هیدروکدون بی تارترات

قرص های هیدروکودون بی تارتارات طولانی رهش باید فقط توسط متخصصین مراقبت های بهداشتی تجویز شود که در مورد استفاده از مواد افیونی طولانی رهش/طولانی اثر و نحوه کاهش خطرات مرتبط با آن آگاهی دارند. (2.1) دوزهای روزانه قرص های هیدروکودون بی تارتارات با رهش طولانی بیشتر یا مساوی 80 میلی گرم فقط برای استفاده در بیمارانی است که در آنها تحمل به مواد افیونی با قدرت مشابه ثابت شده است. (2.1) بیمارانی که به مواد مخدر متحمل می شوند، کسانی هستند که به مدت یک هفته یا بیشتر، حداقل 60 میلی گرم مرفین خوراکی در روز، 25 میکروگرم فنتانیل ترانس درمال در ساعت، 30 میلی گرم اکسی کدون خوراکی در روز، 8 میلی گرم هیدرومورفون خوراکی در روز، 25 میلی گرم اکسی مورفون خوراکی در روز، 25 میلی گرم اکسی مورفون خوراکی یا 6 میلی گرم در روز، یا 6 میلی گرم اکسی مورفون خوراکی در روز، مصرف می کنند. دوز ضد درد یک مخدر دیگر. (2.1) از کمترین دوز مؤثر برای کوتاه ترین مدت مطابق با اهداف درمانی فردی بیمار استفاده کنید. (2.1) برای بیمارانی که دوزهای پایین‌تر در آنها مؤثر نیست و مزایای مورد انتظار استفاده از دوز بالاتر مواد افیونی در آنها به وضوح بر خطرات قابل توجه بیشتر است، تیتراسیون را به دوزهای بالاتر قرص‌های هیدروکودون بی تارتارات ذخیره کنید. (2.1، 5.1) رژیم دوز را برای هر بیمار به طور جداگانه با در نظر گرفتن علت زمینه‌ای و شدت درد بیمار، درمان و پاسخ ضددرد قبلی و عوامل خطر برای اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده شروع کنید. (2.1، 5.1) تضعیف تنفسی می تواند در هر زمانی در طول درمان با مواد افیونی رخ دهد، به ویژه هنگامی که شروع و پس از افزایش دوز با قرص های هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی مدت دوز مصرف می شود. این خطر را هنگام انتخاب دوز اولیه و هنگام تنظیم دوز در نظر بگیرید. (2.1، 5.2) قرص های هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی به صورت خوراکی یک بار در روز (هر 24 ساعت) تجویز می شود. ( 2.1 ) به بیماران آموزش دهید که قرص های هیدروکودون بی تارتارات طولانی رهش را دست نخورده ببلعند و قرص ها را خرد نکنند، جویده یا حل نکنند (خطر مصرف بیش از حد بالقوه کشنده). (2.1، 5.1) به بیماران دستور دهید که قرص ها را یکی یکی با آب کافی مصرف کنند تا از بلع کامل بلافاصله پس از قرار دادن در دهان اطمینان حاصل شود. (2.1، 5.13) برای بیمارانی که تحمل مواد افیونی ندارند، با قرص های 20 میلی گرمی خوراکی هر 24 ساعت شروع شود. (2.3) در مورد عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی و گزینه های دریافت آنها با بیمار و/یا مراقب، هم در هنگام شروع و هم در تجدید درمان با قرص های رهش طولانی مدت هیدروکودون بی تارترات، به خصوص اگر بیمار دارای عوامل خطر اضافی برای مصرف بیش از حد یا تماس های نزدیک در معرض خطر قرار گرفتن در معرض و مصرف بیش از حد باشد، بحث کنید. (2.2، 5.1، 5.2، 5.3) برای تبدیل به قرص هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی مدت از مواد افیونی دیگر، دستورالعمل های تبدیل را دنبال کنید تا دوز تخمینی به دست آورید. (2.3) تیتراسیون دوز قرص های هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی ممکن است هر 3 تا 5 روز اتفاق بیفتد. (2.4) به‌طور دوره‌ای بیمارانی که قرص‌های رهش طولانی‌مدت هیدروکودون بی‌تارترات دریافت می‌کنند، برای ارزیابی نیاز مداوم به مسکن‌های اپیوئیدی برای حفظ کنترل درد، علائم یا نشانه‌های واکنش‌های نامطلوب، و ایجاد اعتیاد، سوء استفاده یا سوء استفاده مجدد، ارزیابی کنید. (2.4) بیماران با نارسایی شدید کبدی: دوز را با نصف دوز اولیه توصیه شده شروع کنید و با دقت تیتر کنید. به طور منظم افسردگی تنفسی، آرامبخشی و افت فشار خون را ارزیابی کنید. (2.5) بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​تا شدید و بیماری کلیوی در مرحله پایانی: دوز را با نصف دوز اولیه توصیه شده شروع کنید و با دقت تیتر کنید. به طور منظم علائم افسردگی تنفسی، آرامبخشی و افت فشار خون را ارزیابی کنید. (2.6) قرص های هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی مدت را به سرعت کاهش یا قطع نکنید، زیرا کاهش سریع یا قطع ناگهانی مسکن های مخدر منجر به علائم جدی ترک، درد کنترل نشده و خودکشی شده است. ( 2.7 , 5.16 )

2.1 دستورالعمل های مهم دوز و تجویز قرص های هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی باید فقط توسط متخصصان مراقبت های بهداشتی که در مورد استفاده از مواد افیونی طولانی رهش/طولان اثر و نحوه کاهش خطرات مرتبط با آن آگاهی دارند تجویز شود. دوزهای روزانه قرص های هیدروکودون بی تارترات بیشتر از 80 میلی گرم یا مساوی فقط برای استفاده در بیمارانی است که در آنها تحمل به مواد افیونی با قدرت مشابه ثابت شده است. بیمارانی که به مواد افیونی متحمل می شوند، بیمارانی هستند که حداقل 60 میلی گرم مورفین خوراکی در روز، 25 میکروگرم فنتانیل ترانس درمال در ساعت، 30 میلی گرم اکسی کدون خوراکی در روز، 8 میلی گرم هیدرومورفون خوراکی در روز، 25 میلی گرم اکسی مورفون خوراکی در روز، 60 میلی گرم اکسی مورفون خوراکی در روز، 60 میلی گرم دوز هیدروکوئیک یا دوز دیگر دریافت می کنند. مواد افیونی از کمترین دوز موثر برای کوتاه ترین مدت زمان مطابق با اهداف درمانی فردی بیمار استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. از آنجایی که با افزایش دوز مواد افیونی، خطر مصرف بیش از حد افزایش می‌یابد، برای بیمارانی که دوزهای پایین‌تر در آنها مؤثر نیست و مزایای مورد انتظار استفاده از دوز بالاتر مواد افیونی در آنها به وضوح بر خطرات قابل‌توجهی بیشتر است، تیتراسیون به دوزهای بالاتر از قرص‌های هیدروکودون بی‌تارترات با رهش طولانی‌مدت ذخیره می‌شود. رژیم دوز را برای هر بیمار جداگانه شروع کنید، با در نظر گرفتن علت زمینه‌ای بیمار و شدت درد، درمان و پاسخ مسکن قبلی، و عوامل خطر اعتیاد، سوء استفاده و استفاده نادرست [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. دپرسیون تنفسی می تواند در هر زمانی در طول درمان با مواد افیونی اتفاق بیفتد، به ویژه هنگامی که شروع و بعد از آن دوز با قرص های هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی مدت افزایش می یابد. این خطر را هنگام انتخاب دوز اولیه و هنگام تنظیم دوز در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. قرص های هیدروکودون بی تارتارات با رهش طولانی به صورت خوراکی یک بار در روز (هر 24 ساعت) تجویز می شود. قرص های متعدد با دوز پایین تر که دوز کل روزانه مورد نظر را فراهم می کنند را می توان به صورت دوز یک بار در روز مصرف کرد. به بیماران دستور دهید که قرص های هیدروکودون بی تارترات طولانی رهش را به طور کامل، هر بار یک قرص، همراه با آب کافی ببلعند تا از بلع کامل بلافاصله پس از قرار دادن در دهان اطمینان حاصل شود. به بیماران دستور دهید قبل از قرار دادن قرص در دهان، قرص را از قبل خیس نکنند، لیس نزنند یا خیس نکنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]. خرد کردن، جویدن، یا حل کردن قرص های هیدروکودون بی تارترات طولانی رهش منجر به تحویل کنترل نشده هیدروکودون می شود و می تواند منجر به مصرف بیش از حد یا مرگ شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

2.2 دسترسی بیمار به یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی، بیماران و مراقبان را در مورد عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (مانند نالوکسان، نالمفن) آگاه کنید. در مورد اهمیت دسترسی به یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی بحث کنید، به خصوص اگر بیمار دارای عوامل خطر برای مصرف بیش از حد اوردوز باشد (مانند مصرف همزمان داروهای مضعف CNS، سابقه اختلال مصرف مواد افیونی یا مصرف بیش از حد مواد مخدر) یا اگر اعضای خانواده (از جمله کودکان) یا سایر تماس های نزدیک در معرض خطر مصرف بیش از حد یا مصرف تصادفی مواد افیونی باشند. وجود عوامل خطر برای مصرف بیش از حد نباید از مدیریت درد در هیچ بیمار جلوگیری کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2، 5.3) مراجعه کنید]. در مورد گزینه های بدست آوردن یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (به عنوان مثال، نسخه، بدون نسخه، یا به عنوان بخشی از یک برنامه مبتنی بر جامعه) بحث کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. تفاوت های مهمی بین عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی وجود دارد، مانند مسیر تجویز، قدرت محصول، محدوده سنی تایید شده بیمار و فارماکوکینتیک. قبل از توصیه یا تجویز چنین عاملی، همانطور که در برچسب تایید شده برای آن محصولات ذکر شده است، با این تفاوت ها آشنا باشید.

2.3 دوز اولیه کمتر برآورد کردن دوز هیدروکودون خوراکی 24 ساعته بیمار و ارائه داروی نجات (به عنوان مثال، مواد افیونی با رهش فوری) نسبت به تخمین بیش از حد دوز هیدروکودون خوراکی 24 ساعته و مدیریت واکنش نامطلوب ناشی از مصرف بیش از حد، ایمن تر است. در حالی که جداول مفید معادل های اپیوئیدی به آسانی در دسترس هستند، تنوع بین بیماران در قدرت داروهای مخدر و فرمول های اپیوئیدی وجود دارد. پس از تبدیل بیماران به قرص های هیدروکودون بی تارتارات با رهش طولانی مدت، اغلب بیماران را از نظر علائم و نشانه های ترک مواد افیونی و نشانه های تسکین بیش از حد یا سمیت مجدد ارزیابی کنید. استفاده از قرص های هیدروکودون بی تارتارات طولانی رهش در بیمارانی که تحمل مواد مخدر ندارند دوز شروع برای بیمارانی که تحمل مواد مخدر ندارند، قرص های هیدروکودون بی تارتارات با رهش طولانی 20 میلی گرم خوراکی هر 24 ساعت است. استفاده از دوزهای اولیه بالاتر در بیمارانی که تحمل مواد افیونی ندارند ممکن است باعث افسردگی کشنده تنفسی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. تبدیل از فرمولاسیون خوراکی هیدروکودون به قرص های هیدروکودون بی تارتارات با رهش طولانی بیمارانی که سایر فرمول های خوراکی حاوی هیدروکودون را دریافت می کنند، ممکن است با تجویز کل دوز خوراکی هیدروکودون بی تارتارات روزانه یک بار به صورت قرص هیدروکودون بی تارتارات، به قرص های هیدروکودون بی تارتارات با رهش طولانی تبدیل شوند. تبدیل از سیستم ترانس درمال فنتانیل به قرص های هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی هجده ساعت پس از حذف سیستم ترانس درمال فنتانیل، درمان با قرص های رهش طولانی هیدروکودون بی تارترات می تواند آغاز شود. برای هر سیستم ترانس درمالی فنتانیل 25 میکروگرم در ساعت، یک دوز قرص هیدروکودون بی تارترات 20 میلی گرم رهش طولانی مدت هر 24 ساعت یک دوز اولیه محافظه کارانه را نشان می دهد. بیمار را در هنگام تبدیل از سیستم ترانس درمال فنتانیل به قرص های رهش طولانی هیدروکودون بی تارترات به دقت دنبال کنید، زیرا تجربه محدودی در مورد این تبدیل وجود دارد. تبدیل از ترانس درمال بوپرنورفین به قرص هیدروکودون بی تارتارات با رهش طولانی همه بیمارانی که بوپرنورفین ترانس درمال (≤20 میکروگرم در ساعت) دریافت می کنند، باید درمان را با قرص های هیدروکودون بی تارتارات 20 میلی گرمی هر 24 ساعت شروع کنند. بیمار را در طول تبدیل از بوپرنورفین ترانس درمال به قرص های رهش طولانی مدت هیدروکودون بی تارترات به دقت دنبال کنید، زیرا تجربه محدودی در مورد این تبدیل وجود دارد. تبدیل سایر مسکن‌های اپیوئیدی به قرص‌های با رهش طولانی‌مدت هیدروکودون بی‌تارترات هنگامی که درمان با قرص‌های طولانی رهش هیدروکودون بی‌تارترات آغاز می‌شود، در صورت لزوم، تمام مسکن‌های مخدر دیگر به غیر از آن‌هایی که بر اساس نیاز برای درد ناگهانی استفاده می‌شوند، قطع کنید. تنوع بین بیماران در قدرت نسبی داروهای مخدر و فرمولاسیون وجود دارد. بنابراین، یک رویکرد محافظه کارانه هنگام تعیین دوز کل روزانه قرص های هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی توصیه می شود. در یک کارآزمایی بالینی قرص‌های رهش طولانی هیدروکودون بی‌تارترات با دوره تیتراسیون برچسب باز، بیماران با استفاده از جدول 1 به عنوان راهنمای دوز اولیه قرص‌های رهش طولانی هیدروکودون بی‌تارترات از مواد افیونی قبلی خود به قرص‌های با رهش طولانی هیدروکودون بی‌تارترات تبدیل شدند. برای به دست آوردن دوز اولیه قرص های هیدروکودون بی تارتارات طولانی رهش، ابتدا از جدول 1 برای تبدیل مواد افیونی خوراکی قبلی به دوز کلی هیدروکودون روزانه استفاده کنید و سپس دوز هیدروکودون روزانه محاسبه شده را تا 25 درصد کاهش دهید تا تنوع بین بیماران در قدرت نسبی مواد افیونی مختلف در نظر گرفته شود. هنگام استفاده از اطلاعات موجود در جدول 1 موارد زیر را در نظر بگیرید. این جدول دوزهای ضد درد نیست. فاکتورهای تبدیل در این جدول فقط برای تبدیل یکی از مسکن های خوراکی مخدر ذکر شده به قرص های هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی است. جدول را نمی توان برای تبدیل از قرص های هیدروکودون بی تارتارات با رهش طولانی به مواد افیونی دیگر استفاده کرد. انجام این کار منجر به تخمین بیش از حد دوز مخدر جدید می شود و ممکن است منجر به مصرف بیش از حد کشنده شود. جدول 1. فاکتورهای تبدیل به قرص هیدروکودون بی تارتارات طولانی رهش (نه دوزهای ضد درد) اوپیوئید دوز خوراکی (میلی گرم) ضریب تبدیل خوراکی تقریبی کدئین 133 0.15 هیدرومورفون 5 4 متادون 13.3 1.5 مورفین 20x10x5. 2 Tramadol 200 0.1 برای محاسبه دوز کلی هیدروکودون روزانه با استفاده از جدول 1: برای بیمارانی که از یک اپیوئید استفاده می کنند، مجموع دوز روزانه کل فعلی تریاک را جمع آوری کنید و سپس دوز کل روزانه را در ضریب تبدیل خوراکی تقریبی ضرب کنید تا دوز تقریبی هیدروکودون خوراکی روزانه محاسبه شود. برای بیمارانی که رژیم بیش از یک مخدر مصرف می کنند، دوز تقریبی هیدروکودون خوراکی را برای هر مخدر محاسبه کنید و مجموع آن ها را جمع کنید تا دوز تقریبی هیدروکودون خوراکی روزانه را به دست آورید. برای بیمارانی که رژیمی از محصولات ضددرد با نسبت ثابت اوپیوئیدی/غیرافیونی دارند، در تبدیل فقط از جزء اپیوئیدی این محصولات استفاده کنید. دوز روزانه محاسبه شده هیدروکودون خوراکی را تا 25 درصد کاهش دهید. در صورت لزوم، همیشه دوز را تا نزدیکترین مقدار قرص با رهش طولانی هیدروکودون بی تارتارات کم کنید و درمان را با آن دوز شروع کنید. اگر دوز تبدیل شده هیدروکودون بی تارتارات با رهش طولانی با استفاده از جدول 1 کمتر از 20 میلی گرم باشد، درمان را با قرص های رهش طولانی هیدروکودون بی تارترات 20 میلی گرمی شروع کنید. تبدیل مثال از یک داروی منفرد به قرص هیدروکودون بی تارترات طولانی رهش: به عنوان مثال، دوز کل روزانه 50 میلی گرم اکسی کدون بر اساس جدول بالا به هیدروکودون 50 میلی گرم تبدیل می شود و سپس در 0.75 ضرب می شود (یعنی 25 درصد کاهش دوز 37 میلی گرم هیدروکودون را در پی خواهد داشت). برای شروع درمان، قرص‌های هیدروکودون بی‌تارترات 30 میلی‌گرمی با رهش طولانی‌مدت، این مقدار را به نزدیک‌ترین قدرت دوز موجود، گرد کنید. تبدیل از متادون به قرص هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی مدت ارزیابی منظم هنگام تبدیل از متادون به سایر آگونیست های اپیوئیدی از اهمیت ویژه ای برخوردار است. نسبت بین متادون و سایر آگونیست های اپیوئیدی ممکن است به طور گسترده ای به عنوان تابعی از قرار گرفتن در معرض دوز قبلی متفاوت باشد. متادون نیمه عمر طولانی دارد و می تواند در پلاسما انباشته شود. برای اطلاعات بیشتر به جدول 1 مراجعه کنید.

