گرانیسترون

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش های جدی یا شدید در محل تزریق (ISRs): عفونت، خونریزی طولانی مدت، کبودی، هماتوم، ندول، درد و حساسیت گزارش شده است. بیمارانی که نوتروپنیک هستند یا داروهای ضد پلاکت یا داروهای ضد انعقاد دریافت می کنند ممکن است در معرض خطر بیشتری باشند. ISR ها را در طول درمان با SUSTOL کنترل کنید. به بیماران اطلاع دهید که برخی از ISR ها ممکن است 2 هفته یا بیشتر پس از تجویز SUSTOL رخ دهد. برای ISR های در حال انجام، SUSTOL را در محلی دور از ناحیه آسیب دیده تجویز کنید و SUSTOL را برای ISR های شدید یا مداوم قطع کنید. (5.1) اختلالات گوارشی: یبوست را کنترل کنید و رژیم‌های روده فعلی بیماران را که برای مدیریت یبوست از قبل موجود استفاده می‌شود، بهینه کنید. همچنین از نظر کاهش فعالیت روده، به ویژه در بیمارانی که عوامل خطر انسداد دستگاه گوارش دارند، نظارت شود. به بیماران دستور دهید در صورت بروز علائم و نشانه های ایلئوس فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند. (5.2) واکنش های حساسیت مفرط: واکنش های جدی گزارش شده است و ممکن است تا 7 روز یا بیشتر پس از تجویز SUSTOL رخ دهد و ممکن است دوره طولانی داشته باشد. اگر واکنشی رخ داد، درمان مناسب را انجام دهید و تا زمانی که علائم و نشانه ها برطرف شوند، نظارت کنید. (5.3) سندرم سروتونین: با آنتاگونیست های گیرنده 5-HT به تنهایی، اما به ویژه با استفاده همزمان از داروهای سروتونرژیک گزارش شده است. در صورت بروز چنین علائمی، SUSTOL را قطع کرده و درمان حمایتی را آغاز کنید. اگر مصرف همزمان SUSTOL با سایر داروهای سروتونرژیک از نظر بالینی ضروری باشد، بیماران باید از افزایش خطر احتمالی سندرم سروتونین آگاه شوند. ( 5.4 , 7.1 )

5.1 واکنش‌های جدی در محل تزریق واکنش‌های جدی یا شدید در محل تزریق (ISRs)، از جمله عفونت‌ها (مانند آبسه، سلولیت همراه با گانگرن)، خونریزی طولانی‌مدت، کبودی، هماتوم، ندول‌ها، درد و حساسیت در کارآزمایی‌های بالینی گزارش شده‌اند [و واکنش‌های نامطلوب پس از آن را ببینید. برخی موارد پس از بازاریابی نیاز به مراقبت فوری پزشکی، بستری شدن در بیمارستان، دبریدمان جراحی، آنتی بیوتیک های داخل وریدی و/یا برش و درناژ داشتند. بیمارانی که نوتروپنیک هستند یا داروهای ضد انعقاد و ضد پلاکتی مصرف می کنند ممکن است در معرض خطر بیشتری قرار بگیرند. بیماران را از نظر ایجاد ISR در طول درمان با SUSTOL پایش کنید. به بیماران اطلاع دهید که برخی از ISR ها ممکن است تا 2 هفته یا بیشتر پس از تجویز SUSTOL رخ دهد. برای ISRهای در حال انجام، SUSTOL را در محلی دور از ناحیه آسیب دیده تجویز کنید [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. قطع SUSTOL را برای ISRهای شدید یا مداوم در نظر بگیرید.

