گوسرلین

ZOLADEX، با دوز 3.6 میلی گرم، باید هر 28 روز یکبار به صورت زیر جلدی در دیواره قدامی شکم زیر خط ناف با استفاده از تکنیک آسپتیک تحت نظارت پزشک تجویز شود [دوز و نحوه تجویز (2.7) را ببینید]. در حالی که تاخیر چند روزه جایز است، باید تمام تلاش خود را برای رعایت برنامه 28 روزه انجام داد. ZOLADEX 3.6 میلی گرم باید هر 28 روز به صورت زیر جلدی تجویز شود (2.1، 2.7). برای درمان آندومتریوز، مدت زمان توصیه شده تجویز برای زنان 18 سال و بالاتر 6 ماه است (2.3).

2.1 مرحله B2-C کارسینوم پروستات هنگامی که ZOLADEX همراه با رادیوتراپی و فلوتامید برای بیماران مبتلا به سرطان پروستات مرحله T2b-T4 (مرحله B2-C) تجویز می شود، درمان باید 8 هفته قبل از شروع پرتودرمانی شروع شود و باید در طول پرتودرمانی ادامه یابد. یک رژیم درمانی با استفاده از انبار 3.6 میلی گرم ZOLADEX 8 هفته قبل از رادیوتراپی، و پس از 28 روز توسط انبار 10.8 میلی گرم ZOLADEX، می تواند تجویز شود. از طرف دیگر، چهار تزریق 3.6 میلی‌گرمی دپو را می‌توان در فواصل 28 روزه، دو تزریق قبل و دو تزریق در طول پرتودرمانی انجام داد.

2.2 کارسینوم پروستات برای مدیریت سرطان پیشرفته پروستات، ZOLADEX برای تجویز طولانی مدت در نظر گرفته شده است مگر اینکه از نظر بالینی نامناسب باشد.

2.3 آندومتریوز برای مدیریت اندومتریوز، مدت تجویز توصیه شده 6 ماه است. در حال حاضر، هیچ اطلاعات بالینی در مورد تأثیر درمان بیماری های خوش خیم زنان با ZOLADEX برای دوره های بیش از 6 ماه وجود ندارد. درمان مجدد را نمی توان برای مدیریت اندومتریوز توصیه کرد زیرا اطلاعات ایمنی برای درمان مجدد در دسترس نیست. اگر علائم آندومتریوز پس از یک دوره درمانی عود کند و درمان بیشتری با ZOLADEX در نظر گرفته شود، باید به نظارت بر تراکم معدنی استخوان توجه شود. مطالعات بالینی نشان می‌دهد که افزودن درمان جایگزین هورمونی (استروژن‌ها و/یا پروژستین‌ها) به ZOLADEX در کاهش از دست دادن مواد معدنی استخوان که تنها با ZOLADEX اتفاق می‌افتد، بدون به خطر انداختن کارایی ZOLADEX در تسکین علائم آندومتریوز مؤثر است. افزودن درمان جایگزین هورمونی همچنین ممکن است بروز علائم وازوموتور و خشکی واژن مرتبط با هیپواستروژنیسم را کاهش دهد. داروها، دوز و مدت درمان بهینه مشخص نشده است.

2.4 نازک شدن آندومتر برای استفاده به عنوان یک عامل نازک کننده آندومتر قبل از ابلیشن آندومتر، توصیه دوز یک یا دو دپو است (با فاصله 4 هفته از هر دپو). هنگامی که یک دپو انجام می شود، جراحی باید در چهار هفته انجام شود. هنگامی که دو دپو تجویز می شود، عمل جراحی باید در عرض دو تا چهار هفته پس از تجویز دپو دوم انجام شود.

2.5 سرطان سینه برای مدیریت سرطان پیشرفته پستان، ZOLADEX برای تجویز طولانی مدت در نظر گرفته شده است مگر اینکه از نظر بالینی نامناسب باشد.

2.6 نارسایی کلیوی یا کبدی هیچ تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی لازم نیست.

