Guanfacine Er

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: افت فشار خون، برادی کاردی و سنکوپ [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] آرام بخش و خواب آلودگی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] ناهنجاری های هدایت قلبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی]] (5.4)] 6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ واکنش‌های جانبی مشاهده شد. در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده‌های شرح داده شده در زیر نشان‌دهنده مواجهه کارآزمایی بالینی با قرص‌های طولانی‌رهش گوانفاسین در ۲۸۲۵ بیمار است. این شامل 2330 بیمار از مطالعات تکمیل شده در کودکان و نوجوانان، سنین 6 تا 17 سال و 495 بیمار در مطالعات تکمیل شده در بزرگسالان داوطلب سالم است. میانگین مدت مواجهه 446 بیمار که قبلاً در دو مطالعه طولانی مدت 2 ساله با برچسب باز شرکت کرده بودند تقریباً 10 ماه بود. جدول 3 آزمایشات دوز ثابت: درصد بیمارانی که شایع ترین (≥5% و حداقل دو برابر میزان دارونما) عوارض جانبی در مطالعات با دوز ثابت 1 و 2 قرص طولانی مدت رهش گوانفاسین (میلی گرم) مدت واکنش نامطلوب دارونما (N=149) 1mg* (N=5mm) (N=61Nm) (151=N) 4 میلی گرم (151=N) همه دوزهای قرص گوانفاسین با رهش طولانی مدت (N=513) خواب آلودگی 11% 28% 30% 38% 51% 38% خستگی 3% 10% 13% 17% 15% فشار خون پایین 3% 8% 5% 7% 8% 7% سرگیجه 4% 5% 3% 7% 10% 6% بی حالی 3% 2% 3% 8% 7% 6% حالت تهوع 2% 7% 5% 5% 6% 6% 7% 6% كمترین 1% 6% خشكی دهان 1 میلی گرم مورد استفاده در مطالعه 2 برای بیماران با وزن بیش از 50 کیلوگرم تصادفی نشد. الف: اصطلاح خواب‌آلودگی شامل خواب‌آلودگی، آرام‌بخشی و پرخوابی می‌شود. ب: اصطلاح افت فشار خون شامل افت فشار خون، افت فشار خون دیاستولیک، افت فشار خون ارتواستاتیک، کاهش فشار خون، کاهش فشار خون دیاستولیک، کاهش فشار خون سیستولیک است. جدول 4: عوارض جانبی منجر به قطع (≥2٪ برای همه دوزهای قرص طولانی رهش Guanfacine و > میزان نسبت به دارونما) در مطالعات دوز ثابت 1 و 2 قرص طولانی رهش Guanfacine (mg) مدت واکنش نامطلوب دارونما (Ngm499) (Ngm4=1) (N=150) 3mg (N=151) 4mg (N=151) همه دوزهای قرص Guanfacine Extended-Release (N=513) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) کل بیماران 4 (3%) 2 (3%) 10 (7%) 15 (10%) 27 (18%) 54 (11%) خواب آلودگی 1 (1%) 2 (3%) 5 (3%) 6 (4%) 17 (11%) 30 (6%) خستگی 0 (0%) 0 (0%) 2 (1%) (1%) (3%) قطع در ≥ 2٪ در هر گروه دوزی اما این معیار را در همه دوزهای ترکیبی برآورده نمی کند: افت فشار خون (افت فشار خون، افت فشار خون دیاستولیک، افت فشار خون ارتواستاتیک، کاهش فشار خون، کاهش فشار خون دیاستولیک، کاهش فشار خون سیستولیک)، سردرد و سرگیجه. * کمترین دوز 1 میلی گرم مورد استفاده در مطالعه 2 برای بیماران با وزن بیش از 50 کیلوگرم تصادفی نبود. الف: اصطلاح خواب‌آلودگی شامل خواب‌آلودگی، آرام‌بخشی و پرخوابی می‌شود. جدول 5: سایر عوارض جانبی رایج (≥2% برای همه دوزهای قرص طولانی رهش Guanfacine و > میزان نسبت به دارونما) در مطالعات دوز ثابت 1 و 2 قرص طولانی رهش Guanfacine (mg) مدت واکنش نامطلوب دارونما (N=149*Ng) (N=149*Ng)1m 3 میلی گرم (151=N) 4 میلی گرم (151=N) همه دوزهای قرص گوانفاسین