوراکی در موش‌ها و خرگوش‌ها تجویز می‌شود، به ترتیب 1500 و 61000 برابر MRHDID ناهنجاری‌های ساختاری ایجاد کرد. فورموترول فومارات نیز جنینی بود، از دست دادن توله سگ در بدو تولد و در طول شیردهی افزایش یافت و وزن توله سگ در موش‌ها 110 برابر MRHDID کاهش یافت. این اثرات نامطلوب به طور کلی در مضربی بزرگ از MRHDID هنگامی رخ می دهد که فومارات فومارات از راه خوراکی برای دستیابی به قرار گرفتن در معرض سیستمیک بالا تجویز می شود. هیچ ناهنجاری ساختاری، اثرات جنین کشی یا رشدی در موش هایی که دوزهای استنشاقی تا 350 برابر MRHDID دریافت کردند مشاهده نشد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی زایمان یا زایمان: هیچ کارآزمایی انسانی به خوبی کنترل شده وجود ندارد که اثرات BVESPI AEROSPHERE بر زایمان زودرس یا زایمان در ترم را بررسی کرده باشد. از آنجایی که آگونیست های بتا 2 ممکن است به طور بالقوه با انقباض رحم تداخل داشته باشند، BVESPI AEROSPHERE باید در طول زایمان تنها در صورتی استفاده شود که منافع بالقوه خطر احتمالی را توجیه کند. داده‌های حیوانی گلیکوپیرولات در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی در موش‌های باردار که در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 6 تا 17 بارداری مصرف شد، گلیکوپیرولات هیچ ناهنجاری ساختاری یا تأثیری بر بقای جنین ایجاد نکرد. با این حال، کاهش جزئی وزن بدن جنین در حضور سمیت مادر در بالاترین دوز آزمایش شده که 2700 برابر MRHDID بود (بر اساس mcg/m2 در دوز زیر جلدی مادر 10000 mcg/kg/day). وزن بدن جنین با دوزهای تا 270 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوزهای زیر جلدی مادر تا 1000 mcg/kg/day) تحت تاثیر قرار نگرفت. سمیت مادری با دوزهای 270 برابر MRHDID و بالاتر (بر اساس mcg/m2 با دوزهای زیر جلدی مادر 1000 mcg/kg/day و بالاتر) مشاهده شد. در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در خرگوش‌های باردار که در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 6 تا 18 بارداری مصرف شد، گلیکوپیرولات هیچ ناهنجاری ساختاری یا تأثیری بر بقای جنین ایجاد نکرد. با این حال، کاهش جزئی وزن بدن جنین در حضور سمیت مادر در بالاترین دوز آزمایش شده که 5400 برابر MRHDID بود (بر اساس mcg/m2 در دوز زیر جلدی مادر 10000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز). وزن بدن جنین با دوزهای تا 540 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوزهای زیر جلدی مادر تا 1000 mcg/kg/day) تحت تاثیر قرار نگرفت. سمیت مادری با دوزهای 540 برابر MRHDID و بالاتر (بر اساس mcg/m2 با دوزهای زیر جلدی مادر 1000 mcg/kg/day و بالاتر) مشاهده شد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان، موش‌های ماده باردار گلیکوپیرولات را با دوزهای 100، 1000 و 10000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز از روز ششم بارداری تا دوره شیردهی دریافت کردند. افزایش وزن توله سگ از بدو تولد تا دوره شیردهی با دوز 2700 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوز زیر جلدی مادر 10000 mcg/kg/day) اندکی کاهش یافت. با این حال، افزایش وزن بدن توله سگ پس از از شیر گرفتن بی‌تأثیر بود، هیچ اثر مرتبط با درمان بر رشد فیزیکی، عملکردی و رفتاری نوزادان با دوزهای تا 2700 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوزهای زیر جلدی مادر تا 10000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) وجود نداشت. سمیت مادر از روزهای 6 تا 18 بارداری با دوزهای 270 برابر MRHDID و بالاتر (بر اساس mcg/m 2 با دوزهای زیر جلدی مادر 1000 mcg/kg/day و بالاتر) مشاهده شد. فورموترول فومارات در یک مطالعه باروری و تولید مثل، موش‌های نر حداقل 9 هفته و ماده‌ها 2 هفته قبل از جفت‌گیری و در طول دوره جفت‌گیری به صورت خوراکی مصرف شدند. ماده ها تا روز 19 بارداری یا تا زمان از شیر گرفتن فرزندانشان دوز مصرف می کردند. مردان تا 25 هفته دوز دریافت کردند. فتق ناف در جنین موش صحرایی در دوزهای خوراکی 1500 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوزهای خوراکی مادر 3000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر) مشاهده شد. براکیگناتیا در جنین های موش با دوز 8000 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوز خوراکی مادر 15000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده شد. بارداری با دوز 8000 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوز خوراکی مادر 15000 mcg/kg/day) طولانی شد. مرگ جنین و توله در دوزهای تقریباً 1500 برابر MRHDID و بالاتر (بر اساس mcg/m2 در دوزهای خوراکی mcg/kg/day 3000 و بالاتر) در طول بارداری رخ داد. در یک مطالعه رشد جنین و جنین در موش‌های باردار که در طول دوره اندام‌زایی مصرف شد، هیچ ناهنجاری ساختاری، اثرات جنین‌کشی یا اثرات رشدی در دوزهای تا 350 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوزهای استنشاقی مادر تا 690 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در خرگوش‌های باردار که در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 6 تا 18 حاملگی مصرف شد، کیست‌های زیر کپسولی روی کبد در جنین‌ها با دوز 61000 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m 2 با دوز خوراکی مادری mg/00kg/day 60) مشاهده شد. هیچ اثر تراتوژنی در دوزهای تا 3500 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوزهای خوراکی مادر تا 3500 mcg/kg/day) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان، موش‌های ماده باردار از روز ششم بارداری (تکمیل لانه‌گزینی) تا دوره شیردهی، فرموترول را با دوزهای خوراکی 0، 210، 840 و 3400 میکروگرم بر کیلوگرم در روز دریافت کردند. بقای توله سگ از تولد تا روز 26 پس از زایمان در دوزهای 110 برابر MRHDID و بالاتر (بر اساس mcg/m 2 در دوزهای خوراکی 210 mcg/kg/day و بالاتر) کاهش یافت، اگرچه هیچ مدرکی دال بر رابطه دوز-پاسخ وجود نداشت. هیچ اثر مرتبط با درمان بر رشد فیزیکی، عملکردی و رفتاری توله‌های موش وجود نداشت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد اثرات BVESPI AEROSPHERE، گلیکوپیرولات یا فومارات فومارول بر روی کودک شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. هیچ اطلاعاتی در مورد وجود گلیکوپیرولات یا فومارات فومارات در شیر انسان وجود ندارد. فومارات فورموترول و گلیکوپیرولات در پلاسمای موش‌های بدون دوز شیرده از سدهای در معرض مشاهده شده‌اند [به داده‌ها مراجعه کنید]. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به BVESPI AEROSPHERE و هرگونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی کودک شیرده از BVESPI AEROSPHERE یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده های حیوانی در مطالعه مسمومیت تولید مثلی/تکاملی در موش ها، سطوح پلاسمایی گلیکوپیرولات در نوزادان در روز چهارم پس از زایمان اندازه گیری شد. حداکثر غلظت در نوزادان 6 درصد از دوز مادری 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز بود (غلظت پلاسمایی توله سگ 96 نانوگرم در هر میلی لیتر پس از مصرف روزانه 96 نانوگرم بر میلی لیتر در هر میلی لیتر مطابقت داشت. سد در 0.5 ساعت پس از دوز). در مطالعه باروری و تولیدمثل در موش‌ها، سطوح پلاسمایی فورموترول در نوزادان در روز 15 پس از زایمان اندازه‌گیری شد [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تخمین زده شد که حداکثر غلظت پلاسمایی که نوزادان از حیوان مادری، در بالاترین دوز 15 میلی گرم بر کیلوگرم، پس از شیردهی دریافت کردند، 4.4 درصد بود (0.24 نانومول در لیتر برای نوزاد در مقابل 5.5 نانومول در لیتر برای مادر).