2.7 روش تجویز روش صحیح تجویز ZOLADEX در دستورالعمل های بعدی توضیح داده شده است. بیمار را در وضعیتی راحت قرار دهید که قسمت بالایی بدن کمی بالا آمده باشد. قسمتی از دیواره قدامی شکم را در زیر خط ناف با یک سواب الکلی آماده کنید. توجه: هنگام تزریق ZOLADEX به دیواره قدامی شکم به دلیل نزدیکی شریان اپی گاستر تحتانی زیرین و شاخه های آن باید احتیاط کرد. کیسه فویل و سرنگ را از نظر آسیب دیدگی بررسی کنید. سرنگ را از کیسه فویل باز شده خارج کنید و سرنگ را با زاویه کمی نسبت به نور نگه دارید. بررسی کنید که حداقل بخشی از ایمپلنت ZOLADEX قابل مشاهده باشد. توجه: سرنگ را با پیستون خارج نکنید. زبانه ایمنی پلاستیکی قرمز را بگیرید و از سرنگ بیرون بکشید و دور بیندازید. پوشش سوزن را بردارید. برخلاف تزریق مایع، نیازی به برداشتن حباب‌های هوا نیست زیرا تلاش برای انجام این کار ممکن است باعث جابجایی ایمپلنت ZOLADEX شود. با نگه داشتن سرنگ در اطراف آستین محافظ، با استفاده از روش آسپتیک، پوست دیواره قدامی شکم بیمار را زیر خط ناف فشار دهید. در حالی که مورب سوزن رو به بالا است، سوزن را با زاویه 30 تا 45 درجه با پوست در یک حرکت عمدی مداوم وارد کنید تا آستین محافظ پوست بیمار را لمس کند. توجه: سرنگ ZOLADEX را نمی توان برای آسپیراسیون استفاده کرد. اگر سوزن زیرپوستی به یک رگ بزرگ نفوذ کند، خون بلافاصله در محفظه سرنگ دیده می شود. اگر رگ نفوذ کرد، سوزن را بیرون بکشید و با سرنگ جدید در جای دیگر تزریق کنید. بیماران را از نظر علائم یا نشانه های خونریزی شکمی تحت نظر بگیرید. هنگام تجویز ZOLADEX به بیماران با BMI پایین و/یا بیمارانی که دوز کامل ضد انعقاد دریافت می کنند، مراقبت بیشتری انجام دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. به داخل عضله یا صفاق نفوذ نکنید. برای کاشت ایمپلنت ZOLADEX و فعال کردن آستین محافظ، لوله را در دسته انگشت بگیرید و پیستون را فشار دهید تا زمانی که دیگر نتوانید آن را فشار دهید. اگر پیستون به طور کامل فشرده نشود، آستین محافظ فعال نمی شود. هنگامی که آستین محافظ "کلیک" می کند، آستین محافظ به طور خودکار شروع به لیز خوردن می کند تا سوزن را بپوشاند. توجه: سوزن جمع نمی شود. سوزن را بیرون بکشید و اجازه دهید آستین محافظ سر بخورد و سوزن را بپوشاند. سرنگ را در یک جمع کننده مواد تیز تایید شده دور بیندازید. توجه: در صورت بعید بودن نیاز به برداشتن زولادکس با جراحی، ممکن است با سونوگرافی موضعی شود.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی زنان دارای احتمال باروری و بارداری: بارداری برای استفاده در شرایط خوش خیم زنان باید حذف شود. زنان باید از بارداری اجتناب کنند (5.1) پدیده شعله ور شدن تومور: بدتر شدن گذرا علائم تومور ممکن است در طی چند هفته اول درمان با ZOLADEX رخ دهد که ممکن است شامل انسداد حالب و فشرده سازی طناب نخاعی باشد. بیماران در معرض خطر عوارض شعله ور شدن تومور (5.2، 6.2) هیپرگلیسمی و دیابت: هیپرگلیسمی و افزایش خطر ابتلا به دیابت در مردان دریافت کننده آنالوگ های GnRH گزارش شده است. نظارت بر سطح گلوکز خون و مدیریت بر اساس عملکرد بالینی فعلی (5.3) بیماری های قلبی عروقی: افزایش خطر انفارکتوس میوکارد، مرگ ناگهانی قلبی و سکته مغزی در ارتباط با استفاده از آنالوگ های GnRH در مردان گزارش شده است. نظارت بر بیماری قلبی عروقی و مدیریت آن بر اساس عملکرد بالینی فعلی (5.4) هیپرکلسمی: هیپرکلسمی در بیماران مبتلا به متاستازهای استخوانی تحت درمان با ZOLADEX گزارش شده است. نظارت و مدیریت مناسب (5.5) حساسیت مفرط: حساسیت سیستمیک در بیماران دریافت کننده ایمپلنت گوسرلین/زولادکس گزارش شده است (4.1، 5.6). در صورت بروز علائم یا علائم اسکار، ZOLADEX را قطع کنید. در صورت تایید اسکار، ZOLADEX را برای همیشه قطع کنید. (5.7) مقاومت دهانه رحم: افزایش مقاومت دهانه رحم ممکن است رخ دهد. هنگام اتساع دهانه رحم برای ابلیشن آندومتر احتیاط توصیه می شود (5.8) اثر بر فاصله QT/QTc: درمان محرومیت از آندروژن ممکن است فاصله QT را طولانی کند. خطرات و فواید را در نظر بگیرید (5.9) آسیب محل تزریق: آسیب محل تزریق و آسیب عروقی در طول تجویز ZOLADEX گزارش شده است (5.10) افسردگی: افسردگی ممکن است در زنان دریافت کننده آگونیست GnRH رخ دهد یا بدتر شود. نظارت و مدیریت مناسب (5.11)

5.1 زنان بالقوه باروری و بارداری قبل از شروع درمان با ZOLADEX، بارداری برای زنانی که از ZOLADEX برای شرایط خوش خیم زنان استفاده می کنند باید حذف شود. به زنان در سنین باروری باید توصیه شود که از باردار شدن خودداری کنند. در طول درمان با ZOLADEX و به مدت 12 هفته پس از قطع درمان، همه زنان قبل از یائسگی باید از پیشگیری از بارداری غیر هورمونی موثر استفاده کنند. هنگامی که هر 28 روز استفاده می شود، ZOLADEX معمولاً تخمک گذاری را مهار می کند و قاعدگی را متوقف می کند. با این حال، پیشگیری از بارداری تضمین نمی شود. انتظار می رود با تجویز مزمن به دلیل خواص ضد گنادوتروفی دارو، اثراتی بر عملکرد تولید مثلی ایجاد شود. بر اساس مکانیسم اثر در انسان و یافته های افزایش از دست دادن بارداری در مطالعات حیوانی، ZOLADEX می تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به یک زن باردار شود. اگر این دارو در دوران بارداری برای درمان تسکینی سرطان سینه استفاده شود، بیمار باید از خطرات احتمالی آن برای جنین مطلع شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.2 پدیده شعله ور شدن تومور در ابتدا، ZOLADEX، مانند سایر آگونیست های GnRH، باعث افزایش گذرا در سطح سرمی تستوسترون در مردان مبتلا به سرطان پروستات و استروژن در زنان مبتلا به سرطان سینه می شود. بدتر شدن گذرا علائم، یا بروز علائم و نشانه های اضافی سرطان پروستات یا پستان، ممکن است گهگاه در طی چند هفته اول درمان با زولادکس ایجاد شود. تعداد کمی از بیماران ممکن است افزایش موقتی در درد استخوان را تجربه کنند که می تواند به صورت علامتی مدیریت شود. مانند سایر آگونیست های GnRH، موارد جداگانه ای از انسداد حالب و فشرده سازی طناب نخاعی در بیماران مبتلا به سرطان پروستات مشاهده شده است. اگر فشردگی طناب نخاعی یا نارسایی کلیوی ثانویه به انسداد حالب ایجاد شود، درمان استاندارد این عوارض باید انجام شود. برای موارد شدید در بیماران مبتلا به سرطان پروستات، باید ارکیکتومی فوری در نظر گرفته شود.

