گرانیسترون هیدروکلراید

قرص‌های گرانیسترون هیدروکلراید USP برای پیشگیری از موارد زیر نشان داده می‌شوند: تهوع و استفراغ مرتبط با دوره‌های اولیه و تکراری درمان سرطان قیام‌زا، از جمله سیس پلاتین با دوز بالا. تهوع و استفراغ همراه با تشعشع، از جمله تابش کل بدن و تشعشع شکمی تکه تکه شده.

شیمی درمانی امتوژنیک دوز توصیه شده برای بزرگسالان قرص خوراکی گرانیسترون هیدروکلراید USP 2 میلی گرم یک بار در روز یا 1 میلی گرم دو بار در روز است. در رژیم 2 میلی گرمی یک بار در روز، دو قرص 1 میلی گرمی تا 1 ساعت قبل از شیمی درمانی داده می شود. در رژیم 1 میلی گرمی دو بار در روز، اولین قرص 1 میلی گرمی تا 1 ساعت قبل از شیمی درمانی و قرص دوم 12 ساعت پس از اولی تجویز می شود. هر یک از رژیم‌ها فقط در روزی که شیمی‌درمانی داده می‌شود، تجویز می‌شود. ادامه درمان، اگرچه تحت شیمی درمانی نیست، مفید نیست. مصرف در سالمندان، بیماران نارسایی کلیوی یا بیماران نارسایی کبدی هیچ تنظیم دوز توصیه نمی شود (به فارماکولوژی بالینی، فارماکوکینتیک مراجعه کنید). استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است. تابش (پرتودهی کامل بدن یا تشعشع شکم تکه تکه شده) دوز توصیه شده برای بزرگسالان قرص خوراکی گرانیسترون هیدروکلراید USP 2 میلی گرم یک بار در روز است. دو قرص 1 میلی گرمی در عرض 1 ساعت پس از تابش مصرف می شود. استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است. مصرف در افراد مسن هیچ تنظیم دوز توصیه نمی شود.

قرص گرانیسترون هیدروکلراید در بیمارانی که حساسیت مفرط شناخته شده به دارو یا هر یک از اجزای آن دارند منع مصرف دارد.

سندرم سروتونین ایجاد سندرم سروتونین با آنتاگونیست های گیرنده 5-HT 3 گزارش شده است. بیشتر گزارش‌ها با مصرف همزمان داروهای سروتونرژیک (مانند مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین و نوراپی نفرین (SNRIs)، مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز، میرتازاپین، فنتانیل، لیتیوم، بلو اتیل، ترامادول، مرتبط هستند. برخی از موارد گزارش شده کشنده بوده است. سندرم سروتونین که با مصرف بیش از حد آنتاگونیست گیرنده 5-HT3 به ​​تنهایی رخ می دهد نیز گزارش شده است. اکثر گزارش های مربوط به سندرم سروتونین مربوط به استفاده از آنتاگونیست گیرنده 5-HT 3 در یک واحد مراقبت پس از بیهوشی یا یک مرکز انفوزیون رخ داده است. علائم مرتبط با سندرم سروتونین ممکن است شامل ترکیبی از علائم و نشانه های زیر باشد: تغییرات وضعیت روانی (مانند بی قراری، توهم، هذیان، و کما)، بی ثباتی اتونومیک (مانند تاکی کاردی، فشار خون ناپایدار، سرگیجه، دیافورز، برافروختگی، هایپرترمی)، علائم عصبی-عضلانی (مانند لرزش، سفتی، میوکلونوس بدون انقباض، انقباض، هیپرترمی) علائم گوارشی (به عنوان مثال، تهوع، استفراغ، اسهال). بیماران باید از نظر بروز سندرم سروتونین تحت نظر باشند، به ویژه با مصرف همزمان گرانیسترون و سایر داروهای سروتونرژیک. در صورت بروز علائم سندرم سروتونین، گرانیسترون را قطع کرده و درمان حمایتی را شروع کنید. بیماران باید از افزایش خطر ابتلا به سندرم سروتونین مطلع شوند، به خصوص اگر گرانیسترون همزمان با سایر داروهای سروتونرژیک استفاده شود (به تداخلات دارویی و اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید).

