هالوبتازول پروپیونات و تازاروتن

نمای کلی

ماده موثره: هالوبتازول پروپیونات، تازاروتن
طبقه‌بندی دارویی: رتینوئید
ساختار شیمیایی: رتینوئیدها
راه مصرف: موضوعی
تاریخ برچسب: 2020-01-01

موارد مصرف

لوسیون DUOBRII (هالوبتازول پروپیونات و تازاروتن)، 0.01%/0.045% برای درمان موضعی پسوریازیس پلاکی در بزرگسالان نشان داده شده است. لوسیون DUOBRII ترکیبی از هالوبتازول پروپیونات و تازاروتن است که برای درمان موضعی پسوریازیس پلاکی در بزرگسالان نشان داده شده است. (1)

دوز و روش مصرف

یک لایه نازک از لوسیون DUOBRII را یک بار در روز بمالید تا فقط نواحی آسیب دیده را بپوشاند و به آرامی بمالید. اگر قبل از استفاده از حمام یا دوش گرفته شود، قبل از استفاده از لوسیون، پوست باید خشک شود. دوز کل نباید از حدود 50 گرم در هفته تجاوز کند زیرا این دارو ممکن است محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (HPA) را سرکوب کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. با پانسمان های انسدادی استفاده نکنید مگر اینکه توسط پزشک تجویز شده باشد. پس از رسیدن به کنترل، درمان را قطع کنید. از استفاده از لوسیون DUOBRII بر روی صورت، کشاله ران یا زیر بغل خودداری کنید. لوسیون DUOBRII برای استفاده خوراکی، چشمی یا داخل واژینال نیست.

یک لایه نازک از لوسیون DUOBRII را یک بار در روز به مناطق آسیب دیده بمالید. (2)
برای استفاده خوراکی، چشمی یا داخل واژینال نیست. (2)

اشکال و قدرت‌های دارویی

لوسیون، 0.01٪/0.045٪ هر گرم لوسیون DUOBRII حاوی 0.1 میلی گرم (0.01٪) هالوبتازول پروپیونات و 0.45 میلی گرم (0.045٪) تازاروتن در یک لوسیون سفید تا مایل به سفید است. لوسیون 0.01%/0.045% (3) هر گرم لوسیون DUOBRII حاوی 0.1 میلی گرم (0.01%) هالوبتازول پروپیونات و 0.45 میلی گرم (0.045%) تازاروتن است. (3)

موارد منع مصرف

لوسیون DUOBRII در بارداری منع مصرف دارد (4.1، 8.1)

4.1 لوسیون بارداری DUOBRI در بارداری منع مصرف دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

هشدارها و احتیاط‌ها

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

خطر جنینی: لوسیون DUOBRII حاوی تازاروتن است که یک ماده تراتوژن است. در زنان دارای پتانسیل باروری، طی 2 هفته قبل از شروع درمان، تست حاملگی منفی را دریافت کنید و به بیماران توصیه کنید که از روش موثر پیشگیری از بارداری در طول درمان استفاده کنند. (5.1)
ممکن است سرکوب برگشت پذیر محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (HPA) با پتانسیل نارسایی گلوکوکورتیکواستروئید در حین یا بعد از درمان رخ دهد. (5.2)
اثرات سیستمیک کورتیکواستروئیدهای موضعی نیز ممکن است شامل سندرم کوشینگ، هیپرگلیسمی و گلوکوزوری باشد. (5.2)
جذب سیستمیک ممکن است نیاز به ارزیابی برای سرکوب محور HPA داشته باشد. (5.2)
استفاده از کورتیکواستروئیدهای قوی در نواحی بزرگ، برای مدت طولانی، تحت پانسمان انسدادی، یا روی یک مانع پوستی تغییر یافته ممکن است قرار گرفتن در معرض سیستمیک را افزایش دهد. (5.2)
عوارض جانبی موضعی: عوارض جانبی موضعی ممکن است شامل آتروفی، استریا، تلانژکتازی و فولیکولیت باشد. در صورت بروز این اثرات، حداقل تا زمانی که یکپارچگی پوست بازیابی شود، مصرف را قطع کنید. لوسیون DUOBRII نباید روی پوست های اگزمایی استفاده شود، زیرا ممکن است باعث تحریک شدید شود. (5.3)
حساسیت به نور و خطر آفتاب سوختگی: از قرار گرفتن در معرض نور خورشید، لامپ های خورشیدی و شرایط آب و هوایی شدید خودداری کنید. در صورتی که بیمار از داروهایی که به عنوان حساس کننده به نور شناخته می شوند نیز مصرف می کند، لوسیون DUOBRII باید با احتیاط تجویز شود. (5.4)
عوارض جانبی چشمی: استفاده از کورتیکواستروئیدهای موضعی ممکن است خطر آب مروارید ساب کپسولی خلفی و گلوکوم را افزایش دهد. در صورت بروز علائم بینایی، ارجاع به چشم پزشک را در نظر بگیرید (5.5).

5.1 خطر جنینی بر اساس داده های حاصل از مطالعات تولید مثل حیوانی، فارماکولوژی رتینوئید، و پتانسیل جذب سیستمیک، لوسیون DUOBRII ممکن است هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود و در دوران بارداری منع مصرف دارد. تازاروتن تراتوژن است و مشخص نیست که چه سطحی از مواجهه برای تراتوژنیسیته در انسان مورد نیاز است [به موارد منع مصرف (4)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. تازاروتن اثرات تراتوژنیک و رشدی مرتبط با رتینوئیدها را پس از تجویز موضعی یا سیستمیک در موش‌ها و خرگوش‌ها ایجاد می‌کند [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. تست بارداری را در عرض 2 هفته قبل از درمان با لوسیون DUOBRII انجام دهید. درمان با لوسیون DUOBRII را در طول دوره قاعدگی شروع کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با لوسیون درمانی DUOBRII از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1 و 8.3) مراجعه کنید].