با رهش طولانی مدت (N=513) سردرد 19% 26% 25% 16% 28% 23% درد شکم 9% 10% 71% 11% 11% کاهش اشتها 4% 5% 4% 9% 6% 6% تحریک پذیری 4% 5% 8% 3% 7% 6% یبوست 1% 2% 2% 3% 4% 3% کابوس 0% 0% 0% 3% 2% 0% 2% 2% 2% یبوست Affect Labilityd 1% 2% 1% 3% 1% 2% عوارض جانبی ≥2% برای همه دوزهای قرص طولانی رهش گوانفاسین و > میزان در دارونما در هر گروه دوزی اما این معیار را در همه دوزهای ترکیبی برآورده نکرد: بی خوابی (بی خوابی، بی خوابی اولیه، بی خوابی میانی، بی خوابی پایانی، اختلال خواب)، استفراغ، اسهال، ناراحتی شکم/معده (ناراحتی شکمی، ناراحتی اپیگاستر، ناراحتی معده)، بثورات پوستی (بثورات پوستی، بثورات پوستی منتشر، راش پاپولاردی کاردیا، افزایش وزن سینه، دیاسپدیا، دیاسپ) برادی کاردی، آسم (آسم، برونکواسپاسم، خس خس سینه)، بیقراری، اضطراب (اضطراب، عصبی بودن)، آریتمی سینوسی، افزایش فشار خون (افزایش فشار خون، افزایش فشار خون دیاستولیک) و بلوک دهلیزی درجه یک. * کمترین دوز 1 میلی گرم مورد استفاده در مطالعه 2 برای بیماران با وزن بیش از 50 کیلوگرم تصادفی نبود. الف: اصطلاح درد شکم شامل درد شکم، درد شکم پایین، درد بالای شکم و حساسیت شکمی است. ب: اصطلاح کابوس شامل رویاهای غیرعادی، کابوس و وحشت خواب است. ج: اصطلاح شب ادراری شامل شب ادراری، شب ادراری و بی اختیاری ادرار می شود. د: اصطلاح تأثیر پذیری شامل بی ثباتی تأثیر و نوسانات خلقی است. کارآزمایی‌های دوز انعطاف‌پذیر تک‌تراپی جدول 6: درصد بیمارانی که شایع‌ترین (≥5% و حداقل دو برابر میزان دارونما) عوارض جانبی در تک‌تراپی مطالعه با دوز انعطاف‌پذیر 4 قرص Guanfacine با رهش طولانی مدت واکنش نامطلوب دارونما (N=112) AM (N=107) PM (N=107) قرص (N=221) خواب آلودگی 15% 57% 54% 56% درد شکم 7% 8% 19% 14% خستگی 3% 10% 11% 11% تحریک پذیری 3% 7% 7% 7% تهوع 1% 6% 5% 5% سرگیجه 3% 6% 4% 5% استفراغ 2% 7% 4% 5% فشار خون پایین 0% 6% 4% 5% كاهش اشتها 3% 6% 3% 2% 4% اصطلاح خواب‌آلودگی شامل خواب‌آلودگی، آرام‌بخشی و پرخوابی است. ب: اصطلاح درد شکم شامل درد شکم، درد شکم پایین، درد شکم فوقانی و حساسیت شکمی است. اصطلاح افت فشار خون شامل افت فشار خون، افت فشار خون دیاستولیک، افت فشار خون ارتواستاتیک، کاهش فشار خون، کاهش فشار خون دیاستولیک، کاهش فشار خون سیستولیک است. د: اصطلاح شب ادراری شامل شب ادراری، شب ادراری و بی اختیاری ادرار می شود. جدول 7: واکنش های نامطلوب منجر به قطع (≥2٪ برای همه دوزهای قرص طولانی رهش Guanfacine و > میزان نسبت به دارونما) در مطالعه با دوز انعطاف پذیر تک درمانی 4 قرص Guanfacine طولانی مدت واکنش نامطلوب دارونما (N=111=N7AM) دارونما (N=111=N7AM) قرص گوانفاسین با رهش طولانی مدت (N=221) n (%) n (%) n (%) n (%) کل بیماران 0 (0%) 8 (7%) 7 (6%) 15 (7%) خواب آلودگی 0 (0%) 4 (4%) 3 (3%) 7 (3%) عوارض جانبی منجر به قطع مصرف در ≥2% در هر گروه دوزی، اما این معیار را در همه دوزهای ترکیبی برآورده نکردند: خستگی الف: اصطلاح خواب‌آلودگی شامل خواب‌آلودگی، آرام‌بخشی و پرخوابی است. جدول 8: سایر عوارض جانبی رایج (≥2٪ برای همه دوزهای قرص طولانی رهش Guanfacine و > میزان نسبت به دارونما) در مطالعه دوز انعطاف پذیر تک درمانی 4 قرص Guanfacine با رهش طولانی مدت واکنش نامطلوب دارونما (N=112) AM (N=112) 14 PM (N=10) قرص با رهش طولانی مدت (N=221) سردرد 11% 18% 16% 17% بی خوابی 6% 8% 6% 7% اسهال 4% 4% 6% 5% بی حالی 0% 4% 3% 3% یبوست 2% 2% 4% 3% خشکی دهان 1% 3% 3% عوارض جانبی ≥2% برای همه دوزهای قرص طولانی رهش گوانفاسین و > میزان دارونما در هر گروه دوزی اما این معیار را در همه دوزهای ترکیبی برآورده نمی کند: بر ناتوانی (بی ثباتی، نوسانات خلقی)، افزایش وزن، سنکوپ/از دست دادن هوشیاری (از دست دادن هوشیاری، پیش سنکوپ، سنکوپ)، سوء هاضمه، تاکی کاردی (تاکی کاردی، تاکی کاردی سینوسی) و برادی کاردی (برادی کاردی، برادی کاردی سینوسی) تاثیر می گذارد. الف: اصطلاح بی خوابی شامل بی خوابی، بی خوابی اولیه، بی خوابی میانی، بی خوابی پایانی و اختلال خواب است. جدول 9: درصد بیمارانی که شایع‌ترین آنها را تجربه می‌کنند (≥ 5% و حداقل دوبرابر میزان دارونما) عوارض جانبی در تک‌تراپی مطالعه با دوز انعطاف‌پذیر 5 دوره واکنش نامطلوب دارونما (N=155) همه دوزهای قرص گوانفاسین با رهش طولانی مدت (N=155) 2%3omn% Somnol 13% فشار خون بالا 3% 9% خشکی دهان 0% 8% سرگیجه وضعیتی 2% 5% برادی کاردیاد 0% 5% الف: اصطلاح خواب‌آلودگی شامل خواب‌آلودگی، آرام‌بخشی و پرخوابی است. ب: اصطلاح بی خوابی شامل بی خوابی، بی خوابی اولیه، بی خوابی میانی، بی خوابی پایانی و اختلال خواب است. ج: اصطلاح افت فشار خون شامل افت فشار خون، افت فشار خون دیاستولیک، افت فشار خون ارتواستاتیک، کاهش فشار خون، کاهش فشار خون دیاستولیک، کاهش فشار خون سیستولیک است. د: اصطلاح برادی کاردی شامل برادی کاردی و برادی کاردی سینوسی است. در هیچ یک از گروه‌های درمانی هیچ واکنش نامطلوب ≥2 درصدی وجود نداشت که منجر به قطع مصرف در مطالعه با دوز انعطاف‌پذیر تک‌تراپی شود (مطالعه 5). جدول 10: سایر عوارض جانبی رایج (≥2% برای همه دوزهای قرص طولانی رهش Guanfacine و > میزان نسبت به دارونما) در مطالعه دوز انعطاف پذیر تک درمانی 5 قرص Guanfacine Extended-Release Term Reaction Relance Placebo (N=155) همه دوزهای Ex15-Guanfacin سردرد 18% 27% خستگی 12% 22% سرگیجه 10% 16% کاهش اشتها 14% 15% درد شکم 8% 12% تحریک پذیری 4% 7% اضطراب 3% 5% راشک 1% 3% یبوست 0% 3% افزایش وزن 2% 3% ناراحتی شکم/معده 1% 2% خارش 1% 2% عوارض جانبی ≥2% برای همه دوزهای قرص افزایش یافته در هر گروه دوزی، اما در همه دوزهای ترکیبی این معیار را برآورده نکرد: تهوع، اسهال، استفراغ و افسردگی (خلق افسرده، افسردگی، علائم افسردگی). الف: اصطلاح درد شکم شامل درد شکم، درد شکم پایین، درد بالای شکم و حساسیت شکمی است. ب: اصطلاح اضطراب شامل اضطراب و عصبیت است. ج: اصطلاح راش شامل راش، راش ژنرالیزه و راش پاپولار است. د: اصطلاح ناراحتی شکم/معده شامل ناراحتی شکمی، ناراحتی اپی گاستر و ناراحتی معده است. جدول آزمایشی کمکی 11: درصد بیمارانی که شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (≥5% و حداقل دو برابر بیشتر از دارونما) را در مطالعه کمکی کوتاه‌مدت 3 قرص طولانی‌مدت رهش Guanfacine + محرک مدت واکنش نامطلوب دارونما + محرک (N=153) 15 AM (N=15) AM (N=15) (N=302) خواب آلودگي 7% 18% 18% 18% بي خوابي 6% 10% 14% 12% درد شكم 3% 8% 12% 10% خستگي 3% 12% 7% 10% سرگيجه 4% 10% 5% 8% کاهش اشتها 4% 7% 8% 7% تهوع 3% 3% 7% 5% الف: اصطلاح خواب آلودگی شامل خواب آلودگی، آرامبخشی