گرانیسترون سیستم آنزیمی متابولیزه کننده داروی سیتوکروم P-450 را در شرایط آزمایشگاهی القا یا مهار نمی کند. هیچ مطالعه قطعی تداخل دارو-دارو برای بررسی تداخلات فارماکوکینتیک یا فارماکودینامیک با سایر داروها وجود ندارد. با این حال، در انسان، تزریق گرانیسترون هیدروکلراید با داروهایی که نشان دهنده بنزودیازپین ها، داروهای اعصاب، و داروهای ضد زخم معمولاً با درمان های ضد استفراغ تجویز می شوند، به طور ایمن تجویز می شود. همچنین به نظر نمی‌رسد که تزریق هیدروکلراید گرانیسترون با شیمی‌درمانی‌های سرطان قیام‌زا تداخل داشته باشد. از آنجایی که گرانیسترون توسط آنزیم های متابولیزه کننده داروی سیتوکروم P-450 کبدی متابولیزه می شود، القاء کننده ها یا مهارکننده های این آنزیم ها ممکن است کلیرانس و در نتیجه نیمه عمر گرانیسترون را تغییر دهند. هیچ مطالعه تداخل خاصی در بیماران بیهوش انجام نشده است. علاوه بر این، فعالیت سیتوکروم P-450 زیرخانواده 3A4 (در متابولیسم برخی از عوامل مسکن اصلی مخدر) توسط گرانیسترون در شرایط آزمایشگاهی اصلاح نمی شود. در مطالعات میکروزومی انسانی آزمایشگاهی، کتوکونازول اکسیداسیون حلقه گرانیسترون را مهار کرد. با این حال، اهمیت بالینی تداخلات فارماکوکینتیک in vivo با کتوکونازول مشخص نیست. در یک مطالعه فارماکوکینتیک انسانی، القای آنزیم کبدی با فنوباربیتال منجر به افزایش 25 درصدی کلیرانس پلاسمایی گرانیسترون داخل وریدی شد. اهمیت بالینی این تغییر مشخص نیست. طولانی شدن QT با گرانیسترون هیدروکلراید گزارش شده است. استفاده از گرانیسترون هیدروکلراید در بیمارانی که همزمان با داروهای شناخته شده برای طولانی‌کردن فاصله QT و/یا آریتموژنیک درمان می‌شوند، ممکن است منجر به عواقب بالینی شود. سندرم سروتونین (شامل تغییر وضعیت ذهنی، بی‌ثباتی اتونومیک و علائم عصبی-عضلانی) به دنبال مصرف همزمان آنتاگونیست‌های گیرنده 5-HT3 و سایر داروهای سروتونرژیک، از جمله مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs) و سروتونین و نورآدرنالین (INGSRI) توصیف شده است. .