5.2 سرکوب محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (HPA) و سایر اثرات ناخواسته گلوکوکورتیکوئیدی سیستمیک لوسیون DUOBRII حاوی پروپیونات هالوبتازول، یک کورتیکواستروئید است و نشان داده شده است که هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (HPA) را سرکوب می کند. اثرات سیستمیک کورتیکواستروئیدهای موضعی ممکن است شامل سرکوب برگشت پذیر محور HPA با پتانسیل نارسایی گلوکوکورتیکواستروئید باشد. این ممکن است در طول درمان یا پس از قطع درمان کورتیکواستروئید موضعی رخ دهد. پتانسیل سرکوب محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (HPA) با لوسیون DUOBRII در مطالعه ای بر روی 20 فرد بزرگسال مبتلا به پسوریازیس پلاکی متوسط تا شدید که 20 درصد از سطح بدن آنها را درگیر می کرد، مورد ارزیابی قرار گرفت. افراد یک بار در روز به مدت 8 هفته تحت درمان قرار گرفتند و از نظر سرکوب محور HPA در هفته های 4 و 8 مورد ارزیابی قرار گرفتند. سرکوب محور HPA در 3 نفر از 20 نفر (15%) در هفته 4 رخ داد و هیچ یک (0%) از این 20 نفر سرکوب محور HPA در هفته 28 به دلیل پتانسیل جذب سیستمیک، استفاده از کورتیکواستروئیدهای موضعی، از جمله لوسیون DUOBRII، ممکن است نیاز داشته باشد که بیماران به طور دوره ای برای شواهدی از سرکوب محور HPA مورد ارزیابی قرار گیرند. عواملی که بیمار را مستعد استفاده از کورتیکواستروئید موضعی به سرکوب محور HPA می کند شامل استفاده از کورتیکواستروئیدهای قوی تر، استفاده در سطوح وسیع، استفاده انسدادی، استفاده بر روی یک مانع پوستی تغییر یافته، استفاده همزمان از چندین فرآورده حاوی کورتیکواستروئید، نارسایی کبدی و سن جوان است. آزمایش تحریک هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک (ACTH) ممکن است در ارزیابی بیماران از نظر سرکوب محور HPA مفید باشد. اگر سرکوب محور HPA مستند شده است، سعی کنید دارو را به تدریج قطع کنید یا دفعات مصرف را کاهش دهید. تظاهرات نارسایی آدرنال ممکن است به کورتیکواستروئیدهای سیستمیک مکمل نیاز داشته باشد. بازیابی عملکرد محور HPA معمولاً با قطع کورتیکواستروئیدهای موضعی سریع و کامل است. اثرات سیستمیک کورتیکواستروئیدهای موضعی نیز ممکن است شامل سندرم کوشینگ، هیپرگلیسمی و گلوکوزوری باشد. استفاده همزمان از بیش از یک فرآورده حاوی کورتیکواستروئید ممکن است کل مواجهه سیستمیک با کورتیکواستروئیدهای موضعی را افزایش دهد. بیماران اطفال ممکن است بیشتر از بزرگسالان مستعد سمیت سیستمیک ناشی از استفاده از کورتیکواستروئیدهای موضعی باشند، زیرا نسبت سطح به توده بدن آنها بیشتر است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید].

5.3 عوارض جانبی موضعی عوارض جانبی موضعی ممکن است شامل آتروفی، استریا، تلانژکتازی، فولیکولیت و درماتیت تماسی باشد. برخی از عوارض جانبی موضعی ممکن است برگشت ناپذیر باشند. اگر این عوارض جانبی رخ داد، دارو را حداقل تا زمانی که یکپارچگی پوست بازیابی شود قطع کنید. اگر درماتیت تماسی آلرژیک شناسایی شد، درمان را از سر نگیرید. از استفاده از لوسیون DUOBRII بر روی پوست اگزمایی خودداری کنید، زیرا ممکن است باعث تحریک شدید شود.

5.4 حساسیت به نور و خطر آفتاب سوختگی به دلیل افزایش حساسیت به سوختگی، از قرار گرفتن در معرض نور خورشید (از جمله لامپ های خورشیدی) باید اجتناب شود مگر اینکه از نظر پزشکی ضروری تشخیص داده شود و در چنین مواردی، قرار گرفتن در معرض نور باید در طول استفاده از لوسیون DUOBRII به حداقل برسد. هنگام استفاده از لوسیون DUOBRII باید به بیماران آموزش داده شود که از کرم های ضد آفتاب و لباس های محافظ استفاده کنند. به بیماران مبتلا به آفتاب سوختگی باید توصیه شود که تا بهبودی کامل از لوسیون DUOBRII استفاده نکنند. بیمارانی که ممکن است به دلیل شغل خود در معرض نور خورشید قرار بگیرند و آن دسته از بیمارانی که حساسیت ذاتی به نور خورشید دارند باید هنگام استفاده از لوسیون DUOBRII احتیاط کنند. لوسیون DUOBRII باید با احتیاط تجویز شود اگر بیمار از داروهایی که به عنوان حساسیت به نور شناخته می شوند (مانند تیازیدها، تتراسایکلین ها، فلوروکینولون ها، فنوتیازین ها، سولفونامیدها) نیز مصرف می کند، زیرا احتمال افزایش حساسیت به نور وجود دارد.

5.5 عوارض جانبی چشمی استفاده از کورتیکواستروئیدهای موضعی ممکن است خطر آب مروارید ساب کپسولی خلفی و گلوکوم را افزایش دهد. آب مروارید و گلوکوم پس از فروش با استفاده از محصولات کورتیکواستروئیدی موضعی گزارش شده است. به بیماران توصیه کنید هر گونه علائم بصری را گزارش کنند و برای ارزیابی به چشم پزشک مراجعه کنند.

5.6 عفونت های پوستی همزمان در صورت وجود یا ایجاد عفونت پوستی از یک عامل ضد میکروبی مناسب استفاده کنید. اگر پاسخ مطلوب فوراً رخ نداد، استفاده از لوسیون DUOBRII را تا زمانی که عفونت به اندازه کافی درمان نشد، قطع کنید.