2.4 تیتراسیون و حفظ درمان قرص های هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی را به صورت جداگانه به دوزی که بی دردی کافی و واکنش های نامطلوب را به حداقل می رساند، تیتر کنید. بیمارانی را که قرص‌های طولانی رهش هیدروکودون بی تارترات دریافت می‌کنند، برای ارزیابی حفظ کنترل درد، علائم و نشانه‌های ترک مواد افیونی، و سایر بروز نسبی واکنش‌های جانبی، و همچنین برای ارزیابی مجدد برای ایجاد اعتیاد، سوء استفاده یا سوء استفاده مجدد، ارزیابی مجدد کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.16، 5.1). ارتباط مکرر بین تجویز کننده، سایر اعضای تیم مراقبت های بهداشتی، بیمار، و مراقب/خانواده در طول دوره های تغییر نیازهای مسکن، از جمله تیتراسیون اولیه، مهم است. در طول استفاده طولانی مدت از درمان با مواد افیونی، به طور دوره ای نیاز مداوم به استفاده از مسکن های مخدر را مورد ارزیابی مجدد قرار دهید. بیمارانی که درد ناگهانی را تجربه می کنند ممکن است به تنظیم دوز قرص های هیدروکودون بی تارتارات طولانی رهش نیاز داشته باشند یا ممکن است به داروی نجات با دوز مناسب از مسکن فوری نیاز داشته باشند. اگر سطح درد پس از تثبیت دوز افزایش یافت، سعی کنید قبل از افزایش دوز قرص‌های رهش طولانی هیدروکودون بی تارترات، منبع درد را شناسایی کنید. اگر پس از افزایش دوز، عوارض جانبی غیرقابل قبول مرتبط با مواد افیونی مشاهده شد (از جمله افزایش درد پس از افزایش دوز)، دوز را کاهش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. دوز را برای به دست آوردن تعادل مناسب بین مدیریت درد و عوارض جانبی مرتبط با مواد افیونی تنظیم کنید. برای دستیابی به بی‌دردی کافی، دوز قرص‌های هیدروکودون بی‌تارترات را با افزایش 10 تا 20 میلی‌گرم هر 3 تا 5 روز یک‌بار تنظیم کنید.

2.5 تغییر دوز در بیماران با نارسایی شدید کبدی بیماران با نارسایی شدید کبدی ممکن است غلظت پلاسمایی هیدروکودون بالاتر از بیماران با عملکرد طبیعی داشته باشند. درمان را با نصف دوز اولیه قرص هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی در این بیماران شروع کنید و به طور منظم از نظر افسردگی تنفسی، آرامبخشی و افت فشار خون ارزیابی کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.6 تغییرات دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​تا شدید بیماران با نارسایی کلیوی متوسط ​​تا شدید و بیماری کلیوی در مرحله نهایی ممکن است غلظت پلاسمایی بالاتری نسبت به بیماران با عملکرد طبیعی داشته باشند. درمان را با نصف دوز اولیه قرص هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی در این بیماران شروع کنید و به طور منظم از نظر افسردگی تنفسی، آرامبخشی و افت فشار خون ارزیابی کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.7 کاهش ایمن یا قطع قرص های هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی مدت قرص های هیدروکودون بی تارترات را در بیمارانی که ممکن است از نظر فیزیکی به مواد افیونی وابسته باشند، به سرعت کاهش ندهید یا به طور ناگهانی قطع نکنید. کاهش سریع یا قطع ناگهانی مسکن های مخدر در بیمارانی که از نظر جسمی به مواد افیونی وابسته هستند منجر به علائم جدی ترک، درد کنترل نشده و خودکشی شده است. کاهش سریع یا قطع ناگهانی مصرف نیز با تلاش‌هایی برای یافتن منابع دیگر مسکن‌های افیونی مرتبط است که ممکن است با جستجوی مواد مخدر برای سوء مصرف اشتباه گرفته شود. بیماران همچنین ممکن است سعی کنند درد یا علائم ترک خود را با مواد افیونی غیرقانونی مانند هروئین و سایر مواد درمان کنند. هنگامی که تصمیمی برای کاهش دوز یا قطع درمان در یک بیمار وابسته به مواد افیونی گرفته می‌شود که از قرص‌های رهش طولانی هیدروکودون بی‌تارترات استفاده می‌کند، عوامل مختلفی باید در نظر گرفته شود، از جمله کل دوز روزانه مواد افیونی (از جمله قرص هیدروکودون بی‌تارترات) که بیمار مصرف کرده است، نوع درد، مدت زمان درمان درمان شده و ویژگی های جسمی و روانی بیمار. حصول اطمینان از مراقبت مداوم از بیمار و توافق بر سر برنامه و برنامه پیگیری مناسب به طوری که اهداف و انتظارات بیمار و ارائه دهنده روشن و واقع بینانه باشد، مهم است. هنگامی که داروهای ضد درد اپیوئیدی به دلیل مشکوک به اختلال مصرف مواد قطع می شوند، بیمار را ارزیابی و درمان کنید یا برای ارزیابی و درمان اختلال مصرف مواد مراجعه کنید. درمان باید شامل رویکردهای مبتنی بر شواهد باشد، مانند درمان با کمک دارو برای اختلال مصرف مواد افیونی. بیماران پیچیده با درد همراه و اختلالات مصرف مواد ممکن است از ارجاع به متخصص سود ببرند. هیچ برنامه استانداردی برای کاهش مواد افیونی وجود ندارد که برای همه بیماران مناسب باشد. عملکرد بالینی خوب یک برنامه خاص بیمار را برای کاهش تدریجی دوز مواد افیونی دیکته می کند. برای بیمارانی که از قرص های هیدروکودون بی تارتارات طولانی رهش استفاده می کنند و از نظر فیزیکی وابسته به مواد افیونی هستند، کاهش را با یک افزایش به اندازه کافی کوچک (به عنوان مثال، بیش از 10٪ تا 25٪ از کل دوز روزانه) برای جلوگیری از علائم ترک شروع کنید، و با فاصله هر 2 تا 4 هفته، دوز را کاهش دهید. بیمارانی که برای دوره های کوتاه تری از مواد افیونی استفاده کرده اند ممکن است کاهش سریع تری را تحمل کنند. ممکن است لازم باشد که دوزهای قوت کمتری به بیمار داده شود تا یک کاهش موفقیت آمیز انجام شود. برای مدیریت درد و علائم ترک، در صورت بروز، بیمار را مرتباً ارزیابی کنید. علائم رایج ترک شامل بی قراری، اشک ریزش، رینوره، خمیازه کشیدن، تعریق، لرز، میالژی و میدریازیس است. علائم و نشانه های دیگری نیز ممکن است ایجاد شود، از جمله تحریک پذیری، اضطراب، کمردرد، درد مفاصل، ضعف، گرفتگی شکم، بی خوابی، حالت تهوع، بی اشتهایی، استفراغ، اسهال، یا افزایش فشار خون، تعداد تنفس یا ضربان قلب. در صورت بروز علائم ترک، ممکن است لازم باشد که تاپر را برای مدتی مکث کنید یا دوز ضددرد اپیوئیدی را به دوز قبلی افزایش دهید و سپس با کاهش آهسته‌تری ادامه دهید. علاوه بر این، بیماران را از نظر هرگونه تغییر در خلق و خو، ظهور افکار خودکشی یا استفاده از مواد دیگر ارزیابی کنید. هنگام مدیریت بیمارانی که مسکن های مخدر مصرف می کنند، به ویژه آنهایی که برای مدت طولانی تحت درمان قرار گرفته اند، و/یا با دوزهای بالا برای درد مزمن، اطمینان حاصل کنید که یک رویکرد چندوجهی برای مدیریت درد، از جمله حمایت از سلامت روان (در صورت نیاز)، قبل از شروع یک کاهش درد ضددرد اپیوئیدی وجود دارد. یک رویکرد چندوجهی برای مدیریت درد ممکن است درمان درد مزمن را بهینه کند، و همچنین به کاهش موفقیت آمیز مسکن مخدر کمک کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16)، سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.3) مراجعه کنید.

2.3 دوز اولیه کمتر برآورد کردن دوز هیدروکودون خوراکی 24 ساعته بیمار و ارائه داروی نجات (به عنوان مثال، مواد افیونی با رهش فوری) نسبت به تخمین بیش از حد دوز هیدروکودون خوراکی 24 ساعته و مدیریت واکنش نامطلوب ناشی از مصرف بیش از حد، ایمن تر است. در حالی که جداول مفید معادل های اپیوئیدی به آسانی در دسترس هستند، تنوع بین بیماران در قدرت داروهای مخدر و فرمول های اپیوئیدی وجود دارد. پس از تبدیل بیماران به قرص های هیدروکودون بی تارتارات با رهش طولانی مدت، اغلب بیماران را از نظر علائم و نشانه های ترک مواد افیونی و نشانه های تسکین بیش از حد یا سمیت مجدد ارزیابی کنید. استفاده از قرص های هیدروکودون بی تارتارات طولانی رهش در بیمارانی که تحمل مواد مخدر ندارند دوز شروع برای بیمارانی که تحمل مواد مخدر ندارند، قرص های هیدروکودون بی تارتارات با رهش طولانی 20 میلی گرم خوراکی هر 24 ساعت است. استفاده از دوزهای اولیه بالاتر در بیمارانی که تحمل مواد افیونی ندارند ممکن است باعث افسردگی کشنده تنفسی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. تبدیل از فرمولاسیون خوراکی هیدروکودون به قرص های هیدروکودون بی تارتارات با رهش طولانی بیمارانی که سایر فرمول های خوراکی حاوی هیدروکودون را دریافت می کنند، ممکن است با تجویز کل دوز خوراکی هیدروکودون بی تارتارات روزانه یک بار به صورت قرص هیدروکودون بی تارتارات، به قرص های هیدروکودون بی تارتارات با رهش طولانی تبدیل شوند. تبدیل از سیستم ترانس درمال فنتانیل به قرص های هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی هجده ساعت پس از حذف سیستم ترانس درمال فنتانیل، درمان با قرص های رهش طولانی هیدروکودون بی تارترات می تواند آغاز شود. برای هر سیستم ترانس درمالی فنتانیل 25 میکروگرم در ساعت، یک دوز قرص هیدروکودون بی تارترات 20 میلی گرم رهش طولانی مدت هر 24 ساعت یک دوز اولیه محافظه کارانه را نشان می دهد. بیمار را در هنگام تبدیل از سیستم ترانس درمال فنتانیل به قرص های رهش طولانی هیدروکودون بی تارترات به دقت دنبال کنید، زیرا تجربه محدودی در مورد این تبدیل وجود دارد. تبدیل از ترانس درمال بوپرنورفین به قرص هیدروکودون بی تارتارات با رهش طولانی همه بیمارانی که بوپرنورفین ترانس درمال (≤20 میکروگرم در ساعت) دریافت می کنند، باید درمان را با قرص های هیدروکودون بی تارتارات 20 میلی گرمی هر 24 ساعت شروع کنند. بیمار را در طول تبدیل از بوپرنورفین ترانس درمال به قرص های رهش طولانی مدت هیدروکودون بی تارترات به دقت دنبال کنید، زیرا تجربه محدودی در مورد این تبدیل وجود دارد. تبدیل سایر مسکن‌های اپیوئیدی به قرص‌های با رهش طولانی‌مدت هیدروکودون بی‌تارترات هنگامی که درمان با قرص‌های طولانی رهش هیدروکودون بی‌تارترات آغاز می‌شود، در صورت لزوم، تمام مسکن‌های مخدر دیگر به غیر از آن‌هایی که بر اساس نیاز برای درد ناگهانی استفاده می‌شوند، قطع کنید. تنوع بین بیماران در قدرت نسبی داروهای مخدر و فرمولاسیون وجود دارد. بنابراین، یک رویکرد محافظه کارانه هنگام تعیین دوز کل روزانه قرص های هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی توصیه می شود. در یک کارآزمایی بالینی قرص‌های رهش طولانی هیدروکودون بی‌تارترات با دوره تیتراسیون برچسب باز، بیماران با استفاده از جدول 1 به عنوان راهنمای دوز اولیه قرص‌های رهش طولانی هیدروکودون بی‌تارترات از مواد افیونی قبلی خود به قرص‌های با رهش طولانی هیدروکودون بی‌تارترات تبدیل شدند. برای به دست آوردن دوز اولیه قرص های هیدروکودون بی تارتارات طولانی رهش، ابتدا از جدول 1 برای تبدیل مواد افیونی خوراکی قبلی به دوز کلی هیدروکودون روزانه استفاده کنید و سپس دوز هیدروکودون روزانه محاسبه شده را تا 25 درصد کاهش دهید تا تنوع بین بیماران در قدرت نسبی مواد افیونی مختلف در نظر گرفته شود. هنگام استفاده از اطلاعات موجود در جدول 1 موارد زیر را در نظر بگیرید. این جدول دوزهای ضد درد نیست. فاکتورهای تبدیل در این جدول فقط برای تبدیل یکی از مسکن های خوراکی مخدر ذکر شده به قرص های هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی است. نمی توان از این جدول برای تبدیل قرص های هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی به مواد افیونی دیگر استفاده کرد. انجام این کار منجر به تخمین بیش از حد دوز مخدر جدید می شود و ممکن است منجر به مصرف بیش از حد کشنده شود. جدول 1. فاکتورهای تبدیل به قرص هیدروکودون بی تارتارات طولانی رهش (نه دوزهای ضد درد) اوپیوئید دوز خوراکی (میلی گرم) ضریب تبدیل خوراکی تقریبی کدئین 133 0.15 هیدرومورفون 5 4 متادون 13.3 1.5 مورفین 20x10x5. 2 Tramadol 200 0.1 برای محاسبه دوز کلی هیدروکودون روزانه با استفاده از جدول 1: برای بیمارانی که از یک اپیوئید استفاده می کنند، مجموع دوز روزانه کل فعلی تریاک را جمع آوری کنید و سپس دوز کل روزانه را در ضریب تبدیل خوراکی تقریبی ضرب کنید تا دوز تقریبی هیدروکودون خوراکی روزانه محاسبه شود. برای بیمارانی که رژیم بیش از یک مخدر مصرف می کنند، دوز تقریبی هیدروکودون خوراکی را برای هر مخدر محاسبه کنید و مجموع آن ها را جمع کنید تا دوز تقریبی هیدروکودون خوراکی روزانه را به دست آورید. برای بیمارانی که رژیمی از محصولات ضددرد با نسبت ثابت اوپیوئیدی/غیرافیونی دارند، در تبدیل فقط از جزء اپیوئیدی این محصولات استفاده کنید. دوز روزانه محاسبه شده هیدروکودون خوراکی را تا 25 درصد کاهش دهید. در صورت لزوم، همیشه دوز را تا نزدیکترین مقدار قرص با رهش طولانی هیدروکودون بی تارتارات کم کنید و درمان را با آن دوز شروع کنید. اگر دوز تبدیل شده هیدروکودون بی تارتارات با رهش طولانی با استفاده از جدول 1 کمتر از 20 میلی گرم باشد، درمان را با قرص های رهش طولانی هیدروکودون بی تارترات 20 میلی گرمی شروع کنید. تبدیل مثال از یک داروی منفرد به قرص هیدروکودون بی تارترات طولانی رهش: به عنوان مثال، دوز کل روزانه 50 میلی گرم اکسی کدون بر اساس جدول بالا به هیدروکودون 50 میلی گرم تبدیل می شود و سپس در 0.75 ضرب می شود (یعنی 25 درصد کاهش دوز 37 میلی گرم هیدروکودون را در پی خواهد داشت). برای شروع درمان، قرص‌های 30 میلی‌گرمی هیدروکودون بی‌تارترات با دوز طولانی‌مدت، این مقدار را به نزدیک‌ترین دوز موجود گرد کنید. تبدیل از متادون به قرص هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی مدت ارزیابی منظم هنگام تبدیل از متادون به سایر آگونیست های اپیوئیدی از اهمیت ویژه ای برخوردار است. نسبت بین متادون و سایر آگونیست های اپیوئیدی ممکن است به طور گسترده ای به عنوان تابعی از قرار گرفتن در معرض دوز قبلی متفاوت باشد. متادون نیمه عمر طولانی دارد و می تواند در پلاسما انباشته شود. برای اطلاعات بیشتر به جدول 1 مراجعه کنید.

