گرانیسترون هیدروکلراید

تزریق گرانیسترون هیدروکلراید یک آنتاگونیست گیرنده سروتونین-3 (5-HT3) است که برای موارد زیر نشان داده شده است:

• پیشگیری از حالت تهوع و/یا استفراغ مرتبط با دوره های اولیه و تکراری درمان سرطان امیوژنیک، از جمله سیس پلاتین با دوز بالا.
• پیشگیری و درمان تهوع و استفراغ بعد از عمل در بزرگسالان مانند سایر داروهای ضد استفراغ، پروفیلاکسی معمول در بیمارانی که انتظار چندانی از بروز تهوع و/یا استفراغ پس از عمل وجود ندارد، توصیه نمی شود. در بیمارانی که باید از تهوع و/یا استفراغ در طول دوره بعد از عمل اجتناب شود، تزریق گرانیسترون هیدروکلراید حتی در مواردی که بروز تهوع و/یا استفراغ بعد از عمل کم است توصیه می شود. تزریق گرانیسترون هیدروکلراید یک آنتاگونیست گیرنده سروتونین 3 (5-HT3) است که برای موارد زیر نشان داده شده است:
• پیشگیری از تهوع و/یا استفراغ مرتبط با دوره های اولیه و تکراری درمان سرطان قیام زا، از جمله سیس پلاتین با دوز بالا. (1)
• پیشگیری و درمان تهوع و استفراغ بعد از عمل در بزرگسالان. (1)

پیشگیری از تهوع و استفراغ ناشی از شیمی درمانی (2.1):

• دوز توصیه شده 10 میکروگرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی در 30 دقیقه قبل از شروع شیمی درمانی است.
• بیماران کودکان (2 تا 16 سال): دوز توصیه شده 10 میکروگرم بر کیلوگرم است. پیشگیری از تهوع و استفراغ بعد از عمل (2.2):
• دوز توصیه شده 1 میلی گرم، رقیق نشده، به صورت داخل وریدی در طی 30 ثانیه، قبل از القای بیهوشی یا بلافاصله قبل از برگشت بیهوشی تجویز می شود. درمان تهوع و استفراغ بعد از عمل (2.2):
• دوز توصیه شده 1 میلی گرم، رقیق نشده، به صورت داخل وریدی در طی 30 ثانیه تجویز می شود. شیمی درمانی داده می شود. آماده سازی انفوزیون تزریق گرانیسترون هیدروکلراید ممکن است به صورت داخل وریدی یا رقیق نشده در طی 30 ثانیه یا رقیق شده با 0.9٪ کلرید سدیم یا 5٪ دکستروز و در مدت 5 دقیقه تزریق شود. پایداری انفوزیون داخل وریدی تزریق گرانیسترون هیدروکلراید باید در زمان تجویز تهیه شود. با این حال، نشان داده شده است که تزریق هیدروکلراید گرانیسترون زمانی که در 0.9٪ کلرید سدیم یا 5٪ دکستروز رقیق شده و در دمای اتاق در شرایط نور طبیعی نگهداری می شود، حداقل به مدت 24 ساعت پایدار است. به عنوان یک اقدام احتیاطی عمومی، تزریق گرانیسترون هیدروکلراید نباید در محلول با سایر داروها مخلوط شود. هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، فرآورده های دارویی تزریقی باید از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ قبل از تجویز مورد بازرسی چشمی قرار گیرند. بیماران اطفال دوز توصیه شده در بیماران کودکان 2 تا 16 ساله 10 میکروگرم بر کیلوگرم است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. بیماران اطفال زیر 2 سال مورد مطالعه قرار نگرفته اند.

2.2 پیشگیری و درمان تهوع و استفراغ بعد از عمل بیماران بزرگسال دوز توصیه شده برای پیشگیری از تهوع و استفراغ بعد از عمل 1 میلی گرم گرانیسترون هیدروکلراید رقیق نشده است که به صورت داخل وریدی بیش از 30 ثانیه قبل از القای بیهوشی یا بلافاصله قبل از برگشت بیهوشی تجویز می شود. دوز توصیه شده برای درمان تهوع و/یا استفراغ بعد از جراحی 1 میلی گرم گرانیسترون هیدروکلراید رقیق نشده است که به صورت داخل وریدی در طی 30 ثانیه تجویز می شود.

• تزریق 1 میلی گرم در میلی لیتر (پایه آزاد). (3)
• تزریق 0.1 میلی گرم در میلی لیتر (پایه آزاد). ( 3 ) ویال های چند دوز برای تزریق: 4 میلی گرم در هر 4 میلی لیتر (1 میلی گرم در میلی لیتر) ویال های تزریقی تک دوز: 1 میلی گرم در هر میلی لیتر، 0.1 میلی گرم در میلی لیتر

تزریق گرانیسترون هیدروکلراید در بیماران مبتلا به حساسیت مفرط شناخته شده (مانند آنافیلاکسی، تنگی نفس، افت فشار خون، کهیر) به دارو یا هر یک از اجزای آن منع مصرف دارد.