عوارض جانبی

شایع ترین عوارض جانبی عبارتند از: درماتیت تماسی (7%)، درد محل مصرف (3%)، فولیکولیت (2%)، آتروفی پوست (2%) و خراشیدگی (2%). (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Bausch Health US, LLC به شماره 1-800-321-4576 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. در کارآزمایی‌های بالینی تصادفی، دوسوکور، چند مرکزی و کنترل‌شده با وسیله نقلیه، 410 بزرگسال مبتلا به پسوریازیس پلاکی با لوسیون DUOBRII یا لوسیون وسیله نقلیه تحت درمان قرار گرفتند و داده‌های ایمنی پس از شروع مطالعه داشتند. افراد از لوسیون DUOBRII یا لوسیون وسیله نقلیه یک بار در روز به مدت حداکثر 8 هفته استفاده کردند. جدول 1 عوارض جانبی را نشان می دهد که در حداقل 1٪ از افراد تحت درمان با لوسیون DUOBRII و بیشتر از افراد تحت درمان با وسیله نقلیه رخ داده است. جدول 1: عوارض جانبی در ≥1% از افراد تحت درمان با لوسیون DUOBRI تا هفته 8 رخ می دهد. (2%) 0 لایه برداری 5 (2%) 0 راش 4 (1%) 0 سایش پوست 3 (1%) 0 لایه برداری پوست 2 (1%) 0

مصرف در گروه‌های خاص

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس داده‌های حاصل از مطالعات تولید مثل حیوانی، فارماکولوژی رتینوئید، و پتانسیل جذب سیستمیک، لوسیون DUOBRI ممکن است هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود و در دوران بارداری منع مصرف دارد. ایمنی در زنان باردار ثابت نشده است. خطر بالقوه برای جنین بیشتر از مزایای بالقوه لوسیون DUOBRII برای مادر در دوران بارداری است. بنابراین، لوسیون DUOBRII باید به محض تشخیص بارداری قطع شود [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مطالعات مشاهده ای افزایش خطر کم وزنی هنگام تولد را در نوزادان با استفاده مادر از کورتیکواستروئیدهای موضعی قوی یا بسیار قوی نشان می دهد (به داده ها مراجعه کنید). در مطالعات تولیدمثل حیوانی با موش‌های باردار، کاهش وزن بدن جنین و کاهش استخوان‌سازی اسکلتی پس از تجویز موضعی یک فرمول ژل تازاروتن در طول دوره اندام‌زایی با دوز 11 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) مشاهده شد (بر اساس مقایسه AUC). در مطالعات تولید مثل حیوانی با خرگوش‌های باردار، موارد منفرد ناهنجاری‌های رتینوئیدی شناخته‌شده، از جمله اسپینا بیفیدا، هیدروسفالی و ناهنجاری‌های قلبی پس از تجویز موضعی فرمول ژل تازاروتن با 116 برابر MRHD (بر اساس مقایسه AUC) مشاهده شد (به داده‌ها مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی با موش‌های باردار و خرگوش‌ها، ناهنجاری‌ها، سمیت جنینی، تأخیر در رشد و/یا تأخیرهای رفتاری پس از تجویز خوراکی تازاروتن در طول دوره اندام‌زایی به ترتیب در دوزهای 9 و 228 برابر MRHD (بر اساس مقایسه AUC) مشاهده شد. در موش‌های باردار، کاهش اندازه بستر، کاهش تعداد جنین‌های زنده، کاهش وزن بدن جنین و افزایش ناهنجاری‌ها پس از تجویز خوراکی تازاروتن قبل از جفت‌گیری تا اوایل بارداری در دوزهای 9 برابر MRHD (بر اساس مقایسه AUC) مشاهده شد (به داده‌ها مراجعه کنید). در مطالعات تولیدمثل حیوانی، افزایش ناهنجاری‌ها، از جمله شکاف کام و امفالوسل، پس از تجویز خوراکی هالوبتازول پروپیونات در طول دوره ارگانوژنز به موش‌ها و خرگوش‌های باردار مشاهده شد (به داده‌ها مراجعه کنید). داده‌های موجود از مقایسه‌های مرتبط با قرار گرفتن در معرض هالوبتازول پروپیونات سیستمیک به دست آمده در مطالعات حیوانی با مواجهه‌های مشاهده شده در انسان پس از استفاده موضعی از لوسیون DUOBRII پشتیبانی نمی‌کند. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. خطر پس زمینه در جمعیت عمومی ایالات متحده برای نقایص اصلی مادرزادی 2 تا 4 درصد و سقط جنین 15 تا 20 درصد در حاملگی های بالینی شناخته شده است. داده‌های انسانی داده‌های مطالعات مشاهده‌ای موجود در زنان باردار، خطر نقص‌های مادرزادی عمده، زایمان زودرس یا مرگ و میر جنینی را با استفاده از کورتیکواستروئیدهای موضعی با هر قدرتی شناسایی نکردند. با این حال، زمانی که مقدار تجویز شده کورتیکواستروئیدهای موضعی قوی یا بسیار قوی از 300 گرم در کل بارداری فراتر رفت، مصرف مادر با افزایش خطر وزن کم هنگام تولد در نوزادان همراه بود. داده های حیوانی نشان داده شده است که هالوبتازول پروپیونات وقتی به صورت خوراکی در طول اندام زایی در دوزهای 0.04 تا 0.1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش ها و 0.01 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش تجویز می شود، باعث ایجاد ناهنجاری در موش ها و خرگوش ها می شود. هالوبتازول پروپیونات جنینی در خرگوش بود اما نه در موش. شکاف کام در هر دو موش و خرگوش مشاهده شد. امفالوسل در موش ها دیده شد اما در خرگوش ها مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد جنینی در موش‌های صحرایی، یک فرمول ژل تازاروتن، 0.5% (0.25 میلی‌گرم/کیلوگرم تازاروتن در روز) به صورت موضعی در طول روزهای 6 تا 17 بارداری به موش‌های باردار تجویز شد. کاهش وزن بدن جنین و کاهش استخوان‌سازی اسکلتی در این دوز (11 برابر MAUR) رخ داد. در یک مطالعه رشد جنینی در خرگوش، یک فرمول ژل تازاروتن (0.5٪، 0.25 mg/kg/day تازاروتن) به صورت موضعی در خرگوش‌های باردار طی روزهای 6 تا 18 بارداری تجویز شد. MRHD بر اساس مقایسه AUC). هنگامی که تازاروتن به صورت خوراکی به حیوانات داده شد، تاخیر در رشد در موش‌ها مشاهده شد. ناهنجاری‌ها و از دست دادن پس از لانه گزینی در موش‌ها و خرگوش‌ها در دوزهایی مشاهده شد که به ترتیب 9 و 228 برابر MRHD (بر اساس مقایسه‌های AUC) تولید می‌کردند. در موش‌های ماده که از 15 روز قبل از جفت‌گیری تا روز 7 حاملگی به‌صورت خوراکی 2 میلی‌گرم/کیلوگرم تازاروتن مصرف کردند، اثرات رشدی کلاسیک رتینوئیدها شامل کاهش تعداد محل‌های کاشت، کاهش اندازه بستر، کاهش تعداد جنین‌های زنده و کاهش وزن بدن جنین در این دوز مشاهده شد (16 برابر MAUC). بروز کم ناهنجاری های مرتبط با رتینوئید در آن دوز مشاهده شد. در یک مطالعه سمیت رشد قبل و بعد از تولد، تجویز موضعی فرمولاسیون ژل تازاروتن (0.125 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به موش های ماده باردار از روز 16 بارداری تا روز 20 شیردهی، بقای توله سگ را کاهش داد اما بر ظرفیت تولید مثل فرزندان تأثیری نداشت. بر اساس داده های یک مطالعه دیگر، قرار گرفتن در معرض داروی سیستمیک در موش در این دوز معادل 5 برابر MRHD (بر اساس مقایسه AUC) خواهد بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود تازاروتن، هالوبتازول پروپیونات یا متابولیت های آن در شیر انسان، اثرات روی شیرخوار شیرده، یا اثرات بر تولید شیر پس از درمان با لوسیون DUOBRII وجود ندارد. پس از تک دوزهای موضعی یک فرمول ژل 14 سی تازاروتن به پوست موش های شیرده، رادیواکتیویته در شیر موش تشخیص داده شد. مشخص نیست که آیا تجویز موضعی کورتیکواستروئیدها می تواند منجر به جذب سیستمیک کافی برای تولید مقادیر قابل تشخیص در شیر انسان شود یا خیر. فواید رشدی و سلامتی شیردهی باید همراه با نیاز بالینی مادر به لوسیون DUOBRI و هرگونه عوارض جانبی احتمالی روی کودک شیرده از لوسیون DUOBRI در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی به زنان شیرده توصیه کنید که لوسیون DUOBRII را مستقیماً روی نوک پستان و آرئول استفاده نکنند تا از قرار گرفتن در معرض مستقیم شیرخوار جلوگیری شود.