و پرخوابی است. ب: اصطلاح بی خوابی شامل بی خوابی، بی خوابی اولیه، بی خوابی میانی، بی خوابی پایانی و اختلال خواب است. ج: اصطلاح درد شکم شامل درد شکم، درد شکم پایین، درد بالای شکم و حساسیت شکمی است. هیچ واکنش نامطلوب ≥2٪ در هیچ گروه درمانی وجود نداشت که منجر به قطع در مطالعه کمکی کوتاه مدت شود (مطالعه 3). جدول 12: سایر عوارض جانبی رایج (≥2٪ برای همه دوزهای قرص طولانی رهش Guanfacine و > میزان نسبت به دارونما) در مطالعه تکمیلی کوتاه مدت 3 قرص طولانی مدت Guanfacine + دارونما با مدت واکنش نامطلوب محرک (N=153) (N=153N5) قرص Guanfacine Extended-Release (N=302) سردرد 13% 21% 21% 21% اسهال 1% 4% 3% 4% فشار خون 0% 4% 2% 3% یبوست 0% 2% 3% 2% تاثیر می گذارد لابلیبی 1% 3% 2% 2% خشکی دهان 0% 1% 3% 2% برادی کاردیاک 0% 1% 3% 2% سرگیجه وضعیتی 0% 1% 3% 2% راشد 1% 1% 1% 21% NR 2% تاکی کاردیاف 1% 2% 1% 2% عوارض جانبی ≥2% برای همه دوزهای قرص طولانی رهش گوانفاسین و > میزان در دارونما در هر گروه دوزی اما این معیار را در همه دوزهای ترکیبی برآورده نکرد: تحریک پذیری، استفراغ، آسم (آسم، برونکواسپاسم، خس خس سینه)، و شب ادراری (شب ادراری، شب ادراری، بی اختیاری ادرار). الف: اصطلاح افت فشار خون شامل افت فشار خون، افت فشار خون دیاستولیک، افت فشار خون ارتواستاتیک، کاهش فشار خون، کاهش فشار خون دیاستولیک، کاهش فشار خون سیستولیک است. ب: اصطلاح تأثیر پذیری شامل بی ثباتی تأثیر و نوسانات خلقی است. ج: اصطلاح برادی کاردی شامل برادی کاردی و برادی کاردی سینوسی است. د: اصطلاح راش شامل راش، راش ژنرالیزه و راش پاپولار است. ه: اصطلاح کابوس شامل رویاهای غیرعادی، کابوس و وحشت خواب است. f: اصطلاح تاکی کاردی شامل تاکی کاردی و تاکی کاردی سینوسی می شود. تأثیرات بر فشار خون و ضربان قلب در کارآزمایی‌های کنترل‌شده، کوتاه‌مدت و تک‌درمانی اطفال (مطالعات 1 و 2)، حداکثر میانگین تغییرات فشار خون سیستولیک نشسته، فشار خون دیاستولیک و نبض از سطح پایه، 5.4- میلی‌متر جیوه، 3.4- میلی‌متر جیوه، و 5.5- (هر هفته بعد از هر ضربان در دقیقه، به ترتیب برای هر بار هدف می‌رسد). دوز). برای دوزهای ثابت مربوطه 1 میلی گرم در روز، 2 میلی گرم در روز، 3 میلی گرم در روز یا 4 میلی گرم در روز، حداکثر میانگین تغییرات در فشار خون سیستولیک نشسته 4.3- میلی متر جیوه، -5.5 میلی متر جیوه، -5.4 میلی متر جیوه و -8.2 میلی متر جیوه بود. برای این دوزهای ثابت مربوطه، حداکثر میانگین تغییرات فشار خون دیاستولیک نشسته 3.4- میلی متر جیوه، -3.3 میلی متر جیوه، -4.4 میلی متر جیوه و -5.4 میلی متر جیوه بود. برای این دوزهای ثابت مربوطه، حداکثر میانگین تغییرات در نبض نشسته -4.8 bpm، -3.1 bpm، -6.5 bpm و -8.6 bpm بود. کاهش فشار خون و ضربان قلب معمولاً کم و بدون علامت بود. با این حال، افت فشار خون و برادی کاردی ممکن است رخ دهد. افت فشار خون به عنوان یک واکنش نامطلوب برای 7 درصد از گروه قرص های طولانی رهش گوانفاسین و 3 درصد از گروه دارونما گزارش شد. این شامل افت فشار خون ارتواستاتیک است که برای 1% از گروه قرص‌های طولانی‌رهش گوانفاسین و هیچ‌یک در گروه دارونما گزارش شده است. این یافته‌ها عموماً در کارآزمایی‌های دوز انعطاف‌پذیر تک‌تراپی مشابه بودند (مطالعات 4 و 5). در کارآزمایی کمکی، افت فشار خون (3٪) و