5.2 اختلالات گوارشی یبوست در کارآزمایی‌های بالینی، 224 نفر از 1131 (20%) از بیماران تحت درمان با SUSTOL 10 میلی‌گرم یبوست را در مقایسه با 13 تا 15 درصد در گروه کنترل آنتاگونیست گیرنده 5-HT 3 گزارش کردند. بستری شدن در بیمارستان به دلیل یبوست یا نهفتگی مدفوع در 5 بیمار تحت درمان با SUSTOL (0.3٪) گزارش شد. بیماران را از نظر ایجاد یبوست در حین دریافت درمان با SUSTOL با در نظر گرفتن خواص طولانی رهش فرمول پلیمری SUSTOL طی حداقل 5 تا 7 روز، به ویژه در بیمارانی که داروهای مخدر دریافت می کنند، تحت نظر بگیرید. بهینه سازی رژیم های روده ای در بیمارانی که از SUSTOL استفاده می کنند را در نظر بگیرید. پیشرونده ایلئوس و اتساع معده SUSTOL ممکن است ایلئوس پیشرونده و/یا اتساع معده را بپوشاند. این امر به ویژه قبل از استفاده از SUSTOL در بیمارانی که اخیراً جراحی شکم داشته اند باید در نظر گرفته شود. از نظر کاهش فعالیت روده، به ویژه در بیمارانی که عوامل خطر انسداد گوارشی دارند، نظارت کنید.

5.3 واکنش های حساسیتی واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی، در بیماران تحت درمان با گرانیسترون که حساسیت مفرط به سایر آنتاگونیست های گیرنده 5-HT 3 نشان داده اند، گزارش شده است [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. از SUSTOL در بیمارانی که واکنش های حساسیت به سایر آنتاگونیست های گیرنده 5-HT 3 داشته اند اجتناب کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. با توجه به خواص رهش طولانی فرمول پلیمری SUSTOL، قرار گرفتن در معرض گرانیسترون ممکن است به مدت 5 تا 7 روز پس از تجویز ادامه یابد. واکنش های حساسیت ممکن است تا 7 روز یا بیشتر پس از تجویز SUSTOL رخ دهد و ممکن است دوره طولانی داشته باشد. بیماران را از علائم و نشانه های آنافیلاکسی آگاه کنید و به آنها آموزش دهید که در صورت بروز علائم و نشانه ها، فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند. در صورت بروز واکنش های حساسیت مفرط، درمان مناسب را انجام دهید و بیماران را تا رفع علائم و نشانه ها تحت نظر قرار دهید.

5.4 سندرم سروتونین ایجاد سندرم سروتونین با آنتاگونیست های گیرنده 5-HT 3 گزارش شده است. بیشتر گزارش‌ها با مصرف همزمان داروهای سروتونرژیک (مانند مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین و نوراپی نفرین (SNRIs)، مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز، میرتازاپین، فنتانیل، لیتیوم، بلو اتیل، ترامادول، مرتبط هستند. برخی از موارد گزارش شده کشنده بوده است. سندرم سروتونین که با مصرف بیش از حد آنتاگونیست گیرنده 5-HT3 به ​​تنهایی رخ می دهد نیز گزارش شده است. اکثر گزارش های مربوط به سندرم سروتونین مربوط به استفاده از آنتاگونیست گیرنده 5-HT 3 در یک واحد مراقبت پس از بیهوشی یا یک مرکز انفوزیون رخ داده است. علائم مرتبط با سندرم سروتونین ممکن است شامل ترکیبی از علائم و نشانه های زیر باشد: تغییرات وضعیت روانی (مانند بی قراری، توهم، هذیان، و کما)، بی ثباتی اتونومیک (مانند تاکی کاردی، فشار خون ناپایدار، سرگیجه، دیافورز، برافروختگی، هایپرترمی)، علائم عصبی-عضلانی (مانند لرزش، سفتی، میوکلونوس بدون انقباض، انقباض، هیپرترمی) علائم گوارشی (به عنوان مثال، تهوع، استفراغ، اسهال). بیماران