8.4 استفاده در کودکان BVESPI AEROSPHERE برای استفاده در کودکان نشان داده نشده است. ایمنی و اثربخشی BVESPI AEROSPHERE در جمعیت کودکان ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان بر اساس داده های موجود، هیچ تنظیمی در دوز BVESPI AEROSPHERE در بیماران سالمند ضروری نیست، اما حساسیت بیشتر در برخی از افراد مسن را نمی توان رد کرد. کارآزمایی‌های تاییدی BVESPI AEROSPHERE برای COPD شامل 1680 فرد 65 سال و بالاتر و از این تعداد، 290 نفر 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد.

8.6 نارسایی کبدی مطالعات رسمی فارماکوکینتیک با استفاده از BVESPI AEROSPHERE در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشده است. با این حال، از آنجایی که فومارات فومارات عمدتاً توسط متابولیسم کبدی پاک می شود، اختلال در عملکرد کبد ممکن است منجر به تجمع فومارات فومارات در پلاسما شود. بنابراین بیماران مبتلا به بیماری کبدی باید به دقت تحت نظر باشند.

8.7 نارسایی کلیوی مطالعات رسمی فارماکوکینتیک با استفاده از BVESPI AEROSPHERE در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی انجام نشده است. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین ≤30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) یا بیماری کلیوی در مرحله پایانی که نیاز به دیالیز دارند، استفاده از BEVESPI AEROSPHERE فقط در صورتی باید در نظر گرفته شود که سود مورد انتظار بیشتر از خطر بالقوه باشد [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12.3).

بارداری

خلاصه خطر هیچ کارآزمایی کافی و به خوبی کنترل شده برای BVESPI AEROSPHERE یا اجزای منفرد آن، گلیکوپیرولات و فومارول فومارات، در زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، گلیکوپیرولات به تنهایی، که از راه زیر جلدی در موش‌ها و خرگوش‌ها تجویز شد، به ترتیب در مواجهه‌های تقریباً 2700 و 5400 برابر از حداکثر دوز استنشاقی توصیه‌شده روزانه انسان (MRHDID)، ناهنجاری‌های ساختاری ایجاد نکرد و بر بقای جنین تأثیری نداشت. گلیکوپیرولات هیچ تأثیری بر رشد فیزیکی، عملکردی و رفتاری موش‌های صحرایی با قرار گرفتن در معرض 2700 برابر MRHDID نداشت. فورموترول فومارات به تنهایی که از راه خوراکی در موش‌ها و خرگوش‌ها تجویز می‌شود، به ترتیب 1500 و 61000 برابر MRHDID ناهنجاری‌های ساختاری ایجاد کرد. فورموترول فومارات نیز جنینی بود، از دست دادن توله سگ در بدو تولد و در طول شیردهی افزایش یافت و وزن توله سگ در موش‌ها 110 برابر MRHDID کاهش یافت. این اثرات نامطلوب به طور کلی در مضربی بزرگ از MRHDID هنگامی رخ می دهد که فومارات فومارات از راه خوراکی برای دستیابی به قرار گرفتن در معرض سیستمیک بالا تجویز می شود. هیچ ناهنجاری ساختاری، اثرات جنین کشی یا رشدی در موش هایی که دوزهای استنشاقی تا 350 برابر MRHDID دریافت کردند، مشاهده نشد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی زایمان یا زایمان: هیچ کارآزمایی انسانی به خوبی کنترل شده وجود ندارد که اثرات BVESPI AEROSPHERE بر زایمان زودرس یا زایمان در ترم را بررسی کرده باشد. از آنجایی که آگونیست های بتا 2 ممکن است به طور بالقوه با انقباض رحم تداخل داشته باشند، BVESPI AEROSPHERE باید در طول زایمان تنها در صورتی استفاده شود که منافع بالقوه خطر احتمالی را توجیه کند. داده‌های حیوانی گلیکوپیرولات در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی در موش‌های باردار که در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 6 تا 17 بارداری مصرف شد، گلیکوپیرولات هیچ ناهنجاری ساختاری یا تأثیری بر بقای جنین ایجاد نکرد. با این حال، کاهش جزئی وزن بدن جنین در حضور سمیت مادر در بالاترین دوز آزمایش شده که 2700 برابر MRHDID بود (بر اساس mcg/m2 در دوز زیر جلدی مادر 10000 mcg/kg/day). وزن بدن جنین با دوزهای تا 270 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوزهای زیر جلدی مادر تا 1000 mcg/kg/day) تحت تاثیر قرار نگرفت. سمیت مادری با دوزهای 270 برابر MRHDID و بالاتر (بر اساس mcg/m2 با دوزهای زیر جلدی مادر 1000 mcg/kg/day و بالاتر) مشاهده شد. در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در خرگوش‌های باردار که در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 6 تا 18 بارداری مصرف شد، گلیکوپیرولات هیچ ناهنجاری ساختاری یا تأثیری بر بقای جنین ایجاد نکرد. با این حال، کاهش جزئی وزن بدن جنین در حضور سمیت مادر در بالاترین دوز آزمایش شده که 5400 برابر MRHDID بود (بر اساس mcg/m2 در دوز زیر جلدی مادر 10000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز). وزن بدن جنین با دوزهای تا 540 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوزهای زیر جلدی مادر تا 1000 mcg/kg/day) تحت تاثیر قرار نگرفت. سمیت مادری با دوزهای 540 برابر MRHDID و بالاتر (بر اساس mcg/m2 با دوزهای زیر جلدی مادر 1000 mcg/kg/day و بالاتر) مشاهده شد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان، موش‌های ماده باردار گلیکوپیرولات را با دوزهای 100، 1000 و 10000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز از روز ششم بارداری تا دوره شیردهی دریافت کردند. افزایش وزن توله سگ از بدو تولد تا دوره شیردهی با دوز 2700 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوز زیر جلدی مادر 10000 mcg/kg/day) اندکی کاهش یافت. با این حال، افزایش وزن بدن توله سگ پس از از شیر گرفتن بی‌تأثیر بود، هیچ اثر مرتبط با درمان بر رشد فیزیکی، عملکردی و رفتاری نوزادان با دوزهای تا 2700 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوزهای زیر جلدی مادر تا 10000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) وجود نداشت. سمیت مادر از روزهای 6 تا 18 بارداری با دوزهای 270 برابر MRHDID و بالاتر (بر اساس mcg/m 2 با دوزهای زیر جلدی مادر 1000 mcg/kg/day و بالاتر) مشاهده شد. فورموترول فومارات در یک مطالعه باروری و تولید مثل، موش‌های نر حداقل 9 هفته و ماده‌ها 2 هفته قبل از جفت‌گیری و در طول دوره جفت‌گیری به صورت خوراکی مصرف شدند. ماده ها تا روز 19 بارداری یا تا زمان از شیر گرفتن فرزندانشان دوز مصرف می کردند. مردان تا 25 هفته دوز دریافت کردند. فتق ناف در جنین موش صحرایی در دوزهای خوراکی 1500 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوزهای خوراکی مادر 3000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر) مشاهده شد. براکیگناتیا در جنین های موش با دوز 8000 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوز خوراکی مادر 15000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده شد. بارداری با دوز 8000 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوز خوراکی مادر 15000 mcg/kg/day) طولانی شد. مرگ جنین و توله در دوزهای تقریباً 1500 برابر MRHDID و بالاتر (بر اساس mcg/m2 در دوزهای خوراکی mcg/kg/day 3000 و بالاتر) در طول بارداری رخ داد. در یک مطالعه رشد جنین و جنین در موش‌های باردار که در طول دوره اندام‌زایی مصرف شد، هیچ ناهنجاری ساختاری، اثرات جنین‌کشی یا اثرات رشدی در دوزهای تا 350 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوزهای استنشاقی مادر تا 690 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در خرگوش‌های باردار که در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 6 تا 18 حاملگی مصرف شد، کیست‌های زیر کپسولی روی کبد در جنین‌ها با دوز 61000 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m 2 با دوز خوراکی مادری mg/00kg/day 60) مشاهده شد. هیچ اثر تراتوژنی در دوزهای تا 3500 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوزهای خوراکی مادر تا 3500 mcg/kg/day) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان، موش‌های ماده باردار از روز ششم بارداری (تکمیل لانه‌گزینی) تا دوره شیردهی، فرموترول را با دوزهای خوراکی 0، 210، 840 و 3400 میکروگرم بر کیلوگرم در روز دریافت کردند. بقای توله سگ از تولد تا روز 26 پس از زایمان در دوزهای 110 برابر MRHDID و بالاتر (بر اساس mcg/m 2 در دوزهای خوراکی 210 mcg/kg/day و بالاتر) کاهش یافت، اگرچه هیچ مدرکی دال بر رابطه دوز-پاسخ وجود نداشت. هیچ اثر مرتبط با درمان بر رشد فیزیکی، عملکردی و رفتاری توله‌های موش وجود نداشت.

