گولودیرسن

VYONDYS 53 برای درمان دیستروفی عضلانی دوشن (DMD) در بیمارانی که دارای جهش تایید شده در ژن DMD هستند که در معرض پرش اگزون 53 است، اندیکاسیون دارد. این اندیکاسیون بر اساس افزایش تولید دیستروفین در عضله اسکلتی که در بیماران تحت درمان با VYONDYS 53 مشاهده شده است، تحت تایید تسریع شده تایید شده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. ادامه تأیید برای این نشانه ممکن است منوط به تأیید یک مزیت بالینی در کارآزمایی‌های تأییدی باشد. VYONDYS 53 یک الیگونوکلئوتید آنتی سنس است که برای درمان دیستروفی عضلانی دوشن (DMD) در بیمارانی که دارای جهش تایید شده در ژن DMD هستند که در معرض پرش اگزون 53 است، نشان داده شده است. این اندیکاسیون بر اساس افزایش تولید دیستروفین در عضله اسکلتی که در بیماران تحت درمان با VYONDYS 53 مشاهده شده است تحت تأیید تسریع شده تأیید شده است. ادامه تأیید برای این نشانه ممکن است منوط به تأیید یک مزیت بالینی در کارآزمایی‌های تأییدی باشد. (1)

سیستاتین C سرم، نوار ادرار و نسبت پروتئین ادرار به کراتینین باید قبل از شروع VYONDYS 53 ( 2.1 ) 30 میلی گرم در کیلوگرم یک بار در هفته ( 2.2 ) اندازه گیری شود. ) رقت مورد نیاز قبل از تجویز ( 2.3 )

2.1 نظارت برای ارزیابی ایمنی سیستاتین C سرم، نوار ادرار و نسبت پروتئین ادرار به کراتینین باید قبل از شروع VYONDYS 53 اندازه گیری شود. اندازه گیری میزان فیلتراسیون گلومرولی را قبل از شروع VYONDYS 53 در نظر بگیرید. نظارت در طول درمان برای کلیه توصیه می شود. نمونه های ادرار را قبل از انفوزیون VYONDYS 53 یا حداقل 48 ساعت پس از آخرین انفوزیون تهیه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

2.2 اطلاعات دوز دوز توصیه شده VYONDYS 53 30 میلی گرم در کیلوگرم است که یک بار در هفته به عنوان انفوزیون داخل وریدی 35 تا 60 دقیقه از طریق یک فیلتر 0.2 میکرونی در خط تجویز می شود. اگر یک دوز VYONDYS 53 فراموش شود، ممکن است در اسرع وقت پس از دوز برنامه ریزی شده تجویز شود.

2.3 دستورالعمل های آماده سازی VYONDYS 53 در ویال های تک دوز به عنوان یک محلول غلیظ بدون مواد نگهدارنده که نیاز به رقیق شدن قبل از تجویز دارد، عرضه می شود. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. از تکنیک آسپتیک استفاده کنید. دوز کل VYONDYS 53 را بر اساس وزن بیمار و دوز توصیه شده 30 میلی گرم در کیلوگرم محاسبه کنید. حجم VYONDYS 53 مورد نیاز و تعداد صحیح ویال ها را برای تامین دوز کامل محاسبه شده تعیین کنید. اجازه دهید ویال ها تا دمای اتاق گرم شوند. محتویات هر ویال را به آرامی 2 یا 3 بار برعکس کنید. تکان نخورید. هر ویال VYONDYS 53 را به صورت چشمی بررسی کنید. محلول یک مایع شفاف تا کمی مادی و بی رنگ است و ممکن است حاوی مقادیر کمی از ذرات بی شکل کوچک و سفید تا مایل به سفید باشد. اگر محلول موجود در ویال ها کدر، تغییر رنگ یا حاوی ذرات ذرات اضافی غیر از مقدار کمی از ذرات بی شکل کوچک، سفید تا مایل به سفید است، استفاده نکنید. با یک سرنگ مجهز به سوزن بدون سوراخ 21 یا کوچکتر، حجم محاسبه شده VYONDYS 53 را از تعداد مناسب ویال خارج کنید. VYONDYS 53 خارج شده را در تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP رقیق کنید تا حجم کلی 100 تا 150 میلی لیتر به دست آید. 2 تا 3 بار به آرامی برعکس کنید تا مخلوط شود. تکان نخورید. محلول رقیق شده را به صورت چشمی بررسی کنید. اگر محلول کدر، تغییر رنگ یا حاوی ذرات ذرات خارجی غیر از مقدار کمی از ذرات بی شکل کوچک و سفید تا مایل به سفید است، استفاده نکنید. محلول رقیق شده را از طریق فیلتر 0.2 میکرونی در خط مصرف کنید. VYONDYS 53 فاقد مواد نگهدارنده است و باید بلافاصله پس از رقیق شدن مصرف شود. انفوزیون کامل VYONDYS 53 رقیق شده در عرض 4 ساعت پس از رقیق سازی. اگر استفاده فوری امکان پذیر نباشد، محصول رقیق شده را می توان تا 24 ساعت در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) نگهداری کرد. یخ نزنید. VYONDYS 53 استفاده نشده را دور بریزید.