5.3 هیپرگلیسمی و دیابت هیپرگلیسمی و افزایش خطر ابتلا به دیابت در مردانی که آگونیست های GnRH دریافت می کنند گزارش شده است. هیپرگلیسمی ممکن است نشان دهنده ایجاد دیابت یا بدتر شدن کنترل قند خون در بیماران دیابتی باشد. قند خون و/یا هموگلوبین گلیکوزیله (HbA1c) را به صورت دوره ای در بیمارانی که آگونیست GnRH دریافت می کنند، کنترل کنید و با روش فعلی درمان هیپرگلیسمی یا دیابت را کنترل کنید [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17.2)].

5.4 بیماری های قلبی عروقی افزایش خطر ابتلا به انفارکتوس میوکارد، مرگ ناگهانی قلبی و سکته در ارتباط با استفاده از آگونیست های GnRH در مردان گزارش شده است. این خطر بر اساس نسبت‌های شانس گزارش‌شده کم به نظر می‌رسد، و باید در هنگام تعیین درمان برای بیماران مبتلا به سرطان پروستات، همراه با عوامل خطر قلبی عروقی به دقت ارزیابی شود. بیمارانی که آگونیست GnRH دریافت می کنند باید از نظر علائم و نشانه های حاکی از ابتلا به بیماری قلبی عروقی تحت نظر قرار گیرند و بر اساس عملکرد بالینی فعلی مدیریت شوند [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17.2)].

5.5 هیپرکلسمی مانند سایر آگونیست های GnRH یا درمان های هورمونی (آنتی استروژن ها، استروژن ها و غیره)، هیپرکلسمی در برخی از بیماران سرطان پروستات و پستان با متاستازهای استخوانی پس از شروع درمان با ZOLADEX گزارش شده است. اگر هیپرکلسمی رخ دهد، اقدامات درمانی مناسب باید آغاز شود.

5.6 حساسیت مفرط حساسیت مفرط، تشکیل آنتی بادی و واکنش های آنافیلاکتیک حاد با آنالوگ های آگونیست GnRH گزارش شده است [به موارد منع مصرف (4.1) مراجعه کنید]. از 115 زن در سراسر جهان که با ZOLADEX تحت درمان قرار گرفتند و برای ایجاد اتصال به گوسرلین پس از درمان با ZOLADEX مورد آزمایش قرار گرفتند، یک بیمار اتصال با تیتر پایین به گوسرلین را نشان داد. در آزمایشات بیشتر پلاسمای این بیمار که پس از درمان به دست آمد، مشخص شد که جزء اتصال دهنده گوسرلین او با سرم های چند ظرفیتی ایمونوگلوبولین ضد انسانی خرگوش رسوب نمی کند. این یافته ها احتمال تشکیل آنتی بادی را نشان می دهد.

5.7 عوارض جانبی شدید پوستی ZOLADEX می تواند باعث عوارض شدید پوستی (SCAR) شود، از جمله سندرم استیونز جانسون/ نکرولیز اپیدرمی سمی (SJS/TEN)، واکنش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، و پوستولوز اگزانتماتوز عمومی حاد (AGEP). اسکارها، از جمله SJS/TEN، DRESS و AGEP، در بیمارانی که ZOLADEX یا سایر آگونیست‌های GnRH دریافت می‌کنند، رخ داده است. از جمله موارد با درگیری احشایی و/یا نیاز به پیوند پوست [به واکنش‌های نامطلوب (6.10) و اطلاعات مشاوره بیمار (17.1) مراجعه کنید]. بیماران را از نظر ایجاد اسکار تحت نظر بگیرید. اگر مشکوک به SCAR باشد، ZOLADEX را تا زمانی که علت واکنش مشخص شود قطع کنید. مشاوره با متخصص پوست توصیه می شود. اگر SCAR تایید شد یا برای سایر واکنش های پوستی درجه 4، ZOLADEX را برای همیشه قطع کنید.

5.8 مقاومت دهانه رحم اثر فارماکولوژیک ZOLADEX بر روی رحم و دهانه رحم ممکن است باعث افزایش مقاومت دهانه رحم شود. بنابراین هنگام اتساع دهانه رحم برای ابلیشن آندومتر باید مراقب بود.

5.9 تأثیر بر فاصله QT/QTc درمان محرومیت از آندروژن ممکن است فاصله QT/QTc را طولانی کند. ارائه دهندگان باید در نظر بگیرند که آیا مزایای درمان محرومیت از آندروژن بر خطرات بالقوه در بیماران مبتلا به سندرم مادرزادی QT طولانی، نارسایی احتقانی قلب، ناهنجاری های مکرر الکترولیتی و در بیمارانی که داروهایی مصرف می کنند که فاصله QT را طولانی تر می کنند، بیشتر است یا خیر. ناهنجاری های الکترولیت باید اصلاح شود. نظارت دوره ای الکتروکاردیوگرام و الکترولیت ها را در نظر بگیرید.

5.10 آسیب محل تزریق آسیب محل تزریق و آسیب عروقی شامل درد، هماتوم، خونریزی و شوک هموراژیک که نیاز به انتقال خون و مداخله جراحی دارد، با ZOLADEX گزارش شده است. هنگام تجویز ZOLADEX در بیماران با BMI پایین و/یا بیمارانی که دوز کامل ضد انعقاد دریافت می‌کنند باید احتیاط بیشتری شود [به دوز و نحوه تجویز (2.7) و اطلاعات مشاوره بیمار (17.2 و 17.3) مراجعه کنید].

5.11 افسردگی بالینی افسردگی ممکن است در طول درمان با آگونیست های GnRH از جمله ZOLADEX 3.6 میلی گرم در زنان رخ دهد یا بدتر شود [به واکنش های جانبی (6.4، 6.5، 6.10) مراجعه کنید]. زنان را از نظر افسردگی، به ویژه آنهایی که سابقه افسردگی دارند، به دقت مشاهده کنید و در نظر بگیرید که آیا خطرات ادامه مصرف ZOLADEX 3.6 میلی گرم از فواید آن بیشتر است یا خیر. زنان مبتلا به افسردگی جدید یا بدتر شده باید در صورت لزوم به یک متخصص بهداشت روان ارجاع داده شوند.

