هیسترلین استات

ایمپلنت زیر جلدی SUPPRELIN LA (histrelin acetate) برای درمان کودکان مبتلا به بلوغ زودرس مرکزی (CPP) اندیکاسیون دارد. کودکان مبتلا به CPP (نوروژنیک یا ایدیوپاتیک) دارای شروع زودرس خصوصیات جنسی ثانویه هستند (زودتر از 8 سالگی در زنان و 9 سالگی در مردان). آنها همچنین سن استخوانی بسیار پیشرفته ای را نشان می دهند که می تواند منجر به کاهش قد بزرگسالان شود. قبل از شروع درمان، تشخیص بالینی CPP باید با اندازه‌گیری غلظت کل استروئیدهای جنسی، هورمون لوتئینه کننده (LH) و هورمون محرک فولیکول (FSH) پس از تحریک با آنالوگ GnRH و ارزیابی سن استخوان در برابر سن تقویمی تأیید شود. ارزیابی های پایه باید شامل اندازه گیری قد و وزن، تصویربرداری تشخیصی از مغز (برای رد تومور داخل جمجمه)، سونوگرافی لگن/بیضه/آدرنال (برای رد تومورهای ترشح کننده استروئید)، سطوح گنادوتروپین جفتی انسان (برای رد تومور ترشح کننده گنادوتروپین جفتی)، و استروئیدهای آدرنال آدرنال آدرنال تا خارج باشد. SUPPRELIN LA یک آگونیست هورمون آزاد کننده گنادوتروپین (GnRH) است که برای درمان کودکان مبتلا به بلوغ زودرس مرکزی (CPP) نشان داده شده است (1).

SUPPRELIN LA یک سیستم دارورسانی مخزن پلیمری هیدروژل استریل، غیرقابل تجزیه، با انتشار کنترل شده است که برای تحویل هیسترلین استات به طور مداوم به مدت 12 ماه پس از کاشت زیر جلدی طراحی شده است. ایمپلنت استریل حاوی 50 میلی گرم هیسترلین استات است و تقریباً 65 میکروگرم هیسترلین استات در روز را طی 12 ماه تحویل می دهد. SUPPRELIN LA به صورت ایمپلنت زیر جلدی هیسترلین استات 50 میلی گرمی موجود است که تقریباً 65 میکروگرم هیسترلین استات در روز را طی 12 ماه تحویل می دهد (3).

SUPPRELIN LA در موارد زیر منع مصرف دارد: بیمارانی که به هورمون آزاد کننده گنادوتروپین (GnRH) یا آنالوگ های آگونیست GnRH حساس هستند، بارداری [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.1)]. سابقه حساسیت به هورمون آزاد کننده گنادوتروپین (GnRH) یا آنالوگ های GnRH (4). بارداری (4).

بررسی اجمالی: هیچ مطالعه رسمی تداخل دارو-دارو، دارو-غذا، یا دارو-گیاه دارویی با SUPPRELIN LA انجام نشد. تداخلات دارویی و آزمایشگاهی: درمان با SUPPRELIN LA منجر به سرکوب سیستم هیپوفیز-گناد می شود. نتایج آزمایش‌های تشخیصی عملکردهای گنادوتروپیک هیپوفیز و غدد جنسی که در طول و بعد از درمان با SUPPRELIN LA انجام می‌شود ممکن است تحت تأثیر قرار گیرد. SUPPRELIN LA در یک مطالعه (مطالعه 1) میانگین سطوح فاکتور رشد 1 شبه انسولین (IGF 1) را تقریباً 11 درصد کاهش داد. SUPPRELIN LA غلظت سرمی دهیدرواپی آندروسترون (DHEA) را در 8 بیمار از 36 بیمار در مطالعه دیگری افزایش داد (مطالعه 2).