مصرف در کودکان

BVESPI AEROSPHERE برای استفاده در کودکان نشان داده نشده است. ایمنی و اثربخشی BVESPI AEROSPHERE در جمعیت کودکان ثابت نشده است.

مصرف در سالمندان

بر اساس داده های موجود، تنظیم دوز BVESPI AEROSPHERE در بیماران سالمند ضروری نیست، اما حساسیت بیشتر در برخی از افراد مسن را نمی توان رد کرد. کارآزمایی‌های تاییدی BVESPI AEROSPHERE برای COPD شامل 1680 فرد 65 سال و بالاتر و از این تعداد، 290 نفر 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد.

توضیحات

BVESPI AEROSPHERE (گلیکوپیرولات و فومارات فومارات استنشاقی) آئروسل استنشاقی یک داروی استنشاقی با دوز اندازه‌گیری شده است که حاوی ترکیبی از گلیکوپیرولات میکرونیزه، یک فومارات آنتی کولینرژیک و میکرونیزه شده، یک بتا 2 آدرنرژیک یا آگونیست با اثر طولانی مدت است. گلیکوپیرولات یک نمک آمونیوم چهارتایی با نام شیمیایی زیر است: (RS)-[3-(SR)-هیدروکسی-1،1-دی متیل پیرولیدینیم برمید] α-سیکلوپنتیل ماندلیت. گلیکوپیرولات پودری است که آزادانه در آب حل می شود. فرمول مولکولی C 19 H 28 BrNO 3 و وزن مولکولی 398.33 گرم بر مول است. فرمول ساختاری به شرح زیر است: گلیکوپیرولات شامل دو مرکز کایرال (که در ساختار بالا با * نشان داده شده است) و ترکیبی از مخلوط 1:1 از دیاسترومرهای R، S و S، R است. بخش فعال، گلیکوپیرونیوم، یون با بار مثبت گلیکوپیرولات است. فورموترول فومارات دارای نام شیمیایی N-[2-Hydroxy-5-[(1RS)-1-hydroxy-2-[[(1RS)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]-amino] ethyl]phenyl] formamide، €-2-butenedioate دی هیدرات است. فورموترول فومارات پودری است که کمی در آب محلول است. فرمول مولکولی (C 19 H 24 N 2 O 4 ) 2 . C 4 H 4 O 4 . 2H 2 O و وزن مولکولی 840.91 گرم بر مول است. فرمول ساختاری به شرح زیر است: فومارات فورموترول حاوی دو مرکز کایرال است (که در ساختار بالا با * مشخص شده است) و از یک جفت انانتیومر منفرد (راسمیت R,R و S,S) تشکیل شده است. BVESPI AEROSPHERE به عنوان یک استنشاقی با دوز اندازه گیری شده با فشار پیشرانه هیدروفلوئوروآلکانی (HFA 134a) حاوی 120 استنشاق فرموله شده است. قوطی دارای نشانگر دوز متصل است و با بدنه محرک پلاستیکی سفید و دهانی با درپوش گرد و غبار نارنجی عرضه می شود. پس از پرایم کردن هر بار استنشاق متر، 10.4 میکروگرم گلیکوپیرولات (معادل 8.3 میکروگرم گلیکوپیرونیوم) و 5.5 میکروگرم فومارات فومارات از دریچه که 9 میکروگرم گلیکوپیرولات (معادل 8.2 میلی گرم گلیکوپیرولیت) و 2/7 میلی گرم گلیکوپیرولیت را ارسال می کند. فورموترول فومارات از محرک. مقدار واقعی داروی تحویلی به ریه ممکن است به عوامل بیمار، مانند هماهنگی بین فعال کردن دستگاه و دم از طریق سیستم تحویل، بستگی داشته باشد. BVESPI AEROSPHERE همچنین حاوی ذرات متخلخلی است که با کریستال های دارو یک سوسپانسیون تشکیل می دهند. ذرات متخلخل از فسفولیپید، 1،2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (DSPC) و کلرید کلسیم تشکیل شده اند. ذرات متخلخل و HFA 134a مواد کمکی در فرمولاسیون هستند. فرمول ساختاری گلیکوپیرولات شامل دو مرکز کایرال (که در ساختار بالا با * نشان داده شده است) و ترکیبی از مخلوط 1:1 از دیاسترومرهای R، S و S، R است. فرمول ساختاری فومارات فورموترول شامل دو مرکز کایرال (که در ساختار بالا با * نشان داده شده است)، و از یک جفت انانتیومر منفرد (راسمات R،R و S،S) تشکیل شده است.

