هیالورونیداز

1.1 تجویز مایعات زیر جلدی نوترکیب HYLENEX به عنوان یک ادجوانت در تجویز مایع زیر جلدی برای دستیابی به هیدراتاسیون نشان داده شده است.

1.2 پراکندگی و جذب داروهای تزریقی نوترکیب HYLENEX به عنوان یک ادجوانت برای افزایش پراکندگی و جذب سایر داروهای تزریقی نشان داده شده است.

1.3 اوروگرافی زیر جلدی HYLENEX نوترکیب به عنوان یک مکمل در اوروگرافی زیر جلدی برای بهبود تحلیل عوامل رادیواپاک نشان داده شده است.

2.1 دستورالعمل مهم تجویز HYLENEX recombinant نباید به صورت داخل وریدی تجویز شود. اثرات آن نسبت به پراکندگی و جذب سایر داروها هنگام تجویز داخل وریدی ایجاد نمی شود زیرا آنزیم به سرعت غیرفعال می شود. نوترکیب HYLENEX ممکن است برای استفاده از انفیلتراسیون، استفاده بینابینی، استفاده داخل عضلانی، استفاده داخل چشمی، استفاده از پریبولبار، استفاده از رتروبولبار، استفاده از بافت نرم یا استفاده زیر جلدی تجویز شود. قبل از تجویز، محصولات دارویی تزریقی را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی کنید. همیشه از اقدامات احتیاطی آسپتیک استفاده کنید. به آرامی پوست را در یک تپه کوچک به سمت بالا فشار دهید و سوزن/کاتتر را در فضای زیر جلدی قرار دهید. HYLENEX نوترکیب را از طریق هاب کاتتر یا پورت تزریق نزدیک به سوزن/کاتتر تزریق کنید. تجویز محلول را شروع کنید. راه حل باید به راحتی شروع شود.

2.2 تجویز مایع زیر جلدی 150 واحد از HYLENEX نوترکیب را قبل از شروع تزریق مایع زیر جلدی برای تسهیل جذب تا 1000 میلی لیتر یا بیشتر از محلول تزریق کنید. مانند سایر درمان‌های تزریقی با مایعات، با همان اقدامات احتیاطی که در تزریق داخل وریدی برای بازگرداندن تعادل مایعات و الکترولیت‌ها انجام می‌شود، اثر را از نزدیک مشاهده کنید. دوز، سرعت تزریق، و نوع محلول (سالین، گلوکز، رینگر و غیره) باید به دقت برای هر بیمار تنظیم شود. هنگامی که محلول های فاقد الکترولیت های معدنی به صورت زیر جلدی تجویز می شوند، هیپوولمی ممکن است رخ دهد. این ممکن است با استفاده از محلول های حاوی مقادیر کافی الکترولیت های معدنی و/یا کنترل حجم و سرعت تجویز جلوگیری شود. نوترکیب HYLENEX ممکن است به حجم های کمی از محلول، مانند محلول های جایگزین مایع یا محلول های داروهای تزریق زیر جلدی اضافه شود. مایعات زیر جلدی باید طبق دستور پزشک تجویز شود. دوز مصرفی مایعات زیر جلدی به سن، وزن و وضعیت بالینی بیمار و همچنین به تشخیص آزمایشگاهی بستگی دارد. میزان و حجم تزریق مایع زیر جلدی نباید بیشتر از مقدار مصرف شده برای انفوزیون داخل وریدی باشد. برای نوزادان نارس یا در دوران نوزادی، دوز روزانه نباید از 25 میلی‌لیتر بر کیلوگرم تجاوز کند و میزان مصرف نباید بیش از 2 میلی‌لیتر در دقیقه باشد.