• حساسیت به گرانیسترون یا هر یک از اجزای آن. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• گرانیسترون هیدروکلراید پریستالتیک معده یا روده را تحریک نمی کند و نباید به جای ساکشن بینی معده استفاده شود. (5.1)
• طولانی شدن QT با گرانیسترون هیدروکلراید گزارش شده است. در بیماران مبتلا به آریتمی های قبلی یا اختلالات هدایت قلبی با احتیاط مصرف شود. (5.2)
• واکنش‌های حساسیت مفرط، مانند آنافیلاکسی، تنگی نفس، افت فشار خون و کهیر، ممکن است در بیماران مبتلا به حساسیت مفرط شناخته شده به دیگر آنتاگونیست‌های انتخابی گیرنده 5-HT3 رخ دهد. (5.3)
• سندرم سروتونین با فرآورده های گرانیسترون، به تنهایی اما به ویژه با مصرف همزمان داروهای سروتونرژیک گزارش شده است. (5.4)

5.1 پریستالسیس معده یا روده گرانیسترون هیدروکلراید دارویی نیست که پریستالسیس معده یا روده را تحریک کند. به جای ساکشن بینی معده نباید استفاده شود. استفاده از گرانیسترون هیدروکلراید در بیماران پس از جراحی شکم یا در بیماران مبتلا به تهوع و استفراغ ناشی از شیمی درمانی ممکن است ایلئوس پیشرونده و/یا اتساع معده را بپوشاند.

5.2 رویدادهای قلبی عروقی ارزیابی QT کافی انجام نشده است، اما طولانی شدن QT با گرانیسترون هیدروکلراید گزارش شده است. بنابراین، گرانیسترون هیدروکلراید باید با احتیاط در بیماران مبتلا به آریتمی های قبلی یا اختلالات هدایت قلبی استفاده شود، زیرا ممکن است منجر به عواقب بالینی شود. بیماران مبتلا به بیماری قلبی، تحت شیمی درمانی سمی قلبی، با ناهنجاری های الکترولیت همزمان و/یا مصرف همزمان داروهایی که فاصله QT را طولانی تر می کنند، به ویژه در معرض خطر هستند.

5.3 واکنش های حساسیتی واکنش های حساسیت مفرط (مانند آنافیلاکسی، تنگی نفس، افت فشار خون، کهیر) ممکن است در بیمارانی که حساسیت مفرط به سایر آنتاگونیست های انتخابی گیرنده 5-HT 3 نشان داده اند، رخ دهد.

5.4 سندرم سروتونین ایجاد سندرم سروتونین با آنتاگونیست های گیرنده 5-HT 3 گزارش شده است. بیشتر گزارش‌ها با مصرف همزمان داروهای سروتونرژیک (مانند مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین و نوراپی نفرین (SNRIs)، مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز، میرتازاپین، فنتانیل، لیتیوم، بلو اتیل، ترامادول، و. برخی از موارد گزارش شده کشنده بوده است. سندرم سروتونین که با مصرف بیش از حد آنتاگونیست گیرنده 5-HT3 به ​​تنهایی رخ می دهد نیز گزارش شده است. اکثر گزارش های مربوط به سندرم سروتونین مربوط به استفاده از آنتاگونیست گیرنده 5-HT 3 در یک واحد مراقبت پس از بیهوشی یا یک مرکز انفوزیون رخ داده است. علائم مرتبط با سندرم سروتونین ممکن است شامل ترکیبی از علائم و نشانه های زیر باشد: تغییرات وضعیت روانی (مانند بی قراری، توهم، هذیان، و کما)، بی ثباتی اتونومیک (مانند تاکی کاردی، فشار خون ناپایدار، سرگیجه، دیافورز، برافروختگی، هایپرترمی)، علائم عصبی-عضلانی (مانند لرزش، سفتی، میوکلونوس بدون انقباض، انقباض، هیپرترمی) علائم گوارشی (به عنوان مثال، تهوع، استفراغ، اسهال). بیماران باید از نظر بروز سندرم سروتونین تحت نظر باشند، به ویژه با مصرف همزمان گرانیسترون و سایر داروهای سروتونرژیک. در صورت بروز علائم سندرم سروتونین، گرانیسترون را قطع کرده و درمان حمایتی را شروع کنید. بیماران باید از افزایش خطر ابتلا به سندرم سروتونین مطلع شوند، به خصوص اگر گرانیسترون به طور همزمان با سایر داروهای سروتونرژیک استفاده شود [به تداخلات دارویی (7)، اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید.