فارماکولوژی بالینی

12.1 مکانیسم عمل BVESPI AEROSPHERE BVESPI AEROSPHERE حاوی گلیکوپیرولات و فومارات فومارات است. مکانیسم عمل شرح داده شده در زیر برای اجزای جداگانه برای BVESPI AEROSPHERE اعمال می شود. این داروها نشان دهنده دو دسته مختلف از داروها (یک آنتی کولینرژیک و آگونیست انتخابی گیرنده بتا 2 آدرنرژیک با اثر طولانی) هستند که اثرات متفاوتی بر فیزیولوژی بالینی و شاخص های التهابی COPD دارند. گلیکوپیرولات گلیکوپیرولات یک عامل ضد موسکارینی طولانی اثر است که اغلب به عنوان آنتی کولینرژیک شناخته می شود. میل ترکیبی مشابهی با زیر انواع گیرنده های موسکارینی M1 تا M5 دارد. در مجاری هوایی، از طریق مهار گیرنده M3 در عضله صاف که منجر به اتساع برونش می شود، اثرات دارویی را نشان می دهد. ماهیت رقابتی و برگشت پذیر آنتاگونیسم با گیرنده های منشاء انسانی و حیوانی و آماده سازی اندام های جدا شده نشان داده شد. در مطالعات بالینی in vitro و in vivo، پیشگیری از اثرات منقبض کننده برونش ناشی از متیل کولین و استیل کولین وابسته به دوز بود و بیش از 12 ساعت طول کشید. ارتباط بالینی این یافته ها ناشناخته است. اتساع برونش به دنبال استنشاق گلیکوپیرولات عمدتاً یک اثر خاص موضعی است. فورموترول فومارات فومارات فومارات یک آگونیست انتخابی بتا 2 آدرنرژیک (بتا 2 آگونیست) طولانی اثر با شروع اثر سریع است. فورموترول فومارات استنشاقی به صورت موضعی در ریه به عنوان گشادکننده برونش عمل می کند. مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که فورموترول در گیرنده های بتا 2 بیش از 200 برابر بیشتر از گیرنده های بتا 1 فعالیت آگونیستی دارد. گزینش پذیری اتصال در شرایط آزمایشگاهی به گیرنده های بتا 2 - بیش از بتا 1 - آدرنرژیک برای فورموترول بیشتر از آلبوترول (5 برابر) است، در حالی که سالمترول نسبت گزینش بتا 2 (3 برابر) بالاتر از فرموترول است. اگرچه گیرنده های بتا 2 گیرنده های آدرنرژیک غالب در ماهیچه صاف برونش و گیرنده های بتا 1 گیرنده های غالب در قلب هستند، گیرنده های بتا 2 نیز در قلب انسان وجود دارند که 10 تا 50 درصد از کل گیرنده های بتا آدرنرژیک را تشکیل می دهند. عملکرد دقیق این گیرنده‌ها ثابت نشده است، اما این احتمال را افزایش می‌دهند که حتی بتا 2 آگونیست‌های بسیار انتخابی ممکن است اثرات قلبی داشته باشند. اثرات فارماکولوژیک داروهای آگونیست گیرنده بتا 2، از جمله فومارات فومارات، حداقل تا حدی به تحریک آدنیل سیکلاز درون سلولی، آنزیمی که تبدیل آدنوزین تری فسفات (ATP) به سیکلیک-3'، مونوفوسیکلین سیکلیک را کاتالیز می کند، نسبت داده می شود. افزایش سطح AMP حلقوی باعث شل شدن ماهیچه صاف برونش و مهار آزادسازی واسطه های حساسیت فوری از سلول ها، به ویژه از ماست سل ها می شود.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب پتانسیل طولانی شدن فاصله QTc در یک کارآزمایی متقاطع دوسوکور، تک دوز، دارونما و کنترل مثبت در 69 فرد سالم ارزیابی شد. بیشترین تفاوت میانگین (90% کران اطمینان بالا) از دارونما در QTcI اصلاح شده با پایه برای 2 استنشاق BVESPI AEROSPHERE و گلیکوپیرولات/فورموترول فومارات 72/19.2 میکروگرم، به ترتیب 3.1 (4.7) میلی‌ثانیه و 7.6 میلی‌ثانیه و 7.6 میلی‌ثانیه مربوطه (92) بود. از 10 میلی ثانیه افزایش وابسته به دوز در ضربان قلب نیز مشاهده شد. بزرگترین میانگین (90% حد بالای اطمینان) تفاوت از دارونما در ضربان قلب اصلاح شده با پایه، 3.3 (4.9) ضربان در دقیقه و 7.6 (9.5) ضربان در دقیقه بود که طی 10 دقیقه پس از دوز با 2 استنشاق BVESPI AEROSPHERE و glycopyrrolate/m.g. بیماری انسدادی مزمن ریه اثر گلیکوپیرولات/فورموترول فومارات بر ریتم قلبی در افراد مبتلا به COPD با استفاده از مانیتورینگ 24 ساعته هولتر در کارآزمایی‌های 2 و 24 هفته‌ای ارزیابی شد. تمام درمان ها به صورت دو بار استنشاق دو بار در روز انجام شد. در کارآزمایی 2 هفته‌ای، جمعیت مانیتورینگ هولتر شامل 58 آزمودنی که گلیکوپیرولات/فورموترول فومارات 18/4.8 میکروگرم، 58 نفر گلیکوپیرولات 18 میکروگرم و 60 نفر تحت درمان با فرموترول فومارات 4.8 میکروگرم بودند. در کارآزمایی 24 هفته‌ای، جمعیت مانیتورینگ هولتر شامل 171 نفر در BVESPI AEROSPHERE، 160 نفر تحت درمان با گلیکوپیرولات 9 میکروگرم، 174 نفر تحت درمان با فرموترول فومارات 4.8 میکروگرم و 80 نفر تحت درمان با دارونما بودند. هیچ اثر بالینی معنی‌داری بر ریتم قلب مشاهده نشد.