عوارض جانبی جدی زیر در اینجا و در جاهای دیگر برچسب توضیح داده شده است: اقدام اولیه آگونیست [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] شکستن ایمپلنت [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] رویدادهای روانپزشکی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]] تشنج ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] تومور کاذب مغزی (فشار خون ایدیوپاتیک داخل جمجمه ای) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]] شایع ترین واکنش نامطلوب، واکنش محل ایمپلنت (51.1%)، از جمله عوارض مربوط به گذاشتن یا برداشتن ایمپلنت است (6). عوارض جانبی مربوط به سرکوب ترشح استروئیدهای جنسی درون زا ممکن است رخ دهد (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Endo با شماره 1-800-462-3636 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 نمایه کلی واکنش های نامطلوب شایع ترین واکنش های جانبی با SUPPRELIN LA محل ایمپلنت را شامل می شود. واکنش های موضعی پس از کاشت ایمپلنت شامل کبودی، درد، درد، اریتم و تورم است. در مرحله اولیه درمان، گنادوتروپین ها و استروئیدهای جنسی به دلیل اثر تحریکی طبیعی دارو از سطح پایه بالاتر می روند. بنابراین، افزایش علائم و نشانه های بالینی ممکن است مشاهده شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

6.2 واکنش های نامطلوب در کارآزمایی های بالینی از آنجا که کارآزمایی های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شود، نرخ واکنش های نامطلوب مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی یک دارو را نمی توان مستقیماً با نرخ های آزمایش های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی SUPPRELIN LA در کودکان مبتلا به CPP در دو کارآزمایی بالینی تک بازویی که در مجموع روی 47 بیمار (44 زن و 3 مرد) در یک دوره زمانی بین 9 تا 18 ماه انجام شد، مورد ارزیابی قرار گرفت. شایع ترین واکنش نامطلوب گزارش شده، واکنش محل ایمپلنت بود که توسط 24 نفر از 47 بیمار (51.1%) گزارش شد. واکنش محل ایمپلنت شامل ناراحتی، کبودی، درد، درد، سوزن سوزن شدن، خارش، بیرون زدگی ناحیه ایمپلنت و تورم است. دو آزمودنی یک واکنش جانبی جدی را تجربه کردند: 1 نفر که به طور تصادفی به بیماری استارگارد مبتلا بود آمبلیوپی را تجربه کرد و 1 نفر دارای تومور خوش خیم هیپوفیز (آدنوم هیپوفیز) بود. یک نفر مطالعه را به دلیل واکنش نامطلوب عفونت در محل ایمپلنت متوقف کرد. هیچ یافته بالینی معنی‌داری در آزمایش‌های استاندارد هماتولوژی و شیمی بالینی و/یا در علائم حیاتی وجود نداشت. بروز عوارض جانبی لانه گزینی گزارش شده توسط بیش از 2 بیمار در جدول 1 خلاصه شده است. جدول 1: بروز عوارض جانبی کاشت گزارش شده توسط ≥ 2 بیمار تحت درمان با SUPPRELIN LA در هر دو کارآزمایی بالینی. (4.3) عوارض جانبی زیر در 1 بیمار احتمالاً مرتبط یا مرتبط گزارش شده است هر کدام: عفونت زخم، حساسیت پستان، دیسمنوره، اپیستاکسی، اریتم، احساس سرما، ژنیکوماستی، سردرد، منوراژی، میگرن، نوسانات خلقی، تومور خوش خیم هیپوفیز، خارش، افزایش وزن، پیشرفت بیماری و بیماری شبه آنفلوانزا. متروراژی واکنش نامطلوب در 2 بیمار احتمالاً مرتبط یا مرتبط گزارش شده است.

6.3 تجارب پس از بازاریابی، واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید آگونیست های SUPPRELIN LA یا GnRH شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات عمومی و شرایط محل مدیریت: شکستگی ایمپلنت اختلالات روانپزشکی: ناتوانی عاطفی، مانند گریه، تحریک پذیری، بی حوصلگی، عصبانیت و پرخاشگری. افسردگی، از جمله گزارشات نادر از افکار و تلاش برای خودکشی. بسیاری از این بیماران، اما نه همه، سابقه بیماری روانپزشکی یا سایر بیماری های همراه با افزایش خطر افسردگی داشتند. اختلالات سیستم عصبی: تشنج. تومور کاذب مغزی (فشار خون ایدیوپاتیک داخل جمجمه ای) با آگونیست های GnRH مشاهده شده است. واکنش های پوستی: اریتم مولتی فرم، درماتیت بولوز، درماتیت لایه بردار، واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک، سندرم استیونز-جانسون و نکرولیز اپیدرمی سمی، و پوسچولوز اگزانتماتوز عمومی حاد.