گرانیسترون سیستم آنزیمی متابولیزه کننده داروی سیتوکروم P-450 را در شرایط آزمایشگاهی القا یا مهار نمی کند. هیچ مطالعه قطعی تداخل دارو-دارو برای بررسی تداخلات فارماکوکینتیک یا فارماکودینامیک با سایر داروها وجود ندارد. با این حال، در انسان، تزریق گرانیسترون هیدروکلراید به طور ایمن با داروهایی که بنزودیازپین‌ها، داروهای اعصاب و ضد زخم را نشان می‌دهند که معمولاً با درمان‌های ضد استفراغ تجویز می‌شوند، تجویز می‌شود. همچنین به نظر نمی‌رسد که تزریق هیدروکلراید گرانیسترون با شیمی‌درمانی‌های سرطان قیام‌زا تداخل داشته باشد. از آنجایی که گرانیسترون توسط آنزیم های متابولیزه کننده داروی سیتوکروم P-450 کبدی متابولیزه می شود، القاء کننده ها یا مهارکننده های این آنزیم ها ممکن است کلیرانس و در نتیجه نیمه عمر گرانیسترون را تغییر دهند. هیچ مطالعه تداخل خاصی در بیماران بیهوش انجام نشده است. علاوه بر این، فعالیت زیرخانواده سیتوکروم P-450 3A4 (که در متابولیسم برخی از عوامل مسکن اصلی مخدر نقش دارد) توسط گرانیسترون هیدروکلراید در شرایط آزمایشگاهی اصلاح نمی شود. در مطالعات میکروزومی انسانی آزمایشگاهی، کتوکونازول اکسیداسیون حلقه گرانیسترون هیدروکلراید را مهار کرد. با این حال، اهمیت بالینی تداخلات فارماکوکینتیک in vivo با کتوکونازول مشخص نیست. در یک مطالعه فارماکوکینتیک انسانی، القای آنزیم کبدی با فنوباربیتال منجر به افزایش 25 درصدی کلیرانس پلاسمایی گرانیسترون هیدروکلراید داخل وریدی شد. اهمیت بالینی این تغییر مشخص نیست. طولانی شدن QT با گرانیسترون هیدروکلراید گزارش شده است. استفاده از گرانیسترون هیدروکلراید در بیمارانی که همزمان با داروهای شناخته شده برای طولانی‌کردن فاصله QT و/یا آریتموژنیک درمان می‌شوند، ممکن است منجر به عواقب بالینی شود. سندرم سروتونین (شامل تغییر وضعیت ذهنی، بی‌ثباتی اتونومیک و علائم عصبی-عضلانی) به دنبال مصرف همزمان آنتاگونیست‌های گیرنده 5-HT 3 و سایر داروهای سروتونرژیک، از جمله مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs) و سروتونین و نوراپی‌نفرین (Serotonin) و بازدارنده‌های بازجذب وارین‌ها اقدامات احتیاطی (5.4) ].

• تزریق گرانیسترون هیدروکلراید به طور ایمن همراه با بنزودیازپین ها، داروهای اعصاب و داروهای ضد زخم تجویز می شود. (7)
• به نظر نمی رسد با شیمی درمانی های سرطان قیام زا تداخل داشته باشد. (7)
• القاء کننده ها یا مهارکننده های آنزیم CYP450 ممکن است کلیرانس و در نتیجه نیمه عمر گرانیسترون را تغییر دهند. (7)
• مصرف همزمان گرانیسترون هیدروکلراید با داروهایی که باعث طولانی شدن فاصله QT و/یا آریتمی زا هستند ممکن است منجر به عواقب بالینی شود. (7)

هیچ پادزهر خاصی برای مصرف بیش از حد تزریقی گرانیسترون هیدروکلراید وجود ندارد. در صورت مصرف بیش از حد، درمان علامتی باید انجام شود. مصرف بیش از حد 38.5 میلی گرم گرانیسترون هیدروکلراید تزریقی بدون علائم یا فقط بروز سردرد خفیف گزارش شده است.

• بارداری: فقط در صورت لزوم استفاده کنید. (8.1)
• مادران شیرده: هنگام تجویز در زنان شیرده باید احتیاط کرد. (8.3)
• استفاده در کودکان: ایمنی و اثربخشی آن در بیماران اطفال برای استفاده در حالت تهوع و استفراغ بعد از عمل ثابت نشده است. (8.4)
• استفاده در سالمندان: در تجربه بالینی گزارش شده تفاوتی در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر مشاهده نشد. (8.5)

8.1 اثرات تراتوژن بارداری بارداری رده B مطالعات باروری در موش های باردار با دوزهای داخل وریدی تا 9 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (54 میلی گرم بر متر مربع در روز، 146 برابر دوز توصیه شده انسان بر اساس سطح بدن) و خرگوش های باردار در دوزهای داخل وریدی 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تا 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز انجام شده است. 96 برابر دوز توصیه شده انسان بر اساس سطح بدن) و هیچ شواهدی از اختلال در باروری یا آسیب به جنین ناشی از گرانیسترون. با این حال، هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. از آنجایی که مطالعات تولید مثل حیوانی همیشه پاسخ انسان را پیش بینی نمی کند، این دارو باید در دوران بارداری فقط در صورت نیاز واضح استفاده شود.

