گوانفاسین

دوز توصیه شده: 1 تا 7 میلی گرم (0.05 تا 0.12 میلی گرم بر کیلوگرم وزن هدف محدوده دوز) یک بار در روز در صبح یا عصر بر اساس پاسخ بالینی و تحمل (2.2). با دوز 1 میلی گرم یک بار در روز شروع کنید و با افزایش بیش از 1 میلی گرم در هفته تنظیم کنید (2.2). قرص ها را قبل از بلع له نکنید، نجوید یا نشکنید (2.1). به دلیل قرار گرفتن در معرض بیشتر، با وعده های غذایی پرچرب مصرف نکنید (2.1). به دلیل تفاوت در پروفایل های فارماکوکینتیک، قرص های گوانفاسین را با رهش فوری بر اساس میلی گرم در میلی گرم جایگزین نکنید (2.3). در صورت تغییر از گوانفاسین با رهش فوری، آن درمان را قطع کرده و طبق دستورالعمل با قرص های گوانفاسین با رهش طولانی تیتر کنید (2.3). در صورت قطع، دوز را به میزان کمتر از 1 میلی گرم هر 3 تا 7 روز کاهش دهید تا از فشار خون برگشتی جلوگیری کنید (2.5).

2.1 دستورالعمل عمومی استفاده قرص ها را به طور کامل قورت دهید. قرص ها را له نکنید، نجوید یا نشکنید زیرا این کار باعث افزایش سرعت انتشار گوانفاسین می شود. به دلیل قرار گرفتن در معرض بیشتر، با وعده های غذایی پرچرب مصرف نکنید.

2.2 انتخاب دوز قرص های طولانی رهش گوانفاسین را به صورت خوراکی یک بار در روز، صبح یا عصر، تقریباً در همان زمان هر روز مصرف کنید. با دوز 1 میلی گرم در روز شروع کنید و با افزایش بیش از 1 میلی گرم در هفته تنظیم کنید. در کارآزمایی‌های بالینی تک‌تراپی، بهبود بالینی مرتبط با دوز و مواجهه و همچنین خطراتی برای چندین واکنش نامطلوب بالینی مهم (افت فشار خون، برادی کاردی، حوادث آرام‌بخش) وجود داشت. برای متعادل کردن مزایا و خطرات بالقوه مرتبط با قرار گرفتن در معرض، محدوده دوز هدف توصیه شده بسته به پاسخ بالینی و تحمل برای قرص‌های طولانی رهش گوانفاسین 0.05-0.12 mg/kg/day (مجموع دوز روزانه بین 1-7 میلی‌گرم) است (جدول 1 را ببینید). جدول 1: محدوده دوز هدف توصیه شده برای درمان با قرص گوانفاسین با رهش طولانی مدت وزن محدوده دوز هدف (0.05 - 0.12 mg/kg/day) دوزهای بالای 4 میلی گرم در روز در کودکان (سنین 6 تا 12 سال) ارزیابی نشده است و دوزهای بالاتر از 7 میلی گرم در روز در 7 سال تا 1 سال ارزیابی نشده است. 25-33.9 کیلوگرم 2-3 میلی گرم در روز 34-41.4 کیلوگرم 2-4 میلی گرم در روز 41.5-49.4 کیلوگرم 3-5 میلی گرم در روز 49.5-58.4 کیلوگرم 3-6 میلی گرم در روز 58.5-91 کیلوگرم 4-7 میلی گرم در روز > 91 کیلوگرم 5-7 میلی گرم در روز در کارآزمایی کمکی که درمان قرص های رهش طولانی گوانفاسین را با داروهای محرک روانی ارزیابی کرد، اکثر بیماران به دوزهای بهینه در محدوده 0.05-0.12 میلی گرم بر کیلوگرم در روز رسیدند. دوزهای بالای 4 میلی گرم در روز در کارآزمایی های کمکی مورد مطالعه قرار نگرفته اند.

2.3 تغییر از قرص های رهش طولانی Guanfacine به Guanfacine Extended-Release در صورت تغییر از Guanfacine با رهش فوری، آن درمان را قطع کرده و با قرص های Guanfacine با انتشار طولانی مدت طبق برنامه توصیه شده فوق تیتر کنید. به دلیل تفاوت در پروفایل های فارماکوکینتیک، قرص های گوانفاسین با رهش فوری را بر اساس میلی گرم در میلی گرم جایگزین نکنید. قرص های طولانی رهش Guanfacine به طور قابل توجهی Cmax (60٪ کمتر)، فراهمی زیستی (43٪ کمتر) و T max تاخیری (3 ساعت بعد) را در مقایسه با همان دوز گوانفاسین فوری رهش کاهش داده اند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.4 درمان نگهدارنده درمان دارویی ADHD ممکن است برای دوره های طولانی مورد نیاز باشد. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید به طور دوره ای استفاده طولانی مدت از قرص های طولانی مدت گوانفاسین را مورد ارزیابی مجدد قرار دهند و در صورت نیاز دوز بر اساس وزن را تنظیم کنند. اکثر کودکان و نوجوانان به دوزهای مطلوب در محدوده 0.05-0.12 میلی گرم بر کیلوگرم در روز می رسند. دوزهای بالای 4 میلی گرم در روز در کودکان (سنین 6 تا 12 سال) و بالاتر از 7 میلی گرم در روز در نوجوانان (سنین 13 تا 17 سال) ارزیابی نشده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].