باید از نظر بروز سندرم سروتونین، به ویژه با مصرف همزمان SUSTOL و سایر داروهای سروتونرژیک تحت نظر باشند. در صورت بروز علائم سندرم سروتونین، SUSTOL را قطع کرده و درمان حمایتی را شروع کنید. بیماران باید از افزایش خطر ابتلا به سندرم سروتونین مطلع شوند، به خصوص اگر SUSTOL همزمان با سایر داروهای سروتونرژیک استفاده شود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: واکنش‌های جدی در محل تزریق [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] اختلالات گوارشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]] واکنش‌های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید.] سندرم سروتونین و هشدارهای قبلی (≥ 3%) واکنش های محل تزریق، یبوست، خستگی، سردرد، اسهال، درد شکم، بی خوابی، سوء هاضمه، سرگیجه، آستنی و رفلاکس معده به مری. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Heron Therapeutics, Inc. در 844-HERON11 (1-844-437-6611) و www.SUSTOL.com یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch 6.1 تجربه کارآزمایی های بالینی از آنجایی که کارآزمایی های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شود، نمی توان نرخ واکنش های جانبی دارو را به طور مستقیم در مقایسه با میزان واکنش های بالینی در آزمایشات بالینی مشاهده کرد. آزمایشات یک داروی دیگر و ممکن است منعکس کننده نرخ های مشاهده شده در عمل نباشد. مطالعات 1 و 2 ایمنی دوز زیر جلدی 10 میلی گرم SUSTOL در دو مطالعه تصادفی دوسوکور و کنترل شده فعال مورد بررسی قرار گرفت که در آن 210 بیمار (23%) MEC و 467 بیمار (51%) شیمی درمانی ترکیبی AC دریافت کردند (مطالعات 1 و 2) (به مطالعات بالینی مراجعه کنید). داده هایی که در زیر توضیح داده می شوند منعکس کننده قرار گرفتن در معرض یک دوز 10 میلی گرمی SUSTOL در 924 بیمار است که میانگین سنی آنها 56 سال (محدوده 19 تا 91 سال) بود. 76% بیماران زن بودند. 70 درصد بیماران از نژادهای قفقازی، 16 درصد آسیایی، 10 درصد سیاه پوست و 4 درصد نژادهای دیگر بودند. دگزامتازون به همراه SUSTOL در مطالعه 1 و مطالعه 2 و یک آنتاگونیست گیرنده NK 1 همزمان با SUSTOL در مطالعه 2 تجویز شد. جدول 1 شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده در حداقل 3 درصد از بیماران را به دنبال یک دوز واحد SUSTOL 10 میلی گرم در مطالعه 1 و/یا مطالعه 2 فهرست می کند. به طور کلی، واکنش های محل تزریق (ISRs) شایع ترین گروه از عوارض جانبی در بیماران تحت درمان با SUSTOL بود. انواع خاصی از ISR گزارش شده توسط بیماران تحت درمان با SUSTOL در جدول 2 نشان داده شده است. جدول 1. عوارض جانبی که حداقل در 3٪ از بیماران تحت درمان با SUSTOL 10 میلی گرم در مطالعه 1 و/یا مطالعه 2 مطالعه 1 و/یا مطالعه 2 مشاهده می شود. (N=456) % اندانسترون 0.15 mg/kg داخل وریدی (N=459) % واکنش‌های محل تزریق، هر میزان واکنش‌های محل تزریق فردی (ISRs) در جدول 2 نشان داده شده است. 37 15 تزریق زیر جلدی پلاسبو برای مطالعه 1 نرمال سالین و برای مطالعه 2 یک کنترل منطبق با SUSTOL متشکل از وسیله نقلیه پلیمری SUSTOL بدون داروی فعال بود. 62 به پانوشت نگاه کنید به یبوست 14 11 22 15 خستگی 11 10 21 24 سردرد 9 9 13 19 اسهال 8 7 9 8 درد شکم 7 7 7 4 بی خوابی 4 