8.3 مادران شیرده مشخص نیست که آیا گرانیسترون در شیر انسان دفع می شود یا خیر. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند، هنگام تزریق گرانیسترون هیدروکلراید به یک زن شیرده باید احتیاط کرد.

8.4 استفاده در کودکان تهوع و استفراغ ناشی از شیمی درمانی [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید] برای استفاده در تهوع و استفراغ ناشی از شیمی درمانی در کودکان 2 تا 16 ساله. ایمنی و اثربخشی در کودکان زیر 2 سال ثابت نشده است. تهوع و استفراغ بعد از عمل ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال برای پیشگیری از تهوع و استفراغ بعد از عمل (PONV) ثابت نشده است. گرانیسترون در یک کارآزمایی بالینی بیماران کودکان برای استفاده در پیشگیری از PONV ارزیابی شده است. به دلیل عدم کارایی و طولانی شدن QT مشاهده شده در این کارآزمایی، استفاده از گرانیسترون برای پیشگیری از PONV در کودکان توصیه نمی شود. این کارآزمایی یک کارآزمایی آینده نگر، چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور و گروه موازی بود که 157 کودک 2 تا 16 ساله را که تحت عمل جراحی انتخابی برای برداشتن لوزه یا آدنوتونسیلکتومی بودند، مورد ارزیابی قرار داد. هدف از این کارآزمایی ارزیابی دو سطح دوز (20 میکروگرم بر کیلوگرم و 40 میکروگرم بر کیلوگرم) گرانیسترون داخل وریدی در پیشگیری از PONV بود. هیچ مقایسه کننده یا دارونما فعالی وجود نداشت. نقطه پایانی اولیه، کنترل کامل تهوع و استفراغ (به عنوان عدم تهوع، استفراغ/چرخش، یا استفاده از داروی نجات) در 24 ساعت پس از جراحی بود. اثربخشی به دلیل عدم پاسخ به دوز ثابت نشد. این کارآزمایی همچنین شامل 12 نوار ECG استاندارد بود که قبل از دوز و پس از القای بیهوشی انجام شد. ECG در پایان جراحی پس از تجویز گرانیسترون و درست قبل از برگشت بیهوشی تکرار شد. طولانی شدن QT در هر دو سطح دوز مشاهده شد. پنج بیمار در این کارآزمایی افزایش ≥60 میلی ثانیه در QTcF را تجربه کردند. علاوه بر این، دو بیمار وجود داشتند که QTcF آنها ≥ 500 میلی‌ثانیه بود. تفسیر طولانی شدن QTcF توسط عوامل متعددی از جمله استفاده از داروی همزمان و فقدان دارونما یا کنترل فعال مخدوش شد. کارآزمایی کامل QT در بزرگسالان انجام نشده است. سایر عوارض جانبی که در این مطالعه رخ داد عبارتند از: استفراغ (5 تا 8٪)، خونریزی پس از عمل (3 تا 5٪) و کم آبی (0 تا 5٪). بیماران اطفال زیر 2 سال مورد مطالعه قرار نگرفته اند.

8.5 استفاده در سالمندان در طول کارآزمایی های بالینی شیمی درمانی، 713 بیمار 65 ساله یا بالاتر تزریق گرانیسترون هیدروکلراید دریافت کردند. ایمنی و اثربخشی در بیماران در سنین مختلف مشابه بود. در طول کارآزمایی‌های بالینی تهوع و استفراغ پس از عمل، 168 بیمار 65 سال یا بیشتر که 47 نفر از آنها 75 سال یا بیشتر بودند، تزریق گرانیسترون هیدروکلراید دریافت کردند. مطالعات بالینی تزریق هیدروکلراید گرانیسترون شامل تعداد کافی از افراد بالای 65 سال برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است.

اثرات تراتوژنیک بارداری رده B مطالعات باروری در موش های باردار در دوزهای داخل وریدی تا 9 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (54 میلی گرم بر متر مربع در روز، 146 برابر دوز توصیه شده انسان بر اساس سطح بدن) و خرگوش های باردار در دوزهای داخل وریدی تا 3 میلی گرم بر کیلوگرم بر اساس 3 میلی گرم در کیلوگرم 4 بار در روز (35 میلی گرم بر کیلوگرم 4 بار در روز) انجام شده است. در سطح بدن) و هیچ شواهدی از آن نشان نداده اند اختلال در باروری یا آسیب به جنین به دلیل گرانیسترون. با این حال، هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. از آنجایی که مطالعات تولید مثل حیوانی همیشه پاسخ انسان را پیش بینی نمی کند، این دارو باید در دوران بارداری فقط در صورت نیاز واضح استفاده شود.