2.5 قطع درمان پس از قطع قرص گوانفاسین طولانی رهش، بیماران ممکن است افزایش فشار خون و ضربان قلب را تجربه کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و عوارض جانبی (6) مراجعه کنید]. به بیماران/مراقبان باید آموزش داده شود که قرص‌های گوانفاسین را بدون مشورت با ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی خود قطع نکنند. هنگام کاهش دوز یا قطع دارو، فشار خون و نبض را کنترل کنید. دوز روزانه را به میزان کمتر از 1 میلی گرم هر 3 تا 7 روز کاهش دهید تا خطر ابتلا به فشار خون برگشتی به حداقل برسد.

2.6 دوزهای فراموش شده هنگام شروع مجدد بیماران به دوز نگهدارنده قبلی پس از دو یا چند دوز متوالی فراموش شده، تیتراسیون را بر اساس تحمل بیمار در نظر بگیرید.

2.7 تنظیم دوز با استفاده همزمان از مهارکننده‌ها یا محرک‌های قوی و متوسط CYP3A4 تنظیم دوز برای قرص‌های طولانی‌رهش گوانفاسین با استفاده همزمان از مهارکننده‌های قوی و متوسط CYP3A4 (مانند کتوکونازول، کتوکونازول (3A4) یا CYP3A4 توصیه می‌شود. (جدول 2) [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. جدول 2: تنظیم دوز قرص های طولانی مدت Guanfacine برای بیمارانی که همزمان از مهارکننده ها یا القاء کننده های CYP3A4 استفاده می کنند سناریوهای بالینی شروع قرص های طولانی مدت Guanfacine در حالی که در حال حاضر بر روی یک مدولاتور CYP3A4 ادامه می دهند TabletedsP3A4A ادامه می دهد. مدولاتور ادامه قرص‌های انتشار طولانی‌شده Guanfacine در حالی که تعدیل‌کننده CYP3A4 را متوقف می‌کند CYP3A4 قوی و مهارکننده های متوسط ​​دوز قرص های طولانی رهش گوانفاسین را به نصف سطح توصیه شده کاهش دهید. (به جدول 1 مراجعه کنید) دوز قرص های طولانی رهش گوانفاسین را به نصف سطح توصیه شده کاهش دهید. (جدول 1 را ببینید) دوز قرص های طولانی رهش گوانفاسین را تا حد توصیه شده افزایش دهید. (به جدول 1 مراجعه کنید) القاء کننده های قوی و متوسط ​​CYP3A4 افزایش دوز قرص های طولانی رهش گوانفاسین را تا دو برابر میزان توصیه شده در نظر بگیرید. (به جدول 1 مراجعه کنید) افزایش دوز قرص های طولانی رهش گوانفاسین را تا دو برابر میزان توصیه شده طی 1 تا 2 هفته در نظر بگیرید. (به جدول 1 مراجعه کنید) دوز قرص های طولانی رهش گوانفاسین را به میزان توصیه شده طی 1 تا 2 هفته کاهش دهید. (جدول 1 را ببینید)

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: افت فشار خون، برادی کاردی و سنکوپ [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] آرام بخش و خواب آلودگی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] ناهنجاری های هدایت قلبی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) ] واکنش های برگشتی فشار خون بالا (≥5% و حداقل دو برابر میزان دارونما) در کارآزمایی‌های ADHD تک درمانی با دوز ثابت در کودکان و نوجوانان (6 تا 17 سال): افت فشار خون، خواب آلودگی، خستگی، حالت تهوع، و بی حالی (6.1) کارآزمایی های انعطاف پذیر ADHD بهینه سازی دوز در کودکان (6 تا 12 سال) و نوجوانان (13 تا 17 سال): خواب آلودگی، افت فشار خون، خشکی دهان، سوزش شکم، درد شکمی تحریک پذیری، تهوع، استفراغ و برادی کاردی (6.1). درمان کمکی به کارآزمایی ADHD محرک روانی در کودکان و نوجوانان (6 تا 17 سال): خواب‌آلودگی، خستگی، بی‌خوابی، سرگیجه و درد شکم (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Slate Run Pharmaceuticals، LLC به شماره 1-888-341-9214 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده‌های شرح داده شده در زیر نشان‌دهنده مواجهه کارآزمایی بالینی با قرص‌های طولانی‌رهش گوانفاسین در ۲۸۲۵ بیمار است. این شامل 2330 بیمار از مطالعات تکمیل شده در کودکان و نوجوانان، سنین 6 تا 17 سال و 495 بیمار در مطالعات تکمیل شده در بزرگسالان داوطلب سالم است. میانگین مدت مواجهه 446 بیمار که قبلاً در دو مطالعه طولانی مدت 2 ساله با برچسب باز شرکت کرده بودند تقریباً 10 ماه بود. جدول 3 آزمایشات دوز ثابت: درصد بیمارانی که شایع ترین (≥5% و حداقل دو برابر میزان دارونما) عوارض جانبی در مطالعات با دوز ثابت 1 و 2 قرص طولانی رهش گوانفاسین (میلی گرم) مدت واکنش نامطلوب دارونما (N=149) 1 میلی گرم* (N=51 N) (N=51) میلی گرم (151=N) همه دوزهای قرص گوانفاسین با رهش طولانی مدت (N=513) خواب آلودگی 11% 28% 30% 38% 51% 38% خستگی 