در کارآزمایی‌های بالینی SUPPRELIN LA هیچ گزارشی از مصرف بیش از حد دارو گزارش نشده است. دوزهای بالای تزریق هیسترلین استات در مطالعات حیوانی به طور کلی تنها با اثرات منتسب به فارماکولوژی مورد انتظار همراه بود. روش تحویل دارو مصرف بیش از حد تصادفی یا عمدی را بعید می کند.

استفاده از SUPPRELIN LA در کودکان کمتر از 2 سال توصیه نمی شود (8.4).

8.1 خلاصه خطر بارداری SUPPRELIN LA در دوران بارداری منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید] زیرا تغییرات هورمونی مورد انتظار که با درمان SUPPRELIN LA رخ می دهد، خطر از دست دادن بارداری را افزایش می دهد. اطلاعات محدود در مورد استفاده از هیسترلین در زنان باردار برای تعیین خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده یا پیامدهای رشد نامطلوب کافی نیست. مطابق با مکانیسم اثر SUPPRELIN LA [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، مطالعات تولید مثل حیوانی افزایش از دست دادن جنین را در مواجهه های بالینی مرتبط نشان داد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده های حیوانی هیسترلین استات تجویز شده به موش های باردار در طول دوره اندام زایی باعث افزایش مرگ و میر جنین و از دست دادن پس از لانه گزینی در دوزهای 1، 3، 5 یا 15 میکروگرم بر کیلوگرم در روز شد، که نزدیک به قرار گرفتن در معرض بالینی بر اساس سطح بدن است. این دوزها همچنین افزایش وزن بدن مادر را کاهش داد، رشد فولیکول تخمدان را تحریک کرد، وزن جفت را افزایش داد و باعث مورفولوژی غیر طبیعی و افزایش اندازه جنین شد. هیسترلین استات تجویز شده به خرگوش های باردار در طول دوره اندام زایی باعث افزایش مرگ و میر جنین و سقط جنین / ختم زودرس در دو دوز بالاتر شد و باعث از بین رفتن کل بستر در تمام دوزهای 20، 50 یا 80 میکروگرم بر کیلوگرم در روز شد (تقریباً 3 تا 12 برابر بر اساس مواجهه با سطح بدن).

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود SUPPRELIN LA در شیر انسان یا حیوان، اثرات آن بر نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. جذب و فعالیت سیستمیک از مواجهه احتمالی با پپتید هیسترلین در شیر مادر انتظار نمی رود. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به SUPPRELIN LA و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از SUPPRELIN LA یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان زیر 2 سال ثابت نشده است. استفاده از SUPPRELIN LA در کودکان زیر 2 سال توصیه نمی شود.

خلاصه خطر SUPPRELIN LA در دوران بارداری منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید] زیرا تغییرات هورمونی مورد انتظار که با درمان SUPPRELIN LA رخ می دهد، خطر از دست دادن بارداری را افزایش می دهد. اطلاعات محدود در مورد استفاده از هیسترلین در زنان باردار برای تعیین خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده یا پیامدهای رشد نامطلوب کافی نیست. مطابق با مکانیسم اثر SUPPRELIN LA [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، مطالعات تولید مثل حیوانی افزایش از دست دادن جنین را در مواجهه های بالینی مرتبط نشان داد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده های حیوانی هیسترلین استات تجویز شده به موش های باردار در طول دوره اندام زایی باعث افزایش مرگ و میر جنین و از دست دادن پس از لانه گزینی در دوزهای 1، 3، 5 یا 15 میکروگرم بر کیلوگرم در روز شد، که نزدیک به قرار گرفتن در معرض بالینی بر اساس سطح بدن است. این دوزها همچنین افزایش وزن بدن مادر را کاهش داد، رشد فولیکول تخمدان را تحریک کرد، وزن جفت را افزایش داد و باعث مورفولوژی غیر طبیعی و افزایش اندازه جنین شد. هیسترلین استات تجویز شده به خرگوش های باردار در طول دوره اندام زایی باعث افزایش مرگ و میر جنین و سقط جنین / ختم زودرس در دو دوز بالاتر شد و باعث از بین رفتن کل بستر در تمام دوزهای 20، 50 یا 80 میکروگرم بر کیلوگرم در روز شد (تقریباً 3 تا 12 برابر بر اساس مواجهه با سطح بدن).

ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان زیر 2 سال ثابت نشده است. استفاده از SUPPRELIN LA در کودکان زیر 2 سال توصیه نمی شود.

SUPPRELIN LA is a sterile, non-biodegradable, diffusion-controlled, hydrogel polymer reservoir containing histrelin acetate, a synthetic nonapeptide analog of the naturally occurring gonadotropin releasing hormone (GnRH) possessing a greater potency than the natural sequence hormone. SUPPRELIN LA is designed to deliver approximately 65 mcg histrelin acetate per day over 12 months. The SUPPRELIN LA implant looks like a small thin flexible tube and consists of a 50-mg histrelin acetate drug core inside a 3.5 cm by 3 mm, cylindrical, hydrogel polymer reservoir (Figure 1). The implant may appear partially to completely full with variation in color from off-white to light brown. The color may be uneven within the core. Figure 1: SUPPRELIN LA Implant Diagram (not to scale) The chemical name of histrelin acetate is: L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-seryl-L-tyrosyl-N-benzyl-D-histidyl-L-leucyl-L-arginyl-L-proline N-ethylamide, acetate salt. The molecular formula for histrelin acetate is C 66 H 86 N 18 O 12 x 2 CH 3 COOH and its molecular weight is 1443.70 (or 1323.52 as free base). Histrelin is also chemically described as 5-oxo-L-prolyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-seryl-L-tyrosyl-Nt-benzyl-D-histidyl-L-leucyl-L-arginyl-N-ethyl-L-prolinamide diacetate. The chemical structure of the free base (histrelin) is represented below in Figure 2. Figure 2: Structure of Histrelin The drug core also contains the inactive ingredient stearic acid NF. The hydrogel polymer reservoir is a hydrophilic cartridge composed of 2-hydroxyethyl methacrylate, 2-hydroxypropyl methacrylate, trimethylolpropane trimethacrylate, benzoin methyl ether, Perkadox-16, and Triton X-100. Each implant is packaged hydrated in a glass vial containing 2 mL of sterile 1.8% sodium chloride solution, so that it is primed for immediate release of the drug upon insertion. A single use, sterile, Insertion Tool is provided along with the implant that can be used for the placement of the SUPPRELIN LA implant into the subcutaneous tissue of the inner aspect of the upper arm. The Insertion Tool is enclosed in a sterile bag and is provided separately from the implant in the Implantation Kit [ see Recommended Procedure for Implant Insertion and Removal ( 2.2 ) ]. hydrogel figure Chemical Structure

12.1 Mechanism of Action SUPPRELIN LA is a GnRH agonist and an inhibitor of gonadotropin secretion when given continuously. It delivers approximately 65 mcg histrelin acetate per day. Both animal and human studies indicate that following an initial stimulatory phase, chronic, subcutaneous administration of histrelin acetate desensitizes responsiveness of the pituitary gonadotropin which, in turn causes a reduction in ovarian and testicular steroidogenesis. In humans, administration of histrelin acetate results in an initial increase in circulating levels of LH and FSH, leading to a transient increase in concentration of gonadal steroids (testosterone and dihydrotestosterone in males, and estrone and estradiol in premenopausal females). However, continuous administration of histrelin acetate causes a reversible down-regulation of the GnRH receptors in the pituitary gland and desensitization of the pituitary gonadotropes. These inhibitory effects result in decreased levels of LH and FSH.