2.4 تیتراسیون و حفظ درمان قرص های هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی را به صورت جداگانه به دوزی که بی دردی کافی و واکنش های نامطلوب را به حداقل می رساند، تیتر کنید. بیمارانی را که قرص‌های طولانی رهش هیدروکودون بی تارترات دریافت می‌کنند، برای ارزیابی حفظ کنترل درد، علائم و نشانه‌های ترک مواد افیونی، و سایر بروز نسبی واکنش‌های جانبی، و همچنین برای ارزیابی مجدد برای ایجاد اعتیاد، سوء استفاده یا سوء استفاده مجدد، ارزیابی مجدد کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.16، 5.1). ارتباط مکرر بین تجویز کننده، سایر اعضای تیم مراقبت های بهداشتی، بیمار، و مراقب/خانواده در طول دوره های تغییر نیازهای مسکن، از جمله تیتراسیون اولیه، مهم است. در طول استفاده طولانی مدت از درمان با مواد افیونی، به طور دوره ای نیاز مداوم به استفاده از مسکن های مخدر را مورد ارزیابی مجدد قرار دهید. بیمارانی که درد ناگهانی را تجربه می کنند ممکن است به تنظیم دوز قرص های هیدروکودون بی تارتارات طولانی رهش نیاز داشته باشند یا ممکن است به داروی نجات با دوز مناسب از مسکن فوری نیاز داشته باشند. اگر سطح درد پس از تثبیت دوز افزایش یافت، سعی کنید قبل از افزایش دوز قرص‌های رهش طولانی هیدروکودون بی تارترات، منبع درد را شناسایی کنید. اگر پس از افزایش دوز، عوارض جانبی غیرقابل قبول مرتبط با مواد افیونی مشاهده شد (از جمله افزایش درد پس از افزایش دوز)، دوز را کاهش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. دوز را برای به دست آوردن تعادل مناسب بین مدیریت درد و عوارض جانبی مرتبط با مواد افیونی تنظیم کنید. برای دستیابی به بی‌دردی کافی، دوز قرص‌های هیدروکودون بی‌تارترات را با افزایش 10 تا 20 میلی‌گرم هر 3 تا 5 روز یک‌بار تنظیم کنید.

2.5 تغییر دوز در بیماران با نارسایی شدید کبدی بیماران با نارسایی شدید کبدی ممکن است غلظت پلاسمایی هیدروکودون بالاتر از بیماران با عملکرد طبیعی داشته باشند. درمان را با نصف دوز اولیه قرص هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی در این بیماران شروع کنید و به طور منظم از نظر افسردگی تنفسی، آرامبخشی و افت فشار خون ارزیابی کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.6 تغییرات دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​تا شدید بیماران با نارسایی کلیوی متوسط ​​تا شدید و بیماری کلیوی در مرحله نهایی ممکن است غلظت پلاسمایی بالاتری نسبت به بیماران با عملکرد طبیعی داشته باشند. درمان را با نصف دوز اولیه قرص هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی در این بیماران شروع کنید و به طور منظم از نظر افسردگی تنفسی، آرامبخشی و افت فشار خون ارزیابی کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.7 کاهش ایمن یا قطع قرص های هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی مدت قرص های هیدروکودون بی تارترات را در بیمارانی که ممکن است از نظر فیزیکی به مواد افیونی وابسته باشند، به سرعت کاهش ندهید یا به طور ناگهانی قطع نکنید. کاهش سریع یا قطع ناگهانی مسکن های مخدر در بیمارانی که از نظر جسمی به مواد افیونی وابسته هستند منجر به علائم جدی ترک، درد کنترل نشده و خودکشی شده است. کاهش سریع یا قطع ناگهانی مصرف نیز با تلاش‌هایی برای یافتن منابع دیگر مسکن‌های افیونی مرتبط است که ممکن است با جستجوی مواد مخدر برای سوء مصرف اشتباه گرفته شود. بیماران همچنین ممکن است سعی کنند درد یا علائم ترک خود را با مواد افیونی غیرقانونی مانند هروئین و سایر مواد درمان کنند. هنگامی که تصمیمی برای کاهش دوز یا قطع درمان در یک بیمار وابسته به مواد افیونی گرفته می‌شود که از قرص‌های رهش طولانی هیدروکودون بی‌تارترات استفاده می‌کند، عوامل مختلفی باید در نظر گرفته شود، از جمله کل دوز روزانه مواد افیونی (از جمله قرص هیدروکودون بی‌تارترات) که بیمار مصرف کرده است، نوع درد، مدت زمان درمان درمان شده و ویژگی های جسمی و روانی بیمار. حصول اطمینان از مراقبت مداوم از بیمار و توافق بر سر برنامه و برنامه پیگیری مناسب به طوری که اهداف و انتظارات بیمار و ارائه دهنده روشن و واقع بینانه باشد، مهم است. هنگامی که داروهای ضد درد اپیوئیدی به دلیل مشکوک به اختلال مصرف مواد قطع می شوند، بیمار را ارزیابی و درمان کنید یا برای ارزیابی و درمان اختلال مصرف مواد مراجعه کنید. درمان باید شامل رویکردهای مبتنی بر شواهد باشد، مانند درمان با کمک دارو برای اختلال مصرف مواد افیونی. بیماران پیچیده با درد همراه و اختلالات مصرف مواد ممکن است از ارجاع به متخصص سود ببرند. هیچ برنامه استانداردی برای کاهش مواد افیونی وجود ندارد که برای همه بیماران مناسب باشد. عملکرد بالینی خوب یک برنامه خاص بیمار را برای کاهش تدریجی دوز مواد افیونی دیکته می کند. برای بیمارانی که از قرص های هیدروکودون بی تارتارات طولانی رهش استفاده می کنند و از نظر فیزیکی وابسته به مواد افیونی هستند، کاهش را با یک افزایش به اندازه کافی کوچک (به عنوان مثال، بیش از 10٪ تا 25٪ از کل دوز روزانه) برای جلوگیری از علائم ترک شروع کنید، و با فاصله هر 2 تا 4 هفته، دوز را کاهش دهید. بیمارانی که برای دوره های کوتاه تری از مواد افیونی استفاده کرده اند ممکن است کاهش سریع تری را تحمل کنند. ممکن است لازم باشد که دوزهای قوت کمتری به بیمار داده شود تا یک کاهش موفقیت آمیز انجام شود. برای مدیریت درد و علائم ترک، در صورت بروز، بیمار را مرتباً ارزیابی کنید. علائم رایج ترک شامل بی قراری، اشک ریزش، رینوره، خمیازه کشیدن، تعریق، لرز، میالژی و میدریازیس است. علائم و نشانه های دیگری نیز ممکن است ایجاد شود، از جمله تحریک پذیری، اضطراب، کمردرد، درد مفاصل، ضعف، گرفتگی شکم، بی خوابی، حالت تهوع، بی اشتهایی، استفراغ، اسهال، یا افزایش فشار خون، تعداد تنفس یا ضربان قلب. در صورت بروز علائم ترک، ممکن است لازم باشد که تاپر را برای مدتی مکث کنید یا دوز ضددرد اپیوئیدی را به دوز قبلی افزایش دهید و سپس با کاهش آهسته‌تری ادامه دهید. علاوه بر این، بیماران را از نظر هرگونه تغییر در خلق و خو، ظهور افکار خودکشی یا استفاده از مواد دیگر ارزیابی کنید. هنگام مدیریت بیمارانی که مسکن های مخدر مصرف می کنند، به ویژه آنهایی که برای مدت طولانی تحت درمان قرار گرفته اند، و/یا با دوزهای بالا برای درد مزمن، اطمینان حاصل کنید که یک رویکرد چندوجهی برای مدیریت درد، از جمله حمایت از سلامت روان (در صورت نیاز)، قبل از شروع یک کاهش درد ضددرد اپیوئیدی وجود دارد. یک رویکرد چندوجهی برای مدیریت درد ممکن است درمان درد مزمن را بهینه کند، و همچنین به کاهش موفقیت آمیز مسکن مخدر کمک کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16)، سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.3) مراجعه کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی پردردی و آلوداینیا ناشی از مواد افیونی: پردردی ناشی از مواد افیونی (OIH) زمانی رخ می دهد که یک مسکن مخدر به طور متناقضی باعث افزایش درد یا افزایش حساسیت به درد شود. در صورت مشکوک بودن به OIH، کاهش مناسب دوز مسکن فعلی یا چرخش مواد افیونی را به دقت در نظر بگیرید. (5.7) افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات در بيماران مبتلا به بيماري مزمن ريوي يا در بيماران مسن، كاككتيك يا ناتوان: به طور منظم، به ويژه در زمان شروع و تيتراژ، ارزيابي كنيد. (5.8) نارسایی آدرنال: در صورت تشخیص، با جایگزینی فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید و بیمار را از مواد افیونی جدا کنید. (5.9) هیپوتانسیون شدید: در طول شروع و تیتراژ دوز به طور منظم ارزیابی شود. در بیماران مبتلا به شوک گردش خون از مصرف قرص های هیدروکودون بی تارتارات طولانی رهش خودداری کنید. (5.10) طولانی شدن QTc: از مصرف در بیماران مبتلا به سندرم مادرزادی QTc طولانی خودداری شود. در بیمارانی که دچار طولانی شدن QTc می شوند، دوز را کاهش دهید. (5.11، 12.2) خطرات استفاده در بیماران با افزایش فشار داخل جمجمه، تومورهای مغزی، آسیب سر، یا اختلال هوشیاری: از نظر آرام‌بخشی و افسردگی تنفسی نظارت کنید. در بیماران مبتلا به شوک گردش خون از مصرف قرص های هیدروکودون بی تارتارات طولانی رهش خودداری کنید. (5.12) خطر انسداد در بیمارانی که مشکل بلع دارند یا اختلالات گوارشی زمینه‌ای دارند که ممکن است آنها را مستعد انسداد کند: استفاده از یک مسکن جایگزین را در نظر بگیرید. (5.14)

5.1 اعتیاد، سوء استفاده و استفاده نادرست قرص های هیدروکودون بی تارتارات با رهش طولانی حاوی هیدروکودون، یک ماده کنترل شده در جدول II است. به عنوان یک اپیوئید، قرص های هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی، کاربران را در معرض خطرات اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده قرار می دهد. اگرچه خطر اعتیاد در هر فردی ناشناخته است، اما می تواند در بیمارانی که به طور مناسب قرص های رهش طولانی مدت هیدروکودون بی تارترات تجویز می کنند، رخ دهد. اعتیاد می تواند در دوزهای توصیه شده و در صورت سوء استفاده یا سوء استفاده از دارو رخ دهد. خطر مصرف بیش از حد مواد افیونی یا مرگ ناشی از مصرف بیش از حد با دوزهای بالاتر مواد افیونی افزایش می یابد و این خطر در طول دوره درمان ادامه می یابد. در مطالعات پس از بازاریابی، اعتیاد، سوء استفاده، استفاده نادرست، و مصرف بیش از حد مواد مخدر کشنده و غیرکشنده در بیماران با مصرف طولانی مدت مواد افیونی مشاهده شد [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. قبل از تجویز قرص های رهش طولانی هیدروکودون بی تارترات، خطر اعتیاد، سوء مصرف یا سوء مصرف هر بیمار را ارزیابی کنید و همه بیمارانی که قرص های رهش طولانی مدت هیدروکودون بی تارترات دریافت می کنند را برای ایجاد این رفتارها و شرایط مورد ارزیابی مجدد قرار دهید. خطرات در بیماران با سابقه شخصی یا خانوادگی سوء مصرف مواد (از جمله سوء مصرف مواد مخدر یا الکل یا اعتیاد) یا بیماری روانی (مانند افسردگی اساسی) افزایش می یابد. با این حال، پتانسیل این خطرات نباید مانع از تجویز قرص های هیدروکودون بی تارترات طولانی رهش برای مدیریت مناسب درد در هر بیمار خاص شود. ممکن است برای بیمارانی که در معرض خطر هستند، مواد افیونی مانند قرص های هیدروکودون بی تارترات طولانی رهش تجویز شود، اما استفاده در چنین بیمارانی مستلزم مشاوره شدید در مورد خطرات و استفاده صحیح از قرص های طولانی رهش هیدروکودون بی تارتارات همراه با ارزیابی مجدد مکرر از نظر علائم اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده است. توصیه یا تجویز یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی را در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید. سوء استفاده یا استفاده نادرست از قرص های هیدروکودون بی تارترات با له کردن، جویدن، خرخر کردن یا تزریق محصول حل شده منجر به تحویل کنترل نشده هیدروکودون می شود و می تواند منجر به مصرف بیش از حد و مرگ شود [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر مراجعه کنید (9.2)، مصرف بیش از حد (10). مواد افیونی برای استفاده غیرپزشکی جستجو می شوند و در معرض انحراف از استفاده قانونی تجویز شده هستند. این خطرات را هنگام تجویز یا توزیع قرص های هیدروکودون بی تارترات طولانی رهش در نظر بگیرید. راهبردهای کاهش این خطرات شامل تجویز دارو در کمترین مقدار مناسب و توصیه به بیمار برای نگهداری دقیق دارو در طول دوره درمان و دفع صحیح داروی استفاده نشده است. برای اطلاع از نحوه جلوگیری و تشخیص سوء استفاده یا انحراف از این محصول، با هیئت صدور مجوز حرفه ای ایالتی یا مرجع مواد تحت کنترل دولتی تماس بگیرید.