طولانی شدن QT با گرانیسترون هیدروکلراید گزارش شده است (به احتیاط ها و تداخلات دارویی مراجعه کنید). تهوع و استفراغ ناشی از شیمی درمانی بیش از 3700 بیمار قرص گرانیسترون هیدروکلراید را در کارآزمایی‌های بالینی با درمان‌های سرطان قیام‌زا که عمدتاً از رژیم‌های سیکلوفسفامید یا سیس پلاتین تشکیل شده‌اند، دریافت کرده‌اند. در بیمارانی که قرص‌های گرانیسترون هیدروکلراید 1 میلی‌گرم در روز برای 1، 7 یا 14 روز، یا 2 میلی‌گرم در روز برای 1 روز دریافت می‌کنند، تجربیات نامطلوب گزارش شده در بیش از 5 درصد از بیماران با بروز مقایسه‌کننده و دارونما در جدول 4 ذکر شده است. جدول 4: عوارض جانبی اصلی در کارآزمایی‌های بالینی درصد بیماران مبتلا به قرص گرانیسترون هیدروکلراید عوارض جانبی برای 7 روز زمانی که قرص گرانیسترون هیدروکلراید در یک روز تجویز می‌شد و تا 28 روز زمانی که قرص‌های گرانیسترون هیدروکلراید به مدت 7 یا 14 روز تجویز می‌شد، ثبت شد. 1 میلی گرم دو بار در روز (N = 978) قرص گرانیسترون هیدروکلراید 2 میلی گرم یک بار در روز (N = 1450) مقایسه کننده متوکلوپرامید/دگزامتازون. فنوتیازین ها / دگزامتازون؛ دگزامتازون به تنهایی؛ پروکلروپرازین (N = 599) دارونما (N = 185) سردرد معمولاً با شدت خفیف تا متوسط. 21% 20% 13% 12% یبوست 18% 14% 16% 8% استنی 14% 18% 10% 4% اسهال 8% 9% 10% 4% درد شکم 6% 4% 6% 3% موارد سه گانه بالینی 5% سوء هاضمه 4% گزارش شده است. دستگاه گوارش: در مطالعات دوز یک روزه که در آن عوارض جانبی به مدت 7 روز جمع آوری شد، تهوع (20٪) و استفراغ (12٪) به عنوان عوارض جانبی پس از دوره ارزیابی اثربخشی 24 ساعته ثبت شد. کبدی: در کارآزمایی های مقایسه ای، افزایش AST و ALT (بیش از 2 برابر حد بالای نرمال) به دنبال تجویز قرص گرانیسترون هیدروکلراید به ترتیب در 5% و 6% بیماران رخ داد. این فرکانس‌ها تفاوت معنی‌داری با مواردی که با مقایسه‌کننده‌ها مشاهده می‌شوند، نداشتند (AST: 2٪؛ ALT: 9٪). قلبی عروقی: فشار خون بالا (1%). افت فشار خون، آنژین صدری، فیبریلاسیون دهلیزی و سنکوپ به ندرت مشاهده شده است. سیستم عصبی مرکزی: سرگیجه (5%)، بی خوابی (5%)، اضطراب (2%)، خواب آلودگی (1%). یک مورد سازگار با علائم خارج هرمی، اما غیر تشخیصی، در بیمار تحت درمان با قرص گرانیسترون هیدروکلراید گزارش شده است. حساسیت مفرط: موارد نادری از واکنش های حساسیت مفرط، گاهی شدید (مانند آنافیلاکسی، تنگی نفس، افت فشار خون، کهیر) گزارش شده است. سایر موارد: تب (5%). رویدادهایی که اغلب با شیمی درمانی مرتبط هستند نیز گزارش شده است: لکوپنی (9%)، کاهش اشتها (6%)، کم خونی (4%)، آلوپسی (3%)، ترومبوسیتوپنی (2%). بیش از 5000 بیمار در آزمایشات بالینی گرانیسترون هیدروکلراید تزریقی دریافت کرده اند. جدول 5 فراوانی مقایسه ای پنج عارضه جانبی شایع گزارش شده (≥ 3%) را در بیمارانی که تزریق گرانیسترون هیدروکلراید، mcg/kg 40 را در آزمایشات شیمی درمانی یک روزه دریافت می کنند، نشان می دهد. این بیماران در طی 24 ساعت پس از تزریق گرانیسترون هیدروکلراید، شیمی درمانی، عمدتا سیس پلاتین و مایعات داخل وریدی دریافت کردند. جدول 5: عوارض جانبی اصلی در کارآزمایی‌های بالینی - شیمی‌درمانی یک‌روزه درصد بیماران با رویداد تزریق گرانیسترون هیدروکلراید عوارض جانبی عموماً طی 7 روز پس از تزریق گرانیسترون هیدروکلراید ثبت شد. 40 میکروگرم بر کیلوگرم (N = 1268) مقایسه کننده متوکلوپرامید/دگزامتازون و فنوتیازین ها/دگزامتازون. (N = 422) سردرد 14% 6% آستني 5% 6% خواب آلودي 4% 15% اسهال 4% 6% يبوست 3% 3% در غياب گروه دارونما، عدم قطعيت وجود دارد كه چه تعداد از اين وقايع را بايد به علت مقايسه با گرانيسترون هيدروكلريد نسبت داد. تهوع و استفراغ ناشی از تشعشع در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، عوارض جانبی گزارش‌شده توسط بیمارانی که قرص‌های گرانیسترون هیدروکلراید و تشعشع همزمان دریافت می‌کنند مشابه موارد گزارش شده توسط بیمارانی بود که قبل از شیمی‌درمانی قرص‌های گرانیسترون هیدروکلراید دریافت می‌کردند. بیشترین عوارض جانبی گزارش شده اسهال، آستنی و یبوست بود. سردرد، با این حال، در این جمعیت بیمار شیوع کمتری داشت. تجربه پس از بازاریابی طولانی شدن QT با گرانیسترون هیدروکلراید گزارش شده است (به احتیاط ها و تداخلات دارویی مراجعه کنید).