12.2 Pharmacodynamics Long-term treatment with histrelin acetate suppresses the LH response to GnRH causing LH levels to decrease to prepubertal levels within 1 month of treatment. As a result, serum concentrations of sex steroids (estrogen or testosterone) also decrease. Consequently, secondary sexual development ceases to progress in most patients. Additionally, linear growth velocity is slowed which improves the chance of attaining predicted adult height.

12.3 Pharmacokinetics Pharmacokinetics of histrelin after implantation of SUPPRELIN LA was evaluated in a total of 47 children with CPP (11 subjects in Study 1 and 36 subjects in Study 2). Patients were examined at 4 weeks after implant insertion and a few times throughout the treatment period. Median serum histrelin concentrations remained above the limit of quantification for the treatment period. Histrelin acetate levels were sustained throughout the study period for most subjects (Figure 3). The median of maximum serum histrelin concentrations over the study period was 0.43 ng/mL, which is expected to maintain gonadotropins at prepubertal levels. There was no apparent pharmacokinetic difference between naïve subjects to a LHRH agonist treatment and subjects who had previous treatment with a LHRH agonist (Figure 3). Figure 3: Mean and Standard Deviation of Serum Histrelin Concentrations (ng/mL) Results at Each Visit Mean and Standard Deviation of Serum Histrelin Concentrations (ng/mL) Results at Each Visit

SUPPRELIN LA is a GnRH agonist and an inhibitor of gonadotropin secretion when given continuously. It delivers approximately 65 mcg histrelin acetate per day. Both animal and human studies indicate that following an initial stimulatory phase, chronic, subcutaneous administration of histrelin acetate desensitizes responsiveness of the pituitary gonadotropin which, in turn causes a reduction in ovarian and testicular steroidogenesis. In humans, administration of histrelin acetate results in an initial increase in circulating levels of LH and FSH, leading to a transient increase in concentration of gonadal steroids (testosterone and dihydrotestosterone in males, and estrone and estradiol in premenopausal females). However, continuous administration of histrelin acetate causes a reversible down-regulation of the GnRH receptors in the pituitary gland and desensitization of the pituitary gonadotropes. These inhibitory effects result in decreased levels of LH and FSH.

Long-term treatment with histrelin acetate suppresses the LH response to GnRH causing LH levels to decrease to prepubertal levels within 1 month of treatment. As a result, serum concentrations of sex steroids (estrogen or testosterone) also decrease. Consequently, secondary sexual development ceases to progress in most patients. Additionally, linear growth velocity is slowed which improves the chance of attaining predicted adult height.

Pharmacokinetics of histrelin after implantation of SUPPRELIN LA was evaluated in a total of 47 children with CPP (11 subjects in Study 1 and 36 subjects in Study 2). Patients were examined at 4 weeks after implant insertion and a few times throughout the treatment period. Median serum histrelin concentrations remained above the limit of quantification for the treatment period. Histrelin acetate levels were sustained throughout the study period for most subjects (Figure 3). The median of maximum serum histrelin concentrations over the study period was 0.43 ng/mL, which is expected to maintain gonadotropins at prepubertal levels. There was no apparent pharmacokinetic difference between naïve subjects to a LHRH agonist treatment and subjects who had previous treatment with a LHRH agonist (Figure 3). Figure 3: Mean and Standard Deviation of Serum Histrelin Concentrations (ng/mL) Results at Each Visit Mean and Standard Deviation of Serum Histrelin Concentrations (ng/mL) Results at Each Visit