مشخص نیست که آیا گرانیسترون در شیر انسان دفع می شود یا خیر. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند، هنگام تزریق گرانیسترون هیدروکلراید به یک زن شیرده باید احتیاط کرد.

تهوع و استفراغ ناشی از شیمی درمانی [به دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید] برای استفاده در تهوع و استفراغ ناشی از شیمی درمانی در کودکان 2 تا 16 ساله. ایمنی و اثربخشی در کودکان زیر 2 سال ثابت نشده است. تهوع و استفراغ بعد از عمل ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال برای پیشگیری از تهوع و استفراغ بعد از عمل (PONV) ثابت نشده است. گرانیسترون در یک کارآزمایی بالینی بیماران کودکان برای استفاده در پیشگیری از PONV ارزیابی شده است. به دلیل عدم کارایی و طولانی شدن QT مشاهده شده در این کارآزمایی، استفاده از گرانیسترون برای پیشگیری از PONV در کودکان توصیه نمی شود. این کارآزمایی یک کارآزمایی آینده نگر، چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور و گروه موازی بود که 157 کودک 2 تا 16 ساله را که تحت عمل جراحی انتخابی برای برداشتن لوزه یا آدنوتونسیلکتومی بودند، مورد ارزیابی قرار داد. هدف از این کارآزمایی ارزیابی دو سطح دوز (20 میکروگرم بر کیلوگرم و 40 میکروگرم بر کیلوگرم) گرانیسترون داخل وریدی در پیشگیری از PONV بود. هیچ مقایسه کننده یا دارونما فعالی وجود نداشت. نقطه پایانی اولیه، کنترل کامل تهوع و استفراغ (به عنوان عدم تهوع، استفراغ/چرخش، یا استفاده از داروی نجات) در 24 ساعت پس از جراحی بود. اثربخشی به دلیل عدم پاسخ به دوز ثابت نشد. این کارآزمایی همچنین شامل 12 نوار ECG استاندارد بود که قبل از دوز و پس از القای بیهوشی انجام شد. ECG در پایان جراحی پس از تجویز گرانیسترون و درست قبل از برگشت بیهوشی تکرار شد. طولانی شدن QT در هر دو سطح دوز مشاهده شد. پنج بیمار در این کارآزمایی افزایش ≥60 میلی ثانیه در QTcF را تجربه کردند. علاوه بر این، دو بیمار وجود داشتند که QTcF آنها ≥ 500 میلی‌ثانیه بود. تفسیر طولانی شدن QTcF توسط عوامل متعددی از جمله استفاده از داروی همزمان و فقدان دارونما یا کنترل فعال مخدوش شد. کارآزمایی کامل QT در بزرگسالان انجام نشده است. سایر عوارض جانبی که در این مطالعه رخ داد عبارتند از: استفراغ (5 تا 8٪)، خونریزی پس از عمل (3 تا 5٪) و کم آبی (0 تا 5٪). بیماران اطفال زیر 2 سال مورد مطالعه قرار نگرفته اند.

در طول آزمایشات بالینی شیمی درمانی، 713 بیمار 65 ساله یا بالاتر تزریق گرانیسترون هیدروکلراید دریافت کردند. ایمنی و اثربخشی در بیماران در سنین مختلف مشابه بود. در طول کارآزمایی‌های بالینی تهوع و استفراغ پس از عمل، 168 بیمار 65 سال یا بیشتر که 47 نفر از آنها 75 سال یا بیشتر بودند، تزریق گرانیسترون هیدروکلراید دریافت کردند. مطالعات بالینی تزریق هیدروکلراید گرانیسترون شامل تعداد کافی از افراد بالای 65 سال برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است.

گرانیسترون هیدروکلراید تزریقی، USP یک آنتاگونیست گیرنده سروتونین 3 (5-HT 3) است. از نظر شیمیایی این هیدروکلراید اندو -N-(9-متیل-9-آزابی سیکلو [3.3.1] non-3-yl)-1-methyl-1H-indazole-3-carboxamide با وزن مولکولی 348.9 (312.4 باز آزاد) است. فرمول تجربی آن C 18 H 24 N 4 O است