8.3 زنان و مردان در تست بارداری بالقوه باروری لوسیون DUOBRI در زنان باردار منع مصرف دارد. زنان دارای پتانسیل باروری باید در مورد خطر احتمالی هشدار داده شوند و در طول درمان با لوسیون DUOBRII از اقدامات کنترل بارداری کافی استفاده کنند. این احتمال که یک زن با پتانسیل باروری در زمان شروع درمان باردار باشد باید در نظر گرفته شود. یک نتیجه منفی برای بارداری باید در عرض 2 هفته قبل از درمان با لوسیون DUOBRI، که باید در دوران قاعدگی شروع شود، به دست آید. پیشگیری از بارداری بر اساس مطالعات حیوانی، لوسیون DUOBRII ممکن است هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با لوسیون DUOBRII از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی لوسیون DUOBRII در بیماران کودکان زیر 18 سال ارزیابی نشده است. به دلیل نسبت بالای سطح پوست به جرم بدن، بیماران اطفال درمقایسه با بزرگسالان در معرض خطر سرکوب محور HPA و سندرم کوشینگ در هنگام درمان با کورتیکواستروئیدهای موضعی هستند. بنابراین آنها همچنین در معرض خطر نارسایی غدد فوق کلیوی در طول یا پس از قطع درمان هستند. عوارض جانبی از جمله استریا با استفاده از کورتیکواستروئیدهای موضعی در نوزادان و کودکان گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. در کودکانی که کورتیکواستروئیدهای موضعی دریافت می کنند، سرکوب محور HPA، سندرم کوشینگ، تاخیر رشد خطی، تاخیر در افزایش وزن، و فشار خون داخل جمجمه ای گزارش شده است. تظاهرات سرکوب آدرنال در کودکان شامل سطوح پایین کورتیزول پلاسما و عدم پاسخ به تحریک ACTH است. تظاهرات فشار خون داخل جمجمه شامل برآمدگی فونتانل، سردرد و ادم پاپیل دو طرفه است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

8.5 استفاده در سالمندان از 270 نفری که در آزمایشات بالینی در معرض لوسیون DUOBRII قرار گرفتند، 39 نفر 65 سال یا بیشتر داشتند. کارآزمایی‌های بالینی لوسیون DUOBRII شامل تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر، را شامل نشد.