5.2 افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات، افسردگي تنفسي شديد، تهديد كننده يا كشنده حتي در صورت استفاده از مواد افيوني گزارش شده است. افسردگی تنفسی، اگر فورا تشخیص داده نشود و درمان نشود، ممکن است منجر به ایست تنفسی و مرگ شود. مدیریت افسردگی تنفسی بسته به وضعیت بالینی بیمار ممکن است شامل مشاهده دقیق، اقدامات حمایتی و استفاده از داروهای معکوس کننده بیش از حد مواد افیونی باشد [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. احتباس دی اکسید کربن (CO 2) ناشی از دپرسیون تنفسی ناشی از مواد افیونی می تواند اثرات آرام بخشی مواد افیونی را تشدید کند. در حالی که دپرسیون تنفسی جدی، تهدید کننده زندگی یا کشنده می تواند در هر زمانی در طول استفاده از قرص های هیدروکودون بی تارتارات طولانی رهش رخ دهد، این خطر در طول شروع درمان یا پس از افزایش دوز بیشتر است. برای کاهش خطر افسردگی تنفسی، دوز مناسب و تیتراسیون قرص های هیدروکودون بی تارتارات طولانی رهش ضروری است [دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.3) را ببینید]. تخمین بیش از حد دوز قرص های هیدروکودون بی تارتارات طولانی رهش هنگام تبدیل بیماران از یک فرآورده مخدر دیگر می تواند منجر به مصرف بیش از حد کشنده با اولین دوز شود. مصرف تصادفی حتی یک دوز از قرص های هیدروکودون بی تارتارات طولانی رهش، به ویژه توسط کودکان، می تواند منجر به افسردگی تنفسی و مرگ ناشی از مصرف بیش از حد هیدروکودون شود. به بیماران و مراقبان در مورد نحوه تشخیص افسردگی تنفسی آموزش دهید و بر اهمیت تماس با 911 یا دریافت فوری کمک پزشکی اورژانسی در صورت مصرف بیش از حد شناخته شده یا مشکوک تاکید کنید. مواد افیونی می توانند باعث اختلالات تنفسی مرتبط با خواب از جمله آپنه مرکزی خواب (CSA) و هیپوکسمی مرتبط با خواب شوند. مصرف مواد افیونی خطر ابتلا به CSA را به صورت وابسته به دوز افزایش می دهد. در بیمارانی که با CSA مراجعه می‌کنند، کاهش دوز مواد افیونی را با استفاده از بهترین روش‌ها برای کاهش اپیوئیدها در نظر بگیرید [دوز و تجویز (2.4) را ببینید]. دسترسی بیمار به یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی: بیماران و مراقبان را در مورد عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (مانند نالوکسان، نالمفن) آگاه کنید. در مورد اهمیت دسترسی به یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی بحث کنید، به خصوص اگر بیمار دارای عوامل خطر برای مصرف بیش از حد اوردوز باشد (مانند مصرف همزمان داروهای مضعف CNS، سابقه اختلال مصرف مواد افیونی یا مصرف بیش از حد مواد مخدر) یا اگر اعضای خانواده (از جمله کودکان) یا سایر تماس های نزدیک در معرض خطر مصرف بیش از حد یا مصرف تصادفی مواد افیونی باشند. وجود عوامل خطر برای مصرف بیش از حد نباید از مدیریت درد در هیچ بیمار جلوگیری کند [هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3)]. در مورد گزینه های بدست آوردن یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (به عنوان مثال، نسخه، بدون نسخه، یا به عنوان بخشی از یک برنامه مبتنی بر جامعه) بحث کنید. تفاوت های مهمی بین عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی وجود دارد، مانند مسیر تجویز، قدرت محصول، محدوده سنی تایید شده بیمار و فارماکوکینتیک. قبل از توصیه یا تجویز چنین عاملی، همانطور که در برچسب تایید شده برای آن محصولات ذکر شده است، با این تفاوت ها آشنا باشید. به بیماران و مراقبان در مورد نحوه تشخیص افسردگی تنفسی و نحوه استفاده از یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی آموزش دهید. بر اهمیت تماس با 911 یا دریافت کمک پزشکی اورژانسی تاکید کنید، حتی اگر یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی تجویز شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3)، مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید.

5.3 خطرات مصرف همزمان با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS آرامبخشی عمیق، افسردگی تنفسی، کما و مرگ ممکن است ناشی از مصرف همزمان قرص هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی مدت با بنزودیازپین ها و/یا سایر داروهای مضعف CNS، از جمله داروهای غیر الکلی/بنزودیاپین، داروهای ضد بنزودیاپین، غیر بنزودیا پین باشد. داروهای ضد اضطراب، آرام بخش، شل کننده های عضلانی، عمومی داروهای بیهوشی، ضد روان پریشی، گاباپنتینوئیدها [گاباپنتین یا پره گابالین] و سایر مواد افیونی). به دلیل این خطرات، تجویز همزمان این داروها را برای استفاده در بیمارانی که گزینه های درمانی جایگزین برای آنها ناکافی است، رزرو کنید. مطالعات مشاهده‌ای نشان داده‌اند که مصرف همزمان مسکن‌های اپیوئیدی و بنزودیازپین‌ها خطر مرگ و میر ناشی از مصرف دارو را در مقایسه با استفاده از مسکن‌های مخدر به تنهایی افزایش می‌دهد. به دلیل خواص دارویی مشابه، منطقی است که خطر مشابهی را با استفاده همزمان از سایر داروهای مضعف CNS با داروهای ضد درد اپیوئیدی انتظار داشته باشیم [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. اگر تصمیم به تجویز بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS به همراه مسکن مخدر گرفته شده است، کمترین دوز موثر و حداقل مدت زمان مصرف همزمان را تجویز کنید. در بیمارانی که قبلاً مسکن اپیوئیدی دریافت می‌کنند، دوز اولیه بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS را کمتر از آنچه در غیاب یک اپیوئید نشان داده شده است تجویز کنید و بر اساس پاسخ بالینی آن را تیتر کنید. اگر در بيماري كه قبلاً بنزوديازپين يا ساير داروهاي مضعف CNS مصرف مي‌كند، داروي ضددرد شبه افيوني شروع شود، دوز اوليه كمتري از مسكن اپيوييدي را تجويز كنيد و بر اساس پاسخ باليني آن را تيتر كنيد. بیماران و مراقبان را از این تعامل بالقوه آگاه کنید و آنها را در مورد علائم و نشانه های افسردگی تنفسی (از جمله آرام بخش) آموزش دهید. در صورت لزوم استفاده همزمان، توصیه یا تجویز یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی را در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید. به بیماران و مراقبان خود در مورد خطرات افسردگی تنفسی و آرامبخشی هنگام استفاده از قرص های هیدروکودون بی تارتارات طولانی رهش همراه با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS (از جمله الکل و داروهای غیرقانونی) توصیه کنید. به بیماران توصیه کنید تا زمانی که اثرات مصرف همزمان بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS مشخص نشده است، از رانندگی یا کار با ماشین آلات سنگین خودداری کنند. بیماران را از نظر خطر اختلالات مصرف مواد، از جمله سوء مصرف و سوء مصرف مواد افیونی، غربال کنید و آنها را در مورد خطر مصرف بیش از حد و مرگ مرتبط با استفاده از داروهای مضعف CNS اضافی از جمله الکل و داروهای غیرقانونی هشدار دهید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.4 سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان استفاده از قرص های هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی مدت برای مدت طولانی در دوران بارداری می تواند منجر به ترک اعتیاد در نوزاد شود. سندرم ترک مواد افیونی نوزادان، بر خلاف سندرم ترک مواد افیونی در بزرگسالان، در صورت عدم شناسایی و درمان ممکن است تهدید کننده زندگی باشد و نیاز به مدیریت بر اساس پروتکل های توسعه یافته توسط متخصصان نوزادان دارد. نوزادان را از نظر علائم سندرم ترک مواد افیونی نوزادی مشاهده کنید و بر اساس آن مدیریت کنید. به زنان باردار که برای مدت طولانی از مواد افیونی استفاده می کنند در مورد خطر سندرم ترک مواد مخدر نوزادان توصیه کنید و اطمینان حاصل کنید که درمان مناسب در دسترس خواهد بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.5 استراتژی ارزیابی و کاهش خطر ضددرد مواد افیونی (REMS) برای اطمینان از اینکه مزایای مسکن های مخدر بر خطرات اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده بیشتر است، سازمان غذا و دارو (FDA) به یک استراتژی ارزیابی و کاهش خطر (REMS) برای این محصولات نیاز دارد. بر اساس الزامات REMS، شرکت‌های دارویی دارای محصولات ضددرد اپیوئیدی تایید شده باید برنامه‌های آموزشی مطابق با REMS را در اختیار ارائه‌دهندگان مراقبت‌های بهداشتی قرار دهند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی به شدت تشویق می شوند تا همه موارد زیر را انجام دهند: یک برنامه آموزشی مطابق با REMS ارائه شده توسط یک ارائه دهنده معتبر آموزش مداوم (CE) یا برنامه آموزشی دیگری که شامل تمام عناصر طرح آموزشی FDA برای ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی درگیر در مدیریت یا حمایت از بیماران مبتلا به درد است را تکمیل کنید. در مورد استفاده ایمن، خطرات جدی، و نگهداری و دفع مناسب مسکن های مخدر با بیماران و/یا مراقبان آنها هر بار که این داروها تجویز می شوند، بحث کنید. راهنمای مشاوره بیمار (PCG) را می توان در این پیوند دریافت کرد: www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSPCG. به بیماران و مراقبان آنها بر اهمیت خواندن راهنمای دارویی که هر بار که یک مسکن مخدر برای آنها تجویز می شود از داروساز خود دریافت می کنند، تأکید کنید. استفاده از ابزارهای دیگر را برای بهبود ایمنی بیمار، خانواده و جامعه در نظر بگیرید، مانند توافق نامه های بیمار و تجویز کننده که مسئولیت های بیمار و تجویز کننده را تقویت می کند. برای به دست آوردن اطلاعات بیشتر در مورد ضددرد اپیوئیدی REMS و برای لیستی از REMS CME/CE معتبر، با شماره 1-800-503-0784 تماس بگیرید یا به www.opioidanalgesicrems.com وارد شوید. طرح FDA را می‌توانید در www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSBlueprint 5.6 بیابید. خطرات استفاده همزمان یا توقف مهارکننده‌ها و محرک‌های سیتوکروم P450 3A4. (به عنوان مثال، اریترومایسین)، عوامل ضد قارچی آزول (به عنوان مثال، کتوکونازول)، و مهار کننده های پروتئاز (به عنوان مثال، ریتوناویر)، ممکن است غلظت هیدروکودون در پلاسما را افزایش دهد و عوارض جانبی مواد افیونی را طولانی کند، که ممکن است باعث افسردگی تنفسی بالقوه کشنده شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]، به ویژه زمانی که یک مهارکننده پس از دستیابی به دوز پایدار از قرص‌های با رهش طولانی هیدروکودون بی تارترات اضافه شود. به طور مشابه، قطع یک القاء کننده CYP3A4، مانند ریفامپین، کاربامازپین، و فنی توئین، در بیماران تحت درمان با قرص با رهش طولانی هیدروکودون بی تارترات ممکن است غلظت هیدروکودون پلاسما را افزایش دهد و عوارض جانبی مواد مخدر را طولانی کند. هنگام استفاده از قرص های هیدروکودون بی تارتارات طولانی رهش با مهارکننده های CYP3A4 یا قطع القاء کننده های CYP3A4 در بیماران تحت درمان با قرص طولانی رهش هیدروکودون بی تارتارات، بیماران را در فواصل زمانی مکرر ارزیابی کنید و کاهش دوز هیدروکودون بی تارتارات را در نظر بگیرید (تا زمانی که اثرات داروی طولانی رهش D به دست نیاید) ] . استفاده همزمان از قرص های هیدروکودون بی تارتارات طولانی رهش با القاء کننده های CYP3A4 یا قطع یک مهار کننده CYP3A4 می تواند غلظت هیدروکودون در پلاسما را کاهش دهد، اثربخشی مواد افیونی را کاهش دهد یا احتمالاً منجر به سندرم ترک در بیمار مبتلا به وابستگی فیزیکی به هیدروکودون شود. هنگام استفاده از قرص های هیدروکودون بی تارتارات طولانی رهش با القاء کننده های CYP3A4 یا قطع مصرف مهارکننده های CYP3A4، بیماران را به دقت در فواصل زمانی مکرر تحت نظر قرار دهید و در صورت نیاز برای حفظ بی دردی کافی یا در صورت بروز علائم ترک مواد افیونی، دوز اپیوئیدی را افزایش دهید (به تداخلات دارویی مراجعه کنید).

5.7 پردردی ناشی از مواد افیونی و آلودینیا پردردی ناشی از مواد افیونی (OIH) زمانی رخ می دهد که یک ضد درد اپیوئیدی به طور متناقضی باعث افزایش درد یا افزایش حساسیت به درد شود. این شرایط با تحمل متفاوت است، که نیاز به افزایش دوز مواد افیونی برای حفظ یک اثر تعریف شده است [به وابستگی (9.3) مراجعه کنید]. علائم OIH عبارتند از (اما ممکن است محدود به آن نباشد) افزایش سطح درد با افزایش دوز مواد افیونی، کاهش سطح درد پس از کاهش دوز مواد افیونی، یا درد ناشی از محرک های معمولی غیر دردناک (آلوداینیا). این علائم تنها در صورتی ممکن است OIH را نشان دهند که هیچ مدرکی دال بر پیشرفت بیماری زمینه ای، تحمل به مواد افیونی، ترک مواد افیونی یا رفتار اعتیادآور وجود نداشته باشد. موارد OIH گزارش شده است، هم با استفاده کوتاه مدت و هم طولانی مدت از مسکن های مخدر. اگرچه مکانیسم OIH به طور کامل شناخته نشده است، مسیرهای بیوشیمیایی متعددی دخیل هستند. ادبیات پزشکی وجود یک معقول بیولوژیکی قوی بین مسکن های مخدر و OIH و آلوداینیا را نشان می دهد. اگر بیمار مشکوک به تجربه OIH است، به دقت کاهش دوز ضددرد اپیوئیدی فعلی یا چرخش اپیوئیدی را به دقت در نظر بگیرید (به طور ایمن بیمار را به یک گروه دیگر مواد افیونی تغییر دهید) [به دوز و تجویز (2.7)، هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.1)].

5.8 افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات در بيماران مبتلا به بيماري مزمن ريوي يا در بيماران سالخورده، كاككتيك يا ناتوان استفاده از قرص هيدروكدون بي تارترات با رهش تمديد شده در بيماران مبتلا به آسم برونشيال حاد يا شديد در شرايط كنترل نشده و يا در صورت عدم وجود تجهيزات كنترل كننده مجدد است. بیماران مبتلا به بیماری مزمن ریوی: بیماران تحت درمان با قرص طولانی رهش هیدروکودون بی تارتارات با بیماری مزمن انسدادی ریه یا کور ریوی، و افرادی که دارای ذخیره تنفسی قابل ملاحظه کاهش یافته، هیپوکسی، هیپرکاپنیا، یا دپرسیون تنفسی از قبل موجود هستند، در معرض افزایش خطر کاهش نیروی تنفسی از جمله آپنه وقفه تنفسی هیدروکوتارات، حتی در دوزهای توصیه شده هستند. قرص های طولانی مدت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. بیماران مسن، کشکتیک یا ناتوان: افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی بیشتر در بیماران مسن، کشکتیک یا ناتوان رخ می دهد زیرا ممکن است در مقایسه با بیماران جوانتر و سالم تر، فارماکوکینتیک یا کلیرانس آنها تغییر کرده باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. بیماران را به طور منظم ارزیابی کنید، به ویژه در هنگام شروع و تیتراسیون قرص های هیدروکودون بی تارترات طولانی رهش و زمانی که قرص هیدروکودون بی تارترات با سایر داروهایی که تنفس را کاهش می دهند تجویز می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3)، تداخل دارویی مراجعه کنید. روش دیگر، استفاده از مسکن های غیر مخدر در این بیماران را در نظر بگیرید.

5.9 نارسایی آدرنال مواردی از نارسایی غدد فوق کلیوی با مصرف مواد افیونی گزارش شده است که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. تظاهر نارسایی آدرنال ممکن است شامل علائم و نشانه های غیر اختصاصی از جمله تهوع، استفراغ، بی اشتهایی، خستگی، ضعف، سرگیجه و فشار خون پایین باشد. در صورت مشکوک بودن به نارسایی آدرنال، در اسرع وقت با آزمایش های تشخیصی، تشخیص را تایید کنید. اگر نارسایی آدرنال تشخیص داده شد، با دوزهای جایگزین فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید. بیمار را از مواد افیونی جدا کنید تا عملکرد آدرنال بهبود یابد و درمان کورتیکواستروئید را تا بهبود عملکرد آدرنال ادامه دهید. سایر مواد افیونی ممکن است آزمایش شوند زیرا برخی موارد استفاده از یک مخدر دیگر را بدون عود نارسایی آدرنال گزارش کرده اند. اطلاعات موجود هیچ گونه افیونی خاصی را که بیشتر با نارسایی آدرنال مرتبط است شناسایی نمی کند.

5.10 هیپوتانسیون شدید قرص های هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی مدت ممکن است باعث افت فشار خون شدید از جمله افت فشار خون ارتواستاتیک و سنکوپ در بیماران سرپایی شود. در بیمارانی که توانایی حفظ فشار خون آنها قبلاً به دلیل کاهش حجم خون، یا پس از تجویز همزمان برخی داروهای مضعف CNS (مانند فنوتیازین ها یا بیهوش کننده های عمومی) به خطر افتاده است، افزایش می یابد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. پس از شروع یا تیتر کردن دوز قرص های هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی مدت، این بیماران را به طور منظم از نظر علائم افت فشار خون ارزیابی کنید. در بیماران مبتلا به شوک گردش خون، قرص های هیدروکودون بی تارترات طولانی رهش ممکن است باعث اتساع عروق شود که می تواند برون ده قلبی و فشار خون را بیشتر کاهش دهد. در بیماران مبتلا به شوک گردش خون از مصرف قرص هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی خودداری کنید.