2.4 دستورالعمل مصرف استفاده از کرم بی حس کننده موضعی در محل تزریق قبل از تجویز VYONDYS 53 ممکن است در نظر گرفته شود. VYONDYS 53 از طریق انفوزیون داخل وریدی تجویز می شود. قبل و بعد از انفوزیون، خط دسترسی داخل وریدی را با تزریق کلرید سدیم 0.9% USP بشویید. VYONDYS 53 رقیق شده را به مدت 35 تا 60 دقیقه از طریق یک فیلتر 0.2 میکرونی در خط تزریق کنید. سایر داروها را با VYONDYS 53 مخلوط نکنید یا داروهای دیگر را همزمان از طریق همان خط دسترسی داخل وریدی با VYONDYS 53 انفوزیون نکنید. در صورت بروز واکنش حساسیت مفرط، کاهش انفوزیون، قطع یا قطع درمان با VYONDYS 53 را مد نظر قرار دهید (به موارد منع مصرف 1 مراجعه کنید). ،) و واکنش های نامطلوب (6.1)].

VYONDYS 53 یک مایع شفاف تا کمی مادی و بی رنگ است و ممکن است حاوی مقادیر کمی از ذرات بی شکل کوچک و سفید تا مایل به سفید باشد و به صورت زیر موجود است: تزریق: 100 میلی گرم در 2 میلی لیتر (50 میلی گرم در میلی لیتر) محلول در یک ویال تک دوز تزریق: 100 میلی گرم در هر دو میلی لیتر (5 میلی گرم در هر دوز)

VYONDYS 53 در بیماران مبتلا به واکنش حساسیت مفرط جدی به golodirsen یا هر یک از مواد غیرفعال در VYONDYS 53 منع مصرف دارد. آنافیلاکسی در بیماران دریافت کننده VYONDYS 53 رخ داده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. VYONDYS 53 در بیماران مبتلا به حساسیت مفرط جدی به golodirsen یا به هر یک از مواد غیرفعال در VYONDYS 53 منع مصرف دارد. (4، 5.1)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش های حساسیت بیش از حد: واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی، بثورات پوستی، تب، خارش، کهیر، درماتیت و لایه برداری پوست در بیمارانی که با VYONDYS 53 درمان شده اند رخ داده است. در صورت بروز واکنش حساسیت مفرط، درمان پزشکی مناسب را انجام دهید و انفوزیون را کاهش دهید، درمان VYONDYS 53 را قطع یا قطع کنید. (2.3، 4، 5.1) سمیت کلیه: بر اساس داده های حیوانی، ممکن است باعث مسمومیت کلیه شود. عملکرد کلیه باید کنترل شود. کراتینین ممکن است معیار قابل اعتمادی برای عملکرد کلیه در بیماران DMD نباشد. ( 5.2 , 13.2 )

5.1 واکنش های حساسیت بیش از حد واکنش های حساسیت بیش از حد، از جمله آنافیلاکسی، راش، تب، خارش، کهیر، درماتیت، و لایه برداری پوست در بیماران تحت درمان با VYONDYS 53 رخ داده است که برخی نیاز به درمان دارند. اگر واکنش حساسیتی رخ داد، درمان پزشکی مناسب را انجام دهید و کاهش انفوزیون، قطع یا قطع درمان با VYONDYS 53 را در نظر بگیرید و تا زمانی که وضعیت برطرف شود، نظارت کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. VYONDYS 53 در بیماران با سابقه واکنش حساسیت مفرط جدی به golodirsen یا به هر یک از مواد غیرفعال در VYONDYS 53 منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.2 سمیت کلیه سمیت کلیه در حیواناتی که golodirsen دریافت کرده بودند مشاهده شد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. اگرچه سمیت کلیوی در مطالعات بالینی با VYONDYS 53 مشاهده نشد، تجربه بالینی با VYONDYS 53 محدود است و سمیت کلیوی، از جمله گلومرولونفریت بالقوه کشنده، پس از تجویز برخی الیگونوکلئوتیدهای آنتی سنس مشاهده شده است. در بیمارانی که VYONDYS 53 مصرف می کنند، عملکرد کلیه باید کنترل شود. به دلیل تأثیر کاهش توده عضلانی اسکلتی بر اندازه گیری کراتینین، کراتینین ممکن است معیار قابل اعتمادی برای عملکرد کلیه در بیماران DMD نباشد. سیستاتین C سرم، نوار ادرار و نسبت پروتئین ادرار به کراتینین باید قبل از شروع VYONDYS 53 اندازه گیری شود. همچنین اندازه گیری میزان فیلتراسیون گلومرولی را با استفاده از نشانگر فیلتراسیون اگزوژن قبل از شروع VYONDYS 53 در نظر بگیرید. در طول درمان، میزان ادرار را هر ماه، و سیستاتین C سرم و نسبت پروتئین ادرار به کراتینین را هر سه ماه یکبار کنترل کنید. فقط ادراری که انتظار می رود عاری از VYONDYS 53 باشد باید برای نظارت بر پروتئین ادرار استفاده شود. ادرار به دست آمده در روز انفوزیون VYONDYS 53 قبل از انفوزیون، یا ادرار به دست آمده حداقل 48 ساعت پس از آخرین انفوزیون، ممکن است استفاده شود. روش دیگر، از یک آزمایش آزمایشگاهی استفاده کنید که از معرف پیروگالول قرمز استفاده نمی کند، زیرا این معرف پتانسیل واکنش متقابل با هر VYONDYS 53 را دارد که در ادرار دفع می شود و در نتیجه منجر به یک نتیجه مثبت کاذب برای پروتئین ادرار می شود. اگر افزایش مداوم سیستاتین C سرم یا پروتئینوری مشاهده شد، برای ارزیابی بیشتر به نفرولوژیست کودکان مراجعه کنید.