برادی کاردی (2٪) در بیماران تحت درمان با قرص های رهش طولانی گوانفاسین در مقایسه با هیچ یک در گروه دارونما مشاهده شد. در مطالعات طولانی مدت و بدون برچسب (میانگین قرار گرفتن در معرض حدود 10 ماه)، حداکثر کاهش فشار خون سیستولیک و دیاستولیک در ماه اول درمان رخ داد. کاهش در طول زمان کمتر مشخص بود. سنکوپ در 1% از بیماران کودکان در برنامه بالینی رخ داد. اکثر این موارد در مطالعات طولانی مدت و با برچسب باز رخ داده است. قطع درمان فشار خون و نبض ممکن است به دنبال قطع قرص رهش طولانی گوانفاسین بالاتر از مقادیر پایه افزایش یابد. در پنج مطالعه روی کودکان و نوجوانان [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]، افزایش میانگین فشار خون سیستولیک و دیاستولیک به طور متوسط ​​تقریباً 3 میلی‌متر جیوه و افزایش ضربان قلب به‌طور متوسط ​​5 ضربه در دقیقه بالاتر از سطح اولیه اولیه پس از قطع مصرف قرص‌های طولانی رهش گوانفاسین مشاهده شد. در یک مطالعه حفظ اثربخشی، افزایش فشار خون و ضربان قلب بالاتر از سطح پایه به آرامی در طول دوره پیگیری کاهش یافت که بین 3 تا 26 هفته پس از دوز نهایی بود. میانگین زمان تخمینی برای بازگشت به حالت اولیه بین شش تا دوازده ماه بود. در این مطالعه، افزایش فشار خون و نبض جدی یا مرتبط با عوارض جانبی در نظر گرفته نشد. با این حال، افراد ممکن است افزایش بیشتری نسبت به تغییرات میانگین داشته باشند. در تجربه پس از بازاریابی، به دنبال قطع ناگهانی قرص های طولانی رهش گوانفاسین، فشار خون برگشتی و آنسفالوپاتی فشار خون بالا گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. تأثیرات بر قد، وزن و شاخص توده بدنی (BMI) بیمارانی که قرص‌های رهش طولانی‌مدت گوانفاسین مصرف می‌کنند رشد مشابهی را در مقایسه با داده‌های هنجاری نشان دادند. بیمارانی که قرص‌های طولانی‌رهش گوانفاسین مصرف می‌کردند، در مقایسه با بیمارانی که دارونما در یک دوره درمانی مشابه دریافت می‌کردند، میانگین افزایش وزن 0.5 کیلوگرمی داشتند. بیمارانی که قرص های طولانی رهش گوانفاسین را برای حداقل 12 ماه دریافت کردند، در مطالعات برچسب باز به طور متوسط ​​8 کیلوگرم وزن و 8 سانتی متر (3 اینچ) افزایش قد داشتند. قد، وزن و صدک BMI در بیماران در 12 ماه در مطالعات طولانی مدت در مقایسه با زمانی که آنها شروع به دریافت قرص طولانی رهش گوانفاسین کردند ثابت ماند. سایر عوارض جانبی مشاهده شده در مطالعات بالینی جدول 13 شامل عوارض جانبی اضافی مشاهده شده در مطالعات بالینی کوتاه مدت، کنترل شده با دارونما و بلندمدت با برچسب باز است که در جای دیگری در بخش 6.1 ذکر نشده است و بر اساس سیستم اندام فهرست شده است. جدول 13: سایر عوارض جانبی مشاهده شده در مطالعات بالینی واکنش نامطلوب سیستم بدن واکنش نامطلوب قلبی بلوک دهلیزی - بطنی استنی عمومی، درد قفسه سینه اختلالات سیستم ایمنی اختلالات حساسیت بیش از حد بررسی‌ها افزایش آلانین آمینو ترانسفراز سیستم عصبی تشنج کلیوی افزایش دفعات ادراری فشار خون عروقی، رنگ پریدگی پس از علامت‌گذاری عوارض 6.2 بوده است. در طول استفاده پس از تایید گوانفاسین شناسایی شد. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. رویدادهای کمتر متداول و احتمالاً مرتبط با گوانفاسین که در مطالعه پس از بازاریابی مشاهده شد و/یا به طور خود به خود گزارش شد، که در بخش 6.1 گنجانده نشده است، عبارتند از: کلی: ادم، ضعف، لرزش قلبی عروقی: تپش قلب، تاکی کاردی، فشار خون برگشتی، فشار خون بالا، انسفالوپاتی پرفشاری خون: پارگی انسفالوپاتی مرکزی تاری دید سیستم اسکلتی- عضلانی: آرترالژی، گرفتگی عضلات پا، درد پا، میالژی روانپزشکی: گیجی، توهمات دستگاه تناسلی، مردانه: اختلال نعوظ دستگاه تنفسی: تنگی نفس پوست و ضمائم: آلوپسی، درماتیت، درماتیت لایه بردار، خارش، بثورات پوستی حس های خاص: تغییر طعم:

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری در دوران بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروهای ADHD از جمله قرص‌های طولانی رهش گوانفاسین قرار می‌گیرند، بررسی می‌کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت ملی بارداری برای داروهای ADHD به شماره 1-866-961-2388 ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده‌های موجود با گوانفاسین طی دهه‌ها استفاده در زنان باردار، خطر ابتلا به نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را شناسایی نکرده است. با این حال، استفاده از گوانفاسین در زنان باردار در این مدت نادر بوده است. در مطالعات تولید مثل حیوانی، خرگوش‌ها و موش‌هایی که به ترتیب در معرض 3 و 4 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) قرار گرفتند، هیچ پیامد نامطلوبی را نشان ندادند. با این حال، دوزهای بالاتر با کاهش بقای جنین و سمیت مادر همراه بود (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. مطالعات تولید مثل داده های حیوانی روی موش ها نشان داده است که گوانفاسین از جفت عبور می کند. با این حال، تجویز گوانفاسین به خرگوش ها و موش ها در طول اندام زایی در 3 (خرگوش) و 4 (رت) برابر MRHD 0.12 mg/kg/day بر اساس mg/m2 منجر به هیچ شواهدی مبنی بر آسیب به جنین نشد. دوزهای بالاتر (13.5 برابر MRHD در خرگوش و موش صحرایی) با کاهش بقای جنین و سمیت مادری همراه بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود گوانفاسین در شیر انسان یا اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود وجود ندارد. اثرات آن بر تولید شیر نیز ناشناخته است. گوانفاسین در شیر موش های شیرده وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). اگر دارویی در شیر حیوانات وجود داشته باشد، احتمال دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. اگر نوزادی از طریق شیر مادر در معرض گوانفاسین قرار گرفت، علائم افت فشار خون و برادی کاردی مانند آرام‌بخشی، بی‌حالی و تغذیه نامناسب را بررسی کنید (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به قرص‌های طولانی رهش گوانفاسین و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از قرص‌های طولانی رهش گوانفاسین یا بیماری زمینه‌ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی شیرخواران شیردهی را که از طریق شیر مادر در معرض گوانفاسین قرار می‌گیرند از نظر آرام‌بخشی، بی‌حالی و تغذیه نامناسب کنترل کنید. داده ها گوانفاسین در شیر مادر موش های شیرده با غلظتی قابل مقایسه با غلظت مشاهده شده در خون دفع می شود، اما زمانی که به دنبال یک دوز خوراکی منفرد 5 میلی گرم بر کیلوگرم تجویز می شود، اندکی کمتر از غلظت در پلاسما است. غلظت دارو در شیر حیوان لزوماً غلظت دارو در شیر انسان را پیش بینی نمی کند.