2 5 6 دیسپسی 2 5 6 دیس پپسی 653 آستنیا 4 6 2 2 رفلاکس معده به مری 1 1 5 4 واکنش های محل تزریق (ISRs) در مطالعات 1 و 2 واکنش های محل تزریق در 37 درصد (175/468) در مطالعه 1، فقط چرخه 1، و 62 درصد (281/45 مطالعه STOLtre) رخ داده است. بیماران تظاهرات ISR شامل درد، اریتم، توده/ندول، تورم/سخت شدن و خونریزی بود. بروز ISR های فردی در جدول 2 نشان داده شده است. بیماران ممکن است یک یا چند نوع واکنش در محل تزریق را تجربه کرده باشند. در مجموع 213 نفر از 924 بیمار سه یا بیشتر داشتند. روش های گزارش ISR شامل نتایج گزارش شده توسط محقق و بیمار در مطالعه 2 بود، در حالی که مطالعه 1 فقط از گزارش محقق استفاده کرد. جدول 2. واکنش های نامطلوب محل تزریق به دنبال یک دوز 10 میلی گرمی SUSTOL واکنش محل تزریق مطالعه 1 بازوی درمان (تزریق زیر جلدی) مطالعه 2 دفتر خاطرات بیمار در مطالعه 2 برای جمع آوری اطلاعات ISR روزانه استفاده شد. تزریق زیر جلدی دارونما برای مطالعه 2، یک گروه کنترل منطبق با SUSTOL متشکل از وسیله نقلیه پلیمری SUSTOL بدون داروی فعال بود. داده های ISR برای این گروه نشان داده نمی شود. SUSTOL (N=456) ٪ SUSTOL (N=468) ٪ شاهد سالین (N=463) ٪ کل افراد با حداقل 1 ISR 37 15 62 درد 3 1 20 حساسیت 4 1 27 کبودی / هماتوم 22 10 45 3 خونریزی R4rythe2 تورم/سخت شدن 1 0 10 توده/گره 11 1 18 عفونت در محل تزریق <1 0 1 سایر موارد دیگر شامل تغییر رنگ محل تزریق، وزیکول، تحریک، لیپوم، پارستزی، خارش، بثورات پوستی، واکنش، دلمه، اسکار و گرما. 2 1 1 عوارض جانبی کمتر شایع گزارش شده در کمتر از 3 درصد از بیماران تحت درمان با SUSTOL در کارآزمایی‌های بالینی عبارتند از سنکوپ، افزایش سطح ترانس آمیناز سرم، پانکراتیت، فیبریلاسیون دهلیزی، خواب‌آلودگی، گرگرفتگی و واکنش‌های حساسیت مفرط (مانند آنافیلاکسی، اورتیک). واکنش‌های محل تزریق در پایگاه داده ایمنی واکنش‌ها در محل تزریق در 1814 بیمار مبتلا به سرطان تحت درمان با SUSTOL برای یک یا چند دوره در چهار مطالعه (محدوده دوز، برچسب باز، و/یا با کنترل فعال)، از جمله مطالعه 1 و مطالعه 2 مورد ارزیابی قرار گرفت. دوز میلی گرم علاوه بر این، عفونت در محل تزریق در 412 فرد سالم تحت درمان با هر دوز SUSTOL در مطالعات تک یا چند دوز مورد ارزیابی قرار گرفت. عفونت ها: در 7 نفر از 1814 (0.4٪) بیمار مبتلا به سرطان و 1 نفر از 412 (0.2٪) افراد سالم در کارآزمایی های بالینی رخ داده است. عفونت های محل تزریق پس از تجویز SUSTOL شروع متوسط ​​9 روز (محدوده 7 تا 16 روز) داشتند. یکی از بیماران که در زمان عفونت نوتروپنی بود در بیمارستان بستری شد. تمام بیماران مبتلا به عفونت با آنتی بیوتیک درمان شدند و بهبودی کامل داشتند. کبودی و/یا هماتوم: در 426 از 1131 (38%) بیمار تحت درمان با SUSTOL 10 میلی گرم با زمان متوسط ​​تا شروع 2 روز رخ داد. کبودی محل تزریق و/یا هماتوم با شروع تاخیری (شروع 5 روز یا بیشتر پس از تجویز SUSTOL) در 175 بیمار (15%) گزارش شد. کبودی یا هماتوم شدید (به عنوان مثال، کبودی یا هماتوم بیشتر از 4 سانتی متر) در 3٪ از بیماران رخ داده است. بیمارانی که همزمان داروهای ضد انعقاد و ضد پلاکت دریافت می کردند، در معرض خطر بیشتری برای کبودی شدید محل تزریق و هماتوم بودند. خونریزی: در 70 نفر از 1814 (4%) بیمار