بارداری

خلاصه خطر بر اساس داده‌های حاصل از مطالعات تولید مثل حیوانی، فارماکولوژی رتینوئید، و پتانسیل جذب سیستمیک، لوسیون DUOBRII ممکن است هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود و در دوران بارداری منع مصرف دارد. ایمنی در زنان باردار ثابت نشده است. خطر بالقوه برای جنین بیشتر از مزایای بالقوه لوسیون DUOBRII برای مادر در دوران بارداری است. بنابراین، لوسیون DUOBRII باید به محض تشخیص بارداری قطع شود [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مطالعات مشاهده ای افزایش خطر کم وزنی هنگام تولد را در نوزادان با استفاده مادر از کورتیکواستروئیدهای موضعی قوی یا بسیار قوی نشان می دهد (به داده ها مراجعه کنید). در مطالعات تولیدمثل حیوانی با موش‌های باردار، کاهش وزن بدن جنین و کاهش استخوان‌سازی اسکلتی پس از تجویز موضعی یک فرمول ژل تازاروتن در طول دوره اندام‌زایی با دوز 11 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) مشاهده شد (بر اساس مقایسه AUC). در مطالعات تولید مثل حیوانی با خرگوش‌های باردار، موارد منفرد ناهنجاری‌های رتینوئیدی شناخته‌شده، از جمله اسپینا بیفیدا، هیدروسفالی و ناهنجاری‌های قلبی پس از تجویز موضعی فرمول ژل تازاروتن با 116 برابر MRHD (بر اساس مقایسه AUC) مشاهده شد (به داده‌ها مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی با موش‌های باردار و خرگوش‌ها، ناهنجاری‌ها، سمیت جنینی، تأخیر در رشد و/یا تأخیرهای رفتاری پس از تجویز خوراکی تازاروتن در طول دوره اندام‌زایی به ترتیب در دوزهای 9 و 228 برابر MRHD (بر اساس مقایسه AUC) مشاهده شد. در موش‌های باردار، کاهش اندازه بستر، کاهش تعداد جنین‌های زنده، کاهش وزن بدن جنین و افزایش ناهنجاری‌ها پس از تجویز خوراکی تازاروتن قبل از جفت‌گیری تا اوایل بارداری در دوزهای 9 برابر MRHD (بر اساس مقایسه AUC) مشاهده شد (به داده‌ها مراجعه کنید). در مطالعات تولیدمثل حیوانی، افزایش ناهنجاری‌ها، از جمله شکاف کام و امفالوسل، پس از تجویز خوراکی هالوبتازول پروپیونات در طول دوره ارگانوژنز به موش‌ها و خرگوش‌های باردار مشاهده شد (به داده‌ها مراجعه کنید). داده‌های موجود از مقایسه‌های مرتبط با قرار گرفتن در معرض هالوبتازول پروپیونات سیستمیک به دست آمده در مطالعات حیوانی با مواجهه‌های مشاهده شده در انسان پس از استفاده موضعی از لوسیون DUOBRII پشتیبانی نمی‌کند. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. خطر پس زمینه در جمعیت عمومی ایالات متحده برای نقایص اصلی مادرزادی 2 تا 4 درصد و سقط جنین 15 تا 20 درصد در حاملگی های بالینی شناخته شده است. داده‌های انسانی داده‌های مطالعات مشاهده‌ای موجود در زنان باردار، خطر نقص‌های مادرزادی عمده، زایمان زودرس یا مرگ و میر جنینی را با استفاده از کورتیکواستروئیدهای موضعی با هر قدرتی شناسایی نکردند. با این حال، زمانی که مقدار تجویز شده کورتیکواستروئیدهای موضعی قوی یا بسیار قوی از 300 گرم در کل بارداری فراتر رفت، مصرف مادر با افزایش خطر وزن کم هنگام تولد در نوزادان همراه بود. داده های حیوانی نشان داده شده است که هالوبتازول پروپیونات وقتی به صورت خوراکی در طول اندام زایی در دوزهای 0.04 تا 0.1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش ها و 0.01 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش تجویز می شود، باعث ایجاد ناهنجاری در موش ها و خرگوش ها می شود. هالوبتازول پروپیونات جنینی در خرگوش بود اما نه در موش. شکاف کام در هر دو موش و خرگوش مشاهده شد. امفالوسل در موش ها دیده شد اما در خرگوش ها مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد جنینی در موش‌های صحرایی، یک فرمول ژل تازاروتن، 0.5% (0.25 میلی‌گرم/کیلوگرم تازاروتن در روز) به صورت موضعی در طول روزهای 6 تا 17 بارداری به موش‌های باردار تجویز شد. کاهش وزن بدن جنین و کاهش استخوان‌سازی اسکلتی در این دوز (11 برابر MAUR) رخ داد. در یک مطالعه رشد جنینی در خرگوش، یک فرمول ژل تازاروتن (0.5٪، 0.25 mg/kg/day تازاروتن) به صورت موضعی در خرگوش‌های باردار طی روزهای 6 تا 18 بارداری تجویز شد. MRHD بر اساس مقایسه AUC). هنگامی که تازاروتن به صورت خوراکی به حیوانات داده شد، تاخیر در رشد در موش‌ها مشاهده شد. ناهنجاری‌ها و از دست دادن پس از لانه گزینی در موش‌ها و خرگوش‌ها در دوزهایی مشاهده شد که به ترتیب 9 و 228 برابر MRHD (بر اساس مقایسه‌های AUC) تولید می‌کردند. در موش‌های ماده که از 15 روز قبل از جفت‌گیری تا روز 7 حاملگی به‌صورت خوراکی 2 میلی‌گرم/کیلوگرم تازاروتن مصرف کردند، اثرات رشدی کلاسیک رتینوئیدها شامل کاهش تعداد محل‌های کاشت، کاهش اندازه بستر، کاهش تعداد جنین‌های زنده و کاهش وزن بدن جنین در این دوز مشاهده شد (16 برابر MAUC). بروز کم ناهنجاری های مرتبط با رتینوئید در آن دوز مشاهده شد. در یک مطالعه سمیت رشد قبل و بعد از تولد، تجویز موضعی فرمولاسیون ژل تازاروتن (0.125 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به موش های ماده باردار از روز 16 بارداری تا روز 20 شیردهی، بقای توله سگ را کاهش داد اما بر ظرفیت تولید مثل فرزندان تأثیری نداشت. بر اساس داده های یک مطالعه دیگر، قرار گرفتن در معرض داروی سیستمیک در موش در این دوز معادل 5 برابر MRHD (بر اساس مقایسه AUC) خواهد بود.

مصرف در کودکان

ایمنی و اثربخشی لوسیون DUOBRII در کودکان زیر 18 سال مورد ارزیابی قرار نگرفته است. به دلیل نسبت بالای سطح پوست به جرم بدن، بیماران اطفال درمقایسه با بزرگسالان در معرض خطر سرکوب محور HPA و سندرم کوشینگ در هنگام درمان با کورتیکواستروئیدهای موضعی هستند. بنابراین آنها همچنین در معرض خطر نارسایی غدد فوق کلیوی در طول یا پس از قطع درمان هستند. عوارض جانبی از جمله استریا با استفاده از کورتیکواستروئیدهای موضعی در نوزادان و کودکان گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. در کودکانی که کورتیکواستروئیدهای موضعی دریافت می کنند، سرکوب محور HPA، سندرم کوشینگ، تاخیر رشد خطی، تاخیر در افزایش وزن، و فشار خون داخل جمجمه ای گزارش شده است. تظاهرات سرکوب آدرنال در کودکان شامل سطوح پایین کورتیزول پلاسما و عدم پاسخ به تحریک ACTH است. تظاهرات فشار خون داخل جمجمه شامل برآمدگی فونتانل، سردرد و ادم پاپیل دو طرفه است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

مصرف در سالمندان

از 270 نفری که در آزمایش‌های بالینی در معرض لوسیون DUOBRII قرار گرفتند، 39 نفر 65 سال یا بیشتر داشتند. کارآزمایی‌های بالینی لوسیون DUOBRII شامل تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر، را شامل نشد.