• HCl، در حالی که ساختار شیمیایی آن عبارت است از: گرانیسترون هیدروکلراید، USP گرانیسترون هیدروکلراید، USP یک جامد سفید تا مایل به سفید است که به راحتی در آب و نمک نرمال در دمای 20 درجه سانتی گراد محلول است. گرانیسترون هیدروکلراید تزریقی، USP یک محلول شفاف، بی رنگ، استریل، غیر تب زا و آبی برای تزریق داخل وریدی است. تزریق گرانیسترون هیدروکلراید، USP 1 میلی گرم در میلی لیتر در ویال 4 میلی لیتری با دوز چندگانه موجود است. هر 1 میلی لیتر حاوی گرانیسترون هیدروکلراید، USP 1.12 میلی گرم است. معادل گرانیسترون، 1 میلی گرم؛ کلرید سدیم، 9 میلی گرم؛ اسید سیتریک بدون آب، 2 میلی گرم؛ متیل پارابن، 1.8 میلی گرم؛ و پروپیل پارابن، 0.2 میلی گرم به عنوان نگهدارنده. آب برای تزریق، q.s. هیدروکسید سدیم و/یا اسید کلریدریک ممکن است برای تنظیم pH اضافه شود. PH محلول از 4 تا 6 متغیر است. گرانیسترون هیدروکلراید تزریقی، USP 0.1 میلی گرم در میلی لیتر در یک ویال تک دوز 1 میلی لیتری موجود است. 0.1 میلی گرم در میلی لیتر: هر 1 میلی لیتر حاوی گرانیسترون هیدروکلراید USP، 0.112 میلی گرم معادل گرانیسترون، 0.1 میلی گرم است. کلرید سدیم، 9 میلی گرم؛ و اسید سیتریک 2 میلی گرم. فاقد ماده نگهدارنده برای تنظیم pH ممکن است هیدروکسید سدیم و/یا اسید کلریدریک اضافه شود. 1 میلی گرم در میلی لیتر: هر 1 میلی لیتر حاوی گرانیسترون هیدروکلراید USP، 1.12 میلی گرم معادل گرانیسترون، 1 میلی گرم است. کلرید سدیم، 9 میلی گرم؛ و اسید سیتریک 2 میلی گرم. فاقد ماده نگهدارنده برای تنظیم pH ممکن است هیدروکسید سدیم و/یا اسید کلریدریک اضافه شود. ساختار شیمیایی

گرانیسترون یک آنتاگونیست انتخابی گیرنده 5-هیدروکسی تریپتامین 3 (5-HT3) است که میل ترکیبی کمی برای سایر گیرنده های سروتونین از جمله 5-HT 1 دارد. 5-HT 1A ; 5-HT 1B/C ; 5-HT 2 ; برای گیرنده های آلفا 1 -، آلفا 2 - یا بتا آدرنرژیک؛ برای دوپامین-D 2؛ یا برای هیستامین-H1؛ بنزودیازپین؛ گیرنده های پیکروتوکسین یا مواد افیونی گیرنده های سروتونین از نوع 5-HT 3 به صورت محیطی بر روی پایانه های عصب واگ و به طور مرکزی در ناحیه ماشه گیرنده شیمیایی ناحیه postrema قرار دارند. در طول استفراغ ناشی از شیمی درمانی، سلول های انتروکرومافین مخاطی سروتونین آزاد می کنند که گیرنده های 5-HT3 را تحریک می کند. این ترشحات آوران واگ را برمی انگیزد و ممکن است باعث استفراغ شود. مطالعات حیوانی نشان می‌دهد که در اتصال به گیرنده‌های 5-HT3، گرانیسترون تحریک سروتونین و استفراغ بعدی را پس از محرک‌های امتوژنیک مانند سیس پلاتین مسدود می‌کند. در مدل حیوان فرت، یک تزریق گرانیسترون از استفراغ ناشی از دوز بالای سیس پلاتین جلوگیری کرد یا استفراغ را در عرض 5 تا 30 ثانیه متوقف کرد. در بیشتر مطالعات انسانی، گرانیسترون تأثیر کمی بر فشار خون، ضربان قلب یا ECG داشته است. در مطالعات دیگر شواهدی مبنی بر تأثیر بر غلظت پرولاکتین یا آلدوسترون پلاسما یافت نشده است. تزریق هیدروکلراید گرانیسترون هیچ تاثیری بر زمان عبور دهانی-سکول در داوطلبان عادی که یک انفوزیون داخل وریدی 50 میکروگرم بر کیلوگرم یا 200 میکروگرم بر کیلوگرم دریافت کردند، نشان نداد. دوزهای منفرد و چندگانه خوراکی ترانزیت کولون را در داوطلبان عادی کند کرد.