شایع‌ترین و از نظر بالینی مهم‌ترین واکنش‌های جانبی که در بیش از 10 درصد مردان رخ می‌دهد: گرگرفتگی، اختلال عملکرد جنسی، کاهش نعوظ و علائم دستگاه ادراری تحتانی (6). گرگرفتگی، سردرد، تعریق، آکنه، ناتوانی عاطفی، افسردگی، کاهش میل جنسی، واژینیت، آتروفی پستان، سبوره، و ادم محیطی (6) شعله ور شدن تومور می تواند در شروع ZOLADEX برای مردان و زنان تحت درمان سرطان رخ دهد (6) برای گزارش موارد مشکوک 1-844-334-4035 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 مرحله B2-C درمان سرطان پروستات با ZOLADEX و فلوتامید به تنهایی به سمیت پرتو درمانی اضافه نکرد. تجارب نامطلوب زیر در طی یک کارآزمایی بالینی چند مرکزی با مقایسه ZOLADEX + فلوتامید + تشعشع در مقابل پرتو به تنهایی گزارش شد. شایع ترین تجارب نامطلوب گزارش شده (بیش از 5٪) در زیر ذکر شده است: جدول 1 وقایع نامطلوب در طول پرتودرمانی حاد (در 90 روز اول پرتودرمانی) (231=n) فلوتامید + زولادکس + تابش % همه (235 =) پرتو فقط % همه رکتوم/ روده بزرگ 80 76 مثانه 76 AD 7 S 7 58 رویدادها در مرحله پرتودرمانی اواخر (بعد از 90 روز پرتودرمانی) (231=n) فلوتامید + زولادکس + پرتودرمانی % همه (235=n) پرتو فقط % همه اسهال 36 40 سیستیت 16 16 خونریزی رکتوم 14 20 پروکتیت 8 8 هماچوری 7 12 داده‌های عوارض جانبی اضافی برای درمان ترکیبی با گروه پرتودر هر دو درمان هورمونی و درمان هورمونی به‌علاوه مراحل پرتوی مطالعه جمع‌آوری شد. تجارب نامطلوبی که در بیش از 5 درصد از بیماران این گروه، در هر دو بخش مطالعه رخ داد، شامل گرگرفتگی (46 درصد)، اسهال (40 درصد)، تهوع (9 درصد) و بثورات پوستی (8 درصد) بود.

6.2 کارسینوم پروستات ZOLADEX به طور کلی در آزمایشات بالینی به خوبی تحمل می شود. عوارض جانبی گزارش شده در این کارآزمایی ها به ندرت آنقدر شدید بود که منجر به ترک درمان بیماران با ZOLADEX شود. همانطور که با سایر درمان های هورمونی مشاهده شد، شایع ترین عوارض جانبی مشاهده شده در طول درمان با ZOLADEX به دلیل اثرات فیزیولوژیکی مورد انتظار از کاهش سطح تستوسترون بود. این موارد شامل گرگرفتگی، اختلال عملکرد جنسی و کاهش نعوظ بود. پدیده شعله ور شدن تومور: در ابتدا، ZOLADEX مانند سایر آگونیست های GnRH باعث افزایش گذرا در سطح سرمی تستوسترون می شود. درصد کمی از بیماران بدتر شدن موقت علائم و نشانه ها را تجربه کردند که معمولاً با افزایش درد مرتبط با سرطان که به صورت علامتی مدیریت می شد آشکار می شد. موارد جدا شده از تشدید علائم بیماری، انسداد حالب یا فشردگی طناب نخاعی، با نرخ مشابهی در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با ZOLADEX و orchiectomy رخ داد. رابطه این رویدادها با درمان نامشخص است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده ZOLADEX در مقابل ارکیکتومی، رویدادهای زیر به‌عنوان واکنش‌های جانبی در بیش از 5 درصد از بیماران گزارش شد. جدول 3 درمان دریافت شده 1. عوارض مربوط به جراحی در 18 درصد از بیماران ارکیکتومی گزارش شد، در حالی که تنها 3 درصد از بیماران ZOLADEX عوارض جانبی را در محل تزریق گزارش کردند. عوارض جراحی شامل عفونت کیسه بیضه (5.9%)، درد کشاله ران (4.7%)، تراوش زخم (3.1%)، هماتوم کیسه بیضه (2.8%)، ناراحتی در برش (1.6%) و نکروز پوست (1.2%) بود. ZOLADEX (n=242) ارکیکتومی (n=254) رویداد نامطلوب % % گرگرفتگی 62 53 اختلال عملکرد جنسی 21 15 کاهش نعوظ 18 16 علائم دستگاه ادراری تحتانی 13 8 بی حالی (8 روز اول 4 روز ادم) 7 8 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 7 2 راش 6 1 تعریق 6 4 بی اشتهایی 5 2 بیماری مزمن انسدادی ریه 5 3 نارسایی احتقانی قلب 5 1 سرگیجه 5 4 بی خوابی 5 1 تهوع 5 2 عوارض جراحی 0 18 1 عوارض جانبی اضافی زیر در بیش از 1٪ اما کمتر از 5٪ از بیماران تحت درمان با ZOLADEX گزارش شده است: قلب و عروق - آریتمی، حوادث عروقی مغز، فشار خون بالا، انفارکتوس میوکارد، اختلال عروق محیطی، درد قفسه سینه. سیستم عصبی مرکزی - اضطراب، افسردگی، سردرد. دستگاه گوارش - یبوست، اسهال، زخم، استفراغ؛ هماتولوژیک - کم خونی؛ متابولیک/تغذیه – نقرس، هیپرگلیسمی، افزایش وزن؛ متفرقه - لرز، تب؛ دستگاه تناسلی - نارسایی کلیه، انسداد ادرار، عفونت دستگاه ادراری، تورم و حساسیت پستان.

6.3 زنان همانطور که در مورد دارویی که منجر به هیپواستروژنیسم می شود انتظار می رود، بیشترین واکنش های جانبی گزارش شده مربوط به این اثر بود.