3% 10% 13% 17% 15% 14% افت فشار خون b 3% 8% 5% 7% 8% 7% سرگیجه 4% 5% 3% 7% 10% 6% بی حالی 3% 2% 3% 8% 7% 6% تهوع 2% 7% 5% 5% 6% 6% 7% 7% 6% 1% حداقل 1% خشکی دهان 1 میلی گرم مورد استفاده در مطالعه 2 برای بیماران با وزن بیش از 50 کیلوگرم تصادفی نشد. الف: اصطلاح خواب‌آلودگی شامل خواب‌آلودگی، آرام‌بخشی و پرخوابی می‌شود. ب: اصطلاح افت فشار خون شامل افت فشار خون، افت فشار خون دیاستولیک، افت فشار خون ارتواستاتیک، کاهش فشار خون، کاهش فشار خون دیاستولیک، کاهش فشار خون سیستولیک است. جدول 4: عوارض جانبی منجر به قطع (≥2٪ برای همه دوزهای قرص طولانی رهش گوانفاسین و نرخ بیشتر از دارونما) در مطالعات با دوز ثابت 1 و 2 قرص طولانی رهش گوانفاسین (میلی گرم) مدت واکنش نامطلوب 9 میلی گرم N1*1 پلاسبو (150=N) 3 میلی گرم (151=N) 4 میلی گرم (151=N) همه دوزهای قرص گوانفاسین با رهش طولانی مدت (N=513) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) کل بیماران 4 (3%) 2 (3%) 10 (7%) 15 (10%) 27 (18%) 54 (11%) خواب آلودگی یک 1 (1%) 2 (3%) 5 (3%) 6 (4%) 17 (11%) 30 (6%) خستگی 0 (0%) 0 (0%) 2 (1%) (1%) 2 (1%) 2 (1%) واکنش منجر به 2 قطع در ≥2٪ در هر گروه دوزی، اما این معیار را در همه دوزهای ترکیبی برآورده نکرد: افت فشار خون (افت فشار خون، افت فشار خون دیاستولیک، افت فشار خون ارتواستاتیک، کاهش فشار خون، کاهش فشار خون دیاستولیک، کاهش فشار خون سیستولیک)، سردرد و سرگیجه. * کمترین دوز 1 میلی گرم مورد استفاده در مطالعه 2 برای بیماران با وزن بیش از 50 کیلوگرم تصادفی نبود. الف: اصطلاح خواب‌آلودگی شامل خواب‌آلودگی، آرام‌بخشی و پرخوابی می‌شود. جدول 5: سایر عوارض جانبی رایج (≥2٪ برای همه دوزهای قرص طولانی رهش Guanfacine و > میزان نسبت به دارونما) در مطالعات دوز ثابت 1 و 2 قرص طولانی رهش Guanfacine (mg) مدت واکنش نامطلوب دارونما (2 میلی گرم میلی گرم N=1*1) (151=N) 4 میلی گرم (151=N) همه دوزهای قرص گوانفاسین با رهش طولانی مدت (N=513) سردرد 19% 26% 25% 16% 28% 23% درد شکم و 9% 10% 7% 11% 15% 11% کاهش اشتها 4% 5% 4% 9% 6% 6% تحریک پذیری 4% 5% 8% 3% 7% 6% یبوست 1% 2% 2% 3% 4% 3% کابوس b 0% 0% 0% 21% 0% 4% 2% 2% تاثیر می گذارد d 1% 2% 1% 3% 1% 2% عوارض جانبی ≥2% برای همه دوزهای قرص طولانی رهش گوانفاسین و > میزان دارونما در هر گروه دوزی اما این معیار را در همه دوزهای ترکیبی برآورده نمی کند: بی خوابی (بی خوابی، بی خوابی اولیه، بی خوابی میانی، بی خوابی پایانی، اختلال خواب)، استفراغ، اسهال، ناراحتی شکم/معده (ناراحتی شکمی، ناراحتی اپیگاستر، ناراحتی معده)، بثورات پوستی (بثورات پوستی، بثورات پوستی منتشر، راش پاپولاردی کاردیا، افزایش وزن سینه، دیاسپدیا، دیاسپ) برادی کاردی، آسم (آسم، برونکواسپاسم، خس خس سینه)، بیقراری، اضطراب (اضطراب، عصبی بودن)، آریتمی سینوسی، افزایش فشار خون (افزایش فشار خون، افزایش فشار خون دیاستولیک) و بلوک دهلیزی درجه یک. * کمترین دوز 1 میلی گرم مورد استفاده در مطالعه 2 برای بیماران با وزن بیش از 50 کیلوگرم تصادفی نبود. الف: اصطلاح درد شکم شامل درد شکم، درد شکم پایین، درد بالای شکم و حساسیت شکمی است. ب: اصطلاح کابوس شامل رویاهای غیرعادی، کابوس و وحشت خواب است. ج: اصطلاح شب ادراری شامل شب ادراری، شب ادراری و بی اختیاری ادرار می شود. د: اصطلاح تأثیر پذیری شامل بی ثباتی تأثیر و نوسانات خلقی است. کارآزمایی‌های دوز انعطاف‌پذیر تک‌تراپی جدول 6: درصد بیمارانی که شایع‌ترین (≥5% و حداقل دو برابر میزان دارونما) عوارض جانبی در تک‌تراپی مطالعه با دوز انعطاف‌پذیر 4 قرص Guanfacine با رهش طولانی مدت واکنش نامطلوب دارونما (N=112) AM (N=107) PM (N=107) قرص (N=221) خواب آلودگی 15% 57% 54% 56% درد شکم b 7% 8% 19% 14% خستگی 3% 10% 11% 11% تحریک پذیری 3% 7% 7% 7% تهوع 1% 6% 5% 5% سرگیجه 3% 6% 4% 5% استفراغ 2% 7% 4% 5% فشار خون بالا c 0% 6% 4% 5% کاهش اشتها 3% 6% 5% 2% 4% اُبره اصطلاح خواب‌آلودگی شامل خواب‌آلودگی، آرام‌بخشی و پرخوابی است. ب: اصطلاح درد شکم شامل درد شکم، درد زیر شکم، درد بالای شکم و حساسیت شکمی است. ج: اصطلاح افت فشار خون شامل افت فشار خون، افت فشار خون دیاستولیک، افت فشار خون ارتواستاتیک، کاهش فشار خون، کاهش فشار خون دیاستولیک، کاهش فشار خون سیستولیک است. د: اصطلاح شب ادراری شامل شب ادراری، شب