عوارض جانبی جدی زیر در زیر و در جاهای دیگر در برچسب توضیح داده شده است: واکنش‌های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (بروز ≥20٪ و بالاتر از دارونما) سردرد، تب، افتادن، درد شکم، تهوع، تهوع، و تهوع همراه بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Sarepta Therapeutics, Inc. به شماره 1-888-SAREPTA (1-888-727-3782) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در برنامه توسعه بالینی VYONDYS 53، 58 بیمار حداقل یک دوز داخل وریدی VYONDYS 53 را دریافت کردند که بین 4 میلی گرم بر کیلوگرم (0.13 برابر دوز توصیه شده) و 30 میلی گرم بر کیلوگرم (دوز توصیه شده) بود. همه بیماران مرد بودند و از نظر ژنتیکی دیستروفی عضلانی دوشن را تایید کرده بودند. سن ورود به مطالعه 6 تا 13 سال بود. اکثر بیماران (86%) قفقازی بودند. VYONDYS 53 در 2 مطالعه دوسوکور و کنترل شده با دارونما مورد مطالعه قرار گرفت. در مطالعه 1 قسمت 1، بیماران برای دریافت انفوزیون داخل وریدی یک بار در هفته از VYONDYS 53 (8=n) در چهار سطح دوز افزایشی از mg/kg 4 تا mg/kg 30 یا دارونما (n=4)، به مدت حداقل 2 هفته در هر سطح، تصادفی شدند. همه بیمارانی که در مطالعه 1 قسمت 1 شرکت کردند (12=n) در مطالعه 1 قسمت 2، یک برنامه افزودنی با برچسب باز ادامه یافتند، که طی آن VYONDYS 53 را با دوز 30 میلی گرم بر کیلوگرم IV یک بار در هفته دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در مطالعه 2، بیماران VYONDYS 53 (n=33) 30 mg/kg یا دارونما (n=17) IV یک بار در هفته تا 96 هفته دریافت کردند، پس از آن همه بیماران VYONDYS 53 را با دوز 30 mg/kg دریافت کردند. عوارض جانبی مشاهده شده در حداقل 20 درصد از بیماران تحت درمان در بخش های کنترل شده با دارونما در مطالعات 1 و 2 در جدول 1 نشان داده شده است. جدول 1: عوارض جانبی که در حداقل 20٪ از بیماران تحت درمان با VYONDYS 53 و با نرخی بیشتر از دارونما در مطالعات 1 و 2 رخ داده است. درد شکم 27 10 نازوفارنژیت 27 14 سرفه 27 19 استفراغ 27 19 تهوع 20 10 سایر عوارض جانبی که در فرکانس بیش از 5% VYONDYS رخ داده است 53 بیمار تحت درمان و با فرکانس بیشتر از دارونما عبارتند از: درد محل تجویز، کمردرد، درد، اسهال، سرگیجه، رگ به رگ شدن رباط، کوفتگی، آنفولانزا، درد اوروفارنکس، رینیت، ساییدگی پوست، عفونت گوش، آلرژی فصلی، تاکی کاردی، واکنش مربوط به محل کاتتر، یبوست و یبوست. واکنش های حساسیت بیش از حد در بیماران تحت درمان با VYONDYS 53 رخ داده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