6.4 آندومتریوز در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با مقایسه ZOLADEX هر 28 روز و دانازول روزانه برای درمان آندومتریوز، رویدادهای زیر با فرکانس 5٪ یا بیشتر گزارش شد. جدول 4 درمان دریافتی زولادکس (n=411) دانازول (n=207) عارضه نامطلوب % % گرگرفتگی 96 67 واژینیت 75 43 سردرد 75 63 ناتوانی عاطفی 60 56 کاهش میل جنسی 34 weating 614 آکنه 42 55 آتروفی پستان 33 42 سبوره 26 52 ادم محیطی 21 34 بزرگ شدن سینه 18 15 علائم لگن 18 23 درد 17 16 دیسپارونی 14 5 افزایش میل جنسی 19 افزایش میل جنسی 1211 11 13 تهوع 8 14 هیرسوتیسم 7 15 بی خوابی 11 4 درد سینه 7 4 درد شکم 7 7 کمردرد 7 13 سندرم آنفولانزا 5 5 سرگیجه 6 4 واکنش محل مصرف 6 - تغییرات صدا 3 11 عصبی 3 5 افزایش وزن 3 23 گرفتگی عضلات پا 2 6 افزایش اشتها 2 5 خارش 2 6 هیپرتونی 1 10 عوارض جانبی زیر که قبلاً در بالا ذکر نشده بود در فرکانس 1% یا بیشتر، بدون توجه به علت، در زنان تحت درمان با ZOLADEX از تمام کارآزمایی‌های بالینی: کل بدن - واکنش آلرژیک، درد قفسه سینه، تب، ضعف. قلبی عروقی - خونریزی، فشار خون بالا، میگرن، تپش قلب، تاکی کاردی؛ گوارشی – بی اشتهایی، یبوست، اسهال، خشکی دهان، سوء هاضمه، نفخ شکم. هماتولوژیک - اکیموز؛ متابولیک و تغذیه - ادم. اسکلتی عضلانی - آرترالژی، اختلال مفصل. CNS - اضطراب، پارستزی، خواب آلودگی، تفکر غیر طبیعی. تنفسی - برونشیت، افزایش سرفه، اپیستاکسی، رینیت، سینوزیت. پوست - آلوپسی، خشکی پوست، بثورات پوستی، تغییر رنگ پوست؛ حواس خاص - تنبلی چشم، خشکی چشم. دستگاه تناسلی - دیسمنوره، تکرر ادرار، عفونت دستگاه ادراری، خونریزی واژن.

6.5 نازک شدن آندومتر در کارآزمایی 0022 برای نازک شدن آندومتر عوارض جانبی زیر با فراوانی 5% یا بیشتر در زنان یائسه که با خونریزی ناکارآمد رحم مراجعه می کردند گزارش شد. این نتایج نشان می دهد که سردرد، گرگرفتگی و تعریق در گروه ZOLADEX بیشتر از گروه دارونما بود. جدول 5 رویدادهای نامطلوب گزارش شده با فرکانس 5 درصد یا بیشتر در گروه های آزمایشی ZOLADEX و دارونما 0022 ZOLADEX 3.6 میلی گرم (n=180) دارونما (n=177) Heda23% 23EV ADVERSE درد شکم 11 10 درد لگن 9 6 کمر درد 4 7 اتساع عروق قلب 57 18 میگرن 7 4 فشار خون بالا 6 2 تهوع گوارشی 5 6 عصبی عصبی 5 3 افسردگی 3 7 تنفسی فارنژیت 6 9 سینوزیت 3 6 عرق کردن پوست و ضمائم 16 5 دیسمنوره ادراری تناسلی 7 9 خونریزی رحمی 6 4 ولوواژینیت 5 1 منوراژی 4 5 واژینیت 1 6 6.6 سرطان پستان شامل سرطان پستان درمان شده با نمایه عارضه جانبی OLEX پیشرفته شرح داده شده است. در بالا برای زنان تحت درمان با ZOLADEX برای اندومتریوز. در یک کارآزمایی بالینی کنترل‌شده (SWOG-8692) که ZOLADEX را با اوفورکتومی در زنان یائسه و یائسه با سرطان پیشرفته پستان مقایسه کرد، رویدادهای زیر در فرکانس 5 درصد یا بیشتر در هر دو گروه درمان بدون توجه به علت، گزارش شد. جدول 6 درمان دریافتی زولادکس (n=57) اوفورکتومی (n=55) رویداد نامطلوب درصد از Pts. درصد از امتیاز گرگرفتگی 70 47 شعله ور شدن تومور 23 4 حالت تهوع 11 7 ادم 5 0 ضعف/خستگی/بی حالی 5 2 استفراغ 4 7 در برنامه کارآزمایی بالینی فاز II در 333 زن قبل و قبل از یائسگی مبتلا به سرطان پستان پیشرفته، گرگرفتگی در 77% بیماران در 77% کاهش یافته بود. بیماران این دو عارضه جانبی منعکس کننده اعمال دارویی ZOLADEX هستند. واکنش های محل تزریق در کمتر از 1 درصد از بیماران گزارش شده است.

6.7 درمان جایگزین هورمونی مطالعات بالینی حاکی از آن است که افزودن درمان جایگزین هورمونی (استروژن ها و/یا پروژستین ها) به ZOLADEX ممکن است بروز علائم وازوموتور و خشکی واژن مرتبط با هیپواستروژنیسم را بدون به خطر انداختن کارایی ZOLADEX در تسکین علائم لگنی کاهش دهد. داروها، دوز و مدت درمان بهینه مشخص نشده است.