تحت درمان با SUSTOL رخ داد. یک بیمار نیاز به مدیریت اورژانسی داشت. خونریزی محل تزریق به مدت بیش از 5 روز در 23 بیمار (1%) گزارش شد. درد و حساسیت: در یک کارآزمایی بالینی که اطلاعات مربوط به درد و حساسیت در محل تزریق را از خاطرات بیماران جمع‌آوری کرد، درد با یا بدون حساسیت در محل تزریق توسط 91 بیمار از 456 (20%) بیمار تحت درمان با SUSTOL 10 میلی‌گرم گزارش شد و 50 نفر دیگر از 456 (11%) بیمار حساسیت بدون درد را گزارش کردند. درد و/یا حساسیت به‌قدری شدید که نیاز به مصرف داروهای ضد درد، تداخل با سطح فعالیت بیمار، یا ایجاد ناراحتی قابل‌توجه در استراحت داشته باشد، در 2 درصد از بیماران گزارش شده است. در میان تمام بیمارانی که درد و/یا حساسیت به لمس را با SUSTOL 10 میلی گرم گزارش کردند، میانگین مدت زمان 5 روز بود و دردی که بیش از 7 روز طول کشید در 6 درصد بیماران رخ داد. ندول ها: در 203 نفر از 1131 (18%) بیمار تحت درمان با SUSTOL 10 میلی گرم رخ داد و به مدت متوسط ​​15 روز ادامه داشت. 73 بیمار (6%) دارای گره هایی با طول مدت بیش از 21 روز بودند.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید سایر فرمولاسیون های گرانیسترون شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. واکنش های نامطلوب طبقه اندام سیستم برادی کاردی قلبی عروقی، درد قفسه سینه، تپش قلب، سندرم سینوس بیمار

12.1 مکانیسم اثر گرانیسترون یک آنتاگونیست انتخابی گیرنده 5-هیدروکسی تریپتامین 3 (5-HT3) با میل ترکیبی کم یا بدون میل به سایر گیرنده های سروتونین، از جمله 5-HT 1، 5-HT 1A، 5-HT 1B-H2، برای گیرنده های آلفا 1-، آلفا 2- یا بتا آدرنرژیک؛ برای دوپامین-D 2؛ یا برای هیستامین-H1؛ بنزودیازپین؛ گیرنده های پیکروتوکسین یا مواد افیونی گیرنده های سروتونین از نوع 5-HT 3 به صورت محیطی بر روی پایانه های عصب واگ و به طور مرکزی در ناحیه ماشه گیرنده شیمیایی ناحیه postrema قرار دارند. در طی شیمی درمانی که باعث استفراغ می شود، سلول های انتروکرومافین مخاطی سروتونین آزاد می کنند که گیرنده های 5-HT3 را تحریک می کند. این ترشحات آوران واگ را تحریک می کند و باعث استفراغ می شود. مطالعات حیوانی نشان می‌دهد که در اتصال به گیرنده‌های 5-HT3، گرانیسترون تحریک سروتونین و استفراغ بعدی را پس از محرک‌های امتوژنیک مانند سیس پلاتین مسدود می‌کند. در مدل حیوان فرت، یک تزریق گرانیسترون از استفراغ ناشی از دوز بالای سیس پلاتین جلوگیری کرد یا استفراغ را در عرض 5 تا 30 ثانیه متوقف کرد.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب اثر SUSTOL بر طولانی شدن QTc در یک مطالعه تصادفی دوسوکور، متقاطع چهار طرفه، دارونما و کنترل شده مثبت (موکسی فلوکساسین) در 51 فرد بالغ مرد و زن سالم مورد ارزیابی قرار گرفت. در 2 برابر دوز توصیه شده SUSTOL، اثر قابل توجهی بر فاصله QTcF وجود نداشت. در 142 بیمار سرطانی، مانیتورینگ 24 ساعته هولتر و ECGهای 12 لید مورد ارزیابی قرار گرفت. QTcF بیش از 450 میلی‌ثانیه در مجموع 20 (19 درصد) بیمارانی که SUSTOL و 9 (31 درصد) بیمارانی که پالونوسترون هیدروکلراید داخل وریدی تجویز کردند، مشاهده شد. در گروه SUSTOL، یک بیمار فاصله QTcF بیش از 500 میلی‌ثانیه داشت و 4 بیمار تغییری نسبت به QTcF پایه بیش از 60 میلی‌ثانیه داشتند.