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک خطی برای گلیکوپیرولات (محدوده دوز: 18 تا 144 میکروگرم) و فومارات فومارات (محدوده دوز: 2.4 تا 19.2 میکروگرم) پس از استنشاق خوراکی مشاهده شد. جذب گلیکوپیرولات: پس از تجویز استنشاقی BVESPI AEROSPHERE در افراد مبتلا به COPD، C max در 5 دقیقه رخ داد. انتظار می رود که حالت پایدار در عرض 3-2 روز پس از دوز مکرر BVESPI AEROSPHERE حاصل شود و میزان قرار گرفتن در معرض آن تقریباً 2.3 برابر بیشتر از پس از اولین دوز است. فورموترول فومارات: پس از تجویز استنشاقی BVESPI AEROSPHERE در افراد مبتلا به COPD، C max در عرض 20 تا 60 دقیقه رخ داد. انتظار می رود که حالت پایدار در عرض 3-2 روز پس از دوز مکرر با BVESPI AEROSPHERE حاصل شود و میزان قرار گرفتن در معرض آن تقریباً 1.5 برابر بیشتر از پس از اولین دوز است. گلیکوپیرولات توزیع: تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که Vc/F (حجم محفظه مرکزی) و V2/F (حجم محفظه محیطی) به ترتیب 951 L و 2019 L برآورد شده است. فورموترول فومارات: تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که Vc/F (حجم محفظه مرکزی) و V2/F (حجم محفظه محیطی) به ترتیب 948 L و 434 L برآورد شده است. در محدوده غلظت 10-500 نانومول در لیتر، اتصال پروتئین پلاسما فورموترول از 46٪ تا 58٪ بود. حذف گلیکوپیرولات: پس از تجویز وریدی دوز 0.2 میلی گرم گلیکوپیرولات نشاندار شده رادیواکتیو، 85 درصد از دوز بازیافت شده در ادرار 48 ساعت پس از دوز و مقداری از رادیواکتیویته نیز در صفرا بازیابی شد. نیمه عمر حذف نهایی حاصل از تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت 11.8 ساعت بود. فورموترول فومارات: دفع فورموترول در چهار فرد سالم پس از تجویز همزمان فرموترول نشاندار شده رادیو از طریق راه های خوراکی و IV مورد مطالعه قرار گرفت. در آن مطالعه، 62 درصد از فرموترول نشاندار شده رادیواکتیو از طریق ادرار و 24 درصد از طریق مدفوع دفع شد. نیمه عمر حذف نهایی حاصل از تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت 11.8 ساعت بود. متابولیسم گلیکوپیرولات: بر اساس ادبیات، و مطالعه آزمایشگاهی سلول های کبدی انسانی، متابولیسم نقش جزئی در حذف کلی گلیکوپیرونیوم ایفا می کند. مشخص شد که CYP2D6 آنزیم غالب درگیر در متابولیسم گلیکوپیرونیوم است. مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهد که گلیکوپیرولات هیچ گونه زیرگروهی از سیتوکروم P450 را مهار نمی‌کند و هیچ القای CYP1A2، 2B6، یا 3A4 در غلظت‌های مرتبط با درمان وجود ندارد. فورموترول فومارات: متابولیسم اولیه فورموترول توسط گلوکورونیداسیون مستقیم و توسط O-demethylation و به دنبال آن کونژوگاسیون به متابولیت های غیرفعال انجام می شود. مسیرهای متابولیک ثانویه شامل تغییر شکل و کونژوگاسیون سولفات است. CYP2D6 و CYP2C به عنوان مسئول اصلی O-demethylation شناخته شده اند. جمعیت‌های خاص آنالیز فارماکوکینتیک جمعیت هیچ شواهدی مبنی بر اثر بالینی معنی‌دار سن، جنس، نژاد/قومیت، یا وزن بدن بر فارماکوکینتیک گلیکوپیرولات و فرموترول نشان نداد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: مطالعات اختصاصی برای ارزیابی اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک گلیکوپیرولات و فرموترول انجام نشد. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی: مطالعات اختصاصی برای ارزیابی اثر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک گلیکوپیرولات و فرموترول انجام نشده است. هنگامی که گلیکوپیرولات به صورت IV در بیماران اورمیک تحت پیوند کلیه تجویز شد، میانگین نیمه عمر حذف به طور قابل توجهی (46.8 دقیقه) بیشتر از بیماران سالم (18.6 دقیقه) بود. میانگین AUC (10.6 hr-mcg/L)، میانگین کلیرانس پلاسما (0.43 L/hr/kg)، و میانگین دفع ادرار 3 ساعته (0.7%) برای گلیکوپیرولات نیز تفاوت معنی داری با گروه کنترل داشت (3.73 ساعت-mcg/L، 1.14 درصد، L/hr 0، و 0.5 درصد). تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت با استفاده از BVESPI AEROSPHERE نشان داد که قرار گرفتن در معرض سیستمیک فورموترول (AUC 0-12) در افراد مبتلا به COPD با نارسایی کلیوی متوسط (45 میلی لیتر در دقیقه کلیرانس کراتینین) در مقایسه با افراد مبتلا به COPD با عملکرد کلیوی شفاف در دقیقه (94) تقریباً 45 درصد بیشتر است. مطالعات تداخل دارویی هنگامی که گلیکوپیرولات و فومارات فومارات به صورت ترکیبی از راه استنشاقی تجویز می شوند، هیچ تداخل فارماکوکینتیکی انتظار نمی رود. مطالعات تداخل دارویی و دارویی خاصی با گلیکوپیرولات یا فومارات فومارات انجام نشده است.