6.2 تجربه پس از بازاریابی، واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید VYONDYS 53 شناسایی شده است. از آنجا که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات سیستم ایمنی: آنافیلاکسی [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ داده انسانی یا حیوانی برای ارزیابی استفاده از VYONDYS 53 در دوران بارداری در دسترس نیست. در جمعیت عمومی ایالات متحده، نقایص مادرزادی عمده در 2 تا 4 درصد و سقط جنین در 15 تا 20 درصد از حاملگی های بالینی شناخته شده رخ می دهد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده انسانی یا حیوانی برای ارزیابی اثر VYONDYS 53 بر تولید شیر، وجود golodirsen در شیر، یا اثرات VYONDYS 53 بر روی نوزاد شیرده وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به VYONDYS 53 و هر گونه اثرات نامطلوب بالقوه بر روی شیرخوار شیرده از VYONDYS 53 یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان VYONDYS 53 برای درمان دیستروفی عضلانی دوشن (DMD) در بیمارانی که دارای جهش تایید شده در ژن DMD است که قابل حذف اگزون 53 است، از جمله بیماران کودکان [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید] نشان داده شده است. تجویز داخل وریدی گلودیرسن (0، 100، 300، یا 900 میلی گرم بر کیلوگرم) به موش های صحرایی نر نوجوان یک بار در هفته به مدت 10 هفته (روزهای 14 تا 77 پس از زایمان) منجر به رشد پس از تولد (به عنوان مثال، عملکرد عصبی-رفتاری، ایمنی، سمیت تولید مثلی نر) نشد. با این حال، در بالاترین دوز آزمایش شده (900 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته)، گلودیرسن به دلیل نارسایی یا نارسایی کلیوی منجر به مرگ حیوانات شد. در حیوانات زنده‌مانده (از جمله یک حیوان در کمترین دوز آزمایش‌شده)، افزایش وابسته به دوز در بروز و شدت اثرات لوله‌های کلیوی (شامل دژنراسیون/بازسازی، فیبروز، واکوئل شدن و اتساع)، که با تغییرات در پارامترهای پاتولوژی بالینی مرتبط بود، که منعکس‌کننده اختلال عملکرد مجدد وابسته به دوز بود، وجود داشت. علاوه بر این، کاهش در ناحیه استخوان، محتوای مواد معدنی و تراکم مواد معدنی در بالاترین دوز آزمایش شده (900 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته) مشاهده شد اما هیچ تاثیری بر رشد استخوان نداشت. دوز بدون اثر برای سمیت کلیوی مشخص نشد. کمترین دوز آزمایش شده (100 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته) با قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) تقریباً 2.5 برابر در انسان در دوز توصیه شده انسانی 30 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته مرتبط بود.

8.5 مصرف سالمندان DMD عمدتاً یک بیماری کودکان و بزرگسالان جوان است. بنابراین، هیچ تجربه سالمندی با VYONDYS 53 وجود ندارد.

8.6 بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی کلیرانس کلیوی golodirsen در بزرگسالان غیر DMD با نارسایی کلیوی کاهش می یابد، بر اساس نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمین زده شده با استفاده از معادله اصلاح رژیم غذایی و بیماری کلیوی (MDRD) [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. با این حال، به دلیل اثر کاهش توده عضلانی اسکلتی بر اندازه گیری کراتینین در بیماران DMD، هیچ تنظیم دوز خاصی را نمی توان برای بیماران DMD با نارسایی کلیوی بر اساس میزان فیلتراسیون گلومرولی تخمین زده توصیه کرد. بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی شناخته شده باید در طول درمان با VYONDYS 53 به دقت تحت نظر باشند.

خلاصه خطر هیچ داده انسانی یا حیوانی برای ارزیابی استفاده از VYONDYS 53 در دوران بارداری در دسترس نیست. در جمعیت عمومی ایالات متحده، نقایص مادرزادی عمده در 2 تا 4 درصد و سقط جنین در 15 تا 20 درصد از حاملگی های بالینی شناخته شده رخ می دهد.

VYONDYS 53 برای درمان دیستروفی عضلانی دوشن (DMD) در بیمارانی که دارای یک جهش تایید شده در ژن DMD است که قابل حذف اگزون 53 است، از جمله بیماران کودکان [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید] نشان داده شده است. تجویز داخل وریدی گلودیرسن (0، 100، 300، یا 900 میلی گرم بر کیلوگرم) به موش های صحرایی نر نوجوان یک بار در هفته به مدت 10 هفته (روزهای 14 تا 77 پس از زایمان) منجر به رشد پس از تولد (به عنوان مثال، عملکرد عصبی-رفتاری، ایمنی، سمیت تولید مثلی نر) نشد. با این حال، در بالاترین دوز آزمایش شده (900 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته)، گلودیرسن به دلیل نارسایی یا نارسایی کلیوی منجر به مرگ حیوانات شد. در حیوانات زنده‌مانده (از جمله یک حیوان در کمترین دوز آزمایش‌شده)، افزایش وابسته به دوز در بروز و شدت اثرات لوله‌های کلیوی (شامل دژنراسیون/بازسازی، فیبروز، واکوئل شدن و اتساع)، که با تغییرات در پارامترهای پاتولوژی بالینی مرتبط بود، که منعکس‌کننده اختلال عملکرد مجدد وابسته به دوز بود، وجود داشت. علاوه بر این، کاهش در ناحیه استخوان، محتوای مواد معدنی و تراکم مواد معدنی در بالاترین دوز آزمایش شده (900 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته) مشاهده شد اما هیچ تاثیری بر رشد استخوان نداشت. دوز بدون اثر برای سمیت کلیوی مشخص نشد. کمترین دوز آزمایش شده (100 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته) با قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) تقریباً 2.5 برابر در انسان در دوز توصیه شده انسانی 30 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته مرتبط بود.