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenicity studies were conducted in rats for 2 years at doses of 5, 25 or 150 mcg/kg/day (up to 11 times human exposures using body surface area comparisons, based on a 65 mcg/day dose in humans) and in mice for 18 months at doses of 20, 200, or 2000 mcg/kg/day (at less than therapeutic exposure to 70 times human exposure using body surface area comparisons, based on a 65 mcg/day dose in humans). As seen with other GnRH agonists, histrelin injection administration was associated with an increase in tumors of hormonally responsive tissues. There was a significant increase in pituitary adenomas in rats at mid and high doses (2-11 times human exposure based on body surface area comparisons with a 65 mcg/day human dose). There was an increase in pancreatic islet-cell adenomas in treated female rats and a non-dose-related increase in testicular Leydig-cell tumors (highest incidence in the low-dose group). In mice, there was significant increase in mammary-gland adenocarcinomas in all treated females. In addition, there were increases in stomach papillomas in male rats given high doses, and an increase in histiocytic sarcomas in female mice at the highest dose. Mutagenicity studies have not been performed with histrelin acetate. Saline extracts of implants with and without histrelin acetate were negative in a battery of genotoxicity studies. Fertility studies have been conducted in rats and monkeys given subcutaneous daily doses of histrelin acetate up to 180 mcg/kg/day (up to 13 and 30 times human exposure, respectively using body surface area comparisons, based on a 65 mcg/day human dose) for 6 months and full reversibility of fertility suppression was demonstrated. The development and reproductive performance of offspring from parents treated with histrelin acetate has not been investigated.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-Approved patient labeling ( Medication Guide ). Initial Agonistic Action Patients should be advised that a transient worsening of symptoms of puberty or onset of new symptoms may occur initially. However, within 4 weeks of histrelin therapy, complete suppression of gonadal steroids occurs and manifestations of puberty decrease [ see Warnings and Precautions ( 5.1 )]. Post-insertion Care Patients should be instructed to refrain from getting the inserted arm wet for 24 hours and from strenuous exertion of the inserted arm for 7 days after implant insertion to allow the incision to fully close. The adhesive elastic bandage can be removed at that time. The patient should not remove the surgical strips; rather, the strips should be allowed to fall off on their own after several days. Psychiatric Adverse Events Inform caregivers that symptoms of emotional lability, such as crying, irritability, impatience, anger, and aggression, have been observed in patients receiving GnRH agonists, including SUPPRELIN LA. Alert caregivers to the possibility of development or worsening of psychiatric symptoms, including depression, during treatment with SUPPRELIN LA [ see Warnings and Precautions ( 5.3 ), Adverse Reactions ( 6.3 ) ]. Convulsions Inform caregivers that reports of convulsions have been observed in patients receiving GnRH agonists, including SUPPRELIN LA. Patients with a history of seizures, epilepsy, cerebrovascular disorders, central nervous system anomalies or tumors, and patients on concomitant medications that have been associated with convulsions may be at risk [ see Warnings and Precautions ( 5.4 ) ]. Severe Cutaneous Adverse Reactions Inform patients and/or caregivers that severe cutaneous adverse reactions may occur during treatment with SUPPRELIN LA. Advise patients and/or caregivers to stop SUPPRELIN LA and immediately contact their healthcare provider if they experience signs or symptoms of severe cutaneous adverse reactions [see Warnings and Precautions ( 5.5 )] . Pseudotumor Cerebri (Idiopathic Intracranial Hypertension) Inform patients and caregivers that reports of pseudotumor cerebri (idiopathic intracranial hypertension) have been observed in pediatric patients receiving GnRH agonists. Advise patients and caregivers to monitor for headache, and vision issues such as blurred vision, double vision, loss of vision, pain behind the eye or pain with eye movement, ringing in the ears, dizziness, and nausea. Advise patients and caregivers to contact their healthcare provider if the patient develops any of these symptoms. [ see Warnings and Precautions ( 5.6 ) ]. Common Adverse Reactions Patients should be advised to report to their physician any severe pain, redness, or swelling in and around the implant site. Infrequently, SUPPRELIN LA may be expelled from the body through the original incision site, rarely without the patient noticing. The patient should be instructed to monitor the incision site until it is healed. The patient should also return for routine checks of their condition and to ensure that SUPPRELIN LA is present and functioning in his/her body [ see Adverse Reactions ( 6.1 ) ]. For more information, call 1-800-462-3636 or visit www.supprelinla.com . Manufactured for: Endo USA Malvern, PA 19355 © 2025 Endo, Inc. or one of its affiliates. Revised: 09/2025