مکانیسم اثر

BVESPI AEROSPHERE BEVESPI AEROSPHERE حاوی گلیکوپیرولات و فومارات فومارات است. مکانیسم عمل شرح داده شده در زیر برای اجزای جداگانه برای BVESPI AEROSPHERE اعمال می شود. این داروها نشان دهنده دو دسته مختلف از داروها (یک آنتی کولینرژیک و آگونیست انتخابی گیرنده بتا 2 آدرنرژیک با اثر طولانی) هستند که اثرات متفاوتی بر فیزیولوژی بالینی و شاخص های التهابی COPD دارند. گلیکوپیرولات گلیکوپیرولات یک عامل ضد موسکارینی طولانی اثر است که اغلب به عنوان آنتی کولینرژیک شناخته می شود. میل ترکیبی مشابهی با زیر انواع گیرنده های موسکارینی M1 تا M5 دارد. در مجاری هوایی، از طریق مهار گیرنده M3 در عضله صاف که منجر به اتساع برونش می شود، اثرات دارویی را نشان می دهد. ماهیت رقابتی و برگشت پذیر آنتاگونیسم با گیرنده های منشاء انسانی و حیوانی و آماده سازی اندام های جدا شده نشان داده شد. در مطالعات بالینی in vitro و in vivo، پیشگیری از اثرات منقبض کننده برونش ناشی از متیل کولین و استیل کولین وابسته به دوز بود و بیش از 12 ساعت طول کشید. ارتباط بالینی این یافته ها ناشناخته است. اتساع برونش به دنبال استنشاق گلیکوپیرولات عمدتاً یک اثر خاص موضعی است. فورموترول فومارات فومارات فومارات یک آگونیست انتخابی بتا 2 آدرنرژیک (بتا 2 آگونیست) طولانی اثر با شروع اثر سریع است. فورموترول فومارات استنشاقی به صورت موضعی در ریه به عنوان گشادکننده برونش عمل می کند. مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که فورموترول در گیرنده های بتا 2 بیش از 200 برابر بیشتر از گیرنده های بتا 1 فعالیت آگونیستی دارد. گزینش پذیری اتصال در شرایط آزمایشگاهی به گیرنده های بتا 2 - بیش از بتا 1 - آدرنرژیک برای فورموترول بیشتر از آلبوترول (5 برابر) است، در حالی که سالمترول نسبت گزینش بتا 2 (3 برابر) بالاتر از فرموترول است. اگرچه گیرنده های بتا 2 گیرنده های آدرنرژیک غالب در ماهیچه صاف برونش و گیرنده های بتا 1 گیرنده های غالب در قلب هستند، گیرنده های بتا 2 نیز در قلب انسان وجود دارند که 10 تا 50 درصد از کل گیرنده های بتا آدرنرژیک را تشکیل می دهند. عملکرد دقیق این گیرنده‌ها ثابت نشده است، اما این احتمال را افزایش می‌دهند که حتی بتا 2 آگونیست‌های بسیار انتخابی ممکن است اثرات قلبی داشته باشند. اثرات فارماکولوژیک داروهای آگونیست گیرنده بتا 2، از جمله فومارات فومارات، حداقل تا حدی به تحریک آدنیل سیکلاز درون سلولی، آنزیمی که تبدیل آدنوزین تری فسفات (ATP) به سیکلیک-3'، مونوفوسیکلین سیکلیک را کاتالیز می کند، نسبت داده می شود. افزایش سطح AMP حلقوی باعث شل شدن ماهیچه صاف برونش و مهار آزادسازی واسطه های حساسیت فوری از سلول ها، به ویژه از ماست سل ها می شود.

فارماکودینامیک

الکتروفیزیولوژی قلب پتانسیل طولانی شدن فاصله QTc در یک کارآزمایی متقاطع دوسوکور، تک دوز، دارونما و کنترل مثبت در 69 فرد سالم ارزیابی شد. بیشترین تفاوت میانگین (90% کران اطمینان بالا) از دارونما در QTcI اصلاح شده با پایه برای 2 استنشاق BVESPI AEROSPHERE و گلیکوپیرولات/فورموترول فومارات 72/19.2 میکروگرم، به ترتیب 3.1 (4.7) میلی‌ثانیه و 7.6 میلی‌ثانیه و 7.6 میلی‌ثانیه مربوطه (92) بود. از 10 میلی ثانیه افزایش وابسته به دوز در ضربان قلب نیز مشاهده شد. بزرگترین میانگین (90% حد بالای اطمینان) تفاوت از دارونما در ضربان قلب اصلاح شده با پایه، 3.3 (4.9) ضربان در دقیقه و 7.6 (9.5) ضربان در دقیقه بود که طی 10 دقیقه پس از دوز با 2 استنشاق BVESPI AEROSPHERE و glycopyrrolate/m.g. بیماری انسدادی مزمن ریه اثر گلیکوپیرولات/فورموترول فومارات بر ریتم قلبی در افراد مبتلا به COPD با استفاده از مانیتورینگ 24 ساعته هولتر در کارآزمایی‌های 2 و 24 هفته‌ای ارزیابی شد. تمام درمان ها به صورت دو بار استنشاق دو بار در روز انجام شد. در کارآزمایی 2 هفته‌ای، جمعیت مانیتورینگ هولتر شامل 58 آزمودنی که گلیکوپیرولات/فورموترول فومارات 18/4.8 میکروگرم، 58 نفر گلیکوپیرولات 18 میکروگرم و 60 نفر تحت درمان با فرموترول فومارات 4.8 میکروگرم بودند. در کارآزمایی 24 هفته‌ای، جمعیت مانیتورینگ هولتر شامل 171 نفر در BVESPI AEROSPHERE، 160 نفر تحت درمان با گلیکوپیرولات 9 میکروگرم، 174 نفر تحت درمان با فرموترول فومارات 4.8 میکروگرم و 80 نفر تحت درمان با دارونما بودند. هیچ اثر بالینی معنی‌داری بر ریتم قلب مشاهده نشد.