توضیحات

لوسیون DUOBRII یک محصول ترکیبی با هالوبتازول پروپیونات و تازاروتن به عنوان مواد فعال در فرمولاسیون لوسیون سفید تا مایل به سفید است که برای استفاده موضعی در نظر گرفته شده است. هالوبتازول پروپیونات یک کورتیکواستروئید مصنوعی است. نام شیمیایی هالوبتازول پروپیونات است [(6S,9R,16S,17R)-17-(2-chloroacetyl)-6,9-difluoro-11-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta-prophentano-11,12,14,15,16-octahydrociclopentaylrenate[a] فرمول ساختاری پروپیونات هالوبتازول در زیر نشان داده شده است: فرمول مولکولی: وزن مولکولی C 25 H 31 ClF 2 O 5: 484.96 تازاروتن عضوی از کلاس استیلن رتینوئیدها است. نام شیمیایی تازاروتن اتیل استر 6-[(3،4-دی هیدرو-4،4-دی متیل-2H-1-بنزوتیوپیران-6-ایل) اتینیل]-3-پیریدین کربوکسیلیک اسید است. فرمول ساختاری تازاروتن در زیر نشان داده شده است: فرمول مولکولی: وزن مولکولی C 21 H 21 NO 2 S : 351.46 هر گرم لوسیون DUOBRII حاوی 0.1 میلی گرم (0.01٪) هالوبتازول پروپیونات و 0.45 میلی گرم (0.045٪ تازاروتن) در پایه لوسیون سفید تا مایل به سفید متشکل از کوپلیمر کربومر نوع B، هموپلیمر کربومر هموپلیمر نوع A، دی هیدراتیل دی پارادیوم، روغن معدنی دی پارادیوم، دی هیدرتیل دی پارادیوم لایت دی پارادیوم است. پروپیل پارابن، آب تصفیه شده، هیدروکسید سدیم، سوربیتان مونولات و محلول سوربیتول 70 درصد. chem1.jpg chem2.jpg

فارماکولوژی بالینی

12.1 مکانیسم عمل کورتیکواستروئیدها در سیگنال دهی سلولی، عملکرد سیستم ایمنی، التهاب و تنظیم پروتئین نقش دارند. با این حال، مکانیسم دقیق اثر در پسوریازیس پلاکی ناشناخته است. تازاروتن یک پیش داروی رتینوئیدی است که با استریفیکاسیون به شکل فعال آن، اسید تازاروتنیک، اسید کربوکسیلیک تازاروتن تبدیل می شود. تازاروتنیک اسید به هر سه عضو خانواده گیرنده اسید رتینوئیک (RAR) متصل می شود: RARα، RARβ و RARγ، اما انتخاب نسبی برای RARβ و RARγ نشان می دهد و ممکن است بیان ژن را تغییر دهد. اهمیت بالینی این یافته ها برای درمان پسوریازیس پلاکی ناشناخته است.

12.2 فارماکودینامیک یک روش منقبض کننده عروق در افراد سالم با لوسیون DUOBRII نشان داد که در مقایسه با سایر کورتیکواستروئیدهای موضعی در محدوده قدرت بالا تا فوق العاده بالا قرار دارد. با این حال، نمرات بلانچینگ مشابه لزوماً به معنای هم ارزی درمانی نیست. پتانسیل سرکوب محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (HPA) در یک مطالعه در افراد بالغ مبتلا به پسوریازیس پلاکی متوسط تا شدید مورد ارزیابی قرار گرفت. دوز متوسط 8.2 گرم لوسیون DUOBRII یک بار در روز به مدت 8 هفته استفاده شد و 20 نفر از نظر سرکوب محور HPA در هفته های 4 و 8 مورد بررسی قرار گرفتند. سرکوب محور HPA در 3 نفر از 20 نفر (15%) در هفته 4 مشاهده شد. هیچ یک از 20 نفر (0%) در هفته هشتم سرکوب محور HPA نداشتند. در این مطالعه، معیار سرکوب محور HPA، سطح سرمی کورتیزول کمتر یا مساوی 18 میکروگرم در دسی لیتر 30 دقیقه پس از تحریک با کوسینتروپین (هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک) بود. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید.] فارماکودینامیک تازاروتن ناشناخته است.

12.3 فارماکوکینتیک پس از مصرف موضعی، تازاروتن تحت هیدرولیز استراز قرار می گیرد تا متابولیت فعال خود، اسید تازاروتنیک را تشکیل دهد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک پس از استفاده موضعی از لوسیون DUOBRII در همان مطالعه ای که سرکوب محور HPA را ارزیابی کرد، مورد ارزیابی قرار گرفت. این یک مطالعه فارماکوکینتیک (PK) تصادفی‌سازی شده با برچسب باز بود که در افراد 18 ساله و بالاتر با پسوریازیس پلاکی متوسط تا شدید که حداقل 20 درصد از سطح بدن را تحت تأثیر قرار می‌داد، انجام شد. PK پروپیونات هالوبتازول، تازاروتن و اسید تازاروتنیک در 22 نفر پس از استفاده از لوسیون DUOBRII در ناحیه آسیب دیده یک بار در روز به مدت 28 روز بررسی شد. غلظت سیستمیک هالوبتازول پروپیونات (حد پایین تعیین کمیت (LLOQ) = 50 pg/mL) و تازاروتن (LLOQ = 5 pg/mL) در روز 28 به ترتیب در 13 و 18 از تعداد کل 22 نفر قابل اندازه‌گیری بود. اسید تازاروتنیک (LLOQ = 5 pg/mL) در همه افراد قابل اندازه‌گیری بود. قرار گرفتن در معرض سیستمیک از سه بخش تا روز 28 در یا نزدیک به حالت ثابت بود. میانگین (انحراف استاندارد) پارامترهای PK در روز 28 در جدول 2 نشان داده شده است. جدول 2: پارامترهای PK هالوبتازول پروپیونات، تازاروتن و تازاروتنیک اسید پس از مصرف روزانه یک بار لوسیون DUOBRII به مدت 28 روز در افراد مبتلا به پسوریازیس پلاکی متوسط تا شدید میانگین (انحراف استاندارد) (N=22) پارامترهای PK Halootenic Tazarotenic Dayxp (pg/mL) 101.9 (135.4) 24.6 (27.3) 523.4 (523.3) AUC 0-24 (pg*hr/mL) 1300 (1959) 273 (403) 9954 (10091)

مکانیسم اثر

کورتیکواستروئیدها در سیگنال دهی سلولی، عملکرد سیستم ایمنی، التهاب و تنظیم پروتئین نقش دارند. با این حال، مکانیسم دقیق اثر در پسوریازیس پلاکی ناشناخته است. تازاروتن یک پیش داروی رتینوئیدی است که با استریفیکاسیون به شکل فعال آن، اسید تازاروتنیک، اسید کربوکسیلیک تازاروتن تبدیل می شود. تازاروتنیک اسید به هر سه عضو خانواده گیرنده اسید رتینوئیک (RAR) متصل می شود: RARα، RARβ و RARγ، اما انتخاب نسبی برای RARβ و RARγ نشان می دهد و ممکن است بیان ژن را تغییر دهد. اهمیت بالینی این یافته ها برای درمان پسوریازیس پلاکی ناشناخته است.