6.8 تغییرات در تراکم معدنی استخوان پس از 6 ماه درمان با ZOLADEX، 109 بیمار زن تحت درمان با ZOLADEX به طور متوسط ​​4.3٪ کاهش تراکم استخوان ترابکولار مهره (BMD) را در مقایسه با مقادیر قبل از درمان نشان دادند. BMD با جذب فوتون دوگانه یا جذب سنجی اشعه ایکس با انرژی دوگانه اندازه گیری شد. 66 نفر از این بیماران 6 ماه پس از اتمام (پس از درمان) دوره درمان 6 ماهه از نظر کاهش BMD مورد ارزیابی قرار گرفتند. داده های این بیماران به طور متوسط ​​2.4٪ کاهش BMD را در مقایسه با مقادیر قبل از درمان نشان داد. 28 بیمار از 109 بیمار از نظر BMD در 12 ماه پس از درمان ارزیابی شدند. داده های این بیماران به طور متوسط ​​کاهش 2.5٪ در BMD در مقایسه با مقادیر قبل از درمان نشان داد. این داده ها احتمال برگشت پذیری جزئی را نشان می دهد. مطالعات بالینی نشان می‌دهد که افزودن درمان جایگزین هورمونی (استروژن‌ها و/یا پروژستین‌ها) به ZOLADEX در کاهش از دست دادن مواد معدنی استخوان که تنها با ZOLADEX اتفاق می‌افتد، بدون به خطر انداختن کارایی ZOLADEX در تسکین علائم آندومتریوز مؤثر است. داروها، دوز و مدت درمان بهینه مشخص نشده است [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17.3)].

6.9 تغییرات در مقادیر آزمایشگاهی در طول درمان آنزیم های پلاسما: افزایش آنزیم های کبدی (AST، ALT) در بیماران زن در معرض ZOLADEX گزارش شده است (که کمتر از 1٪ از کل بیماران را تشکیل می دهد). لیپیدها: در یک کارآزمایی کنترل‌شده، درمان با ZOLADEX تأثیر جزئی، اما از نظر آماری معنی‌داری بر لیپیدهای سرم داشت. در بیماران تحت درمان برای آندومتریوز در 6 ماه پس از شروع درمان، درمان با دانازول منجر به افزایش میانگین کلسترول LDL 33.3 میلی گرم در دسی لیتر و کاهش کلسترول HDL 21.3 میلی گرم در دسی لیتر در مقایسه با افزایش 21.3 و 2.7 میلی گرم در دسی لیتر در کلسترول LDL و کلسترول HDL، به ترتیب، شد. بیماران تحت درمان با ZOLADEX. تری گلیسیرید در بیماران تحت درمان با ZOLADEX 8.0 میلی گرم در دسی لیتر در مقایسه با کاهش 8.9 میلی گرم در دسی لیتر در بیماران تحت درمان با دانازول افزایش یافت. در بیماران تحت درمان برای اندومتریوز، ZOLADEX کلسترول تام و کلسترول LDL را طی 6 ماه درمان افزایش داد. با این حال، درمان با ZOLADEX منجر به سطوح کلسترول HDL شد که به طور قابل توجهی نسبت به درمان با دانازول بالاتر بود. در پایان 6 ماه درمان، فراکسیون کلسترول HDL (HDL 2 و HDL 3) برای بیماران تحت درمان با دانازول به ترتیب 13.5 و 7.7 میلی گرم در دسی لیتر در مقایسه با افزایش درمان به ترتیب 1.9 و 0.8 میلی گرم در دسی لیتر برای بیماران تحت درمان با ZOLADEX کاهش یافت.

6.10 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید ZOLADEX شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. تراکم مواد معدنی استخوان: پوکی استخوان، کاهش تراکم معدنی استخوان و شکستگی استخوان در مردان [به اطلاعات مشاوره بیمار (17.2) و (17.3) مراجعه کنید]. قلبی عروقی: ترومبوز ورید عمقی، آمبولی ریه، انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی و حمله ایسکمیک گذرا در زنان تحت درمان با آگونیست های GnRH مشاهده شده است. اگرچه در برخی موارد یک رابطه زمانی گزارش شده است، اما بیشتر موارد با عوامل خطر یا مصرف همزمان دارو مخدوش شده بودند. مشخص نیست که آیا ارتباط علی بین استفاده از آنالوگ های GnRH و این رویدادها وجود دارد یا خیر. کیست تخمدان: تشکیل کیست تخمدان و در ترکیب با گنادوتروپین ها، سندرم تحریک بیش از حد تخمدان (OHSS). تغییرات فشار خون: فشار خون و فشار خون بالا گزارش شده است. این تغییرات معمولاً گذرا هستند و یا در طول ادامه درمان یا پس از قطع درمان برطرف می شوند. آپوپلکسی هیپوفیز و تومورها: آپوپلکسی هیپوفیز (یک سندرم بالینی ثانویه به انفارکتوس غده هیپوفیز) و آدنوم هیپوفیز تشخیص داده شده است. اکثر موارد آپوپلکسی هیپوفیز در عرض 2 هفته پس از اولین دوز و برخی در یک ساعت اول رخ دادند. در این موارد، آپوپلکسی هیپوفیز به صورت سردرد ناگهانی، استفراغ، تغییرات بینایی، چشمی، تغییر وضعیت ذهنی و گاهی اوقات فروپاشی قلبی عروقی خود را نشان می دهد. مراقبت های پزشکی فوری مورد نیاز بوده است. تومورهای هیپوفیز گزارش شده است. آکنه: معمولا در عرض یک ماه پس از شروع درمان. واکنش های پوستی: SJS/TEN، DRESS، AGEP، درماتیت لایه بردار، درماتیت تاولی، و اریتم مولتی فرم. اختلالات روانپزشکی: اختلالات روان پریشی، نوسانات خلقی، از جمله افسردگی. افکار و تلاش برای خودکشی سایر عوارض جانبی: تشنج.

12.1 مکانیسم عمل ZOLADEX یک آنالوگ دکاپپتید مصنوعی GnRH است. ZOLADEX به عنوان یک مهارکننده ترشح گنادوتروپین هیپوفیز در صورت تجویز در فرمول زیست تخریب پذیر عمل می کند. در مطالعات حیوانی و آزمایشگاهی، تجویز گوسرلین منجر به پسرفت یا مهار رشد تومور پستانی موش صحرایی ناشی از دی متیل بنزانتراسن (DMBA) حساس به هورمون و تومور پروستات دانینگ R3327 شد.