5.11 طولانی شدن فاصله QTc طولانی شدن QTc با قرص های هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی مدت به دنبال دوزهای روزانه 160 میلی گرم مشاهده شده است [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. این مشاهدات باید در تصمیم گیری های بالینی در مورد نظارت بر بیمار در هنگام تجویز قرص های هیدروکودون بی تارترات طولانی رهش در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب، برادی آریتمی، ناهنجاری های الکترولیتی، یا افرادی که داروهایی مصرف می کنند که فاصله QTc را طولانی تر می کنند، در نظر گرفته شود. در بیماران مبتلا به سندرم مادرزادی QT طولانی باید از مصرف قرص های هیدروکودون بی تارترات طولانی رهش اجتناب شود. در بیمارانی که دچار طولانی شدن QTc می شوند، دوز را 33% تا 50% کاهش دهید یا به یک مسکن جایگزین تغییر دهید.

5.12 خطرات استفاده در بیمارانی که فشار داخل جمجمه ای، تومورهای مغزی، آسیب به سر، یا اختلال هوشیاری دارند، در بیمارانی که ممکن است مستعد اثرات داخل جمجمه ای احتباس CO 2 باشند (مثلاً کسانی که شواهدی از افزایش فشار داخل جمجمه ای دارند یا تومورهای هیدروکوی بی تارتراز مغزی افزایش یافته را کاهش می دهند)، درایو، و احتباس CO 2 حاصل می تواند افزایش بیشتر فشار داخل جمجمه این بیماران را از نظر علائم آرامبخشی و افسردگی تنفسی، به ویژه در هنگام شروع درمان با قرص های هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی، تحت نظر بگیرید. مواد افیونی همچنین ممکن است سیر بالینی را در بیمار مبتلا به آسیب سر پنهان کند. از مصرف قرص های هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی مدت در بیماران مبتلا به اختلال هوشیاری یا کما خودداری کنید.

5.13 انسداد دستگاه گوارش، دیسفاژی، و خفگی در مطالعات بالینی با دستورالعمل های خاص برای مصرف قرص های هیدروکودون بی تارتارات طولانی رهش با آب کافی برای بلع قرص، 11 نفر از 2476 نفر در بلع قرص هیدروکودون بی تارتارات طولانی مدت مشکل داشتند. این گزارش‌ها شامل انسداد مری، دیسفاژی و خفگی بود که یکی از آنها نیاز به مداخله پزشکی برای برداشتن قرص داشت [به واکنش‌های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. به بیماران دستور دهید قبل از قرار دادن در دهان، قرص های هیدروکودون بی تارتارات را از قبل خیس نکنند، لیس نزنند و یا در غیر این صورت خیس نکنند و هر بار یک قرص را با آب کافی مصرف کنند تا از بلع کامل بلافاصله پس از قرار دادن در دهان اطمینان حاصل شود. بیماران مبتلا به اختلالات گوارشی زمینه ای مانند سرطان مری یا سرطان روده بزرگ با لومن کوچک دستگاه گوارش در معرض خطر بیشتری برای ابتلا به این عوارض هستند. استفاده از یک مسکن جایگزین را در بیمارانی که در بلع مشکل دارند و بیمارانی که در معرض خطر اختلالات گوارشی زمینه‌ای هستند که منجر به لومن کوچک دستگاه گوارش می‌شود، در نظر بگیرید. بیماران اطفال در صورت مصرف قرص های هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی مدت ممکن است در معرض خطر انسداد مری، دیسفاژی و خفگی قرار گیرند.

5.14 خطرات عوارض گوارشی قرص های هیدروکودون بی تارترات طولانی رهش در بیماران مبتلا به انسداد شناخته شده یا مشکوک دستگاه گوارش، از جمله ایلئوس فلج، منع مصرف دارد. هیدروکودون موجود در قرص های هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی ممکن است باعث اسپاسم اسفنکتر اودی شود. مواد افیونی ممکن است باعث افزایش آمیلاز سرم شوند. بیماران مبتلا به بیماری مجاری صفراوی، از جمله پانکراتیت حاد، را برای تشدید علائم به طور منظم ارزیابی کنید. مواردی از اختلال عملکرد مری ناشی از مواد افیونی (OIED) در بیماران مصرف کننده مواد افیونی گزارش شده است. خطر OIED ممکن است با افزایش دوز و/یا مدت مواد افیونی افزایش یابد. بیماران را به طور منظم از نظر علائم و نشانه های OIED (مانند دیسفاژی، نارسایی، درد قفسه سینه غیر قلبی) ارزیابی کنید و در صورت لزوم، درمان با مواد افیونی را مطابق بالینی مناسب تنظیم کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید].

5.15 افزایش خطر تشنج در بیماران مبتلا به اختلالات تشنج هیدروکودون موجود در قرص های هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی ممکن است دفعات تشنج را در بیماران مبتلا به اختلالات تشنج افزایش دهد و ممکن است خطر بروز تشنج را در سایر محیط های بالینی مرتبط با تشنج افزایش دهد. بیماران با سابقه اختلالات تشنج را به طور منظم از نظر کنترل تشنج در طول درمان با قرص با رهش طولانی هیدروکودون بی تارترات ارزیابی کنید.

5.16 قطع مصرف قرص های هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی مدت را در بیمارانی که از نظر فیزیکی به مواد افیونی وابسته هستند به سرعت کاهش یا قطع نکنید. هنگام قطع مصرف قرص های هیدروکودون بی تارترات طولانی رهش در یک بیمار وابسته به جسم، به تدریج دوز را کاهش دهید. کاهش سریع هیدروکودون در بیمار وابسته به مواد افیونی ممکن است به سندرم ترک و بازگشت درد منجر شود [به دوز و نحوه تجویز (2.7)، سوء مصرف و وابستگی به دارو (9.3) مراجعه کنید]. علاوه بر این، در بیمارانی که یک ضددرد آگونیست کامل اوپیوئیدی، از جمله قرص هیدروکودون اکستند بی تاراز، قرص هیدروکودون اکستند بی تاراز را دریافت می‌کنند، از استفاده از مسکن‌های آگونیست/آنتاگونیست مختلط (مانند پنتازوسین، نالبوفین و بوتورفانول) یا مسکن‌های جزئی (مانند بوپرنورفین) خودداری کنید. در این بیماران، مسکن‌های آگونیست/آنتاگونیست مختلط و آگونیست جزئی ممکن است اثر ضد درد را کاهش دهند و/یا ممکن است علائم ترک را تسریع کنند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.17 خطرات ناشی از رانندگی و کار با ماشین آلات قرص های هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی ممکن است توانایی های ذهنی و فیزیکی مورد نیاز برای انجام فعالیت های بالقوه خطرناک مانند رانندگی ماشین یا کار با ماشین آلات را مختل کند. حداکثر سطوح خونی هیدروکودون ممکن است 14 تا 16 ساعت (محدوده 6 تا 30 ساعت) پس از مصرف اولیه قرص هیدروکودون بی تارتارات با رهش طولانی مدت رخ دهد. سطوح خونی هیدروکودون در برخی بیماران ممکن است در پایان 24 ساعت پس از تجویز مکرر دوز بالا باشد. به بیماران هشدار دهید که از رانندگی یا کار با ماشین آلات خطرناک خودداری کنند، مگر اینکه نسبت به اثرات قرص های هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی مدت تحمل داشته باشند و بدانند که چگونه به دارو واکنش نشان خواهند داد.

5.1 اعتیاد، سوء استفاده و استفاده نادرست قرص های هیدروکودون بی تارتارات با رهش طولانی حاوی هیدروکودون، یک ماده کنترل شده در جدول II است. به عنوان یک اپیوئید، قرص های هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی، کاربران را در معرض خطرات اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده قرار می دهد. اگرچه خطر اعتیاد در هر فردی ناشناخته است، اما می تواند در بیمارانی که به طور مناسب قرص های رهش طولانی مدت هیدروکودون بی تارترات تجویز می کنند، رخ دهد. اعتیاد می تواند در دوزهای توصیه شده و در صورت سوء استفاده یا سوء استفاده از دارو رخ دهد. خطر مصرف بیش از حد مواد افیونی یا مرگ ناشی از مصرف بیش از حد با دوزهای بالاتر مواد افیونی افزایش می یابد و این خطر در طول دوره درمان ادامه می یابد. در مطالعات پس از بازاریابی، اعتیاد، سوء استفاده، استفاده نادرست، و مصرف بیش از حد مواد مخدر کشنده و غیرکشنده در بیماران با مصرف طولانی مدت مواد افیونی مشاهده شد [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. قبل از تجویز قرص های رهش طولانی هیدروکودون بی تارترات، خطر اعتیاد، سوء مصرف یا سوء مصرف هر بیمار را ارزیابی کنید و همه بیمارانی که قرص های رهش طولانی مدت هیدروکودون بی تارترات دریافت می کنند را برای ایجاد این رفتارها و شرایط مورد ارزیابی مجدد قرار دهید. خطرات در بیماران با سابقه شخصی یا خانوادگی سوء مصرف مواد (از جمله سوء مصرف مواد مخدر یا الکل یا اعتیاد) یا بیماری روانی (مانند افسردگی اساسی) افزایش می یابد. با این حال، پتانسیل این خطرات نباید مانع از تجویز قرص های هیدروکودون بی تارترات طولانی رهش برای مدیریت مناسب درد در هر بیمار خاص شود. ممکن است برای بیمارانی که در معرض خطر هستند، مواد افیونی مانند قرص های هیدروکودون بی تارترات طولانی رهش تجویز شود، اما استفاده در چنین بیمارانی مستلزم مشاوره شدید در مورد خطرات و استفاده صحیح از قرص های طولانی رهش هیدروکودون بی تارتارات همراه با ارزیابی مجدد مکرر از نظر علائم اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده است. توصیه یا تجویز یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی را در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید. سوء استفاده یا استفاده نادرست از قرص های هیدروکودون بی تارترات با له کردن، جویدن، خرخر کردن یا تزریق محصول حل شده منجر به تحویل کنترل نشده هیدروکودون می شود و می تواند منجر به مصرف بیش از حد و مرگ شود [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر مراجعه کنید (9.2)، مصرف بیش از حد (10). مواد افیونی برای استفاده غیرپزشکی جستجو می شوند و در معرض انحراف از استفاده قانونی تجویز شده هستند. این خطرات را هنگام تجویز یا توزیع قرص های هیدروکودون بی تارترات طولانی رهش در نظر بگیرید. راهبردهای کاهش این خطرات شامل تجویز دارو در کمترین مقدار مناسب و توصیه به بیمار برای نگهداری دقیق دارو در طول دوره درمان و دفع صحیح داروی استفاده نشده است. برای اطلاع از نحوه جلوگیری و تشخیص سوء استفاده یا انحراف از این محصول، با هیئت صدور مجوز حرفه ای ایالتی یا مرجع مواد تحت کنترل دولتی تماس بگیرید.

5.2 افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات، افسردگي تنفسي شديد، تهديد كننده يا كشنده حتي در صورت استفاده از مواد افيوني گزارش شده است. افسردگی تنفسی، اگر فورا تشخیص داده نشود و درمان نشود، ممکن است منجر به ایست تنفسی و مرگ شود. مدیریت افسردگی تنفسی بسته به وضعیت بالینی بیمار ممکن است شامل مشاهده دقیق، اقدامات حمایتی و استفاده از داروهای معکوس کننده بیش از حد مواد افیونی باشد [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. احتباس دی اکسید کربن (CO 2) ناشی از دپرسیون تنفسی ناشی از مواد افیونی می تواند اثرات آرام بخشی مواد افیونی را تشدید کند. در حالی که دپرسیون تنفسی جدی، تهدید کننده زندگی یا کشنده می تواند در هر زمانی در طول استفاده از قرص های هیدروکودون بی تارتارات طولانی رهش رخ دهد، این خطر در طول شروع درمان یا پس از افزایش دوز بیشتر است. برای کاهش خطر افسردگی تنفسی، دوز مناسب و تیتراسیون قرص های هیدروکودون بی تارتارات طولانی رهش ضروری است [دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.3) را ببینید]. تخمین بیش از حد دوز قرص های هیدروکودون بی تارتارات طولانی رهش هنگام تبدیل بیماران از یک فرآورده مخدر دیگر می تواند منجر به مصرف بیش از حد کشنده با اولین دوز شود. مصرف تصادفی حتی یک دوز از قرص های هیدروکودون بی تارتارات طولانی رهش، به ویژه توسط کودکان، می تواند منجر به افسردگی تنفسی و مرگ ناشی از مصرف بیش از حد هیدروکودون شود. به بیماران و مراقبان در مورد نحوه تشخیص افسردگی تنفسی آموزش دهید و بر اهمیت تماس با 911 یا دریافت فوری کمک پزشکی اورژانسی در صورت مصرف بیش از حد شناخته شده یا مشکوک تاکید کنید. مواد افیونی می توانند باعث اختلالات تنفسی مرتبط با خواب از جمله آپنه مرکزی خواب (CSA) و هیپوکسمی مرتبط با خواب شوند. مصرف مواد افیونی خطر ابتلا به CSA را به صورت وابسته به دوز افزایش می دهد. در بیمارانی که با CSA مراجعه می‌کنند، کاهش دوز مواد افیونی را با استفاده از بهترین روش‌ها برای کاهش اپیوئیدها در نظر بگیرید [دوز و تجویز (2.4) را ببینید]. دسترسی بیمار به یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی: بیماران و مراقبان را در مورد عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (مانند نالوکسان، نالمفن) آگاه کنید. در مورد اهمیت دسترسی به یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی بحث کنید، به خصوص اگر بیمار دارای عوامل خطر برای مصرف بیش از حد اوردوز باشد (مانند مصرف همزمان داروهای مضعف CNS، سابقه اختلال مصرف مواد افیونی یا مصرف بیش از حد مواد مخدر) یا اگر اعضای خانواده (از جمله کودکان) یا سایر تماس های نزدیک در معرض خطر مصرف بیش از حد یا مصرف تصادفی مواد افیونی باشند. وجود عوامل خطر برای مصرف بیش از حد نباید از مدیریت درد در هیچ بیمار جلوگیری کند [هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3)]. در مورد گزینه های بدست آوردن یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (به عنوان مثال، نسخه، بدون نسخه، یا به عنوان بخشی از یک برنامه مبتنی بر جامعه) بحث کنید. تفاوت های مهمی بین عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی وجود دارد، مانند مسیر تجویز، قدرت محصول، محدوده سنی تایید شده بیمار و فارماکوکینتیک. قبل از توصیه یا تجویز چنین عاملی، همانطور که در برچسب تایید شده برای آن محصولات ذکر شده است، با این تفاوت ها آشنا باشید. به بیماران و مراقبان در مورد نحوه تشخیص افسردگی تنفسی و نحوه استفاده از یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی آموزش دهید. بر اهمیت تماس با 911 یا دریافت کمک پزشکی اورژانسی تاکید کنید، حتی اگر یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی تجویز شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3)، مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید.