هیچ درمان خاصی برای مصرف بیش از حد گرانیسترون هیدروکلراید وجود ندارد. در صورت مصرف بیش از حد، درمان علامتی باید انجام شود. مصرف بیش از حد 38.5 میلی گرم گرانیسترون هیدروکلراید تزریقی بدون علائم یا فقط بروز سردرد خفیف گزارش شده است.

اثرات تراتوژنیک بارداری رده B مطالعات باروری در موش‌های باردار در دوزهای خوراکی تا 125 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (750 میلی‌گرم بر متر مربع در روز، 507 برابر دوز توصیه‌شده انسان بر اساس سطح بدن) و خرگوش‌های باردار در دوزهای خوراکی تا 32 میلی‌گرم بر کیلوگرم بر اساس 27 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز 5 برابر دوز توصیه‌شده در روز انجام شده است. در سطح بدن) و هیچ شواهدی از اختلال نشان نداده اند باروری یا آسیب به جنین ناشی از گرانیسترون. با این حال، هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. از آنجایی که مطالعات تولید مثل حیوانی همیشه پاسخ انسان را پیش بینی نمی کند، این دارو باید در دوران بارداری فقط در صورت نیاز واضح استفاده شود.

مشخص نیست که آیا گرانیسترون در شیر انسان دفع می شود یا خیر. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند، هنگام تجویز گرانیسترون هیدروکلراید به یک زن شیرده باید احتیاط کرد.

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

در طول کارآزمایی‌های بالینی، 325 بیمار 65 سال یا بیشتر قرص‌های گرانیسترون هیدروکلراید دریافت کردند. 298 نفر 65 تا 74 سال سن داشتند و 27 نفر 75 سال یا بیشتر سن داشتند. اثربخشی و ایمنی با افزایش سن حفظ شد.

قرص گرانیسترون هیدروکلراید USP حاوی گرانیسترون هیدروکلراید USP است که یک عامل ضد تهوع و ضد استفراغ است. از نظر شیمیایی هیدروکلراید اندو -N-(9-متیل-9-آزابی سیکلو [3.3.1] non-3-yl)-1-methyl-1H-indazole-3-carboxamide است. C 18 H 24 N 4 O∙HCl M.W. 348.9 (312.4 پایه آزاد) گرانیسترون هیدروکلراید یک پودر کریستالی سفید تا مایل به سفید است که آزادانه در آب و کمی محلول در متانول است. قرص های خوراکی هر قرص سفید، مثلثی، دو محدب، پوشش داده شده با فیلم گرانیسترون هیدروکلراید USP حاوی 1.12 میلی گرم گرانیسترون هیدروکلراید معادل گرانیسترون، 1 میلی گرم است. مواد غیر فعال عبارتند از: هیپروملوز، لاکتوز مونوهیدرات، استئارات منیزیم، سلولز میکروکریستالی، پلی اتیلن گلیکول، پلی سوربات 80، نشاسته گلیکولات سدیم و دی اکسید تیتانیوم. ساختار شیمیایی