تهوع و استفراغ ناشی از شیمی درمانی در بیماران مبتلا به سرطان بالغ که تحت شیمی درمانی قرار می گیرند و در داوطلبان، میانگین داده های فارماکوکینتیک به دست آمده از تزریق یک دوز 40 میکروگرم بر کیلوگرم از تزریق گرانیسترون هیدروکلراید در جدول 3 نشان داده شده است. جدول 3 پارامترهای فارماکوکینتیک در بیماران سرطانی بزرگسالان تحت شیمی درمانی و در داوطلبان، پس از تزریق داخل وریدی 40 میکروگرم بر کیلوگرم دوز حداکثر غلظت پلاسمایی گرانیسترون هیدروکلراید (ng/mL) فاز پایانی پلاسما، نیمه عمر کل / نیمه عمر (h) (L/kg) بیماران سرطانی میانگین انفوزیون 5 دقیقه ای 63.8 8.95 0.38 3.07 محدوده 18 تا 176 0.90 تا 31.1 0.14 تا 1.54 0.85 تا 10.4 داوطلبان 21 تا 42 سال میانگین 64.3 انفوزیون 3 دقیقه ای 4.91 0.79 3.04 محدوده 11.2 تا 182 0.88 تا 15.1 تا 15.2 0.56 0.20 تا 81 سال میانگین 57 7.69 0.44 3.97 محدوده 14.6 تا 153 2.65 تا 17.7 0.17 تا 1.06 1.75 تا 7.01 توزیع اتصال به پروتئین پلاسما تقریباً 65 درصد است و گرانیسترون آزادانه بین گلبول های قرمز و پلاسما توزیع می شود. متابولیسم متابولیسم گرانیسترون شامل N-demethylation و اکسیداسیون حلقه آروماتیک و به دنبال آن کونژوگه است. مطالعات میکروزومی کبدی آزمایشگاهی نشان می‌دهد که مسیر اصلی متابولیسم گرانیسترون توسط کتوکونازول مهار می‌شود، که نشان‌دهنده متابولیسمی است که توسط زیرخانواده سیتوکروم P-450 3A انجام می‌شود. مطالعات حیوانی نشان می دهد که برخی از متابولیت ها ممکن است فعالیت آنتاگونیستی گیرنده 5-HT 3 را نیز داشته باشند. حذف عمدتاً توسط متابولیسم کبدی انجام می شود. در داوطلبان عادی، تقریباً 12٪ از دوز تجویز شده بدون تغییر در ادرار در 48 ساعت دفع می شود. باقیمانده دوز به صورت متابولیت ها، 49 درصد از طریق ادرار و 34 درصد از طریق مدفوع دفع می شود. زیرجمعیت ها جنسیت در این مطالعات تنوع بالای بین و درون موضوعی مشاهده شد. تفاوتی در میانگین AUC بین مردان و زنان مشاهده نشد، اگرچه مردان به طور کلی Cmax بالاتری داشتند. سالمندان محدوده پارامترهای فارماکوکینتیک در داوطلبان مسن (میانگین سنی 71 سال) که با یک دوز 40 میکروگرم بر کیلوگرم تزریق داخل وریدی گرانیسترون هیدروکلراید، به طور کلی مشابه با داوطلبان سالم جوان تر بود. مقادیر میانگین برای کلیرانس کمتر و برای نیمه عمر بیشتر در بیماران مسن بود (جدول 3 را ببینید). بیماران اطفال یک مطالعه فارماکوکینتیک در بیماران مبتلا به سرطان اطفال (2 تا 16 سال) که با یک دوز 40 میکروگرم بر کیلوگرم تزریق داخل وریدی گرانیسترون هیدروکلراید انجام شد، نشان داد که حجم توزیع و کلیرانس کلی با افزایش سن افزایش می یابد. هیچ ارتباطی با سن برای حداکثر غلظت پلاسما یا نیمه عمر پلاسما فاز پایانی مشاهده نشد. هنگامی که حجم توزیع و کلیرانس کل برای وزن بدن تنظیم می شود، فارماکوکینتیک گرانیسترون در بیماران سرطانی کودکان و بزرگسالان مشابه است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی کلیرانس کلی گرانیسترون در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی که یک دوز 40 میکروگرم بر کیلوگرم تزریقی داخل وریدی گرانیسترون هیدروکلراید دریافت کردند، تحت تأثیر قرار نگرفت. بیماران مبتلا به اختلال کبدی یک مطالعه فارماکوکینتیک در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی به دلیل درگیری نئوپلاستیک کبد نشان داد که کلیرانس کلی در مقایسه با بیماران بدون نارسایی کبدی تقریباً به نصف کاهش یافته است. با توجه به تنوع گسترده در پارامترهای فارماکوکینتیک که در بیماران ذکر شده است، تنظیم دوز در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبد ضروری نیست. تهوع و استفراغ بعد از عمل در بیماران بزرگسال (محدوده سنی 18 تا 64 سال) که پس از جراحی انتخابی بهبود می یابند و بیهوشی عمومی متعادل دریافت می کنند، میانگین داده های فارماکوکینتیک به دست آمده از یک دوز 1 میلی گرمی تزریق گرانیسترون هیدروکلراید به صورت داخل وریدی در طی 30 ثانیه در جدول 4 نشان داده شده است. جدول 4 پارامترهای فارماکوکینتیک در 16 بیمار بالغ جراحی شده به دنبال تزریق وریدی 1 میلی گرم گرانیسترون هیدروکلراید فاز پایانی نیمه عمر پلاسما (h) کل پاکسازی (L/h/kg) حجم توزیع (L/h/kg) حجم توزیع (L/h/kg) .823 Mean. 1.77 تا 17.73 0.07 تا 0.71 0.71 تا 4.13 فارماکوکینتیک گرانیسترون در بیماران تحت عمل جراحی مشابه مواردی بود که در بیماران سرطانی تحت شیمی درمانی