12.2 فارماکودینامیک پس از تجویز اولیه در مردان، ZOLADEX باعث افزایش اولیه در سطح هورمون لوتئینیزه کننده سرم (LH) و هورمون محرک فولیکول (FSH) با افزایش بعدی در سطح سرمی تستوسترون می شود. تجویز مزمن ZOLADEX منجر به سرکوب مداوم گنادوتروپین های هیپوفیز می شود و در نتیجه سطح سرمی تستوسترون در محدوده ای که معمولاً در مردان اخته شده جراحی تقریباً 4-2 هفته پس از شروع درمان مشاهده می شود، کاهش می یابد. این منجر به پسرفت اندام جنسی جانبی می شود. در کارآزمایی‌های بالینی با پیگیری بیش از 2 سال، سرکوب تستوسترون سرم تا سطح اخته در طول مدت درمان حفظ شده است. در زنان، کاهش مشابه غده هیپوفیز با قرار گرفتن در معرض مزمن با ZOLADEX منجر به سرکوب ترشح گنادوتروپین، کاهش استرادیول سرم به سطوحی مطابق با وضعیت پس از یائسگی می‌شود و انتظار می‌رود که منجر به کاهش اندازه و عملکرد تخمدان، کاهش اندازه رحم، جنس و همچنین کاهش مجدد رحم شود. تومورهای پاسخگو به هورمون، در صورت وجود. استرادیول سرم در عرض 3 هفته پس از تجویز اولیه به سطوحی مشابه با سطوح مشاهده شده در زنان یائسه سرکوب می شود. با این حال، پس از سرکوب به دست آمد، افزایش جداگانه استرادیول در 10٪ از بیماران ثبت نام شده در کارآزمایی های بالینی مشاهده شد. LH و FSH سرم در عرض چهار هفته پس از تجویز اولیه دارو تا سطح فاز فولیکولی سرکوب می شوند و معمولاً با استفاده مداوم از ZOLADEX در آن محدوده حفظ می شوند. در 5٪ یا کمتر از زنان تحت درمان با ZOLADEX، سطوح FSH و LH ممکن است در روز 28 پس از درمان با استفاده از یک تزریق دپوی 3.6 میلی گرمی به سطح فاز فولیکولی سرکوب نشود. در افراد خاصی، سرکوب هر یک از این هورمون ها تا چنین سطوحی ممکن است با ZOLADEX حاصل نشود. سطوح استرادیول، LH و FSH در همه موارد به جز موارد نادر، ظرف 12 هفته پس از آخرین تزریق ایمپلنت به مقادیر قبل از درمان باز می گردد.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک ZOLADEX در داوطلبان و بیماران سالم مرد و زن تعیین شده است. در این مطالعات، ZOLADEX به صورت یک دوز 250 میکروگرم (محلول آبی) و به صورت یک یا چند برابر دپو 3.6 میلی گرم از راه زیر جلدی تجویز شد. جذب: جذب داروی نشاندار شده با رادیواکتیو سریع بود و حداکثر سطوح رادیواکتیویته خون بین 0.5 تا 1.0 ساعت پس از دوز رخ داد. میانگین (± انحراف استاندارد) برآورد پارامترهای فارماکوکینتیک ZOLADEX پس از تجویز 3.6 میلی گرم دپو به مدت 2 ماه در مردان و زنان در جدول زیر ارائه شده است. جدول 7 تخمین پارامترهای فارماکوکینتیکی پارامتر (واحد) نرها n=7 ماده n=9 غلظت پلاسمایی اوج (ng/mL) 2.84 ± 1.81 1.46 ± 0.82 زمان تا اوج غلظت (روزها) 12-2-2 روز کمتر از 2-15 روز (ng.d/mL) 27.8 ± 15.3 18.5 ± 10.3 پاکسازی سیستمیک (mL/min) 47.5 ± 110.5 71.0 ± 163.9 گوسرلین در ابتدا با سرعت بسیار آهسته تری از انبار خارج می شود، در 8 روز اول، و سپس انتشار سریعتر و مداوم برای باقیمانده دوره دوز 28 روزه وجود دارد. علیرغم تغییر در میزان آزادسازی گوسرلین، تجویز ZOLADEX هر 28 روز منجر به سطوح تستوسترون شد که سرکوب شد و در محدوده معمول در مردان اخته شده با جراحی حفظ شد. هنگامی که ZOLADEX 3.6 میلی گرم دپو برای درمان بیماران مرد و زن با عملکرد طبیعی کلیه و کبد استفاده شد، شواهد قابل توجهی از تجمع دارو وجود نداشت. با این حال، در کارآزمایی‌های بالینی، حداقل سطوح سرمی چند بیمار افزایش یافت. این سطوح را می توان به تغییرات بین بیماران نسبت داد. توزیع حجم ظاهری توزیع تعیین شده پس از تجویز زیر جلدی محلول آبی 250 میکروگرم گوسرلین برای نرها و ماده ها به ترتیب 1/44 و 3/20 لیتر بود. اتصال به پروتئین پلاسما گوسرلین به دست آمده از یک نمونه 27.3٪ بود. متابولیسم متابولیسم گوسرلین، با هیدرولیز اسیدهای آمینه C ترمینال، مکانیسم اصلی پاکسازی است. به نظر می رسد جزء اصلی در گردش خون در سرم قطعه 1-7 باشد و جزء اصلی ارائه شده در ادرار یک داوطلب مرد سالم قطعه 5-10 بود. متابولیسم گوسرلین در انسان مشخصات متابولیت های مشابه اما باریکی نسبت به سایر گونه ها ایجاد می کند. تمام متابولیت های موجود در انسان در گونه های سم شناسی نیز یافت شده اند. دفع پاکسازی گوسرلین به دنبال تجویز زیر جلدی فرمول محلول گوسرلین بسیار سریع است و از طریق ترکیبی از متابولیسم کبدی و دفع ادراری رخ می دهد. بیش از 90٪ از دوز فرمولاسیون محلول نشاندار شده زیر جلدی گوسرلین از طریق ادرار دفع می شود. تقریباً 20٪ از دوز در ادرار توسط گوزرلین تغییر نیافته است. کلیرانس کل بدن گوسرلین (تجویز شده به صورت زیر جلدی به صورت دپوی 3.6 میلی گرمی) به طور قابل توجهی (05/0p<) بیشتر (9/163 در مقابل 5/110 لیتر در دقیقه) در زنان نسبت به مردان بود.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION 17.1 Severe Cutaneous Adverse Reactions Inform patients that severe cutaneous adverse reactions (SCARs), including Stevens-Johnson syndrome (SJS), toxic epidermal necrolysis (TEN), drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS), and acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP), which may be life threatening or fatal, may occur during treatment with ZOLADEX. Advise patients to contact their healthcare provider or seek medical attention right away if they experience signs or symptoms of SCARs, e.g., a prodrome of fever, flu-like symptoms, mucosal lesions, progressive skin rash, or lymphadenopathy [see Warnings and Precautions ( 5.7 ) and Adverse Reactions ( 6.10 )].