در داوطلبان سالم و بیماران مبتلا به سرطان بالغ که تحت شیمی درمانی قرار می گیرند، تجویز قرص های گرانیسترون هیدروکلراید میانگین داده های فارماکوکینتیک نشان داده شده در جدول 1 را ایجاد کرد. جدول 1: پارامترهای فارماکوکینتیک (میانگین [محدوده]) به دنبال قرص‌های گرانیسترون هیدروکلراید، حداکثر غلظت پلاسمایی USP (ng/mL) فاز پایانی نیمه عمر پلاسما (h) حجم توزیع (L/kg) پاکسازی کل (L/h/kg) بیماران سرطانی = 5.91 mgN. [0.63 تا 30.9] N.D پس از تجویز خوراکی مشخص نشده است. پس از یک دوز وریدی 40 میکروگرم بر کیلوگرم، نیمه عمر فاز نهایی 95/8 ساعت تعیین شد. N.D. 0.52 [0.09 تا 7.37] داوطلبان تک دوز 1 میلی گرم (N = 39) 3.63 [0.27 تا 9.14] 6.23 [0.96 تا 19.9] 3.94 [1.89 تا 39.4] 0.41 [0.16 تا 0.11 قرص قرص در صورت تجویز همراه با غذا، AUC به میزان 5% کاهش یافت و Cmax در داوطلبان سالم غیر روزه‌دار که یک دوز 10 میلی‌گرمی دریافت کردند 30% افزایش یافت. توزیع اتصال به پروتئین پلاسما تقریباً 65٪ است و گرانیسترون آزادانه بین پلاسما و گلبول های قرمز خون توزیع می شود. متابولیسم متابولیسم گرانیسترون شامل N-demethylation و اکسیداسیون حلقه آروماتیک و به دنبال آن کونژوگه است. مطالعات میکروزومی کبد در شرایط آزمایشگاهی نشان می دهد که مسیر اصلی متابولیسم گرانیسترون توسط کتوکونازول مهار می شود، که نشان دهنده متابولیسمی است که توسط زیرخانواده سیتوکروم P-450 3A انجام می شود. مطالعات حیوانی نشان می دهد که برخی از متابولیت ها ممکن است فعالیت آنتاگونیستی گیرنده 5-HT 3 را نیز داشته باشند. حذف عمدتاً توسط متابولیسم کبدی انجام می شود. در داوطلبان عادی، تقریباً 11٪ از دوز خوراکی تجویز شده بدون تغییر در ادرار در 48 ساعت دفع می شود. باقیمانده دوز به صورت متابولیت ها، 48 درصد از طریق ادرار و 38 درصد از طریق مدفوع دفع می شود. زیرجمعیت ها جنسیت اثرات جنسیت بر فارماکوکینتیک قرص های گرانیسترون هیدروکلراید مطالعه نشده است. با این حال، پس از انفوزیون داخل وریدی گرانیسترون هیدروکلراید، تفاوتی در میانگین AUC بین مردان و زنان مشاهده نشد، اگرچه مردان به طور کلی Cmax بالاتری داشتند. در بیماران مسن و کودکان و در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا نارسایی کبدی، فارماکوکینتیک گرانیسترون پس از تجویز گرانیسترون وریدی تعیین شد. سالمندان محدوده پارامترهای فارماکوکینتیک در داوطلبان مسن (میانگین سنی 71 سال) که با یک دوز 40 میکروگرم بر کیلوگرم تزریق داخل وریدی گرانیسترون هیدروکلراید، به طور کلی مشابه با داوطلبان سالم جوان تر بود. میانگین مقادیر برای کلیرانس کمتر و برای نیمه عمر طولانی تر در افراد مسن بود. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی کلیرانس کلی گرانیسترون در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی که یک دوز 40 میکروگرم بر کیلوگرم تزریقی داخل وریدی گرانیسترون هیدروکلراید دریافت کردند، تحت تأثیر قرار نگرفت. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی یک مطالعه فارماکوکینتیک با گرانیسترون هیدروکلراید داخل وریدی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی به دلیل درگیری نئوپلاستیک کبد نشان داد که کلیرانس کلی در مقایسه با بیماران بدون نارسایی کبدی تقریباً نصف شده است. با توجه به تنوع گسترده در پارامترهای فارماکوکینتیک که در بیماران ذکر شده است، تنظیم دوز در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبد ضروری نیست. بیماران اطفال یک مطالعه فارماکوکینتیک در بیماران مبتلا به سرطان اطفال (2 تا 16 سال) که با یک دوز 40 میکروگرم بر کیلوگرم تزریق داخل وریدی گرانیسترون هیدروکلراید انجام شد، نشان داد که حجم توزیع و کلیرانس کلی با افزایش سن افزایش می یابد. هیچ ارتباطی با سن برای حداکثر غلظت پلاسما یا نیمه عمر پلاسما فاز پایانی مشاهده نشد. هنگامی که حجم توزیع و کلیرانس کل برای وزن بدن تنظیم می شود، فارماکوکینتیک گرانیسترون در بیماران سرطانی کودکان و بزرگسالان مشابه است.