8.4 Pediatric Use Safety and efficacy of guanfacine extended-release tablets in pediatric patients less than 6 years of age have not been established. The efficacy of guanfacine extended-release tablets was studied for the treatment of ADHD in five controlled monotherapy clinical trials (up to 15 weeks in duration), one randomized withdrawal study and one controlled adjunctive trial with psychostimulants (8 weeks in duration) in children and adolescents ages 6 to 17 who met DSM-IV® criteria for ADHD [see ADVERSE REACTIONS (6) and CLINICAL STUDIES (14)]. Animal Data In studies in juvenile rats, guanfacine alone produced a slight delay in sexual maturation in males and females at 2 to 3 times the maximum recommended human dose (MRHD). Guanfacine in combination with methylphenidate produced a slight delay in sexual maturation and decreased growth as measured by a decrease in bone length in males at a dose of guanfacine comparable to the MRHD and a dose of methylphenidate approximately 4 times the MRHD. In a study where juvenile rats were treated with guanfacine alone from 7 to 59 days of age, development was delayed as indicated by a slight delay in sexual maturation and decreased body weight gain in males at 2 mg/kg/day and in females at 3 mg/kg/day. The No Adverse Effect Level (NOAEL) for delayed sexual maturation was 1 mg/kg/day, which is equivalent to the MRHD of 4 mg/day, on a mg/m2 basis. The effects on fertility were not evaluated in this study. In a study where juvenile rats were treated with guanfacine in combination with methylphenidate from 7 to 59 days of age, a decrease in ulna bone length and a slight delay in sexual maturation were observed in males given 1 mg/kg/day of guanfacine in combination with 50 mg/kg/day of methylphenidate. The NOAELs for these findings were 0.3 mg/kg of guanfacine in combination with 16 mg/kg/day of methylphenidate, which are equivalent to 0.3 and 1.4 times the MRHD of 4 mg/day and 54 mg/day for guanfacine and methylphenidate, respectively, on a mg/m2 basis. These findings were not observed with guanfacine alone at 1 mg/kg/day or methylphenidate alone at 50 mg/kg/day.

8.5 Geriatric Use The safety and efficacy of guanfacine extended-release tablets in geriatric patients have not been established.

8.6 Renal Impairment It may be necessary to reduce the dosage in patients with significant impairment of renal function [see CLINICAL PHARMACOLOGY (12.3)].

8.7 Hepatic Impairment It may be necessary to reduce the dosage in patients with significant impairment of hepatic function [see CLINICAL PHARMACOLOGY (12.3)].

12.1 Mechanism of Action Guanfacine is a central alpha2A-adrenergic receptor agonist. Guanfacine is not a central nervous system (CNS) stimulant. The mechanism of action of guanfacine in ADHD is not known.

12.2 Pharmacodynamics Guanfacine is a selective central alpha2A-adrenergic receptor agonist in that it has a 15 to 20 times higher affinity for this receptor subtype than for the alpha2B or alpha2C subtypes. Guanfacine is a known antihypertensive agent. By stimulating central alpha2A-adrenergic receptors, guanfacine reduces sympathetic nerve impulses from the vasomotor center to the heart and blood vessels. This results in a decrease in peripheral vascular resistance and a reduction in heart rate. In a thorough QT study, the administration of two dose levels of immediate-release guanfacine (4 mg and 8 mg) produced concentrations approximately 2 to 4 times the concentrations observed with the maximum recommended dose of guanfacine extended-release tablets of 0.12 mg/kg. Guanfacine was not shown to prolong the QTc interval to any clinically relevant extent.