12.3 Pharmacokinetics Absorption SUSTOL is an extended-release injection formulation of granisetron using a polymer-based drug delivery system. Following a single-dose administration in healthy subjects, granisetron is released from the polymer over an extended period of time and remains detectable in plasma for 7 days post-dose ( Figure 1 ). A mean concentration of 3.5 ng/mL (range 0 to 14 ng/mL) was observed at 5 days post-dose [see Warnings and Precautions ( 5.3 )] . Figure 1. Plasma Concentrations of Granisetron Over 7 Days after a Single Subcutaneous Injection of SUSTOL in Healthy Subjects The granisetron pharmacokinetic parameters following injection of SUSTOL were similar between the abdomen and upper arm injection sites as shown in Table 3 . Table 3. Granisetron Pharmacokinetic Parameters Following a Single 10 mg Subcutaneous Injection of SUSTOL in Healthy Subjects by Injection Site Location Parameter Values shown are mean ± SD, except for T max where median [range] are shown. Injection Site Location Abdomen N=113 Upper Arm N=113 C max (ng/mL) 9.8 ± 4.8 10.8 ± 4.6 T max (hours) [range] 12 [1 to 144] 11 [1 to 120] AUC inf , ng.h/mL 680 ± 362 720 ± 366 In patients, peak plasma granisetron concentrations were delayed compared to healthy subjects with a median T max of approximately 24 hours. Distribution Plasma protein binding of granisetron is approximately 65% and granisetron distributes freely between plasma and red blood cells. Metabolism Published data suggests that granisetron is metabolized by CYP1A1 and CYP3A4. Granisetron metabolism involves N-demethylation and aromatic ring oxidation followed by conjugation. Elimination Metabolism: Following a single 10 mg subcutaneous injection of SUSTOL, the terminal elimination half-life of granisetron was approximately 24 hours and was comparable between healthy subjects and patients. Granisetron clearance is predominantly by hepatic metabolism. Excretion: Approximately 12% of a granisetron dose, following intravenous administration of granisetron hydrochloride, is eliminated unchanged in the urine in 48 hours. The remainder of the dose is excreted as metabolites, 49% in the urine and 34% in the feces. Specific Populations Age: Geriatric Population: In a pooled analysis of samples collected from 56 cancer patients in 3 clinical studies, the mean C max and mean AUC 0-inf for granisetron following subcutaneous administration of a 10 mg dose of SUSTOL was 39% and 76% higher in patients 65 years of age and older than in patients less than 65 years of age. These pharmacokinetic differences are not considered clinically meaningful taking into consideration the small number of patients 65 years of age and older in the analysis (n = 16) and the high inter-patient variability. Sex: In a pooled analysis of samples collected from 56 cancer patients in 3 clinical studies, the mean C max and mean AUC 0-inf for granisetron following subcutaneous administration of a 10 mg dose of SUSTOL was 34% and 132% higher in males than in females. These pharmacokinetic differences are not considered meaningful taking into consideration the small number of males in the analysis (n = 13) and the high inter-patient variability. Renal Impairment: The total clearance of granisetron was similar in patients with severe renal failure compared to patients with normal renal function following a single 40 mcg/kg intravenous dose of granisetron hydrochloride. Breakdown products of the polymer vehicle in SUSTOL can be detected in urine of healthy subjects [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )] . There are no pharmacokinetic data regarding elimination of the polymer vehicle of SUSTOL in patients with renal impairment [see Dosage and Administration ( 2.3 ), Use in Specific Populations ( 8.6 )] . Hepatic Impairment: The total clearance of granisetron was approximately 50% lower in patients with hepatic impairment (neoplastic liver disease) compared to patients with normal hepatic function