جهش‌زایی، اختلال باروری در یک مطالعه سرطان‌زایی 24 ماهه، موش‌ها به صورت خوراکی با گرانیسترون 1، 5 یا 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (6، 30 یا 300 میلی‌گرم بر متر مربع در روز) تحت درمان قرار گرفتند. دوز mg/kg/day 50 به دلیل مسمومیت به 25 mg/kg/day (150 mg/m2/day) در هفته 59 کاهش یافت. برای یک فرد 50 کیلوگرمی با قد متوسط ​​(1.46 متر مربع سطح بدن)، این دوزها 4، 20 و 101 برابر دوز بالینی توصیه شده (1.48 میلی گرم بر متر مربع، خوراکی) بر اساس سطح بدن است. افزایش آماری معنی‌داری در بروز کارسینوم‌ها و آدنوم‌های کبدی در مردانی که با 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (30 میلی‌گرم بر متر مربع در روز، 20 برابر دوز توصیه‌شده انسانی بر اساس سطح بدن) و بالاتر و در زنان تحت درمان با 25 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (150 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، بر اساس سطح توصیه‌شده بدن، 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، بر اساس سطح توصیه‌شده بدن) از نظر آماری معنی‌دار بود. هیچ افزایشی در تومورهای کبدی با دوز 1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (6 میلی گرم بر متر مربع در روز، 4 برابر دوز توصیه شده انسان بر اساس سطح بدن) در مردان و 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (30 میلی گرم بر متر مربع در روز، 20 برابر دوز توصیه شده انسانی بر اساس سطح بدن) در زنان مشاهده نشد. در یک مطالعه 12 ماهه سمیت خوراکی، درمان با گرانیسترون 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (600 میلی گرم بر متر مربع در روز، 405 برابر دوز توصیه شده انسان بر اساس سطح بدن) آدنوم سلول های کبدی را در موش های صحرایی نر و ماده ایجاد کرد در حالی که چنین توموری در موش های کنترل مشاهده نشد. مطالعه 24 ماهه سرطان زایی موش گرانیسترون افزایش آماری معنی داری را در بروز تومور نشان نداد، اما مطالعه قطعی نبود. به دلیل یافته های تومور در مطالعات موش، گرانیسترون هیدروکلراید باید فقط در دوز و برای اندیکاسیون توصیه شده تجویز شود (به موارد مصرف و مصرف و دوز و تجویز مراجعه کنید). گرانیسترون در آزمایش Ames in vitro و آزمایش جهش رو به جلو سلول لنفوم موش، و آزمایش میکرونوکلئوس موش in vivo و سنجش UDS سلول کبدی موش آزمایشگاهی و خارج از بدن جهش زا نبود. با این حال، افزایش قابل توجهی در UDS در سلول‌های HeLa در شرایط آزمایشگاهی و افزایش قابل توجهی از بروز سلول‌های مبتلا به پلی پلوئیدی در آزمایش انحراف کروموزومی لنفوسیت انسانی در شرایط آزمایشگاهی ایجاد کرد. گرانیسترون در دوزهای خوراکی تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (600 میلی گرم بر متر مربع در روز، 405 برابر دوز توصیه شده انسان بر اساس سطح بدن) هیچ تأثیری بر باروری و عملکرد تولیدمثلی موش های صحرایی نر و ماده نداشت.

ذخیره سازی بین 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه و 77 درجه فارنهایت) نگهداری شود [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید]. در ظرف را محکم بسته نگه دارید. از نور محافظت کنید. تا زمان استفاده در کارتن نگهداری شود.