ادراری و بی اختیاری ادرار می شود. جدول 7: واکنش های نامطلوب منجر به قطع (≥2٪ برای همه دوزهای قرص طولانی رهش Guanfacine و > میزان نسبت به دارونما) در مطالعه با دوز انعطاف پذیر تک درمانی 4 قرص Guanfacine طولانی مدت واکنش نامطلوب دارونما (N=111=N7AM) دارونما (N=111=N7AM) قرص گوانفاسین با رهش طولانی مدت (N=221) n (%) n (%) n (%) n (%) کل بیماران 0 (0%) 8 (7%) 7 (6%) 15 (7%) خواب آلودگی a 0 (0%) 4 (4%) 3 (3%) 7 (3%) عوارض جانبی که منجر به قطع مصرف در 2% ≥ در هر گروه دوزی شد، اما این معیار را در همه دوزهای ترکیبی برآورده نکردند: خستگی a: اصطلاح خواب‌آلودگی شامل خواب‌آلودگی، آرام‌بخشی و پرخوابی است. جدول 8: سایر عوارض جانبی رایج (≥2٪ برای همه دوزهای قرص طولانی رهش Guanfacine و > میزان نسبت به دارونما) در مطالعه دوز انعطاف پذیر تک درمانی 4 قرص Guanfacine با رهش طولانی مدت واکنش نامطلوب دارونما (N=112) AM (N=112) 14 PM (N=10) قرص با رهش طولانی مدت (N=221) سردرد 11% 18% 16% 17% بی خوابی 6% 8% 6% 7% اسهال 4% 4% 6% 5% بی حالی 0% 4% 3% 3% یبوست 2% 2% 4% 3% خشکی دهان 1% 3% 3% عوارض جانبی ≥2% برای همه دوزهای قرص طولانی رهش گوانفاسین و > میزان دارونما در هر گروه دوزی اما این معیار را در همه دوزهای ترکیبی برآورده نمی کند: بر ناتوانی (بی ثباتی، نوسانات خلقی)، افزایش وزن، سنکوپ/از دست دادن هوشیاری (از دست دادن هوشیاری، پیش سنکوپ، سنکوپ)، سوء هاضمه، تاکی کاردی (تاکی کاردی، تاکی کاردی سینوسی) و برادی کاردی (برادی کاردی، برادی کاردی سینوسی) تاثیر می گذارد. الف: اصطلاح بی خوابی شامل بی خوابی، بی خوابی اولیه، بی خوابی میانی، بی خوابی پایانی و اختلال خواب است. جدول 9: درصد بیمارانی که شایع ترین را تجربه می کنند (≥5% و حداقل دوبرابر میزان دارونما) عوارض جانبی در تک درمانی مطالعه با دوز انعطاف پذیر 5 دوره واکنش نامطلوب دارونما (N=155) همه دوزهای قرص گوانفاسین با رهش طولانی مدت (N=157) 2% 6% بی خوابی سومنول 13% افت فشار خون c 3% 9% خشکی دهان 0% 8% سرگیجه وضعیتی 2% 5% برادی کاردی d 0% 5% a: اصطلاح خواب‌آلودگی شامل خواب‌آلودگی، آرام‌بخشی و پرخوابی است. ب: اصطلاح بی خوابی شامل بی خوابی، بی خوابی اولیه، بی خوابی میانی، بی خوابی پایانی و اختلال خواب است. ج: اصطلاح افت فشار خون شامل افت فشار خون، افت فشار خون دیاستولیک، افت فشار خون ارتواستاتیک، کاهش فشار خون، کاهش فشار خون دیاستولیک، کاهش فشار خون سیستولیک است. د: اصطلاح برادی کاردی شامل برادی کاردی و برادی کاردی سینوسی است. در هیچ یک از گروه‌های درمانی هیچ واکنش نامطلوب ≥2 درصدی وجود نداشت که منجر به قطع مصرف در مطالعه با دوز انعطاف‌پذیر تک‌تراپی شود (مطالعه 5). جدول 10: سایر عوارض جانبی رایج (≥2% برای همه دوزهای قرص طولانی رهش Guanfacine و > میزان نسبت به دارونما) در مطالعه دوز انعطاف پذیر تک درمانی 5 قرص Guanfacine Extended-Release Term Reaction Relance Placebo (N=155) همه دوزهای Ex15-Guanfacin سردرد 18% 27% خستگی 12% 22% سرگیجه 10% 16% کاهش اشتها 14% 15% درد شکم و 8% 12% تحریک پذیری 4% 7% اضطراب b 3% 5% راش ج 1% 3% یبوست 0% 3% افزایش وزن 2% 3% ناراحتی شکم/معده d 1% 2% خارش 1% 2% عوارض جانبی ≥2% افزایش بیش از 2% قرص‌ها دارونما در هر گروه دوزی اما این معیار را در همه دوزهای ترکیبی برآورده نکرد: حالت تهوع، اسهال، استفراغ و افسردگی (خلق افسرده، افسردگی، علائم افسردگی). الف: اصطلاح درد شکم شامل درد شکم، درد شکم پایین، درد بالای شکم و حساسیت شکمی است. ب: اصطلاح اضطراب شامل اضطراب و عصبیت است. ج: اصطلاح راش شامل راش، راش ژنرالیزه و راش پاپولار است. د: اصطلاح ناراحتی شکم / معده شامل ناراحتی شکمی، ناراحتی اپی گاستر و ناراحتی معده است. جدول آزمایشی کمکی 11: درصد بیمارانی که شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (≥5% و حداقل دوبرابر میزان دارونما) را در مطالعه کوتاه‌مدت کمکی 3 قرص گوانفاسین با رهش طولانی‌مدت + محرک دوره واکنش نامطلوب دارونما + محرک (N=153) هر 250 دقیقه بعد از ظهر (N=151) (N=302) خواب آلودگی 7% 18% 18% 18% بی خوابی b 6% 10% 14% 12% درد شکم c 3% 8% 12% 10% خستگی 3% 12% 7% 10% سرگیجه 4% 10% 5% 8% کاهش اشتها 4% 7% 8% 7% تهوع 3% 3% 7% 5% الف: اصطلاح خواب آلودگی شامل خواب آلودگی، آرامبخشی و پرخوابی است. ب: اصطلاح