following a single 40 mcg/kg intravenous dose of granisetron hydrochloride. The high inter-subject variability in the pharmacokinetic parameters of granisetron in patients with hepatic impairment limits the interpretation of these findings. Drug Interaction Studies Effect of Other Drugs on Granisetron Granisetron is metabolized by the hepatic cytochrome P-450 drug-metabolizing enzymes CYP1A1 and CYP3A4. Inducers or inhibitors of CYP1A1 and CYP3A4 enzymes may affect the clearance and half-life of granisetron. In in vitro human microsomal studies, ketoconazole inhibited ring oxidation of granisetron. However, the potential for an in vivo pharmacokinetic interaction with ketoconazole is not known. Phenobarbital: Administration of intravenous granisetron hydrochloride with phenobarbital, an enzyme inducer, resulted in a 25% increase in total plasma clearance of granisetron. The clinical significance of this interaction is not known. Effect of Granisetron on Other Drugs Granisetron does not induce or inhibit the cytochrome P-450 drug-metabolizing enzyme system in vitro . In addition, the in vitro activity of the cytochrome P-450 subfamily 3A4, which is involved in the metabolism of some narcotic analgesics, is not modified by granisetron. Polymer Breakdown Products In a metabolic fate study conducted in healthy subjects, breakdown products of the triethylene glycol poly(orthoester) polymer vehicle of the SUSTOL formulation including triethylene glycol (TEG), pentaerythritol (PE), and the oxidative metabolite of TEG, triethylene glycol monocarboxylic acid (TEG acid) were detected in urine with incomplete recovery by the end of study period (10 days). Accumulation of these metabolites in plasma was not noted. The recovery of the polymer load was incomplete in this study and could be due to insufficient sampling and assay sensitivity issues preventing detection of additional metabolites [see Dosage and Administration ( 2.3 ), Use in Specific Populations ( 8.6 )] . image of figure 1

Absorption SUSTOL is an extended-release injection formulation of granisetron using a polymer-based drug delivery system. Following a single-dose administration in healthy subjects, granisetron is released from the polymer over an extended period of time and remains detectable in plasma for 7 days post-dose ( Figure 1 ). A mean concentration of 3.5 ng/mL (range 0 to 14 ng/mL) was observed at 5 days post-dose [see Warnings and Precautions ( 5.3 )] . Figure 1. Plasma Concentrations of Granisetron Over 7 Days after a Single Subcutaneous Injection of SUSTOL in Healthy Subjects The granisetron pharmacokinetic parameters following injection of SUSTOL were similar between the abdomen and upper arm injection sites as shown in Table 3 . Table 3. Granisetron Pharmacokinetic Parameters Following a Single 10 mg Subcutaneous Injection of SUSTOL in Healthy Subjects by Injection Site Location Parameter Values shown are mean ± SD, except for T max where median [range] are shown. Injection Site Location Abdomen N=113 Upper Arm N=113 C max (ng/mL) 9.8 ± 4.8 10.8 ± 4.6 T max (hours) [range] 12 [1 to 144] 11 [1 to 120] AUC inf , ng.h/mL 680 ± 362 720 ± 366 In patients, peak plasma granisetron concentrations were delayed compared to healthy subjects with a median T max of approximately 24 hours. Distribution Plasma protein binding of granisetron is approximately 65% and granisetron distributes freely between plasma and red blood cells. Metabolism Published data suggests that granisetron is metabolized by CYP1A1 and CYP3A4. Granisetron metabolism involves N-demethylation and aromatic ring oxidation followed by conjugation. Elimination Metabolism: Following a single 10 mg subcutaneous injection of SUSTOL, the terminal elimination half-life of granisetron was approximately 24 hours and was comparable between healthy subjects and patients. Granisetron clearance is predominantly by hepatic metabolism. Excretion: Approximately 12% of a granisetron dose, following intravenous