5.4 سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان استفاده از قرص های هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی مدت برای مدت طولانی در دوران بارداری می تواند منجر به ترک اعتیاد در نوزاد شود. سندرم ترک مواد افیونی نوزادان، بر خلاف سندرم ترک مواد افیونی در بزرگسالان، در صورت عدم شناسایی و درمان ممکن است تهدید کننده زندگی باشد و نیاز به مدیریت بر اساس پروتکل های توسعه یافته توسط متخصصان نوزادان دارد. نوزادان را از نظر علائم سندرم ترک مواد افیونی نوزادی مشاهده کنید و بر اساس آن مدیریت کنید. به زنان باردار که برای مدت طولانی از مواد افیونی استفاده می کنند در مورد خطر سندرم ترک مواد مخدر نوزادان توصیه کنید و اطمینان حاصل کنید که درمان مناسب در دسترس خواهد بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.6 خطرات استفاده همزمان یا قطع داروهای مهارکننده و القاء کننده سیتوکروم P450 P450 استفاده همزمان از قرص های هیدروکودون بی تارتارات با رهش طولانی مدت با یک مهارکننده CYP3A4، مانند آنتی بیوتیک های ماکرولید (مانند اریترومایسینیف، آنتی بیوتیک های ماکرولید) کتوکونازول) و مهارکننده‌های پروتئاز (مانند ریتوناویر)، ممکن است غلظت هیدروکودون پلاسما را افزایش داده و مواد افیونی را طولانی‌تر کنند. واکنش های نامطلوب، که ممکن است باعث افسردگی تنفسی بالقوه کشنده شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]، به ویژه هنگامی که یک مهارکننده پس از دستیابی به دوز پایدار از قرص های هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی اضافه می شود. به طور مشابه، قطع یک القاء کننده CYP3A4، مانند ریفامپین، کاربامازپین، و فنی توئین، در بیماران تحت درمان با قرص با رهش طولانی هیدروکودون بی تارترات ممکن است غلظت هیدروکودون پلاسما را افزایش دهد و عوارض جانبی مواد مخدر را طولانی کند. هنگام استفاده از قرص های هیدروکودون بی تارتارات طولانی رهش با مهارکننده های CYP3A4 یا قطع القاء کننده های CYP3A4 در بیماران تحت درمان با قرص طولانی رهش هیدروکودون بی تارتارات، بیماران را در فواصل زمانی مکرر ارزیابی کنید و کاهش دوز هیدروکودون بی تارتارات را در نظر بگیرید (تا زمانی که اثرات داروی طولانی رهش D به دست نیاید) ] . استفاده همزمان از قرص های هیدروکودون بی تارتارات طولانی رهش با القاء کننده های CYP3A4 یا قطع یک مهار کننده CYP3A4 می تواند غلظت هیدروکودون در پلاسما را کاهش دهد، اثربخشی مواد افیونی را کاهش دهد یا احتمالاً منجر به سندرم ترک در بیمار مبتلا به وابستگی فیزیکی به هیدروکودون شود. هنگام استفاده از قرص های هیدروکودون بی تارتارات طولانی رهش با القاء کننده های CYP3A4 یا قطع مصرف مهارکننده های CYP3A4، بیماران را به دقت در فواصل زمانی مکرر تحت نظر قرار دهید و در صورت نیاز برای حفظ بی دردی کافی یا در صورت بروز علائم ترک مواد افیونی، دوز اپیوئیدی را افزایش دهید (به تداخلات دارویی مراجعه کنید).

5.8 افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات در بيماران مبتلا به بيماري مزمن ريوي يا در بيماران سالخورده، كاككتيك يا ناتوان استفاده از قرص هيدروكدون بي تارترات با رهش تمديد شده در بيماران مبتلا به آسم برونشيال حاد يا شديد در شرايط كنترل نشده و يا در صورت عدم وجود تجهيزات كنترل كننده مجدد است. بیماران مبتلا به بیماری مزمن ریوی: بیماران تحت درمان با قرص طولانی رهش هیدروکودون بی تارتارات با بیماری مزمن انسدادی ریه یا کور ریوی، و افرادی که دارای ذخیره تنفسی قابل ملاحظه کاهش یافته، هیپوکسی، هیپرکاپنیا، یا دپرسیون تنفسی از قبل موجود هستند، در معرض افزایش خطر کاهش نیروی تنفسی از جمله آپنه وقفه تنفسی هیدروکوتارات، حتی در دوزهای توصیه شده هستند. قرص های طولانی مدت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. بیماران مسن، کشکتیک یا ناتوان: افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی بیشتر در بیماران مسن، کشکتیک یا ناتوان رخ می دهد زیرا ممکن است در مقایسه با بیماران جوانتر و سالم تر، فارماکوکینتیک یا کلیرانس آنها تغییر کرده باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. بیماران را به طور منظم ارزیابی کنید، به ویژه در هنگام شروع و تیتراسیون قرص های هیدروکودون بی تارترات طولانی رهش و زمانی که قرص هیدروکودون بی تارترات با سایر داروهایی که تنفس را کاهش می دهند تجویز می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3)، تداخل دارویی مراجعه کنید. روش دیگر، استفاده از مسکن های غیر مخدر در این بیماران را در نظر بگیرید.

5.9 نارسایی آدرنال مواردی از نارسایی غدد فوق کلیوی با مصرف مواد افیونی گزارش شده است که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. تظاهر نارسایی آدرنال ممکن است شامل علائم و نشانه های غیر اختصاصی از جمله تهوع، استفراغ، بی اشتهایی، خستگی، ضعف، سرگیجه و فشار خون پایین باشد. در صورت مشکوک بودن به نارسایی آدرنال، در اسرع وقت با آزمایش های تشخیصی، تشخیص را تایید کنید. اگر نارسایی آدرنال تشخیص داده شد، با دوزهای جایگزین فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید. بیمار را از مواد افیونی جدا کنید تا عملکرد آدرنال بهبود یابد و درمان کورتیکواستروئید را تا بهبود عملکرد آدرنال ادامه دهید. سایر مواد افیونی ممکن است آزمایش شوند زیرا برخی موارد استفاده از یک مخدر دیگر را بدون عود نارسایی آدرنال گزارش کرده اند. اطلاعات موجود هیچ گونه افیونی خاصی را که بیشتر با نارسایی آدرنال مرتبط است شناسایی نمی کند.

5.10 هیپوتانسیون شدید قرص های هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی مدت ممکن است باعث افت فشار خون شدید از جمله افت فشار خون ارتواستاتیک و سنکوپ در بیماران سرپایی شود. در بیمارانی که توانایی حفظ فشار خون آنها قبلاً به دلیل کاهش حجم خون، یا پس از تجویز همزمان برخی داروهای مضعف CNS (مانند فنوتیازین ها یا بیهوش کننده های عمومی) به خطر افتاده است، افزایش می یابد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. پس از شروع یا تیتر کردن دوز قرص های هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی مدت، این بیماران را به طور منظم از نظر علائم افت فشار خون ارزیابی کنید. در بیماران مبتلا به شوک گردش خون، قرص های هیدروکودون بی تارترات طولانی رهش ممکن است باعث اتساع عروق شود که می تواند برون ده قلبی و فشار خون را بیشتر کاهش دهد. در بیماران مبتلا به شوک گردش خون از مصرف قرص هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی خودداری کنید.

5.11 طولانی شدن فاصله QTc طولانی شدن QTc با قرص های هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی مدت به دنبال دوزهای روزانه 160 میلی گرم مشاهده شده است [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. این مشاهدات باید در تصمیم گیری های بالینی در مورد نظارت بر بیمار در هنگام تجویز قرص های هیدروکودون بی تارترات طولانی رهش در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب، برادی آریتمی، ناهنجاری های الکترولیتی، یا افرادی که داروهایی مصرف می کنند که فاصله QTc را طولانی تر می کنند، در نظر گرفته شود. در بیماران مبتلا به سندرم مادرزادی QT طولانی باید از مصرف قرص های هیدروکودون بی تارترات طولانی رهش اجتناب شود. در بیمارانی که دچار طولانی شدن QTc می شوند، دوز را 33% تا 50% کاهش دهید یا به یک مسکن جایگزین تغییر دهید.

5.12 خطرات استفاده در بیمارانی که فشار داخل جمجمه ای، تومورهای مغزی، آسیب به سر، یا اختلال هوشیاری دارند، در بیمارانی که ممکن است مستعد اثرات داخل جمجمه ای احتباس CO 2 باشند (مثلاً کسانی که شواهدی از افزایش فشار داخل جمجمه ای دارند یا تومورهای هیدروکوی بی تارتراز مغزی افزایش یافته را کاهش می دهند)، درایو، و احتباس CO 2 حاصل می تواند افزایش بیشتر فشار داخل جمجمه این بیماران را از نظر علائم آرامبخشی و افسردگی تنفسی، به ویژه در هنگام شروع درمان با قرص های هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی، تحت نظر بگیرید. مواد افیونی همچنین ممکن است سیر بالینی را در بیمار مبتلا به آسیب سر پنهان کند. از مصرف قرص های هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی مدت در بیماران مبتلا به اختلال هوشیاری یا کما خودداری کنید.

5.13 انسداد دستگاه گوارش، دیسفاژی، و خفگی در مطالعات بالینی با دستورالعمل های خاص برای مصرف قرص های هیدروکودون بی تارتارات طولانی رهش با آب کافی برای بلع قرص، 11 نفر از 2476 نفر در بلع قرص هیدروکودون بی تارتارات طولانی مدت مشکل داشتند. این گزارش‌ها شامل انسداد مری، دیسفاژی و خفگی بود که یکی از آنها نیاز به مداخله پزشکی برای برداشتن قرص داشت [به واکنش‌های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. به بیماران دستور دهید قبل از قرار دادن در دهان، قرص های هیدروکودون بی تارتارات را از قبل خیس نکنند، لیس نزنند و یا در غیر این صورت خیس نکنند و هر بار یک قرص را با آب کافی مصرف کنند تا از بلع کامل بلافاصله پس از قرار دادن در دهان اطمینان حاصل شود. بیماران مبتلا به اختلالات گوارشی زمینه ای مانند سرطان مری یا سرطان روده بزرگ با لومن کوچک دستگاه گوارش در معرض خطر بیشتری برای ابتلا به این عوارض هستند. استفاده از یک مسکن جایگزین را در بیمارانی که در بلع مشکل دارند و بیمارانی که در معرض خطر اختلالات گوارشی زمینه‌ای هستند که منجر به لومن کوچک دستگاه گوارش می‌شود، در نظر بگیرید. بیماران اطفال در صورت مصرف قرص های هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی مدت ممکن است در معرض خطر انسداد مری، دیسفاژی و خفگی قرار گیرند.

5.14 خطرات عوارض گوارشی قرص های هیدروکودون بی تارترات طولانی رهش در بیماران مبتلا به انسداد شناخته شده یا مشکوک دستگاه گوارش، از جمله ایلئوس فلج، منع مصرف دارد. هیدروکودون موجود در قرص های هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی ممکن است باعث اسپاسم اسفنکتر اودی شود. مواد افیونی ممکن است باعث افزایش آمیلاز سرم شوند. بیماران مبتلا به بیماری مجاری صفراوی، از جمله پانکراتیت حاد، را برای تشدید علائم به طور منظم ارزیابی کنید. مواردی از اختلال عملکرد مری ناشی از مواد افیونی (OIED) در بیماران مصرف کننده مواد افیونی گزارش شده است. خطر OIED ممکن است با افزایش دوز و/یا مدت مواد افیونی افزایش یابد. بیماران را به طور منظم از نظر علائم و نشانه های OIED (مانند دیسفاژی، نارسایی، درد قفسه سینه غیر قلبی) ارزیابی کنید و در صورت لزوم، درمان با مواد افیونی را مطابق بالینی مناسب تنظیم کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید].

5.15 افزایش خطر تشنج در بیماران مبتلا به اختلالات تشنج هیدروکودون موجود در قرص های هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی ممکن است دفعات تشنج را در بیماران مبتلا به اختلالات تشنج افزایش دهد و ممکن است خطر بروز تشنج را در سایر محیط های بالینی مرتبط با تشنج افزایش دهد. بیماران با سابقه اختلالات تشنج را به طور منظم از نظر کنترل تشنج در طول درمان با قرص با رهش طولانی هیدروکودون بی تارترات ارزیابی کنید.

5.16 قطع مصرف قرص های هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی مدت را در بیمارانی که از نظر فیزیکی به مواد افیونی وابسته هستند به سرعت کاهش یا قطع نکنید. هنگام قطع مصرف قرص های هیدروکودون بی تارترات طولانی رهش در یک بیمار وابسته به جسم، به تدریج دوز را کاهش دهید. کاهش سریع هیدروکودون در بیمار وابسته به مواد افیونی ممکن است به سندرم ترک و بازگشت درد منجر شود [به دوز و نحوه تجویز (2.7)، سوء مصرف و وابستگی به دارو (9.3) مراجعه کنید]. علاوه بر این، در بیمارانی که یک ضددرد آگونیست کامل اوپیوئیدی، از جمله قرص هیدروکودون اکستند بی تاراز، قرص هیدروکودون اکستند بی تاراز را دریافت می‌کنند، از استفاده از مسکن‌های آگونیست/آنتاگونیست مختلط (مانند پنتازوسین، نالبوفین و بوتورفانول) یا مسکن‌های جزئی (مانند بوپرنورفین) خودداری کنید. در این بیماران، مسکن‌های آگونیست/آنتاگونیست مختلط و آگونیست جزئی ممکن است اثر ضد درد را کاهش دهند و/یا ممکن است علائم ترک را تسریع کنند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.17 خطرات ناشی از رانندگی و کار با ماشین آلات قرص های هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی ممکن است توانایی های ذهنی و فیزیکی مورد نیاز برای انجام فعالیت های بالقوه خطرناک مانند رانندگی ماشین یا کار با ماشین آلات را مختل کند. حداکثر سطوح خونی هیدروکودون ممکن است 14 تا 16 ساعت (محدوده 6 تا 30 ساعت) پس از مصرف اولیه قرص هیدروکودون بی تارتارات با رهش طولانی مدت رخ دهد. سطوح خونی هیدروکودون در برخی بیماران ممکن است در پایان 24 ساعت پس از تجویز مکرر دوز بالا باشد. به بیماران هشدار دهید که از رانندگی یا کار با ماشین آلات خطرناک خودداری کنند، مگر اینکه نسبت به اثرات قرص های هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی مدت تحمل داشته باشند و بدانند که چگونه به دارو واکنش نشان خواهند داد.