بی خوابی شامل بی خوابی، بی خوابی اولیه، بی خوابی میانی، بی خوابی پایانی و اختلال خواب است. ج: اصطلاح درد شکم شامل درد شکم، درد شکم پایین، درد بالای شکم و حساسیت شکمی است. در هیچ یک از گروه‌های درمانی هیچ واکنش نامطلوب ≥2 درصدی وجود نداشت که منجر به قطع در مطالعه کمکی کوتاه‌مدت شود (مطالعه 3). جدول 12: سایر عوارض جانبی رایج (≥2٪ برای همه دوزهای قرص طولانی مدت رهش Guanfacine و > میزان نسبت به دارونما) در مطالعه کمکی کوتاه مدت 3 قرص Guanfacine طولانی مدت + محرک مدت واکنش نامطلوب دارونما (N=153 AM) (N=153) دوزهای قرص گوانفاسین با رهش طولانی مدت (N=302) سردرد 13% 21% 21% 21% اسهال 1% 4% 3% 4% فشار خون بالا 0% 4% 2% 3% یبوست 0% 2% 3% 2% تاثیر می گذارد بی ثباتی b 1% 3% 2% 2% خشکی دهان 0% 1% 3% 2% برادی کاردی c 0% 1% 3% 2% سرگیجه وضعیتی 0% 1% 3% 2% راش d 1% 2% 1% N 1% 2% 1% N. 2% تاکی کاردی f 1% 2% 1% 2% عوارض جانبی ≥2% برای تمام دوزهای قرص طولانی رهش گوانفاسین و > میزان در دارونما در هر گروه دوزی اما این معیار در همه دوزهای ترکیبی را برآورده نمی کند: تحریک پذیری، استفراغ، آسم (آسم، برونکواسپاسم، خس خس سینه)، و شب ادراری (شب ادراری، شب ادراری، بی اختیاری ادرار). الف: اصطلاح افت فشار خون شامل افت فشار خون، افت فشار خون دیاستولیک، افت فشار خون ارتواستاتیک، کاهش فشار خون، کاهش فشار خون دیاستولیک، کاهش فشار خون سیستولیک است. ب: اصطلاح تأثیر پذیری شامل بی ثباتی تأثیر و نوسانات خلقی است. ج: اصطلاح برادی کاردی شامل برادی کاردی و برادی کاردی سینوسی است. د: اصطلاح راش شامل راش، راش ژنرالیزه و راش پاپولار است. ه: اصطلاح کابوس شامل رویاهای غیرعادی، کابوس و وحشت خواب می شود. f: اصطلاح تاکی کاردی شامل تاکی کاردی و تاکی کاردی سینوسی می شود. تأثیرات بر فشار خون و ضربان قلب در کارآزمایی‌های کنترل‌شده، کوتاه‌مدت و تک‌درمانی اطفال (مطالعات 1 و 2)، حداکثر میانگین تغییرات فشار خون سیستولیک نشسته، فشار خون دیاستولیک و نبض، به‌ترتیب 5.4- میلی‌متر جیوه، 3.4- میلی‌متر جیوه، و 5.5- ضربان در دقیقه (به‌ترتیب یک هفته پس از انجام هر دو بار در دقیقه) بود. برای دوزهای ثابت مربوطه 1 میلی گرم در روز، 2 میلی گرم در روز، 3 میلی گرم در روز یا 4 میلی گرم در روز، حداکثر میانگین تغییرات در فشار خون سیستولیک نشسته 4.3- میلی متر جیوه، -5.5 میلی متر جیوه، -5.4 میلی متر جیوه و -8.2 میلی متر جیوه بود. برای این دوزهای ثابت مربوطه، حداکثر میانگین تغییرات فشار خون دیاستولیک نشسته 3.4- میلی متر جیوه، -3.3 میلی متر جیوه، -4.4 میلی متر جیوه و -5.4 میلی متر جیوه بود. برای این دوزهای ثابت مربوطه، حداکثر میانگین تغییرات در نبض نشسته -4.8 bpm، -3.1 bpm، -6.5 bpm و -8.6 bpm بود. کاهش فشار خون و ضربان قلب معمولاً کم و بدون علامت بود. با این حال، افت فشار خون و برادی کاردی ممکن است رخ دهد. افت فشار خون به عنوان یک واکنش نامطلوب برای 7 درصد از گروه قرص های طولانی رهش گوانفاسین و 3 درصد از گروه دارونما گزارش شد. این شامل افت فشار خون ارتواستاتیک است که برای 1% از گروه قرص‌های طولانی رهش گوانفاسین و هیچ کدام در گروه دارونما گزارش شده است. این یافته‌ها عموماً در کارآزمایی‌های دوز انعطاف‌پذیر تک‌تراپی مشابه بودند (مطالعات 4 و 5). در کارآزمایی کمکی، افت فشار خون (3٪) و برادی کاردی (2٪) در بیماران تحت درمان با قرص های رهش طولانی گوانفاسین در مقایسه با هیچ یک در گروه دارونما مشاهده شد. در مطالعات طولانی مدت و بدون برچسب (میانگین قرار گرفتن در معرض حدود 10 ماه)، حداکثر کاهش فشار خون سیستولیک و دیاستولیک در ماه اول درمان رخ داد. کاهش در طول زمان کمتر مشخص بود. سنکوپ در 1% از بیماران اطفال در برنامه بالینی رخ داد. اکثر این موارد در مطالعات طولانی مدت و با برچسب باز رخ داده است. قطع درمان فشار خون و نبض ممکن است به دنبال قطع قرص رهش طولانی گوانفاسین بالاتر از مقادیر پایه افزایش یابد. در پنج مطالعه روی کودکان و نوجوانان [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]، افزایش میانگین فشار خون سیستولیک و دیاستولیک به طور متوسط ​​تقریباً 3 میلی‌متر جیوه و افزایش ضربان قلب به‌طور متوسط ​​5 ضربه در دقیقه بالاتر از سطح اولیه اولیه پس از قطع مصرف با کاهش باریک‌تر قرص گوانفاسین طولانی‌دیداز مشاهده شد. در یک مطالعه حفظ اثربخشی، افزایش