2.3 پراکندگی و جذب داروهای تزریقی Hylenex می تواند برای افزایش پراکندگی و جذب سایر داروهای تزریقی یا تزریقی زیر جلدی با استفاده از قبل از تجویز HYLENEX نوترکیب یا با افزودن 50-300 U، معمولاً 150 U، استفاده از محلول تزریقی هیالورونیداز، استفاده از محلول تزریق داخل فیلرونیداز، استفاده شود. استفاده عضلانی، استفاده داخل چشمی، استفاده از رتروبولبار، بافت نرم استفاده یا استفاده زیر جلدی

2.4 اوروگرافی زیر جلدی راه زیر جلدی تجویز ماده حاجب اوروگرافی ممکن است زمانی در نظر گرفته شود که تزریق داخل وریدی با موفقیت انجام نشود، به ویژه در نوزادان و کودکان کوچک. در شرایطی که بیمار مستعد است، 75 واحد از HYLENEX نوترکیب را به صورت زیر جلدی روی هر کتف تزریق کنید و سپس ماده حاجب را در همان محل‌ها تزریق کنید.

ویال 150 واحد USP/mL تک دوز

نوترکیب HYLENEX در بیماران با حساسیت مفرط شناخته شده به هیالورونیداز یا هر یک از مواد کمکی موجود در HYLENEX نوترکیب منع مصرف دارد. می توان یک آزمایش اولیه پوستی برای حساسیت بیش از حد به HYLENEX نوترکیب انجام داد. تست پوستی با تزریق داخل پوستی تقریباً 0.02 میلی لیتر (3 واحد) محلول 150 واحد در میلی لیتر انجام می شود. یک واکنش مثبت عبارت است از چرخه ای با شبه پاها که در عرض 5 دقیقه ظاهر می شوند و به مدت 20 تا 30 دقیقه باقی می مانند و با خارش موضعی همراه هستند. اتساع عروقی گذرا در محل آزمایش، یعنی اریتم، واکنش مثبتی نیست. در صورت بروز حساسیت، HYLENEX نوترکیب را قطع کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی 5.1 گسترش عفونت موضعی هیالورونیداز نباید در داخل یا اطراف یک ناحیه عفونی یا شدیدا ملتهب تزریق شود زیرا خطر گسترش عفونت موضعی وجود دارد. هیالورونیداز نباید برای کاهش تورم گزش یا نیش استفاده شود.

5.2 آسیب چشمی هیالورونیداز نباید مستقیماً روی قرنیه اعمال شود. برای استفاده موضعی نیست.

توصیه می شود قبل از افزودن HYLENEX نوترکیب به محلولی که حاوی داروی دیگری است، با مراجع مناسب در مورد ناسازگاری های فیزیکی یا شیمیایی مشورت شود.

7.1 ناسازگاری ها مشخص شده است که فوروزماید، بنزودیازپین ها و فنی توئین با هیالورونیداز ناسازگار هستند. مطالعات پایداری مخلوط نشان داده است که لیدوکائین 2% با اپی نفرین 1:100000 یا 1:200000 با هیالورونیداز ناسازگار است به دلیل وجود متابی سولفیت سدیم، یک افزودنی رایج در محصولات بیهوشی حاوی اپی نفرین.

7.2 اقدامات احتیاطی خاص دارو هیالورونیداز نباید برای افزایش پراکندگی و جذب دوپامین و/یا داروهای آگونیست آلفا استفاده شود. هنگام در نظر گرفتن تجویز هر داروی دیگری با هیالورونیداز، توصیه می شود که ابتدا با مراجع مناسب برای تعیین اقدامات احتیاطی معمول برای استفاده از داروی دیگر مشورت شود.

7.3 بی حس کننده های موضعی هنگامی که هیالورونیداز به یک ماده بی حس کننده موضعی اضافه می شود، شروع بی دردی را تسریع می کند و تورم ناشی از نفوذ موضعی را کاهش می دهد، اما گسترش بیشتر محلول بی حس کننده موضعی باعث افزایش جذب آن می شود. این باعث کوتاه شدن مدت اثر آن و افزایش بروز واکنش سیستمیک می شود.

7.4 سالیسیلات ها، کورتیزون، ACTH، استروژن ها و آنتی هیستامین ها بیمارانی که دوزهای زیادی از سالیسیلات ها، کورتیزون، ACTH، استروژن ها یا آنتی هیستامین ها دریافت می کنند ممکن است برای اثر پراکندگی معادل، به مقادیر بیشتری از هیالورونیداز نیاز داشته باشند، زیرا این داروها ظاهراً باعث می شود که بافت ها تا حدی باعث کاهش عملکرد بافت ها شوند.

عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید محصولات هیالورونیداز شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده، واکنش های موضعی خفیف مانند اریتم و درد بوده است. گزارش شده است که هیالورونیداز باعث افزایش عوارض جانبی مرتبط با مصرف همزمان محصولات دارویی می شود. ادم اغلب در ارتباط با تزریق مایع زیر جلدی گزارش شده است. واکنش های آلرژیک (کهیر یا آنژیوادم) در کمتر از 0.1 درصد از بیماران دریافت کننده هیالورونیداز گزارش شده است. واکنش های شبه آنافیلاکتیک به دنبال بلوک رتروبولبار یا تزریق داخل وریدی، به ندرت رخ داده است.

8.1 حاملگی رده C. در یک مطالعه جنینی- جنینی، موش ها روزانه با تزریق زیر جلدی هیالورونیداز انسانی نوترکیب در سطوح دوز تا 2200000 U/kg دوز دریافت کردند. این مطالعه هیچ شواهدی مبنی بر تراتوژنیسیته پیدا نکرد. کاهش وزن جنین و افزایش تعداد تحلیل‌های جنینی مشاهده شد، بدون هیچ اثری در دوز روزانه 360000 U/kg، که نشان‌دهنده چندین مرتبه بزرگی در محدوده دوز پیشنهادی 50-300 U HYLENEX نوترکیب HYLENEX (0.8-5 U/kg در یک نفر) است. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، موش ها روزانه با تزریق زیر جلدی هیالورونیداز انسانی نوترکیب در سطوح دوز تا 1,100,000 U/kg دریافت شدند. این مطالعه هیچ اثر نامطلوبی بر بلوغ جنسی، یادگیری و حافظه فرزندان یا توانایی آنها برای تولید نسل دیگری از فرزندان پیدا نکرد. همچنین مشخص نیست که آیا HYLENEX نوترکیب می تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به یک زن باردار شود یا خیر. نوترکیب HYLENEX فقط در صورت لزوم باید به خانم باردار داده شود.

8.2 زایمان و زایمان تجویز هیالورونیداز در طول زایمان بدون عارضه گزارش شده است: هیچ افزایشی در از دست دادن خون یا تفاوت در ترومای دهانه رحم مشاهده نشد.

8.3 مادران شیرده مشخص نیست که آیا هیالورونیداز در شیر انسان دفع می شود یا خیر. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند، هنگام تجویز هیالورونیداز به خانم های شیرده باید احتیاط کرد.

8.4 استفاده در کودکان نیازهای بالینی هیدراتاسیون برای کودکان را می توان از طریق تجویز مایعات زیر جلدی که با نوترکیب HYLENEX تسهیل می شود، به دست آورد. دوز مصرفی مایعات زیر جلدی به سن، وزن و وضعیت بالینی بیمار و همچنین به تشخیص آزمایشگاهی بستگی دارد. پتانسیل ناسازگاری های شیمیایی یا فیزیکی را باید در نظر داشت [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. میزان و حجم تزریق مایع زیر جلدی نباید بیشتر از مقدار مصرف شده برای انفوزیون داخل وریدی باشد. برای نوزادان نارس یا در دوران نوزادی، دوز روزانه نباید از 25 میلی‌لیتر بر کیلوگرم وزن بدن تجاوز کند و میزان مصرف نباید بیشتر از 2 میلی‌لیتر در دقیقه باشد. در طول تجویز مایع زیر جلدی، در بیماران اطفال باید مراقبت های ویژه ای صورت گیرد تا با کنترل سرعت و حجم کل انفوزیون از هیدراتاسیون بیش از حد جلوگیری شود [دوز و تجویز (2.1) را ببینید].

8.5 استفاده در سالمندان هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران مسن و بزرگسالان جوان مشاهده نشده است.