جدول 3 شامل تداخلات دارویی مهم با قرص هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی است. جدول 3: تداخلات دارویی مهم بالینی با قرص های هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی مدت تأثیر بالینی CYP3A4: استفاده همزمان از قرص های هیدروکودون بی تارتارات با رهش طولانی و مهارکننده های CYP3A4 می تواند غلظت پلاسمایی هیدروکودون را افزایش دهد و منجر به افزایش یا طولانی شدن اثرات اوپیوئیدی شود. این اثرات می تواند با استفاده همزمان از قرص های رهش طولانی هیدروکودون بی تارترات و مهارکننده های CYP3A4 بیشتر آشکار شود، به ویژه هنگامی که یک مهارکننده پس از دستیابی به دوز پایدار از قرص های هیدروکودون بی تارتارات با رهش طولانی اضافه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.6). پس از قطع یک مهارکننده CYP3A4، با کاهش اثرات مهارکننده، غلظت هیدروکودون در پلاسما کاهش می‌یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] که منجر به کاهش اثربخشی مواد افیونی یا سندرم ترک در بیمارانی می‌شود که وابستگی فیزیکی به هیدروکودون پیدا کرده‌اند. مداخله: اگر مصرف همزمان ضروری است، کاهش دوز قرص های هیدروکودون بی تارتارات طولانی رهش را تا زمانی که اثرات دارویی پایدار حاصل شود در نظر بگیرید. بیماران را در فواصل زمانی مکرر از نظر افسردگی و آرامبخشی تنفسی ارزیابی کنید. در صورت قطع مصرف مهارکننده CYP3A4، افزایش دوز قرص هیدروکودون بی تارتارات طولانی رهش را تا رسیدن به اثرات پایدار دارو در نظر بگیرید. علائم ترک مواد افیونی را ارزیابی کنید. مثال‌ها: آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولید (مانند اریترومایسین)، عوامل ضد قارچی آزول (مانند کتوکونازول)، مهارکننده‌های پروتئاز (مانند ریتوناویر). تأثیر بالینی القاء کننده CYP3A4: استفاده همزمان از قرص های هیدروکودون بی تارتارات طولانی رهش و القاء کننده های CYP3A4 می تواند غلظت هیدروکودون در پلاسما را کاهش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] و در نتیجه باعث کاهش اثربخشی یا شروع سندرم ترک در بیمارانی می شود که وابستگی جسمانی به آنها ایجاد شده است. )] . پس از قطع یک القاء کننده CYP3A4، با کاهش اثرات القا کننده، غلظت هیدروکودون در پلاسما افزایش می یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که می تواند اثرات درمانی و واکنش های جانبی را افزایش یا طولانی کند و ممکن است باعث افسردگی جدی تنفسی شود. مداخله: در صورت لزوم مصرف همزمان، افزایش دوز قرص هیدروکودون بی تارتارات طولانی رهش تا زمانی که اثرات دارویی پایدار حاصل شود را در نظر بگیرید. علائم ترک مواد افیونی را ارزیابی کنید. اگر القا کننده CYP3A4 قطع شد، کاهش دوز قرص هیدروکودون بی تارتارات طولانی رهش را در نظر بگیرید و بیماران را در فواصل زمانی مکرر از نظر علائم دپرسیون تنفسی و آرامبخشی ارزیابی کنید. به عنوان مثال: ریفامپین، کاربامازپین، فنی توئین بنزودیازپین ها و سایر داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی (CNS) تأثیر بالینی: به دلیل اثر دارویی افزودنی، مصرف همزمان بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS، از جمله الکل، می تواند خطر ابتلا به فشار خون، هجوم شدید تنفسی، افسردگی و گیجی را افزایش دهد. و اقدامات احتیاطی (5.3)]. مداخله: تجویز همزمان این داروها را برای استفاده در بیمارانی که گزینه های درمانی جایگزین برای آنها ناکافی است، رزرو کنید. دوزها و مدت زمان را به حداقل مورد نیاز محدود کنید. بیماران و مراقبان را از این تعامل بالقوه آگاه کنید و آنها را در مورد علائم و نشانه های افسردگی تنفسی (از جمله آرام بخش) آموزش دهید. اگر مصرف همزمان ضمانت دارد، توصیه یا تجویز یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی را در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2، 5.3) مراجعه کنید]. به عنوان مثال: بنزودیازپین ها و سایر آرام بخش ها/ خواب آورها، ضد اضطراب ها، آرام بخش ها، شل کننده های عضلانی، داروهای بیهوشی عمومی، داروهای ضد روان پریشی، گاباپنتینوئیدها (گاباپنتین یا پره گابالین)، سایر مواد افیونی، الکل. اثرات بالینی داروهای سروتونرژیک: مصرف همزمان مواد افیونی با سایر داروهایی که بر سیستم انتقال دهنده عصبی سروتونرژیک تأثیر می گذارند، منجر به سندرم سروتونین شده است. مداخله: اگر مصرف همزمان ضروری است، بیمار را به طور مکرر بررسی کنید، به ویژه در زمان شروع درمان و تنظیم دوز. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین، مصرف قرص های هیدروکودون بی تارتارات طولانی رهش را قطع کنید. مثال ها: مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین و نوراپی‌نفرین (SNRIs)، داروهای ضد افسردگی سه حلقه‌ای (TCAs)، تریپتان‌ها، آنتاگونیست‌های گیرنده 5-HT3، داروهایی که بر سیستم انتقال‌دهنده عصبی سروتونین تأثیر می‌گذارند (مانند، ترامادولادون عضلانی خاص، ترامادولادازپین، عضلانی خاص، میرتازاپین). سیکلوبنزاپرین، متاکسالون)، مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (آنهایی که برای درمان در نظر گرفته شده اند اختلالات روانپزشکی و همچنین سایر موارد، مانند لینزولید و متیلن بلو داخل وریدی). اثرات بالینی مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOI): تداخلات MAOI با مواد افیونی ممکن است به صورت سندرم سروتونین یا سمیت مواد افیونی (مانند افسردگی تنفسی، کما) ظاهر شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. مداخله: استفاده از قرص های هیدروکودون بی تارتارات با رهش طولانی برای بیمارانی که MAOI مصرف می کنند یا ظرف 14 روز پس از قطع چنین درمانی توصیه نمی شود. نمونه‌ها: تأثیر بالینی ضددردهای اپیوئیدی فنلزین، ترانیل سیپرومین، آگونیست/آنتاگونیست مخلوط لینزولید و آگونیست جزئی: ممکن است اثر ضد درد قرص های هیدروکودون بی تارتارات طولانی رهش را کاهش دهد و/یا علائم ترک را تسریع کند. مداخله: از مصرف همزمان خودداری شود. مثال‌ها: بوتورفانول، نالبوفین، پنتازوسین، بوپرنورفین شل‌کننده‌های عضلانی تأثیر بالینی: هیدروکودون ممکن است عملکرد مسدود کننده عصبی عضلانی شل کننده های عضلانی اسکلتی را افزایش دهد و درجه ای از افسردگی تنفسی را افزایش دهد. مداخله: از آنجایی که افسردگی تنفسی ممکن است بیشتر از حد انتظار باشد، در صورت لزوم دوز قرص های هیدروکودون بی تارترات و/یا شل کننده عضلانی را کاهش دهید. با توجه به خطر ابتلا به افسردگی تنفسی با استفاده همزمان از شل‌کننده‌های عضلانی اسکلتی و مواد افیونی، توصیه یا تجویز یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی را در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3) مراجعه کنید. مثال‌ها: اثر بالینی دیورتیک‌های سیکلوبنزاپرین، متاکسالون: مواد افیونی می توانند اثربخشی دیورتیک ها را با تحریک ترشح هورمون ضد ادرار کاهش دهند. مداخله: بیماران را از نظر علائم کاهش ادرار و/یا اثرات بر فشار خون ارزیابی کنید و در صورت نیاز دوز دیورتیک را افزایش دهید. اثرات بالینی داروهای آنتی کولینرژیک: مصرف همزمان داروهای آنتی کولینرژیک ممکن است خطر احتباس ادرار و/یا یبوست شدید را افزایش دهد که ممکن است منجر به ایلئوس فلج شود. مداخله: بیماران را از نظر علائم احتباس ادرار یا کاهش تحرک معده در هنگام استفاده همزمان از قرص های هیدروکودون بی تارترات با داروهای آنتی کولینرژیک ارزیابی کنید. اثرات بالینی ملین های قوی: مصرف همزمان قرص های هیدروکودون بی تارتارات طولانی رهش با ملین های قوی که به سرعت تحرک دستگاه گوارش را افزایش می دهد، ممکن است جذب هیدروکودون را کاهش دهد و منجر به کاهش سطح هیدروکودون پلاسما شود. مداخله: اگر در این بیماران از قرص های هیدروکودون بی تارتارات طولانی رهش استفاده می شود، به طور منظم از نظر ایجاد عوارض جانبی و همچنین تغییر نیازهای مسکن ارزیابی شود. مثال: داروهای سروتونرژیک لاکتولوز: مصرف همزمان ممکن است منجر به سندرم سروتونین شود. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین، مصرف قرص های هیدروکودون بی تارتارات طولانی رهش را قطع کنید. ( 7 ) آگونیست ها / آنتاگونیست های مختلط و ضد دردهای افیونی آگونیست جزئی : از مصرف با قرص های هیدروکودون بی تارتارات طولانی رهش خودداری کنید زیرا ممکن است اثر ضد درد قرص های هیدروکودون بی تارتارات طولانی رهش را کاهش دهند یا علائم ترک را تسریع کنند. (7) مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOIs): می توانند اثرات هیدروکودون را تقویت کنند. از مصرف همزمان در بیمارانی که MAOI دریافت می کنند یا در طی 14 روز پس از قطع MAOI خودداری کنید. (7)

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] افسردگی تنفسی تهدیدکننده زندگی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] تداخلات با بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) اقدامات احتیاطی (5.4)] پردردی و آلودینیا ناشی از مواد مخدر [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] نارسایی آدرنال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید] افت فشار خون شدید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]] عوارض جانبی دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13، 5.14) [seeeeeenings] و 5 تشنج مراجعه کنید. قطع مصرف [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16)] شایع ترین عوارض جانبی اورژانسی درمان (بروز ≥ 5%) عبارتند از یبوست، حالت تهوع، استفراغ، خستگی، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، سرگیجه، سردرد و خواب آلودگی. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Alvogen، Inc. به شماره 1-866-770-3024 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در مجموع 1827 بیمار در کارآزمایی‌های بالینی درد مزمن کنترل‌شده و باز با قرص‌های هیدروکودون بی‌تارترات با رهش طولانی درمان شدند. پانصد بیمار به مدت 6 ماه و 364 بیمار به مدت 12 ماه تحت درمان قرار گرفتند. جامعه کارآزمایی بالینی شامل بیمارانی بود که به مواد افیونی متحمل نبودند و بیماران دارای تجربه مصرف مواد افیونی با درد مزمن متوسط ​​تا شدید مداوم. عوارض جانبی رایج (≥2%) گزارش شده توسط بیماران در کارآزمایی های بالینی که قرص های هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی مدت (20 میلی گرم در روز تا 120 میلی گرم در روز) را با دارونما مقایسه می کنند در جدول 2 زیر نشان داده شده است: جدول 2: عوارض جانبی گزارش شده در ≥2٪ از بیماران در طول دوره تیتراسیون برچسب باز و دوره درمان دوسوکور: بیمارانی که تحمل به مواد افیونی نداشتند و بیماران دارای تجربه مصرف مواد افیونی برچسب باز دوره تیتراسیون دوره درمان دوسوکور MedDRA مدت ترجیحی MedDRA (N=905) (%) دارونما (N=292) (%) هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی مدت 29 قرص 6% (N%) 9 2 3 استفراغ 7 3 6 سرگیجه 7 2 3 سردرد 7 2 2 خواب آلودگی 5 1 1 خستگی 4 1 1 خارش 3 <1 0 وزوز 2 1 2 بی خوابی 2 2 3 کاهش اشتها 1 1 2 آنفولانزا 1 1 3 واکنش های نامطلوب مشاهده شده در مطالعات کنترل شده و برچسب باز درد مزمن به روش زیر ارائه شده است: شایع ترین (≥5%)، شایع (≥1% تا <5%)، و کمتر شایع (<1%). شایع ترین واکنش های جانبی (≥5٪) که توسط بیماران تحت درمان با قرص های هیدروکودون بی تارتارات طولانی رهش در کارآزمایی های بالینی درد مزمن گزارش شده بود، یبوست، تهوع، استفراغ، خستگی، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، سرگیجه، سردرد، خواب آلودگی بود. عوارض جانبی رایج (≥1٪ تا <5٪) گزارش شده توسط بیماران تحت درمان با قرص های هیدروکودون بی تارتارات طولانی رهش در کارآزمایی های بالینی درد مزمن که توسط MedDRA (فرهنگ لغت پزشکی برای فعالیت های تنظیمی) سیستم اندام سازماندهی شده بود، عبارت بودند از: اختلالات گوش و لابیرنت وزوز گوش اختلالات گوارشی درد شکم، درد بالای شکم، اسهال، خشکی دهان، سوء هاضمه، بیماری رفلاکس معده به مری اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز درد قفسه سینه، لرز، ادم محیطی، درد، تب، عفونت های معده، بروکسیت، عفونت های معده، ورم معده آنفولانزا، نازوفارنژیت، سینوزیت، ادراری عفونت دستگاه آسیب، مسمومیت و عوارض رویه سقوط، فشار عضلانی اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند آرترالژی، کمردرد، اسپاسم عضلانی، درد اسکلتی عضلانی، میالژی، درد در اندام‌ها اختلالات سیستم عصبی بی‌حالی، میگرن، بی‌حالی، میگرن، بی خوابی تنفسی، قفسه سینه و اختلالات مدیاستن سرفه، احتقان بینی، درد اوروفارنکس اختلالات پوست و بافت زیر جلدی هیپرهیدروزیس، خارش، بثورات پوستی اختلالات عروقی گرگرفتگی، فشار خون بالا سایر عوارض جانبی کمتر شایعی که در کمتر از 1% بیماران در قرص هیدروکودون بی تارتارات با رهش طولانی مدت به دنبال درد مزمن آلفا در کارآزمایی های بالینی مشاهده شد عبارتند از: ناراحتی شکمی، اتساع شکم، بی قراری، استنی، خفگی، حالت گیجی، خلق افسرده، حساسیت مفرط به دارو، سندرم ترک دارو، دیسفاژی، تنگی نفس، انسداد مری، برافروختگی، هیپوگنادیسم، افت فشار خون، هیپوکسی، کاهش تحریک پذیری روانی تغییر، انقباض عضلانی، ادم، افت فشار خون ارتواستاتیک، تپش قلب، پیش سنکوپ، گرفتگی، سنکوپ، تفکر غیر طبیعی، تشنگی، لرزش و احتباس ادرار.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید هیدروکودون شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. سندرم سروتونین: مواردی از سندرم سروتونین، یک وضعیت بالقوه تهدید کننده زندگی، در طول مصرف همزمان مواد افیونی با داروهای سروتونرژیک گزارش شده است. نارسایی آدرنال: مواردی از نارسایی غدد فوق کلیوی با مصرف مواد افیونی گزارش شده است که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. آنافیلاکسی: آنافیلاکسی با ترکیبات موجود در قرص های هیدروکودون بی تارترات با رهش طولانی گزارش شده است. کمبود آندروژن: موارد کمبود آندروژن با استفاده از مواد افیونی برای مدت زمان طولانی رخ داده است [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. هایپرآلژزی و آلوداینیا: مواردی از پردردی و آلوداینیا با درمان با مواد افیونی با هر مدت زمانی گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. هیپوگلیسمی: مواردی از هیپوگلیسمی در بیماران مصرف کننده مواد افیونی گزارش شده است. بیشتر گزارش ها در بیمارانی بود که حداقل یک عامل خطر مستعد کننده (مثلاً دیابت) داشتند. اختلال عملکرد مری ناشی از مواد افیونی (OIED): موارد OIED در بیمارانی که مواد افیونی مصرف می‌کنند گزارش شده است و ممکن است در بیمارانی که دوزهای بالاتری از مواد افیونی مصرف می‌کنند، و/یا در بیمارانی که مدت طولانی‌تری از مواد افیونی مصرف می‌کنند، بیشتر رخ دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید]. واکنش‌های نامطلوب ناشی از مطالعات مشاهده‌ای یک مطالعه کوهورت مشاهده‌ای آینده‌نگر خطرات اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده را در بیمارانی که شروع به استفاده طولانی‌مدت از مسکن‌های افیونی Schedule II بین سال‌های 2017 تا 2021 کرده‌اند، برآورد کرد. شرکت کنندگان در مطالعه که در یک یا چند تجزیه و تحلیل گنجانده شده بودند حداقل به مدت یک سال در برنامه های بیمه یا سیستم های بهداشتی انتخاب شده ثبت نام کرده بودند، حداقل یک پیامد را در ابتدا نداشتند، حداقل تعداد ارزیابی های بعدی را تکمیل کردند، و یا: 1) نسخه های ضددرد اپیوئیدی طولانی مدت/طولانی اثر را طی یک دوره 90 روزه پر کردند (978=n). یا 2) هر گونه نسخه ضددرد مواد افیونی جدول II را که حداقل 70 روز از 90 روز را پوشش می دهد (1244=n) پر کرده است. آنهایی که شامل می شوند نیز در 6 ماه گذشته هیچ گونه مواد افیونی واجد شرایط را توزیع نکرده بودند. بیش از 12 ماه: تقریباً 1٪ تا 6٪ از شرکت کنندگان در دو گروه به تازگی معیارهای اعتیاد را برآورده کردند، همانطور که با دو معیار مبتنی بر مصاحبه معتبر اختلال مصرف مواد افیونی متوسط ​​تا شدید بر اساس معیارهای راهنمای تشخیصی و آماری اختلالات روانی، نسخه پنجم (DSM-5) معیارها، و تقریباً 9٪ و 22٪ از شرکت کنندگان در معیارهای همگام با معیارهای جدید ارزیابی شد. سوء مصرف و سوء استفاده از مواد افیونی [تعریف شده در سوء مصرف مواد مخدر و وابستگی (9.2)]، به ترتیب، همانطور که با یک ابزار خود گزارش معتبر اندازه گیری شد. یک مطالعه کوهورت مشاهده‌ای گذشته‌نگر خطر مصرف بیش از حد مواد مخدر یا مرگ ناشی از مصرف بیش از حد مواد مخدر را در بیمارانی که استفاده طولانی‌مدت جدید از مسکن‌های اپیوئیدی Schedule II از سال 2006 تا 2016 داشتند، تخمین زد (n=220249). بیماران شامل حداقل 9 ماه در یکی از دو برنامه بیمه تجاری، یک برنامه مراقبت مدیریت شده، یا یک برنامه مدیکید ثبت نام کرده بودند. استفاده طولانی‌مدت جدید به‌عنوان داشتن نسخه‌های ضددرد مواد افیونی برنامه دوم که حداقل 70 روز را در 3 ماه قبل از ورود به مطالعه پوشش می‌دهد و هیچ‌یک در طول 6 ماه قبل تعریف نشده است. بیماران در صورت مصرف بیش از حد مواد افیونی در 9 ماه قبل از ورود به مطالعه از مطالعه حذف شدند. اوردوز با استفاده از یک الگوریتم معتبر مبتنی بر کد پزشکی با پیوند به پایگاه داده شاخص ملی مرگ اندازه گیری شد. برآوردهای وقوع تجمعی 5 ساله برای مصرف بیش از حد مواد افیونی یا مرگ ناشی از مصرف بیش از حد مواد افیونی از حدود 1.5٪ تا 4٪ در سراسر سایت های مورد مطالعه متغیر بود، که تنها اولین رویداد در طول پیگیری است. تقریباً 17٪ از اولین مصرف بیش از حد مواد افیونی مشاهده شده در کل دوره مطالعه (5 تا 11 سال، بسته به محل مطالعه) کشنده بود. دوز پایه بالاتر مواد افیونی قوی‌ترین و ثابت‌ترین پیش‌بینی‌کننده مصرف بیش از حد ناشی از مواد افیونی یا مرگ ناشی از مصرف بیش از حد مواد مخدر بود. معیارهای خروج از مطالعه ممکن است بیمارانی را انتخاب کرده باشد که در معرض خطر کمتر اوردوز قرار دارند و از دست دادن قابل توجه پیگیری (تقریباً 80٪) نیز ممکن است تخمین های جانبدارانه داشته باشد. تخمین خطر از مطالعاتی که در بالا توضیح داده شد ممکن است برای همه بیمارانی که داروهای ضددرد اپیوئیدی دریافت می کنند، قابل تعمیم نباشد، مانند بیمارانی که قرار گرفتن در معرض آنها کمتر یا بیشتر از مدت زمان ارزیابی شده در مطالعات است.