فشار خون و ضربان قلب بالاتر از سطح پایه به آرامی در طول دوره پیگیری کاهش یافت که بین 3 تا 26 هفته پس از دوز نهایی بود. میانگین زمان تخمینی برای بازگشت به حالت اولیه بین شش تا دوازده ماه بود. در این مطالعه، افزایش فشار خون و نبض جدی یا مرتبط با عوارض جانبی در نظر گرفته نشد. با این حال، افراد ممکن است افزایش بیشتری نسبت به تغییرات میانگین داشته باشند. در تجربه پس از بازاریابی، به دنبال قطع ناگهانی قرص های طولانی رهش گوانفاسین، فشار خون برگشتی و آنسفالوپاتی فشار خون بالا گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. تأثیرات بر قد، وزن و شاخص توده بدنی (BMI) بیمارانی که قرص‌های رهش طولانی‌مدت گوانفاسین مصرف می‌کنند رشد مشابهی را در مقایسه با داده‌های هنجاری نشان دادند. بیمارانی که قرص‌های طولانی‌رهش گوانفاسین مصرف می‌کردند، در مقایسه با بیمارانی که دارونما در یک دوره درمانی مشابه دریافت می‌کردند، میانگین افزایش وزن 0.5 کیلوگرمی داشتند. بیمارانی که قرص های طولانی رهش گوانفاسین را برای حداقل 12 ماه دریافت کردند، در مطالعات برچسب باز به طور متوسط ​​8 کیلوگرم وزن و 8 سانتی متر (3 اینچ) افزایش قد داشتند. قد، وزن و صدک BMI در بیماران در 12 ماه در مطالعات طولانی مدت در مقایسه با زمانی که آنها شروع به دریافت قرص طولانی رهش گوانفاسین کردند ثابت ماند. سایر عوارض جانبی مشاهده شده در مطالعات بالینی جدول 13 شامل عوارض جانبی اضافی مشاهده شده در مطالعات بالینی کوتاه مدت، کنترل شده با دارونما و بلندمدت با برچسب باز است که در جای دیگری در بخش 6.1 ذکر نشده است و بر اساس سیستم اندام فهرست شده است. جدول 13: سایر عوارض جانبی مشاهده شده در مطالعات بالینی واکنش نامطلوب سیستم بدن واکنش نامطلوب قلبی بلوک دهلیزی - بطنی استنی عمومی، درد قفسه سینه اختلالات سیستم ایمنی اختلالات حساسیت بیش از حد بررسی‌ها افزایش آلانین آمینو ترانسفراز سیستم عصبی تشنج کلیوی افزایش دفعات ادراری فشار خون عروقی، رنگ پریدگی پس از علامت‌گذاری عوارض 6.2 بوده است. در طول استفاده پس از تایید گوانفاسین شناسایی شد. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. رویدادهای کمتر متداول و احتمالاً مرتبط با گوانفاسین که در مطالعه پس از بازاریابی مشاهده شد و/یا به طور خود به خود گزارش شد، که در بخش 6.1 گنجانده نشده است، عبارتند از: کلی: ادم، ضعف، لرزش قلبی عروقی: تپش قلب، تاکی کاردی، فشار خون برگشتی، فشار خون بالا، انسفالوپاتی پرفشاری خون: پارگی انسفالوپاتی مرکزی تاری دید سیستم اسکلتی- عضلانی: آرترالژی، گرفتگی عضلات پا، درد پا، میالژی روانپزشکی: گیجی، توهمات دستگاه تناسلی، مردانه: اختلال نعوظ دستگاه تنفسی: تنگی نفس پوست و ضمائم: آلوپسی، درماتیت، درماتیت لایه بردار، خارش، بثورات پوستی حس های خاص: تغییر طعم:

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری در دوران بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروهای ADHD از جمله قرص‌های طولانی رهش گوانفاسین قرار می‌گیرند، بررسی می‌کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت ملی بارداری برای داروهای ADHD به شماره 1-866-961-2388 ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده‌های موجود با گوانفاسین طی دهه‌ها استفاده در زنان باردار، خطر ابتلا به نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را شناسایی نکرده است. با این حال، استفاده از گوانفاسین در زنان باردار در این مدت نادر بوده است. در مطالعات تولید مثل حیوانی، خرگوش‌ها و موش‌هایی که به ترتیب در معرض 3 و 4 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) قرار گرفتند، هیچ پیامد نامطلوبی را نشان ندادند. با این حال، دوزهای بالاتر با کاهش بقای جنین و سمیت مادر همراه بود (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. مطالعات تولید مثل داده‌های حیوانی روی موش‌ها نشان داده است که گوانفاسین از جفت عبور می‌کند. با این حال، تجویز گوانفاسین به خرگوش‌ها و موش‌ها در طول اندام‌زایی در 3 (خرگوش) و 4 (موش) برابر MRHD 0.12 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز بر اساس میلی‌گرم بر متر مربع، هیچ شواهدی دال بر آسیب به جنین نداشت. دوزهای بالاتر (13.5 برابر MRHD در خرگوش و موش صحرایی) با کاهش بقای جنین و سمیت مادری همراه بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود گوانفاسین در شیر انسان یا اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود وجود ندارد. اثرات آن بر تولید شیر نیز ناشناخته است. گوانفاسین در شیر موش های شیرده وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). اگر دارویی در شیر حیوانات وجود داشته باشد، احتمال دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. اگر نوزاد از طریق شیر مادر در معرض گوانفاسین قرار گرفت، علائم افت فشار خون و برادی کاردی مانند آرام‌بخشی، بی‌حالی و تغذیه نامناسب را بررسی کنید (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به قرص‌های طولانی رهش گوانفاسین و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از قرص‌های طولانی رهش گوانفاسین یا بیماری زمینه‌ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی شیرخواران شیردهی را که از طریق شیر مادر در معرض گوانفاسین قرار می‌گیرند از نظر آرام‌بخشی، بی‌حالی و تغذیه نامناسب کنترل کنید. داده ها گوانفاسین در شیر مادر موش های شیرده با غلظتی قابل مقایسه با غلظت مشاهده شده در خون دفع می شود، اما زمانی که به دنبال یک دوز خوراکی منفرد 5 میلی گرم بر کیلوگرم تجویز می شود، اندکی کمتر از غلظت در پلاسما است. غلظت دارو در شیر حیوان لزوماً غلظت دارو در شیر انسان را پیش بینی نمی کند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص های طولانی رهش گوانفاسین در بیماران کودکان زیر 6 سال ثابت نشده است. اثربخشی قرص‌های طولانی‌رهش guanfacine برای درمان ADHD در پنج کارآزمایی بالینی تک‌درمانی کنترل‌شده (به مدت حداکثر 15 هفته)، یک مطالعه ترک تصادفی و یک کارآزمایی کمکی کنترل‌شده با محرک‌های روانی (طول مدت 8 هفته) در کودکان و نوجوانان سنین 6 تا 17 سال برای DSMHDIV مورد مطالعه قرار گرفت. واکنش (6) و بالینی مطالعات (14) ]. داده‌های حیوانی در مطالعات روی موش‌های صحرایی جوان، گوانفاسین به تنهایی تاخیر جزئی در بلوغ جنسی در نرها و ماده‌ها در 2 تا 3 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) ایجاد کرد. گوانفاسین در ترکیب با متیل فنیدات تاخیر جزئی در بلوغ جنسی ایجاد کرد و رشد را کاهش داد که با کاهش طول استخوان در مردان در دوز گوانفاسین قابل مقایسه با MRHD و دوز متیل فنیدات تقریباً 4 برابر MRHD اندازه‌گیری شد. در مطالعه‌ای که در آن موش‌های صحرایی جوان از 7 تا 59 روزگی تنها با گوانفاسین تحت درمان قرار گرفتند، رشد با تاخیر اندک در بلوغ جنسی و کاهش افزایش وزن بدن در نرها با دوز mg/kg/day 2 و در ماده‌ها با mg/kg/day 3 به تأخیر افتاد. سطح بدون عوارض جانبی (NOAEL) برای تاخیر در بلوغ جنسی 1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز بود که معادل MRHD 4 میلی گرم در روز، بر اساس میلی گرم بر متر مربع است. اثرات بر باروری در این مطالعه مورد ارزیابی قرار نگرفت. در مطالعه‌ای که در آن موش‌های صحرایی جوان از 7 تا 59 روزگی با گوانفاسین همراه با متیل فنیدات درمان شدند، کاهش طول استخوان اولنا و تاخیر اندکی در بلوغ جنسی در نرها مشاهده شد که 1 میلی‌گرم/کیلوگرم گوانفاسین همراه با 50 میلی‌گرم/کیلوگرم متیل‌ن در روز متیل‌ن دریافت کردند. NOAEL برای این یافته ها 0.3 میلی گرم بر کیلوگرم گوانفاسین در ترکیب با 16 میلی گرم بر کیلوگرم در روز متیل فنیدات بود که به ترتیب معادل 0.3 و 1.4 برابر MRHD 4 میلی گرم در روز و 54 میلی گرم در روز برای گوانفاسین و متیل فنیدات بر اساس mg/m2 است. این یافته ها با گوانفاسین به تنهایی با 1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا متیل فنیدات به تنهایی با دوز 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد.

8.5 استفاده در سالمندان ایمنی و اثربخشی قرص های طولانی رهش گوانفاسین در بیماران سالمند ثابت نشده است.

8.6 نارسایی کلیوی ممکن است در بیمارانی که اختلال عملکرد کلیوی دارند کاهش دوز لازم باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی ممکن است لازم باشد دوز را در بیماران با اختلال قابل توجه عملکرد کبد کاهش دهید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 Mechanism of Action Guanfacine is a central alpha 2A -adrenergic receptor agonist. Guanfacine is not a central nervous system (CNS) stimulant. The mechanism of action of guanfacine in ADHD is not known.