فارماکودینامیک

یک روش منقبض کننده عروق در افراد سالم با لوسیون DUOBRII نشان داد که در مقایسه با سایر کورتیکواستروئیدهای موضعی در محدوده قدرت بالا تا فوق العاده بالا قرار دارد. با این حال، نمرات بلانچینگ مشابه لزوماً به معنای هم ارزی درمانی نیست. پتانسیل سرکوب محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (HPA) در یک مطالعه در افراد بالغ مبتلا به پسوریازیس پلاکی متوسط تا شدید مورد ارزیابی قرار گرفت. دوز متوسط 8.2 گرم لوسیون DUOBRII یک بار در روز به مدت 8 هفته استفاده شد و 20 نفر از نظر سرکوب محور HPA در هفته های 4 و 8 مورد بررسی قرار گرفتند. سرکوب محور HPA در 3 نفر از 20 نفر (15%) در هفته 4 مشاهده شد. هیچ یک از 20 نفر (0%) در هفته هشتم سرکوب محور HPA نداشتند. در این مطالعه، معیار سرکوب محور HPA، سطح سرمی کورتیزول کمتر یا مساوی 18 میکروگرم در دسی لیتر 30 دقیقه پس از تحریک با کوسینتروپین (هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک) بود. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید.] فارماکودینامیک تازاروتن ناشناخته است.

فارماکوکینتیک

پس از مصرف موضعی، تازاروتن تحت هیدرولیز استراز قرار می گیرد تا متابولیت فعال خود، اسید تازاروتنیک را تشکیل دهد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک پس از استفاده موضعی از لوسیون DUOBRII در همان مطالعه ای که سرکوب محور HPA را ارزیابی کرد، مورد ارزیابی قرار گرفت. این یک مطالعه فارماکوکینتیک (PK) تصادفی‌سازی شده با برچسب باز بود که در افراد 18 ساله و بالاتر با پسوریازیس پلاکی متوسط تا شدید که حداقل 20 درصد از سطح بدن را تحت تأثیر قرار می‌داد، انجام شد. PK پروپیونات هالوبتازول، تازاروتن و اسید تازاروتنیک در 22 نفر پس از استفاده از لوسیون DUOBRII در ناحیه آسیب دیده یک بار در روز به مدت 28 روز بررسی شد. غلظت سیستمیک هالوبتازول پروپیونات (حد پایین تعیین کمیت (LLOQ) = 50 pg/mL) و تازاروتن (LLOQ = 5 pg/mL) در روز 28 به ترتیب در 13 و 18 از تعداد کل 22 نفر قابل اندازه‌گیری بود. اسید تازاروتنیک (LLOQ = 5 pg/mL) در همه افراد قابل اندازه‌گیری بود. قرار گرفتن در معرض سیستمیک از سه بخش تا روز 28 در یا نزدیک به حالت ثابت بود. میانگین (انحراف استاندارد) پارامترهای PK در روز 28 در جدول 2 نشان داده شده است. جدول 2: پارامترهای PK هالوبتازول پروپیونات، تازاروتن و تازاروتنیک اسید پس از مصرف روزانه یک بار لوسیون DUOBRII به مدت 28 روز در افراد مبتلا به پسوریازیس پلاکی متوسط تا شدید میانگین (انحراف استاندارد) (N=22) پارامترهای PK Halootenic Tazarotenic Dayxp (pg/mL) 101.9 (135.4) 24.6 (27.3) 523.4 (523.3) AUC 0-24 (pg*hr/mL) 1300 (1959) 273 (403) 9954 (10091)

سرطان‌زایی، جهش‌زایی و باروری

جهش زایی، اختلال در باروری مطالعات طولانی مدت حیوانی برای ارزیابی پتانسیل سرطان زایی هالوبتازول پروپیونات انجام نشده است. مطالعه طولانی مدت تازاروتن پس از تجویز خوراکی 0.025، 0.050 و 0.125 میلی گرم بر کیلوگرم در روز بر روی موش ها هیچ نشانه ای از افزایش خطرات سرطان زایی را نشان نداد. بر اساس داده‌های فارماکوکینتیک از یک مطالعه کوتاه‌مدت در موش‌ها، بالاترین دوز 0.125 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز پیش‌بینی می‌شود که قرار گرفتن در معرض سیستمیک در موش‌ها معادل 1.4 برابر MRHD (بر اساس مقایسه AUC) باشد. یک مطالعه طولانی مدت با استفاده موضعی تا 0.1٪ تازاروتن در فرمولاسیون ژل در موش‌ها که در هفته 88 خاتمه یافت، نشان داد که سطوح دوز 0.05، 0.125، 0.25، و 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (به 0.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز برای نرها پس از 41 هفته کاهش شدید اثر سینوزیتی) نشان داد که اثرات غیرقابلیت زایی ناشی از کارسینه در مردان وجود دارد. در مقایسه با حیوانات کنترل وسیله نقلیه. مواجهه سیستمیک اسید تازاروتنیک در بالاترین دوز 35 برابر MRHD (بر اساس مقایسه AUC) بود. پروپیونات هالوبتازول در روش ایمز، در آزمایش تبادل کروماتید خواهر در سلول‌های سوماتیک همستر چینی، در مطالعات انحراف کروموزومی سلول‌های ژرمینال و سوماتیک جوندگان و در آزمایش نقطه‌ای پستانداران ژنوتوکسیک نبود. اثرات جهش زایی مثبت در آزمایش جهش ژن لنفوم موش در شرایط آزمایشگاهی و در آزمایش میکرونوکلئوس همستر چینی مشاهده شد. تازاروتن در روش ایمز غیرجهش‌زا بود و انحرافات کروموزومی ساختاری در لنفوسیت‌های انسانی ایجاد نکرد. تازاروتن در آزمایش جهش ژنی به سمت جلو سلول پستانداران CHO/HGPRT غیر جهش زا بود و در آزمایش میکرونوکلئوس موش in vivo غیرکلاستوژنیک بود. مطالعات روی موش‌ها پس از تجویز خوراکی هالوبتازول پروپیونات در سطوح دوز تا 0.05 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، تقریباً 0.53 برابر MRHD بر اساس مقایسه BSA، هیچ اختلالی در باروری یا عملکرد تولید مثلی عمومی نشان نداد. هنگامی که حیوانات نر به مدت 70 روز قبل از جفت گیری و حیوانات ماده به مدت 14 روز قبل از جفت گیری و ادامه بارداری و شیردهی با دوزهای موضعی ژل تازاروتن تا 0.125 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تحت درمان قرار گرفتند، هیچ اختلالی در باروری در موش ها رخ نداد. بر اساس داده های یک مطالعه دیگر، قرار گرفتن در معرض داروی سیستمیک در موش در بالاترین دوز، 5 برابر MRHD بود (بر اساس مقایسه AUC). هیچ اختلالی در عملکرد جفت گیری یا باروری در موش های صحرایی نر تحت درمان به مدت 70 روز قبل از جفت گیری با دوزهای خوراکی تازاروتن تا 1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد که قرار گرفتن در معرض سیستمیک 17 برابر MRHD (براساس مقایسه AUC) ایجاد کرد. هیچ اختلالی در عملکرد جفت گیری یا باروری در موش های ماده تحت درمان به مدت 15 روز قبل از جفت گیری و تا روز هفتم بارداری با دوزهای خوراکی تازاروتن تا 2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد. با این حال، کاهش قابل توجهی در تعداد مراحل فحلی و افزایش اثرات رشدی در آن دوز وجود داشت که باعث ایجاد قرار گرفتن در معرض سیستمیک 30 برابر MRHD (بر اساس مقایسه AUC) شد.