جهش‌زایی، اختلال در باروری در یک مطالعه سرطان‌زایی 24 ماهه، موش‌ها به صورت خوراکی با گرانیسترون 1، 5 یا 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (6، 30 یا 300 میلی‌گرم بر متر مربع در روز) تحت درمان قرار گرفتند. دوز mg/kg/day 50 به دلیل مسمومیت به 25 mg/kg/day (150 mg/m2/day) در هفته 59 کاهش یافت. برای یک فرد 50 کیلوگرمی با قد متوسط ​​(1.46 متر مربع سطح بدن)، این دوزها 16، 81 و 405 برابر دوز بالینی توصیه شده (0.37 میلی گرم بر متر مربع، IV) بر اساس سطح بدن است. افزایش آماری معنی‌داری در بروز کارسینوم‌ها و آدنوم‌های کبدی در مردانی که با 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (30 میلی‌گرم بر متر مربع در روز، 81 برابر دوز توصیه‌شده انسان بر اساس سطح بدن) و بالاتر و در زنان تحت درمان با 25 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (150 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، بر اساس سطح توصیه‌شده دوز 20) در روز درمان شدند، مشاهده شد. هیچ افزایشی در تومورهای کبدی با دوز 1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (6 میلی گرم بر متر مربع در روز، 16 برابر دوز توصیه شده انسان بر اساس سطح بدن) در مردان و 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (30 میلی گرم بر متر مربع در روز، 81 برابر دوز توصیه شده انسانی بر اساس سطح بدن) در زنان مشاهده نشد. در یک مطالعه 12 ماهه سمیت خوراکی، درمان با گرانیسترون 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (600 میلی گرم بر متر مربع در روز، 1622 برابر دوز توصیه شده انسان بر اساس سطح بدن) آدنوم سلول های کبدی را در موش های صحرایی نر و ماده ایجاد کرد در حالی که چنین توموری در موش های کنترل مشاهده نشد. مطالعه 24 ماهه سرطان زایی موش گرانیسترون افزایش آماری معنی داری در بروز تومور نشان نداد، اما مطالعه قطعی نبود. به دلیل یافته های تومور در مطالعات موش، تزریق گرانیسترون هیدروکلراید باید فقط در دوز و برای اندیکاسیون توصیه شده تجویز شود [به موارد مصرف و مصرف (1) و دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید. گرانیسترون در آزمایش Ames in vitro و آزمایش جهش رو به جلو سلول لنفوم موش، و آزمایش میکرونوکلئوس موش in vivo و سنجش UDS سلول کبدی موش آزمایشگاهی و خارج از بدن جهش زا نبود. با این حال، افزایش قابل توجهی در UDS در سلول‌های HeLa در شرایط آزمایشگاهی و افزایش قابل توجهی از بروز سلول‌های مبتلا به پلی پلوئیدی در آزمایش انحراف کروموزومی لنفوسیت انسانی در شرایط آزمایشگاهی ایجاد کرد. گرانیسترون در دوزهای زیر جلدی تا 6 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (36 میلی گرم بر متر مربع در روز، 97 برابر دوز توصیه شده انسان بر اساس سطح بدن) هیچ تأثیری بر باروری و عملکرد تولیدمثلی موش های صحرایی نر و ماده نداشت.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیماران باید اطلاع داده شود که شایع ترین واکنش های جانبی برای نشانه تهوع و استفراغ ناشی از شیمی درمانی سردرد و یبوست است (جدول 1 را ببینید). به بیماران باید اطلاع داده شود که شایع ترین عوارض جانبی برای نشانه تهوع و استفراغ بعد از عمل درد، سردرد، تب، درد شکمی و افزایش آنزیم کبدی است (جدول 2 را ببینید). بیماران باید در مورد خطر واکنش های آلرژیک در صورت داشتن واکنش آلرژیک قبلی به دسته ای از داروهای ضد استفراغ موسوم به آنتاگونیست های گیرنده 5-HT3 آگاه شوند. تغییرات الکتروکاردیوگرام (طولانی شدن QT) با استفاده از گرانیسترون هیدروکلراید گزارش شده است. بیماران در صورت داشتن مشکلات قلبی یا مصرف داروهای مربوط به مشکلات قلبی باید در مورد مصرف این دارو احتیاط کنند. به بیماران در مورد احتمال ابتلا به سندرم سروتونین با مصرف همزمان گرانیسترون و یک عامل سروتونرژیک دیگر مانند داروهایی برای درمان افسردگی و میگرن توصیه کنید. به بیماران توصیه کنید در صورت بروز علائم زیر فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند: تغییر در وضعیت ذهنی، بی ثباتی اتونومیک، علائم عصبی عضلانی با یا بدون علائم گوارشی. تولید شده برای: Mylan Institutional LLC Rockford, IL 61103 U.S.A. تولید شده توسط: Mylan Laboratories Limited بنگلور، هند آگوست 2017