12.2 Pharmacodynamics Guanfacine is a selective central alpha 2A -adrenergic receptor agonist in that it has a 15 to 20 times higher affinity for this receptor subtype than for the alpha 2B or alpha 2C subtypes. Guanfacine is a known antihypertensive agent. By stimulating central alpha 2A -adrenergic receptors, guanfacine reduces sympathetic nerve impulses from the vasomotor center to the heart and blood vessels. This results in a decrease in peripheral vascular resistance and a reduction in heart rate. In a thorough QT study, the administration of two dose levels of immediate-release guanfacine (4 mg and 8 mg) produced concentrations approximately 2 to 4 times the concentrations observed with the maximum recommended dose of guanfacine extended-release tablets of 0.12 mg/kg. Guanfacine was not shown to prolong the QTc interval to any clinically relevant extent.

12.3 Pharmacokinetics Absorption and Distribution Guanfacine is readily absorbed and approximately 70% bound to plasma proteins independent of drug concentration. After oral administration of guanfacine extended-release tablets the time to peak plasma concentration is approximately 5 hours in children and adolescents with ADHD. Immediate-release guanfacine and guanfacine extended-release tablets have different pharmacokinetic characteristics; dose substitution on a milligram per milligram basis will result in differences in exposure. A comparison across studies suggests that the C max is 60% lower and AUC 0-∞ 43% lower, respectively, for guanfacine extended-release tablets compared to immediate-release guanfacine. Therefore, the relative bioavailability of guanfacine extended-release tablets to immediate-release guanfacine is 58%. The mean pharmacokinetic parameters in adults following the administration of guanfacine extended-release tablets 1 mg once daily and immediate-release guanfacine 1 mg once daily are summarized in Table 15. Table 15: Comparison of Pharmacokinetics: Guanfacine Extended-Release Tablets vs. Immediate-Release Guanfacine in Adults Parameter Guanfacine Extended-Release Tablets 1 mg once daily (n=52) Immediate-release guanfacine 1 mg once daily (n=12) Note: Values are mean +/- SD, except for t max which is median (range) C max (ng/mL) 1.0 ± 0.3 2.5 ± 0.6 AUC 0-∞ (ng∙h/mL) 32 ± 9 56 ± 15 t max (h) 6.0 (4.0 – 8.0) 3.0 (1.5 – 4.0) t ½ (h) 18 ± 4 16 ± 3 Figure 1: Comparison of Pharmacokinetics: Guanfacine Extended-Release Tablets vs. Immediate-release guanfacine in Adults Exposure to guanfacine was higher in children (ages 6 to 12) compared to adolescents (ages 13 to 17) and adults. After oral administration of multiple doses of guanfacine extended-release tablets 4 mg, the C max was 10 ng/mL compared to 7 ng/mL and the AUC was 162 ng∙h/mL compared to 116 ng∙h/mL in children (ages 6 to 12) and adolescents (ages 13 to 17), respectively. These differences are probably attributable to the lower body weight of children compared to adolescents and adults. The pharmacokinetics were affected by intake of food when a single dose of guanfacine extended-release tablet 4 mg was administered with a high-fat breakfast. The mean exposure increased (C max ~75% and AUC~40%) compared to dosing in a fasted state. figure-1 Dose Proportionality Following administration of guanfacine extended-release tablets in single doses of 1 mg, 2 mg, 3 mg, and 4 mg to adults, C max and AUC 0-∞ of guanfacine were proportional to dose. Metabolism and Elimination In vitro studies with human liver microsomes and recombinant CYP's demonstrated that guanfacine was primarily metabolized by CYP3A4. In pooled human hepatic microsomes, guanfacine did not inhibit the activities of the major cytochrome P450 isoenzymes (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 or CYP3A4/5); guanfacine is also not an inducer of CYP3A, CYP1A2 and CYP2B6. Guanfacine is a substrate of CYP3A4/5 and exposure is affected by CYP3A4/5 inducers/inhibitors. Guanfacine inhibits MATE1 and OCT1, but does not inhibit BSEP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, or MATE2K. Guanfacine is a substrate of OCT1 and OCT2, but not BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, MATE1, or MATE2. Concomitant administration of guanfacine with OCT1 substrates might potentially increase the exposure of these OCT1 substrates. Studies in Specific Populations Renal Impairment The impact of renal impairment on the pharmacokinetics of guanfacine in children was not assessed. In adult patients with impaired renal function, the cumulative urinary excretion of guanfacine and the renal clearance diminished as renal function decreased. In patients on hemodialysis, the dialysis clearance was about 15% of the total clearance. The low dialysis clearance suggests that the hepatic elimination (metabolism) increases as renal function decreases. Hepatic Impairment The impact of hepatic impairment on PK of guanfacine in children was not assessed. Guanfacine in adults is cleared both by the liver and the kidney, and approximately 50% of the clearance of guanfacine is hepatic [see Hepatic Impairment (8.7) ] . Drug Interaction Studies Guanfacine is primarily metabolized by CYP3A4 and its plasma concentrations can be affected significantly by CYP3A4 inhibitors or inducers (Figure 2). Figure 2: Effect of Other Drugs on the Pharmacokinetics (PK) of Guanfacine Extended-Release Tablets Guanfacine does not significantly affect exposures of methylphenidate and lisdexamfetamine when coadministered (Figure 3). Figure 3: Effect of Guanfacine Extended-Release Tablets on the Pharmacokinetics (PK) of Other Drugs figure-2 figure-3