12.3 Pharmacokinetics Absorption and Distribution Guanfacine is readily absorbed and approximately 70% bound to plasma proteins independent of drug concentration. After oral administration of guanfacine extended-release tablets the time to peak plasma concentration is approximately 5 hours in children and adolescents with ADHD. Immediate-release and extended-release guanfacine have different pharmacokinetic characteristics; dose substitution on a milligram per milligram basis will result in differences in exposure. A comparison across studies suggests that the Cmax is 60% lower and AUC0-∞ 43% lower, respectively, for the extended-release compared to immediate-release guanfacine. Therefore, the relative bioavailability of the extended-release to immediate-release guanfacine is 58%. The mean pharmacokinetic parameters in adults following the administration of guanfacine extended-release tablets 1 mg once daily and immediate-release guanfacine 1mg once daily are summarized in Table 15. Table 15: Comparison of Pharmacokinetics: Guanfacine Extended-Release vs. Immediate-Release Guanfacine in Adults Parameter Guanfacine Extended-Release 1 mg once daily (n=52) Immediate-Release guanfacine 1 mg once daily (n=12) Cmax (ng/mL) 1.0 ± 0.3 2.5 ± 0.6 AUC0-∞ (ng·h/mL) 32 ± 9 56 ± 15 tmax (h) 6.0 (4.0 to 8.0) 3.0 (1.5 to 4.0) t½ (h) 18 ± 4 16 ± 3 Note: Values are mean +/- SD, except for tmax which is median (range) Figure 1: Comparison of Pharmacokinetics: Guanfacine Extended-Release vs. Immediate-Release Guanfacine in Adults [Figure-1] Exposure to guanfacine was higher in children (ages 6 to 12) compared to adolescents (ages 13 to 17) and adults. After oral administration of multiple doses of guanfacine extended-release tablets 4 mg, the Cmax was 10 ng/mL compared to 7 ng/mL and the AUC was 162 ng·h/mL compared to 116 ng·h/mL in children (ages 6 to 12) and adolescents (ages 13 to 17), respectively. These differences are probably attributable to the lower body weight of children compared to adolescents and adults. The pharmacokinetics were affected by intake of food when a single dose of guanfacine extended-release tablets 4 mg was administered with a high-fat breakfast. The mean exposure increased (Cmax ~75% and AUC ~40%) compared to dosing in a fasted state. Dose Proportionality Following administration of guanfacine extended-release tablets in single doses of 1 mg, 2 mg, 3 mg, and 4 mg to adults, Cmax and AUC0-∞ of guanfacine were proportional to dose. Metabolism and Elimination In vitro studies with human liver microsomes and recombinant CYP’s demonstrated that guanfacine was primarily metabolized by CYP3A4. In pooled human hepatic microsomes, guanfacine did not inhibit the activities of the major cytochrome P450 isoenzymes (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 or CYP3A4/5); guanfacine is also not an inducer of CYP3A, CYP1A2 and CYP2B6. Guanfacine is a substrate of CYP3A4/5 and exposure is affected by CYP3A4/5 inducers/inhibitors. Guanfacine inhibits MATE1 and OCT1, but does not inhibit BSEP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, or MATE2K. Guanfacine is a substrate of OCT1 and OCT2, but not BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, MATE1, or MATE2. Concomitant administration of guanfacine with OCT1 substrates might potentially increase the exposure of these OCT1 substrates. Studies in Specific Populations Renal Impairment The impact of renal impairment on the pharmacokinetics of guanfacine in children was not assessed. In adult patients with impaired renal function, the cumulative urinary excretion of guanfacine and the renal clearance diminished as renal function decreased. In patients on hemodialysis, the dialysis clearance was about 15% of the total clearance. The low dialysis clearance suggests that the hepatic elimination (metabolism) increases as renal function decreases. Hepatic Impairment The impact of hepatic impairment on PK of guanfacine in children was not assessed. Guanfacine in adults is cleared both by the liver and the kidney, and approximately 50% of the clearance of guanfacine is hepatic [see HEPATIC IMPAIRMENT (8.7)]. Drug Interaction Studies Guanfacine is primarily metabolized by CYP3A4 and its plasma concentrations can be affected significantly by CYP3A4 inhibitors or inducers (Figure 2). Figure 2: Effect of Other Drugs on the Pharmacokinetics (PK) of Guanfacine Extended-Release Tablets [Figure-2] Guanfacine does not significantly affect exposures of methylphenidate and lisdexamfetamine when coadministered (Figure 3). Figure 3: Effect of Guanfacine Extended-Release Tablets on the Pharmacokinetics (PK) of Other Drugs [Figure-3]