administration of granisetron hydrochloride, is eliminated unchanged in the urine in 48 hours. The remainder of the dose is excreted as metabolites, 49% in the urine and 34% in the feces. Specific Populations Age: Geriatric Population: In a pooled analysis of samples collected from 56 cancer patients in 3 clinical studies, the mean C max and mean AUC 0-inf for granisetron following subcutaneous administration of a 10 mg dose of SUSTOL was 39% and 76% higher in patients 65 years of age and older than in patients less than 65 years of age. These pharmacokinetic differences are not considered clinically meaningful taking into consideration the small number of patients 65 years of age and older in the analysis (n = 16) and the high inter-patient variability. Sex: In a pooled analysis of samples collected from 56 cancer patients in 3 clinical studies, the mean C max and mean AUC 0-inf for granisetron following subcutaneous administration of a 10 mg dose of SUSTOL was 34% and 132% higher in males than in females. These pharmacokinetic differences are not considered meaningful taking into consideration the small number of males in the analysis (n = 13) and the high inter-patient variability. Renal Impairment: The total clearance of granisetron was similar in patients with severe renal failure compared to patients with normal renal function following a single 40 mcg/kg intravenous dose of granisetron hydrochloride. Breakdown products of the polymer vehicle in SUSTOL can be detected in urine of healthy subjects [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )] . There are no pharmacokinetic data regarding elimination of the polymer vehicle of SUSTOL in patients with renal impairment [see Dosage and Administration ( 2.3 ), Use in Specific Populations ( 8.6 )] . Hepatic Impairment: The total clearance of granisetron was approximately 50% lower in patients with hepatic impairment (neoplastic liver disease) compared to patients with normal hepatic function following a single 40 mcg/kg intravenous dose of granisetron hydrochloride. The high inter-subject variability in the pharmacokinetic parameters of granisetron in patients with hepatic impairment limits the interpretation of these findings. Drug Interaction Studies Effect of Other Drugs on Granisetron Granisetron is metabolized by the hepatic cytochrome P-450 drug-metabolizing enzymes CYP1A1 and CYP3A4. Inducers or inhibitors of CYP1A1 and CYP3A4 enzymes may affect the clearance and half-life of granisetron. In in vitro human microsomal studies, ketoconazole inhibited ring oxidation of granisetron. However, the potential for an in vivo pharmacokinetic interaction with ketoconazole is not known. Phenobarbital: Administration of intravenous granisetron hydrochloride with phenobarbital, an enzyme inducer, resulted in a 25% increase in total plasma clearance of granisetron. The clinical significance of this interaction is not known. Effect of Granisetron on Other Drugs Granisetron does not induce or inhibit the cytochrome P-450 drug-metabolizing enzyme system in vitro . In addition, the in vitro activity of the cytochrome P-450 subfamily 3A4, which is involved in the metabolism of some narcotic analgesics, is not modified by granisetron. Polymer Breakdown Products In a metabolic fate study conducted in healthy subjects, breakdown products of the triethylene glycol poly(orthoester) polymer vehicle of the SUSTOL formulation including triethylene glycol (TEG), pentaerythritol (PE), and the oxidative metabolite of TEG, triethylene glycol monocarboxylic acid (TEG acid) were detected in urine with incomplete recovery by the end of study period (10 days). Accumulation of these metabolites in plasma was not noted. The recovery of the polymer load was incomplete in this study and could be due to insufficient sampling and assay sensitivity issues preventing detection of additional metabolites [see Dosage and Administration ( 2.3 ), Use in Specific Populations ( 8.6 )] . image of figure 1