DMD عمدتاً بیماری کودکان و بزرگسالان جوان است. بنابراین، هیچ تجربه سالمندی با VYONDYS 53 وجود ندارد.

تزریق VYONDYS 53 (golodirsen) یک محلول استریل، آبی، بدون مواد نگهدارنده و غلیظ برای رقیق سازی قبل از تزریق داخل وریدی است. VYONDYS 53 یک مایع شفاف تا کمی مادی و بی رنگ است و ممکن است حاوی مقادیر کمی از ذرات بی شکل کوچک و سفید تا مایل به سفید باشد. VYONDYS 53 در ویال های تک دوز حاوی 100 میلی گرم گولودیرسن (50 میلی گرم در میلی لیتر) عرضه می شود. VYONDYS 53 به عنوان محلول سالین بافر فسفات ایزوتونیک با اسمولالیته 260 تا 320 mOSM و pH 7.5 فرموله شده است. هر میلی لیتر VYONDYS 53 حاوی: 50 میلی گرم گلودیرسن است. 0.2 میلی گرم کلرید پتاسیم؛ 0.2 میلی گرم پتاسیم فسفات مونوبازیک؛ 8 میلی گرم کلرید سدیم؛ و 1.14 میلی گرم سدیم فسفات دی بازیک، بی آب، در آب تزریقی. این محصول ممکن است حاوی اسید هیدروکلریک یا هیدروکسید سدیم برای تنظیم pH باشد. Golodirsen یک الیگونوکلئوتید آنتی سنس از زیر کلاس فسفرودیامیدات مورفولینو الیگومر (PMO) است. PMO ها مولکول های مصنوعی هستند که در آنها حلقه های ریبوفورانوزیل پنج عضوی موجود در DNA و RNA طبیعی با یک حلقه مورفولینو شش عضوی جایگزین می شوند. هر حلقه مورفولینو به جای پیوند فسفات با بار منفی که در DNA و RNA طبیعی وجود دارد، از طریق یک نیمه فسفرودی آمیدات بدون بار به هم متصل می شود. هر زیر واحد مورفولینو فسفرودیامیدات حاوی یکی از بازهای هتروسیکلیک موجود در DNA (آدنین، سیتوزین، گوانین یا تیمین) است. Golodirsen شامل 25 زیر واحد مرتبط است. دنباله پایه ها از انتهای 5 تا انتهای 3' GTTGCCTCCGGTTCTGAAGGTGTTC است. فرمول مولکولی گلودیرسن C 305 H 481 N 138 O 112 P 25 و وزن مولکولی آن 8647.28 دالتون است. ساختار گلودیرسن عبارت است از: ساختار گولودیرسن