اطلاعات برای بیماران

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید که برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار) را مطالعه کند. این اطلاعات برای کمک به استفاده ایمن و مؤثر از این دارو در نظر گرفته شده است. این افشای تمام دستورالعمل های تجویز یا تمام اثرات نامطلوب یا ناخواسته احتمالی نیست. به بیمارانی که از لوسیون DUOBRII استفاده می کنند اطلاعات و دستورالعمل های زیر را توصیه کنید: دستورالعمل‌های مهم تجویز اگر تحریک بی‌رویه (قرمزی، لایه‌برداری یا ناراحتی) رخ داد، دفعات مصرف را کاهش دهید یا درمان را به طور موقت قطع کنید. درمان ممکن است پس از فروکش کردن تحریک از سر گرفته شود [به دوز و نحوه تجویز (2) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. به بیماران اطلاع دهید که دوز کل نباید از 50 گرم در هفته تجاوز کند [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید]. به بیماران آموزش دهید که از بانداژ کردن، بسته بندی یا بستن ناحیه(های) درمان، خودداری کنند، مگر اینکه توسط پزشک تجویز شود. به بیماران توصیه کنید از مصرف آن بر روی صورت، کشاله ران یا زیر بغل خودداری کنند [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید]. به بیماران اطلاع دهید که لوسیون DUOBRII فقط برای استفاده خارجی است. به بیماران توصیه کنید که لوسیون DUOBRII برای استفاده خوراکی، چشمی یا داخل واژینال نیست [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید]. خطر جنین با لوسیون DUOBRII برای زنان با پتانسیل باروری مرتبط است. به بیماران توصیه کنید در طول درمان از یک روش موثر پیشگیری از بارداری برای جلوگیری از بارداری استفاده کنند. به بیمار توصیه کنید در صورت باردار شدن دارو را قطع کند و با پزشک خود تماس بگیرید [منع مصرف (4.1)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) را ببینید]. زنان شیرده نباید لوسیون DUOBRII را مستقیماً روی نوک پستان و آرئول بمالند تا از قرار گرفتن مستقیم نوزاد در معرض قرار نگیرند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. از قرار گرفتن مناطق تحت درمان در معرض نور طبیعی یا مصنوعی خورشید، از جمله تخت‌های برنزه و لامپ‌های آفتابی خودداری کنید. اگر هنگام استفاده از لوسیون DUOBRII، قرار گرفتن در معرض نور خورشید اجتناب ناپذیر است، از کرم ضد آفتاب و لباس محافظ استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. سرکوب محور HPA و سایر اثرات ناخواسته گلوکوکورتیکوئیدی سیستمیک لوسیون DUOBRI ممکن است باعث سرکوب محور HPA شود. به بیماران توصیه کنید که استفاده از کورتیکواستروئیدهای موضعی، از جمله لوسیون DUOBRII، ممکن است نیاز به ارزیابی دوره ای برای سرکوب محور HPA داشته باشند. کورتیکواستروئیدهای موضعی ممکن است اثرات غدد درون ریز دیگری داشته باشند. استفاده همزمان از چندین فرآورده حاوی کورتیکواستروئید ممکن است کل مواجهه سیستمیک با کورتیکواستروئیدهای موضعی را افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. واکنش های نامطلوب موضعی به بیماران اطلاع دهید که لوسیون DUOBRII ممکن است باعث ایجاد واکنش های نامطلوب موضعی شود. این واکنش ها ممکن است با استفاده انسدادی یا استفاده از لوسیون DUOBRII بیشتر رخ دهد. اگر تحریک بی مورد (قرمزی، لایه برداری یا ناراحتی) رخ داد، دفعات مصرف را کاهش دهید یا به طور موقت درمان را قطع کنید. درمان ممکن است پس از کاهش تحریک از سر گرفته شود، مگر اینکه درماتیت تماسی آلرژیک شناسایی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. واکنش های نامطلوب چشمی به بیماران توصیه کنید هر گونه علائم بصری را به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی خود گزارش کنند. توزیع کننده: Bausch Health US, LLC Bridgewater, NJ 08807 USA سازنده: Bausch Health Companies Inc. Laval, Quebec H7L 4A8, Canada U.S. شماره ثبت اختراع: 6,517,847; 8,809,307; 10,251,895 و 10,478,502 DUOBRII یک علامت تجاری Bausch Health Companies Inc. یا شرکت های وابسته به آن است. © 2020 Bausch Health Companies Inc. یا شرکت های وابسته به آن 9645602