17.2 Males The use of ZOLADEX in patients at particular risk of developing ureteral obstruction or spinal cord compression should be considered carefully and the patients monitored closely during the first month of therapy. Patients with ureteral obstruction or spinal cord compression should have appropriate treatment prior to initiation of ZOLADEX therapy [see Warnings and Precautions ( 5.2 ) and Adverse Reactions ( 6.2 )]. The use of GnRH agonists may cause a reduction in bone mineral density. In men, data suggest the use of a bisphosphonate in combination with a GnRH agonist may reduce bone mineral loss [see Adverse Reactions ( 6.8 ) and ( 6.10 )]. Patients should be informed that diabetes or loss of glycemic control in patients with pre-existing diabetes has been reported during treatment with GnRH agonists, including ZOLADEX. Therefore, consideration should be given to monitoring blood glucose and/or glycosylated hemoglobin (HbA1c) periodically in patients receiving ZOLADEX [see Warnings and Precautions ( 5.3 )]. A small increased risk of developing myocardial infarction, sudden cardiac death and stroke has been reported in association with use of GnRH agonists in men. Patients receiving a GnRH agonist should be monitored for symptoms and signs suggestive of development of cardiovascular disease and be managed according to current clinical practice [see Warnings and Precautions ( 5.4 )]. Injection site injury has been reported following injection of ZOLADEX. Inform patients to contact their doctor immediately if they experience any of the following symptoms: abdominal pain, abdominal distension, dyspnea, dizziness, hypotension and/or any altered levels of consciousness [see Warnings and Precautions ( 5.10 )].

17.3 Females Menstruation should stop with effective doses of ZOLADEX. The patient should notify her physician if regular menstruation persists. Patients missing one or more successive doses of ZOLADEX may experience breakthrough menstrual bleeding [see Warnings and Precautions ( 5.1 )]. ZOLADEX should not be used in a pregnant or breastfeeding woman except for the palliative treatment of advanced breast cancer. ZOLADEX may harm the fetus and increase the risk for pregnancy loss [see Contraindications ( 4.2 ), Warnings and Precautions ( 5.1 ) and Use in Specific Populations ( 8.1 )]. A woman should not begin ZOLADEX treatment if she has undiagnosed abnormal vaginal bleeding, or is allergic to any of the components of ZOLADEX [see Clinical Studies ( 14.3 )]. Premenopausal women using ZOLADEX must use nonhormonal contraception during treatment and for 12 weeks after treatment ends [see Warnings and Precautions ( 5.1 )]. If a patient becomes pregnant while using ZOLADEX for endometriosis or endometrial thinning, ZOLADEX treatment should be discontinued. The patient should be advised of the possible risks to the pregnancy and fetus, including an increased risk of pregnancy loss [see Contraindications ( 4.2 ) and Use in Specific Populations ( 8.1 )]. Those adverse events occurring most frequently in clinical studies with ZOLADEX are associated with hypoestrogenism; of these, the most frequently reported are hot flashes (flushes), headaches, vaginal dryness, emotional lability, change in libido, depression, sweating and change in breast size. Inform patients that depression may occur or worsen during treatment with GnRH agonists, including ZOLADEX, especially in patients with a history of depression. Advise patients to immediately report thoughts and behaviors of concern to healthcare providers [see Warnings and Precautions ( 5.11 )] . Clinical studies in endometriosis suggest the addition of Hormone Replacement Therapy (estrogens and/or progestins) to ZOLADEX may decrease the occurrence of vasomotor symptoms and vaginal dryness associated with hypoestrogenism without compromising the efficacy of ZOLADEX in relieving pelvic symptoms. The optimal drugs, dose and duration of treatment has not been established [see Dosage and Administration ( 2.3 ) and Adverse Reactions ( 6.5 ) and ( 6.7 )]. The use of GnRH agonists in women may cause a reduction in bone mineral density. In women, current available data suggest that recovery of bone loss occurs on cessation of therapy in the majority of patients. In patients with a history of prior treatment that may have resulted in bone mineral density loss and/or in patients with major risk factors for decreased bone mineral density such as chronic alcohol abuse and/or tobacco abuse, significant family history of osteoporosis, or chronic use of drugs that can reduce bone density such as anticonvulsants or corticosteroids, ZOLADEX therapy may pose an additional risk. In these patients the risks and benefits must be weighed carefully before therapy with ZOLADEX is instituted [see Adverse Reactions ( 6.8 ) and ( 6.10 )]. Currently, there are no clinical data on the effects of retreatment or treatment of benign gynecological conditions with ZOLADEX for periods in excess of 6 months [see Dosage and Administration ( 2.3 )]. As with other hormonal interventions that disrupt the pituitary-gonadal axis, some patients may have delayed return to menses. The rare patient, however, may experience persistent amenorrhea [see Drug Interactions ( 7.1 ) and Clinical Studies ( 14.3 ) and ( 14.4 )]. Injection site injury has been reported following injection of ZOLADEX. Inform patients to contact their doctor immediately if they experience any of the following symptoms: abdominal pain, abdominal distension, dyspnea, dizziness, hypotension and/or any altered levels of consciousness [see Warnings and Precautions ( 5.10 )]. ZOLADEX ® and SAFESYSTEM ® are registered trademarks of AstraZeneca or its affiliates and are used herein under license. ©2026 TerSera Therapeutics LLC Distributed by: TerSera Therapeutics LLC, Deerfield, IL 60015 TerSera ® therapeutics