12.1 مکانیسم عمل Golodirsen برای اتصال به اگزون 53 دیستروفین pre-mRNA طراحی شده است که منجر به حذف این اگزون در طول پردازش mRNA در بیماران مبتلا به جهش های ژنتیکی می شود که در معرض پرش اگزون 53 هستند. پرش اگزون 53 برای اجازه دادن به تولید یک پروتئین دیستروفین کوتاه شده داخلی در بیماران مبتلا به جهش ژنتیکی است که در معرض پرش اگزون 53 هستند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک پس از درمان با VYONDYS 53، همه بیماران (25=n) در مطالعه 1 قسمت 2 مورد ارزیابی قرار گرفتند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید] افزایشی در حذف اگزون 53 نشان دادند که با رونویسی معکوس واکنش زنجیره ای پلیمراز (RT-PCR)، در مقایسه با خط پایه نشان داده شد. در مطالعه 1 بخش 2 [مطالعات بالینی (14) را ببینید]، سطوح دیستروفین که توسط روش وسترن بلات Sarepta ارزیابی شد از 0.10٪ (SD 0.07) نرمال در ابتدا به 1.02٪ (SD 1.03) بعد از 48 هفته درمان با VYOND تغییر پایه S از 5.3 در سطح پایه VYOND افزایش یافت. 48 هفته درمان با VYONDYS 53 0.92% (SD 1.01) سطح نرمال بود (p<0.001). میانگین تغییر نسبت به پایه 0.88٪ بود. این افزایش در بیان پروتئین دیستروفین با سطح پرش اگزون همبستگی مثبت داشت. سطوح دیستروفین ارزیابی شده توسط وسترن بلات می تواند به طور معنی داری تحت تاثیر تفاوت در پردازش نمونه، تکنیک تحلیلی، مواد مرجع، و روش های کمی قرار گیرد. بنابراین، مقایسه نتایج دیستروفین از پروتکل‌های سنجش مختلف به یک ماده مرجع استاندارد و مطالعات پل زدن اضافی نیاز دارد. محلی سازی صحیح دیستروفین کوتاه شده به سارکولم در فیبرهای عضلانی بیماران تحت درمان با گلودیرسن با رنگ آمیزی ایمونوفلورسانس نشان داده شد.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک گلودیرسن در بیماران DMD پس از تجویز دوزهای داخل وریدی از 4 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته تا 30 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته (یعنی دوز توصیه شده) مورد ارزیابی قرار گرفت. قرار گرفتن در معرض Golodirsen متناسب با دوز افزایش یافت، با حداقل تجمع با دوز یک بار در هفته. تنوع بین آزمودنی (به عنوان %CV) برای Cmax و AUC به ترتیب از 38% تا 72% و 34% تا 44% متغیر بود. توزیع حجم توزیع حالت پایدار بین بیماران DMD و افراد سالم مشابه بود. میانگین حجم توزیع گلودیرسن در حالت پایدار 668 میلی‌لیتر بر کیلوگرم (3/32=%CV) در دوز 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم بود. اتصال به پروتئین پلاسما گلودیرسن از 33% تا 39% متغیر بود و وابسته به غلظت نیست. نیمه عمر حذف گلودیرسن (SD) 3.4 (0.6) ساعت و کلیرانس پلاسما 346 میلی لیتر در ساعت / کیلوگرم در دوز 30 میلی گرم بر کیلوگرم بود. متابولیسم گلودیرسن از نظر متابولیسمی پایدار است. هیچ متابولیتی در پلاسما یا ادرار مشاهده نشد. دفع گلودیرسن عمدتاً بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. نیمه عمر حذف (t 1/2) 3.4 ساعت بود. سن جمعیت خاص: فارماکوکینتیک گلودیرسن در بیماران پسر DMD کودکان مورد ارزیابی قرار گرفته است. هیچ تجربه ای در مورد استفاده از VYONDYS 53 در بیماران DMD 65 ساله یا بالاتر وجود ندارد. جنسیت: اثرات جنسی ارزیابی نشده است. VYONDYS 53 در بیماران زن مطالعه نشده است. نژاد: تأثیر بالقوه نژاد مشخص نیست زیرا 92٪ از بیماران مورد مطالعه قفقازی بودند. بیماران مبتلا به نارسایی کلیه: اثر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک گلودیرسن در افراد غیر DMD در سنین 41 تا 65 سال مبتلا به بیماری مزمن کلیوی مرحله 2 (CKD) مورد بررسی قرار گرفت (8n=، نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) ≥60 و <90 mL/min/1.73 mGD، CK=3. ≥30 و <60 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) و افراد سالم همسان (8=n، eGFR ≥90 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع). آزمودنی ها یک دوز 30 mg/kg IV گلودیرسن دریافت کردند. در افراد مبتلا به CKD مرحله 2 یا مرحله 3، قرار گرفتن در معرض (AUC) به ترتیب تقریبا 1.2 برابر و 1.9 برابر افزایش یافت. هیچ تغییری در C max در افراد مبتلا به CKD مرحله 2 وجود نداشت. در افراد مبتلا به CKD مرحله 3، افزایش 1.2 برابری در C max در مقایسه با افراد با عملکرد کلیوی طبیعی وجود داشت. اثر مرحله 4 یا مرحله 5 CKD بر فارماکوکینتیک و ایمنی golodirsen مورد مطالعه قرار نگرفته است. مقادیر تخمینی GFR که از معادلات MDRD و تعاریف آستانه برای مراحل مختلف CKD در بزرگسالان سالم به دست می‌آید، قابل تعمیم به بیماران کودکان مبتلا به DMD نیست. بنابراین، هیچ تنظیم دوز خاصی را نمی توان برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی توصیه کرد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: VYONDYS 53 در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مطالعه نشده است. مطالعات تداخل دارویی Golodirsen CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، یا CYP3A4/5 را در شرایط آزمایشگاهی مهار نکرد. Golodirsen یک القاکننده ضعیف CYP1A2 بود و CYP2B6 یا CYP3A4 را القا نکرد. گلودیرسن توسط میکروزوم های کبدی انسان متابولیزه نشد و یک سوبسترا یا مهارکننده قوی هیچ یک از حامل های اصلی داروی انسانی آزمایش شده (OAT1، OAT3، OCT2، OATP1B1، MATE1، P-gp، BCRP، و MRP2، OATP1B3 و MATE2-K) نبود. بر اساس داده‌های آزمایشگاهی، گلودیرسن پتانسیل پایینی برای تداخلات دارویی و دارویی در انسان دارد.