نوترکیب HYLENEX یک آماده سازی خالص شده از آنزیم هیالورونیداز انسانی نوترکیب است. نوترکیب HYLENEX توسط سلول‌های دستکاری شده ژنتیکی تخمدان همستر چینی (CHO) حاوی پلاسمید DNA کدکننده قطعه محلول هیالورونیداز انسانی (PH20) تولید می‌شود. گلیکوپروتئین هیالورونیداز خالص شده حاوی 447 اسید آمینه با وزن مولکولی تقریبی 61000 دالتون است. نوترکیب HYLENEX به عنوان محلول استریل، شفاف، بی رنگ، نگهداری نشده و آماده برای استفاده عرضه می شود. هر میلی لیتر حاوی 150 واحد USP هیالورونیداز انسانی نوترکیب با 8.5 میلی گرم کلرید سدیم، 1.4 میلی گرم فسفات سدیم دی بازیک، 1 میلی گرم آلبومین انسانی، 1.5 میلی گرم L-متیونین، 0.2 میلی گرم پلی سوربات 80، و اسید هیدروکلریک و اسید هیدروکلریک اضافه شده برای تنظیم هیدروکسید سدیم است. نوترکیب HYLENEX دارای pH تقریبی 7.0 و اسمولالیته 280 تا 340 mOsm/kg است.

12.1 مکانیسم اثر هیالورونیداز یک عامل پراکنده است که نفوذپذیری بافت همبند را از طریق هیدرولیز اسید هیالورونیک، پلی ساکارید موجود در ماده زمینی بین سلولی بافت همبند، و برخی بافت های تخصصی مانند بند ناف و زجاجیه اصلاح می کند. اسید هیالورونیک در کپسول های استرپتوکوک همولیتیک نوع A و C نیز وجود دارد. هیالورونیداز اسید هیالورونیک را با شکافتن پیوند گلوکزآمینیدی بین C1 یک بخش N-استیل گلوکوزامین و C4 از یک قسمت اسید گلوکورونیک هیدرولیز می کند. این امر به طور موقت ویسکوزیته سیمان سلولی را کاهش می دهد و باعث پراکندگی مایعات تزریق شده یا ترانسودات یا اگزوداهای موضعی می شود و بنابراین جذب آنها را تسهیل می کند. هیالورونیداز پیوندهای گلیکوزیدی اسید هیالورونیک و تا حدی متغیر برخی دیگر از موکوپلی ساکاریدهای اسیدی بافت همبند را می شکافد. فعالیت در شرایط آزمایشگاهی با نظارت بر کاهش مقدار مجموعه نامحلول آلبومین-اسید هیالورونیک سرم اندازه گیری می شود زیرا آنزیم جزء هیالورونیک اسید را می شکافد.

12.2 فارماکودینامیک در غیاب هیالورونیداز، مواد تزریق شده به صورت زیر جلدی بسیار آهسته پراکنده می شوند. هیالورونیداز پراکندگی را تسهیل می کند، مشروط بر اینکه فشار بینابینی موضعی برای ایجاد تکانه مکانیکی لازم کافی باشد. چنین تکانه ای معمولاً با محلول های تزریقی آغاز می شود. سرعت و میزان پراکندگی و جذب متناسب با مقدار هیالورونیداز و حجم محلول است. بازسازی سد پوستی برداشته شده با تزریق داخل جلدی هیالورونیداز (20، 2، 0.2، 0.02 و 0.002 U/ml) به انسان بالغ نشان داد که در 24 ساعت بازسازی سد ناقص است و با دوز هیالورونیداز رابطه معکوس دارد. در 48 ساعت، سد به طور کامل در تمام مناطق تحت درمان ترمیم می شود. نتایج یک مطالعه تجربی، در انسان، بر تأثیر هیالورونیداز در ترمیم استخوان، این نتیجه را تایید می‌کند که هیالورونیداز به تنهایی، در دوز بالینی معمول، مانع از بهبود استخوان نمی‌شود.

12.3 فارماکوکینتیک دانش در مورد مکانیسم های دخیل در ناپدید شدن هیالورونیداز تزریقی محدود است. با این حال، مشخص است که اجزای موجود در خون تعدادی از گونه‌های پستانداران باعث غیرفعال شدن هیالورونیداز می‌شوند. مطالعات نشان داده اند که هیالورونیداز آنتی ژنی است. تزریق مکرر مقادیر نسبتاً زیادی از هیالورونیداز ممکن است منجر به تشکیل آنتی بادی های خنثی کننده شود.