فارماکوکینتیک

فارماکوکینتیک خطی برای گلیکوپیرولات (محدوده دوز: 18 تا 144 میکروگرم) و فومارات فومارات (محدوده دوز: 2.4 تا 19.2 میکروگرم) پس از استنشاق خوراکی مشاهده شد. جذب گلیکوپیرولات: پس از تجویز استنشاقی BVESPI AEROSPHERE در افراد مبتلا به COPD، C max در 5 دقیقه رخ داد. انتظار می رود که حالت پایدار در عرض 3-2 روز پس از دوز مکرر BVESPI AEROSPHERE حاصل شود و میزان قرار گرفتن در معرض آن تقریباً 2.3 برابر بیشتر از پس از اولین دوز است. فورموترول فومارات: پس از تجویز استنشاقی BVESPI AEROSPHERE در افراد مبتلا به COPD، C max در عرض 20 تا 60 دقیقه رخ داد. انتظار می رود که حالت پایدار در عرض 3-2 روز پس از دوز مکرر با BVESPI AEROSPHERE حاصل شود و میزان قرار گرفتن در معرض آن تقریباً 1.5 برابر بیشتر از پس از اولین دوز است. گلیکوپیرولات توزیع: تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که Vc/F (حجم محفظه مرکزی) و V2/F (حجم محفظه محیطی) به ترتیب 951 L و 2019 L برآورد شده است. فورموترول فومارات: تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که Vc/F (حجم محفظه مرکزی) و V2/F (حجم محفظه محیطی) به ترتیب 948 L و 434 L برآورد شده است. در محدوده غلظت 10-500 نانومول در لیتر، اتصال پروتئین پلاسما فورموترول از 46٪ تا 58٪ بود. حذف گلیکوپیرولات: پس از تجویز وریدی دوز 0.2 میلی گرم گلیکوپیرولات نشاندار شده رادیواکتیو، 85 درصد از دوز بازیافت شده در ادرار 48 ساعت پس از دوز و مقداری از رادیواکتیویته نیز در صفرا بازیابی شد. نیمه عمر حذف نهایی حاصل از تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت 11.8 ساعت بود. فورموترول فومارات: دفع فورموترول در چهار فرد سالم پس از تجویز همزمان فرموترول نشاندار شده رادیو از طریق راه های خوراکی و IV مورد مطالعه قرار گرفت. در آن مطالعه، 62 درصد از فرموترول نشاندار شده رادیواکتیو از طریق ادرار و 24 درصد از طریق مدفوع دفع شد. نیمه عمر حذف نهایی حاصل از تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت 11.8 ساعت بود. متابولیسم گلیکوپیرولات: بر اساس ادبیات، و مطالعه آزمایشگاهی سلول های کبدی انسانی، متابولیسم نقش جزئی در حذف کلی گلیکوپیرونیوم ایفا می کند. مشخص شد که CYP2D6 آنزیم غالب درگیر در متابولیسم گلیکوپیرونیوم است. مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهد که گلیکوپیرولات هیچ گونه زیرگروهی از سیتوکروم P450 را مهار نمی‌کند و هیچ القای CYP1A2، 2B6، یا 3A4 در غلظت‌های مرتبط با درمان وجود ندارد. فورموترول فومارات: متابولیسم اولیه فورموترول توسط گلوکورونیداسیون مستقیم و توسط O-demethylation و به دنبال آن کونژوگاسیون به متابولیت های غیرفعال انجام می شود. مسیرهای متابولیک ثانویه شامل تغییر شکل و کونژوگاسیون سولفات است. CYP2D6 و CYP2C به عنوان مسئول اصلی O-demethylation شناخته شده اند. جمعیت‌های خاص آنالیز فارماکوکینتیک جمعیت هیچ شواهدی مبنی بر اثر بالینی معنی‌دار سن، جنس، نژاد/قومیت، یا وزن بدن بر فارماکوکینتیک گلیکوپیرولات و فرموترول نشان نداد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: مطالعات اختصاصی برای ارزیابی اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک گلیکوپیرولات و فرموترول انجام نشد. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی: مطالعات اختصاصی برای ارزیابی اثر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک گلیکوپیرولات و فرموترول انجام نشده است. هنگامی که گلیکوپیرولات به صورت IV در بیماران اورمیک تحت پیوند کلیه تجویز شد، میانگین نیمه عمر حذف به طور قابل توجهی (46.8 دقیقه) بیشتر از بیماران سالم (18.6 دقیقه) بود. میانگین AUC (10.6 hr-mcg/L)، میانگین کلیرانس پلاسما (0.43 L/hr/kg)، و میانگین دفع ادرار 3 ساعته (0.7%) برای گلیکوپیرولات نیز تفاوت معنی داری با گروه کنترل داشت (3.73 ساعت-mcg/L، 1.14 درصد، L/hr 0، و 0.5 درصد). تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت با استفاده از BVESPI AEROSPHERE نشان داد که قرار گرفتن در معرض سیستمیک فورموترول (AUC 0-12) در افراد مبتلا به COPD با نارسایی کلیوی متوسط (45 میلی لیتر در دقیقه کلیرانس کراتینین) در مقایسه با افراد مبتلا به COPD با عملکرد کلیوی شفاف در دقیقه (94) تقریباً 45 درصد بیشتر است. مطالعات تداخل دارویی هنگامی که گلیکوپیرولات و فومارات فومارات به صورت ترکیبی از راه استنشاقی تجویز می شوند، هیچ تداخل فارماکوکینتیکی انتظار نمی رود. مطالعات تداخل دارویی و دارویی خاصی با گلیکوپیرولات یا فومارات فومارات انجام نشده است.

سرطان‌زایی، جهش‌زایی و باروری

جهش زایی، اختلال در باروری BVESPI AEROSPHERE: هیچ مطالعه ای در مورد سرطان زایی، جهش زایی، یا اختلال در باروری با BVESPI AEROSPHERE انجام نشد. با این حال، مطالعات جداگانه گلیکوپیرولات و فومارات فومارات در زیر توضیح داده شده است. گلیکوپیرولات مطالعات طولانی مدت بر روی موش ها با استفاده از تزریق استنشاقی و موش ها با استفاده از تجویز خوراکی برای ارزیابی پتانسیل سرطان زایی گلیکوپیرولات انجام شد. در یک مطالعه سرطان‌زایی 24 ماهه استنشاقی در موش‌های B6C3F1، گلیکوپیرولات در دوزهای 705 و 335 میکروگرم بر کیلوگرم در روز به نر یا ماده، هیچ شواهدی مبنی بر تومورزایی ایجاد نکرد (تقریباً 95 و 45 برابر m2cc/mg/mg/mg، 45 برابر m2cc ID، M2cHD، MGL، ID) به ترتیب). در یک مطالعه سرطان‌زایی 24 ماهه در موش‌ها، گلیکوپیرولات هیچ شواهدی دال بر تومورزایی نداشت که در دوزهای حداکثر 40000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 11000 برابر MRHDID بر اساس mcg/mg/m2) به نر یا ماده از طریق گاواژ خوراکی تجویز شد. گلیکوپیرولات در تست صفحه میکروزومی سالمونلا/آمس، سنجش میکرونوکلئوس سلولی پستانداران در سلول‌های TK6 یا سنجش میکرونوکلئوس in vivo در موش‌های صحرایی جهش‌زا یا کلاستوژنیک نبود. شاخص های باروری و عملکرد باروری در موش های صحرایی نر و ماده که گلیکوپیرولات را از طریق زیر جلدی در دوزهای تا 10000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 2700 برابر MRHDID بر اساس mcg/m2) دریافت کردند، تحت تأثیر قرار نگرفت. Formoterol Fumarate مطالعات طولانی مدت در موش‌ها با استفاده از تجویز خوراکی و موش‌ها با استفاده از تزریق استنشاقی برای ارزیابی پتانسیل سرطان‌زایی فورموترول فومارات انجام شد. در یک مطالعه سرطان‌زایی 24 ماهه در موش‌های CD-1، فومارات فورموترول در دوزهای خوراکی mcg/kg 100 و بالاتر (تقریباً 25 برابر MRHDID بر اساس mcg/m2) باعث افزایش وابسته به دوز در بروز لیومیوم‌های رحمی شد. در یک مطالعه سرطان‌زایی 24 ماهه در موش‌های Sprague-Dawley، افزایش بروز لیومیوم مزووار و لیومیوسارکوم رحمی با دوز استنشاقی 130 میکروگرم بر کیلوگرم (تقریباً 65 برابر MRHDID بر اساس mcg/m2) مشاهده شد. هیچ توموری در mcg/kg 22 مشاهده نشد (تقریباً 10 برابر MRHDID بر اساس mcg/m2). سایر داروهای بتا آگونیست به طور مشابه افزایش لیومیوم های دستگاه تناسلی را در جوندگان ماده نشان داده اند. ارتباط این یافته ها با استفاده انسانی ناشناخته است. فومارات فومارات جهش زا یا کلاستوژنیک در تست Ames Salmonella/Plate microsome، تست لنفوم موش، تست انحراف کروموزوم در لنفوسیت های انسانی و تست میکرونوکلئوس موش صحرایی نبود. کاهش باروری و/یا عملکرد تولیدمثلی در موش‌های نر تحت درمان با فرموترول با دوز خوراکی mcg/kg 15000 (تقریباً 1900 برابر MRHDID بر اساس AUC) شناسایی شد. چنین تأثیری در mcg/kg 3000 (تقریباً 1500 برابر MRHDID بر اساس mcg/m2) مشاهده نشد. در یک مطالعه جداگانه با موش‌های نر تحت درمان با دوز خوراکی mcg/kg 15000 (تقریباً 8000 برابر MRHDID بر اساس mcg/m 2)، یافته‌هایی از آتروفی لوله‌های بیضه و باقی‌مانده‌های اسپرماتیک در بیضه‌ها و الیگواسپرمی در ناحیه epi وجود داشت. هیچ تأثیری بر باروری در موش‌های ماده در دوزهای تا 15000 میکروگرم بر کیلوگرم (تقریباً 1000 برابر MRHDID بر اساس AUC) مشاهده نشد.