Golodirsen برای اتصال به اگزون 53 دیستروفین pre-mRNA طراحی شده است که منجر به حذف این اگزون در طول پردازش mRNA در بیماران مبتلا به جهش ژنتیکی می شود که در معرض پرش اگزون 53 هستند. پرش اگزون 53 برای اجازه دادن به تولید یک پروتئین دیستروفین کوتاه شده داخلی در بیماران مبتلا به جهش ژنتیکی است که در معرض پرش اگزون 53 هستند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].

پس از درمان با VYONDYS 53، همه بیماران (25=n) در مطالعه 1 قسمت 2 مورد ارزیابی قرار گرفتند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید] افزایشی در حذف اگزون 53 داشتند که با واکنش زنجیره ای پلیمراز رونویسی معکوس (RT-PCR)، در مقایسه با خط پایه نشان داده شد. در مطالعه 1 بخش 2 [مطالعات بالینی (14) را ببینید]، سطوح دیستروفین که توسط روش وسترن بلات Sarepta ارزیابی شد از 0.10٪ (SD 0.07) نرمال در ابتدا به 1.02٪ (SD 1.03) بعد از 48 هفته درمان با VYOND تغییر پایه S از 5.3 در سطح پایه VYOND افزایش یافت. 48 هفته درمان با VYONDYS 53 0.92% (SD 1.01) سطح نرمال بود (p<0.001). میانگین تغییر نسبت به پایه 0.88٪ بود. این افزایش در بیان پروتئین دیستروفین با سطح پرش اگزون همبستگی مثبت داشت. سطوح دیستروفین ارزیابی شده توسط وسترن بلات می تواند به طور معنی داری تحت تاثیر تفاوت در پردازش نمونه، تکنیک تحلیلی، مواد مرجع، و روش های کمی قرار گیرد. بنابراین، مقایسه نتایج دیستروفین از پروتکل‌های سنجش مختلف به یک ماده مرجع استاندارد و مطالعات پل زدن اضافی نیاز دارد. محلی سازی صحیح دیستروفین کوتاه شده به سارکولم در فیبرهای عضلانی بیماران تحت درمان با گلودیرسن با رنگ آمیزی ایمونوفلورسانس نشان داده شد.

فارماکوکینتیک گلودیرسن در بیماران DMD پس از تجویز دوزهای داخل وریدی از 4 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته تا 30 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته (یعنی دوز توصیه شده) مورد ارزیابی قرار گرفت. قرار گرفتن در معرض Golodirsen متناسب با دوز افزایش یافت، با حداقل تجمع با دوز یک بار در هفته. تنوع بین آزمودنی (به عنوان %CV) برای Cmax و AUC به ترتیب از 38% تا 72% و 34% تا 44% متغیر بود. توزیع حجم توزیع حالت پایدار بین بیماران DMD و افراد سالم مشابه بود. میانگین حجم توزیع گلودیرسن در حالت پایدار 668 میلی‌لیتر بر کیلوگرم (3/32=%CV) در دوز 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم بود. اتصال به پروتئین پلاسما گلودیرسن از 33% تا 39% متغیر بود و وابسته به غلظت نیست. نیمه عمر حذف گلودیرسن (SD) 3.4 (0.6) ساعت و کلیرانس پلاسما 346 میلی لیتر در ساعت / کیلوگرم در دوز 30 میلی گرم بر کیلوگرم بود. متابولیسم گلودیرسن از نظر متابولیسمی پایدار است. هیچ متابولیتی در پلاسما یا ادرار مشاهده نشد. دفع گلودیرسن عمدتاً بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. نیمه عمر حذف (t 1/2) 3.4 ساعت بود. سن جمعیت خاص: فارماکوکینتیک گلودیرسن در بیماران مرد DMD کودکان مورد ارزیابی قرار گرفته است. هیچ تجربه ای در مورد استفاده از VYONDYS 53 در بیماران DMD 65 ساله یا بالاتر وجود ندارد. جنسیت: اثرات جنسی ارزیابی نشده است. VYONDYS 53 در بیماران زن مطالعه نشده است. نژاد: تأثیر بالقوه نژاد مشخص نیست زیرا 92 درصد از بیماران مورد مطالعه قفقازی بودند. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی: تأثیر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک گلودیرسن در افراد غیر DMD 41 تا 65 ساله با مرحله 2 بیماری مزمن کلیوی (CKD) (n=8، نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) ≥60 mL/m2 و <10. CKD (n=8، eGFR ≥30 و <60 ml/min/1.73 m2) و افراد سالم همسان (n=8، eGFR ≥90 ml/min/1.73 m2). آزمودنی ها یک دوز 30 mg/kg IV گلودیرسن دریافت کردند. در افراد مبتلا به CKD مرحله 2 یا مرحله 3، قرار گرفتن در معرض (AUC) به ترتیب تقریبا 1.2 برابر و 1.9 برابر افزایش یافت. هیچ تغییری در C max در افراد مبتلا به CKD مرحله 2 وجود نداشت. در افراد مبتلا به CKD مرحله 3، افزایش 1.2 برابری در C max در مقایسه با افراد با عملکرد کلیوی طبیعی وجود داشت. اثر مرحله 4 یا مرحله 5 CKD بر فارماکوکینتیک و ایمنی golodirsen مورد مطالعه قرار نگرفته است. مقادیر تخمینی GFR که از معادلات MDRD و تعاریف آستانه برای مراحل مختلف CKD در بزرگسالان سالم به دست می‌آید، قابل تعمیم به بیماران کودکان مبتلا به DMD نیست. بنابراین، هیچ تنظیم دوز خاصی را نمی توان برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی توصیه کرد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: VYONDYS 53 در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مطالعه نشده است. مطالعات تداخل دارویی Golodirsen CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، یا CYP3A4/5 را در شرایط آزمایشگاهی مهار نکرد. Golodirsen یک القاکننده ضعیف CYP1A2 بود و CYP2B6 یا CYP3A4 را القا نکرد. گلودیرسن توسط میکروزوم های کبدی انسان متابولیزه نشد و یک سوبسترا یا مهارکننده قوی هیچ یک از حامل های اصلی داروی انسانی آزمایش شده (OAT1، OAT3، OCT2، OATP1B1، MATE1، P-gp، BCRP، و MRP2، OATP1B3 و MATE2-K) نبود. بر اساس داده‌های آزمایشگاهی، گلودیرسن پتانسیل پایینی برای تداخلات دارویی و دارویی در انسان دارد.

جهش زایی، اختلال در کارسینوژنز باروری تجویز گلودیرسن به موش های تراریخته نر (Tg.rasH2) (0، 100، 300 یا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم) در هفته به مدت 26 هفته با تزریق زیر جلدی و به موش های صحرایی نر (0، 30، 30، 0، 0، 10 تا 30 در هفته) در هفته. 102 هفته با تزریق داخل وریدی منجر به افزایش نئوپلاسم نشد. جهش زایی Golodirsen در آزمایشات آزمایشگاهی (جهش معکوس باکتریایی و انحراف کروموزومی در سلول های CHO) و در داخل بدن (ریز هسته مغز استخوان موش) منفی بود. اختلال در باروری مطالعات باروری در حیوانات با golodirsen انجام نشد. پس از تجویز زیر جلدی هفتگی (0، 120، 300، یا 600 میلی گرم بر کیلوگرم برای موش های نر یا تزریق هفتگی وریدی (0، 80، 200، یا 400 میلی گرم بر کیلوگرم) به میمون های نر، هیچ اثری از گلودیرسن بر روی سیستم تولید مثل نر مشاهده نشد. قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) در بالاترین دوزهای آزمایش شده در موش و میمون تقریباً 10 و 45 برابر در انسان در دوز توصیه شده وریدی هفتگی 30 میلی گرم بر کیلوگرم است.

17 اطلاعات مشاوره ای با بیمار واکنش های حساسیت بیش از حد به بیماران و/یا مراقبان توصیه کنید که واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی، بثورات پوستی، تب، خارش، کهیر، درماتیت و لایه برداری پوست در بیمارانی که با VYONDY درمان شده اند رخ داده است. به آنها دستور دهید در صورت مشاهده علائم و نشانه های حساسیت مفرط به دنبال مراقبت های پزشکی فوری باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. مسمومیت کلیه به بیماران اطلاع دهید که سمیت کلیوی با داروهای مشابه VYONDYS 53 رخ داده است. به بیماران در مورد اهمیت نظارت بر سمیت کلیه توسط ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی در طول درمان با VYONDYS 53 توصیه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. تولید شده برای: Sarepta Therapeutics, Inc. Cambridge, MA 02142 USA SAREPTA, SAREPTA THERAPEUTICS و VYONDYS علائم تجاری Sarepta Therapeutics, Inc. ثبت شده در ایالات متحده هستند. دفتر ثبت اختراع و علائم تجاری و ممکن است در حوزه های قضایی مختلف دیگری به ثبت برسد. VYONDYS 53 و آرم Vyondys 53 علائم تجاری Sarepta Therapeutics, Inc. Vyondys 53 Logo هستند

VYONDYS 53 را در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) نگهداری کنید. یخ نزنید. برای محافظت در برابر نور تا زمان آماده شدن برای استفاده در کارتن اصلی نگهداری شود.