اطلاعات برای بیماران

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب های تایید شده توسط FDA (اطلاعات بیمار و دستورالعمل های استفاده) را مطالعه کند وقایع مرتبط با آسم جدی: به بیماران اطلاع دهید که LABA ها، مانند فومارات فومارات، یکی از مواد فعال BVESPI AEROSPHERE، در صورت استفاده به تنهایی (بدون کورتیکواستروئید استنشاقی)، خطر حوادث جدی مرتبط با آسم، از جمله مرگ ناشی از آسم را افزایش می دهند. BVESPI AEROSPHERE برای درمان آسم اندیکاسیون ندارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. نه برای علائم حاد: به بیماران اطلاع دهید که BVESPI AEROSPHERE برای تسکین علائم حاد COPD نیست و نباید از دوزهای اضافی برای این منظور استفاده کرد. به آنها توصیه کنید علائم حاد را با یک استنشاق نجات مانند آلبوترول درمان کنند. چنین دارویی را در اختیار بیماران قرار دهید و نحوه استفاده از آن را به آنها آموزش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. به بیماران دستور دهید در صورت تجربه هر یک از موارد زیر فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند:

علائم بدتر می شود
نیاز به استنشاق بیشتر از حد معمول برای استنشاق نجات بیماران بیماران نباید درمان با BEVESPI AEROSPHERE را بدون راهنمایی پزشک/ارائه دهنده قطع کنند زیرا علائم ممکن است پس از قطع مجدد عود کنند. از آگونیست های بتا 2 طولانی اثر اضافی استفاده نکنید: به بیماران آموزش دهید که از داروهای دیگر حاوی LABA استفاده نکنند. بیماران نباید بیش از دوز توصیه شده BVESPI AEROSPHERE استفاده کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. به بیمارانی که به طور منظم از آگونیست های بتا 2 استنشاقی و کوتاه اثر استفاده کرده اند، آموزش دهید که استفاده منظم از این فرآورده ها را قطع کنند و از آنها فقط برای تسکین علامتی علائم حاد استفاده کنند. برونکواسپاسم متناقض: مانند سایر داروهای استنشاقی، BVESPI AEROSPHERE می تواند باعث برونکواسپاسم متناقض شود. در صورت بروز برونکواسپاسم متناقض، به بیماران دستور دهید که BVESPI AEROSPHERE را قطع کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. خطرات مرتبط با درمان آگونیست بتا 2: بیماران را از عوارض جانبی مرتبط با آگونیست های بتا 2، مانند تپش قلب، درد قفسه سینه، ضربان قلب سریع، لرزش یا عصبی بودن آگاه کنید. به بیماران آموزش دهید که در صورت بروز هر یک از این علائم یا علائم، فوراً با پزشک مشورت کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. بدتر شدن گلوکوم با زاویه باریک: به بیماران آموزش دهید که نسبت به علائم و نشانه‌های گلوکوم حاد با زاویه باریک (مانند درد یا ناراحتی چشم، تاری دید، هاله‌های بینایی یا تصاویر رنگی همراه با قرمزی چشم‌های ناشی از احتقان ملتحمه و ادم قرنیه) هوشیار باشند. به بیماران آموزش دهید که در صورت بروز هر یک از این علائم یا علائم فوراً با پزشک مشورت کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. بدتر شدن احتباس ادراری: به بیماران آموزش دهید که نسبت به علائم و نشانه های احتباس ادرار (مانند مشکل در دفع ادرار، ادرار دردناک) هوشیار باشند. به بیماران دستور دهید در صورت بروز هر یک از این علائم یا علائم، فوراً با پزشک مشورت کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. دستورالعمل های تجویز BVESPI AEROSPHERE برای بیماران مهم است که بدانند چگونه به درستی BVESPI AEROSPHERE را تجویز کنند [به دستورالعمل های استفاده مراجعه کنید]. به بیماران اطلاع دهید که 2 بار استنشاق BVESPI AEROSPHERE به صورت خوراکی دو بار در روز (2 استنشاق صبح و 2 استنشاق در عصر) استفاده کنند. به بیماران آموزش دهید قبل از استفاده از BVESPI AEROSPHERE آن را پرایم کنند. به بیماران آموزش دهید که BVESPI AEROSPHERE را با رها کردن 4 اسپری در هوا به دور از صورت خود، قبل از هر اسپری به خوبی تکان دهند. به بیماران اطلاع دهید که BVESPI AEROSPHERE باید دوباره پرایم شود، زمانی که دستگاه تنفسی بیش از 7 روز استفاده نشده است. به بیماران آموزش دهید که BVESPI AEROSPHERE را با رها کردن 2 اسپری در هوا و دور از صورتشان، دوباره پرایم کنند و قبل از هر اسپری به خوبی تکان دهند. به بیماران اطلاع دهید که تمیز کردن BVESPI AEROSPHERE یک بار در هفته بسیار مهم است تا دارو رسوب نکند و اسپری را از طریق دهانی مسدود نکند [به دستورالعمل استفاده مراجعه کنید]. به بیماران آموزش دهید که BVESPI AEROSPHERE را با بیرون آوردن قوطی از محرک، جاری کردن آب گرم از طریق محرک و اجازه دادن به محرک در طول شب در هوا خشک شود، تمیز کنند. به بیماران دستور دهید که پس از خشک شدن قوطی را در محرک قرار دهند و BVESPI AEROSPHERE را دوباره پرایم کنند. به بیماران آموزش دهید که BVESPI AEROSPHERE را با رها کردن 2 اسپری در هوا و دور از صورتشان، دوباره پرایم کنند و قبل از هر اسپری به خوبی تکان دهند. به بیماران اطلاع دهید که اگر یک دوز از BVESPI AEROSPHERE را فراموش کردند، باید دوز بعدی خود را در زمان معمول مصرف کنند. به بیماران آموزش دهید که از BVESPI AEROSPHERE بیشتر یا بیشتر از مقدار تجویز شده از پفک استفاده نکنند. به بیماران آموزش دهید که BVESPI AEROSPHERE را در چشم خود اسپری نکنند. به بیماران اطلاع دهید که اگر به طور تصادفی BVESPI AEROSPHERE در چشمان خود گرفتار شدند، چشمان خود را با آب شستشو دهند و اگر قرمزی یا سوزش ادامه داشت، با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود مشورت کنند. توزیع شده توسط: AstraZeneca Pharmaceuticals LP، Wilmington، DE 19850 BVESPI، AEROSPHERE و BVESPI AEROSPHERE علائم تجاری ثبت شده گروه شرکت های AstraZeneca هستند. ©AstraZeneca 2019