6.2 Postmarketing Experience The following adverse reactions have been identified during post approval use of hydrocodone. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure. Serotonin syndrome : Cases of serotonin syndrome, a potentially life-threatening condition, have been reported during concomitant use of opioids with serotonergic drugs. Adrenal insufficiency : Cases of adrenal insufficiency have been reported with opioid use, more often following greater than one month of use. Anaphylaxis : Anaphylaxis has been reported with ingredients contained in hydrocodone bitartrate extended-release tablets. Androgen deficiency : Cases of androgen deficiency have occurred with use of opioids for an extended period of time [see Clinical Pharmacology ( 12.2 )] . Hyperalgesia and Allodynia : Cases of hyperalgesia and allodynia have been reported with opioid therapy of any duration [see Warnings and Precautions ( 5.7 )] . Hypoglycemia : Cases of hypoglycemia have been reported in patients taking opioids. Most reports were in patients with at least one predisposing risk factor (e.g., diabetes). Opioid-induced esophageal dysfunction (OIED) : Cases of OIED have been reported in patients taking opioids and may occur more frequently in patients taking higher doses of opioids, and/or in patients taking opioids longer term [see Warnings and Precautions ( 5.14 )] . Adverse Reactions from Observational Studies A prospective, observational cohort study estimated the risks of addiction, abuse, and misuse in patients initiating long-term use of Schedule II opioid analgesics between 2017 and 2021. Study participants included in one or more analyses had been enrolled in selected insurance plans or health systems for at least one year, were free of at least one outcome at baseline, completed a minimum number of follow-up assessments, and either: 1) filled multiple extended-release/long­-acting opioid analgesic prescriptions during a 90-day period (n=978); or 2) filled any Schedule II opioid analgesic prescriptions covering at least 70 of 90 days (n=1,244). Those included also had no dispensing of the qualifying opioids in the previous 6 months. Over 12 months: approximately 1% to 6% of participants across the two cohorts newly met criteria for addiction, as assessed with two validated interview-based measures of moderate-to-­severe opioid use disorder based on Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-5) criteria, and approximately 9% and 22% of participants across the two cohorts newly met criteria for prescription opioid abuse and misuse [defined in Drug Abuse and Dependence ( 9.2 )], respectively, as measured with a validated self-reported instrument. A retrospective, observational cohort study estimated the risk of opioid- involved overdose or opioid overdose-related death in patients with new long-term use of Schedule II opioid analgesics from 2006 through 2016 (n=220,249). Included patients had been enrolled in either one of two commercial insurance programs, one managed care program, or one Medicaid program for at least 9 months. New long-term use was defined as having Schedule II opioid analgesic prescriptions covering at least 70 days’ supply over the 3 months prior to study entry and none during the preceding 6 months. Patients were excluded if they had an opioid-involved overdose in the 9 months prior to study entry. Overdose was measured using a validated medical code-based algorithm with linkage to the National Death Index database. The 5-year cumulative incidence estimates for opioid-involved overdose or opioid overdose-related death ranged from approximately 1.5% to 4% across study sites, counting only the first event during follow-up. Approximately 17% of first opioid overdoses observed over the entire study period (5 to 11 years, depending on the study site) were fatal. Higher baseline opioid dose was the strongest and most consistent predictor of opioid-involved overdose or opioid overdose-related death. Study exclusion criteria may have selected patients at lower risk of overdose, and substantial loss to follow-up (approximately 80%) also may have biased estimates. The risk estimates from the studies described above may not be generalizable to all patients receiving opioid analgesics, such as those with exposures shorter or longer than the duration evaluated in the studies.

9.1 Controlled Substance Hydrocodone bitartrate extended-release tablets contain hydrocodone bitartrate, a Schedule II controlled substance.

9.2 Abuse Hydrocodone bitartrate extended-release tablets contain hydrocodone, a substance with high potential for misuse and abuse, which can lead to the development of substance use disorder, including addiction [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] . Misuse is the intentional use, for therapeutic purposes, of a drug by an individual in a way other than prescribed by a healthcare provider or for whom it was not prescribed. Abuse is the intentional, non-therapeutic use of a drug, even once, for its desirable psychological or physiological effects. Drug addiction is a cluster of behavioral, cognitive, and physiological phenomena that may include a strong desire to take the drug, difficulties in controlling drug use (e.g., continuing drug use despite harmful consequences, giving a higher priority to drug use than other activities and obligations), and possible tolerance or physical dependence. Misuse and abuse of hydrocodone bitartrate extended-release tablets increases risk of overdose, which may lead to central nervous system and respiratory depression, hypotension, seizures, and death. The risk is increased with concurrent abuse of hydrocodone bitartrate extended-release tablets with alcohol and other CNS depressants. Abuse of and addiction to opioids in some individuals may not be accompanied by concurrent tolerance and symptoms of physical dependence. In addition, abuse of opioids can occur in the absence of addiction. All patients treated with opioids require careful and frequent reevaluation for signs of misuse, abuse, and addiction, because use of opioid analgesic products carries the risk of addiction even under appropriate medical use. Patients at high risk of hydrocodone bitartrate extended-release tablets abuse include those with a history of prolonged use of any opioid, including products containing hydrocodone, those with a history of drug or alcohol abuse, or those who use hydrocodone bitartrate extended-release tablets in combination with other abused drugs. "Drug-seeking" behavior is very common in persons with substance use disorders. Drug-seeking tactics include emergency calls or visits near the end of office hours, refusal to undergo appropriate examination, testing, or referral, repeated “loss” of prescriptions, tampering with prescriptions, and reluctance to provide prior medical records or contact information for other treating healthcare provider(s). “Doctor shopping” (visiting multiple prescribers to obtain additional prescriptions) is common among people who abuse drugs and people with substance use disorder. Preoccupation with achieving adequate pain relief can be appropriate behavior in a patient with inadequate pain control. Hydrocodone bitartrate extended-release tablets, like other opioids, can be diverted for nonmedical use into illicit channels of distribution. Careful record-keeping of prescribing information, including quantity, frequency, and renewal requests, as required by state and federal law, is strongly advised. Proper assessment of the patient, proper prescribing practices, periodic reevaluation of therapy, and proper dispensing and storage are appropriate measures that help to limit abuse of opioid drugs. Risks Specific to Abuse of Hydrocodone Bitartrate Extended-Release Tablets Abuse of hydrocodone bitartrate extended-release tablets poses a risk of overdose and death. This risk is increased with concurrent use of hydrocodone bitartrate extended-release tablets with alcohol and/or other CNS depressants [see Warnings and Precautions ( 5.1 , 5.3 ), Drug Interactions ( 7 )] . Abuse may occur by taking intact tablets in quantities greater than prescribed or without legitimate purpose, by crushing and chewing or snorting the crushed formulation, or by injecting a solution made from the crushed formulation. Taking cut, broken, chewed, crushed, or dissolved hydrocodone bitartrate extended-release tablets increases the risk of overdose and death. Hydrocodone bitartrate extended-release tablets are approved for oral use only. With parenteral abuse, the inactive ingredients in hydrocodone bitartrate extended-release tablets can result in local tissue necrosis, infection, pulmonary granulomas, increased risk of endocarditis and valvular heart injury, embolism, and death. Parenteral drug abuse is commonly associated with transmission of infectious diseases such as hepatitis and HIV. Abuse Deterrence Studies Hydrocodone bitartrate extended-release tablets are formulated with physicochemical properties intended to make the tablet more difficult to manipulate for misuse and abuse, and maintains some extended-release characteristics even if the tablet is physically compromised. To evaluate the ability of these physicochemical properties to reduce the potential for abuse of hydrocodone bitartrate extended-release tablets, a series of in vitro laboratory studies, pharmacokinetic studies and clinical abuse potential studies was conducted. A summary is provided at the end of this section. In Vitro Testing In vitro physical and chemical tablet manipulation studies were performed to evaluate the success of different extraction methods in defeating the extended-release formulation. Results support that hydrocodone bitartrate extended-release tablets resists crushing, breaking, and dissolution using a variety of tools and solvents and retains some extended-release properties despite manipulation. When subjected to an aqueous environment, hydrocodone bitartrate extended-release tablets gradually forms a viscous hydrogel (i.e., a gelatinous mass) that resists passage through a hypodermic needle. Clinical Abuse Potential Studies Studies in Non-dependent Opioid Abusers: Two randomized, double-blind, placebo and active-comparator studies in non-dependent opioid abusers were conducted to characterize the abuse potential of hydrocodone bitartrate extended-release tablets following physical manipulation and administration via the intranasal and oral routes. For both studies, drug liking was measured on a bipolar drug liking scale of 0 to 100 where 50 represents a neutral response of neither liking nor disliking, 0 represents maximum disliking, and 100 represents maximum liking. Response to whether the subject would take the study drug again was measured on a unipolar scale of 0 to 100 where 0 represents the strongest negative response (“definitely would not take drug again”) and 100 represents the strongest positive response (“definitely would take drug again”). Intranasal Abuse Potential Study: In the intranasal abuse potential study, 31 subjects were dosed and 25 subjects completed the study. Treatments studied included intranasally administered tampered hydrocodone bitartrate extended-release 60 mg tablets, powdered hydrocodone bitartrate 60 mg, and placebo. Incomplete dosing due to granules falling from the subjects’ nostrils occurred in 82% (n = 23) of subjects receiving tampered hydrocodone bitartrate extended-release tablets compared to no subjects with powdered hydrocodone or placebo. The intranasal administration of tampered hydrocodone bitartrate extended-release tablets was associated with statistically significantly lower mean and median scores for drug liking and take drug again ( P <0.001 for both), compared with powdered hydrocodone as summarized in Table 4. Table 4. Summary of Maximum Scores (E max ) on Drug Liking and Take Drug Again VAS Following intranasal Administration of Hydrocodone Bitartrate Extended-Release Tablets and Hydrocodone Powder in Non-dependent Opioid Abusers VAS Scale (100 point) Hydrocodone Bitartrate Extended-Release Tablets Hydrocodone Intranasal (n=25) Manipulated Powder Drug Liking Bipolar scale (0=maximum negative response, 50=neutral response, 100=maximum positive response) Mean (SE) 65.4 (3.7) 90.4 (2.6) Median (Range) 56 (50–100) 100 (51–100) Take Drug Again Unipolar scale (0=maximum negative response, 100=maximum positive response) Mean (SE) 36.4 (8.2) 85.2 (5.0) Median (Range) 14 (0-100) 100 (1-100) Figure 1 demonstrates a comparison of peak drug liking scores for tampered hydrocodone bitartrate extended-release tablets compared with powdered hydrocodone in subjects (n = 25) who received both treatments intranasally. The Y-axis represents the percent of subjects attaining a percent reduction in peak drug liking scores for tampered hydrocodone bitartrate extended-release tablets vs. hydrocodone powder greater than or equal to the value on the X-axis. Approximately 80% (n = 20) of subjects had some reduction in drug liking with tampered hydrocodone bitartrate extended-release tablets relative to hydrocodone powder. Sixty-eight percent (n = 17) of subjects had a reduction of at least 30% in drug liking with tampered hydrocodone bitartrate extended-release tablets compared with hydrocodone powder, and approximately 64% (n = 16) of subjects had a reduction of at least 50% in drug liking with tampered hydrocodone bitartrate extended-release tablets compared with hydrocodone powder. Approximately 20% (n = 5) of subjects had no reduction in liking with tampered hydrocodone bitartrate extended-release tablets relative to hydrocodone powder. Figure 1: Percent Reduction Profiles for E max of Drug Liking VAS for Manipulated Hydrocodone Bitartrate Extended-Release Tablets vs. Hydrocodone Powder, N = 25 Following Intranasal Administration Oral Abuse Potential Study: In the oral abuse potential study, 40 subjects were dosed and 35 subjects completed the study. Treatments studied included oral administrations of chewed hydrocodone bitartrate extended-release 60 mg tablets, intact hydrocodone bitartrate extended-release 60 mg tablets, 60 mg aqueous hydrocodone bitartrate solution, and placebo. The oral administration of chewed and intact hydrocodone bitartrate extended-release tablets was associated with statistically lower mean and median scores on scales that measure drug liking and desire to take drug again (P<0.001), compared to hydrocodone solution as summarized in Table 5. Table 5. Summary of Maximum Scores (E max ) on Drug Liking and Take Drug Again VAS Following Oral Administration of Hydrocodone Bitartrate Extended-Release Tablets and Hydrocodone Solution in Non-dependent Recreational Opioid Users VAS Scale (100 point) Hydrocodone Bitartrate Extended-Release Tablets Hydrocodone Oral (n=35) Intact Chewed Solution Drug Liking Bipolar scale (0=maximum negative response, 50=neutral response, 100=maximum positive response) Mean (SE) 63.3 (2.7) 69.0 (3.0) 94.0 (1.7) Median (Range) 58 (50–100) 66 (50–100) 100 (51–100) Take Drug Again Unipolar scale (0=maximum negative response, 100=maximum positive response) Mean (SE) 34.3 (6.1) 44.3 (6.9) 89.7 (3.6) Median (Range) 24 (0-100) 55 (0-100) 100 (1-100) Figure 2 demonstrates a comparison of peak drug liking scores for chewed hydrocodone bitartrate extended-release tablets compared with hydrocodone solution in subjects who received both treatments orally. The Y-axis represents the percent of subjects attaining a percent reduction in peak drug liking scores for chewed hydrocodone bitartrate extended-release tablets vs. hydrocodone solution greater than or equal to the value on the X-axis. Approximately 80% (n = 28) of subjects had some reduction in drug liking with chewed hydrocodone bitartrate extended-release tablets relative to hydrocodone solution. Approximately 69% (n = 24) of subjects had a reduction of at least 30% in drug liking with chewed hydrocodone bitartrate extended-release tablets compared with hydrocodone solution, and approximately 60% (n = 21) of subjects had a reduction of at least 50% in drug liking with chewed hydrocodone bitartrate extended-release tablets compared with hydrocodone solution. Approximately 20% (n = 7) of subjects had no reduction in drug liking with chewed hydrocodone bitartrate extended-release tablets relative to hydrocodone solution. Figure 2: Percent Reduction Profiles for E max of Drug Liking VAS for Chewed Hydrocodone Bitartrate Extended-Release Tablets vs. Hydrocodone Solution, N = 35 Following Oral Administration The results of a similar analysis of drug liking for intact hydrocodone bitartrate extended-release tablets relative to hydrocodone solution were comparable to the results of chewed hydrocodone bitartrate extended-release tablets relative to hydrocodone solution. Approximately 83% (n = 29) of subjects had some reduction in drug liking with intact hydrocodone bitartrate extended-release tablets relative to hydrocodone solution. Eighty-three percent (n = 29) of subjects had a reduction of at least 30% in peak drug liking scores with intact hydrocodone bitartrate extended-release tablets compared to hydrocodone solution, and approximately 74% (n = 26) of subjects had a reduction of at least 50% in peak drug liking scores with intact hydrocodone bitartrate extended-release tablets compared with hydrocodone solution. Approximately 17% (n = 6) had no reduction in drug liking with intact hydrocodone bitartrate extended-release tablets relative to hydrocodone solution. Summary The in vitro data demonstrate that hydrocodone bitartrate extended-release tablets have physical and chemical properties that are expected to deter intranasal and intravenous abuse. The data from the clinical abuse potential studies, along with support from the in vitro data, also indicate that hydrocodone bitartrate extended-release tablets have physicochemical properties that are expected to reduce intranasal abuse and oral abuse when chewed. However, abuse of hydrocodone bitartrate extended-release tablets by the intravenous, intranasal, and oral routes is still possible. Additional data, including epidemiological data, when available, may provide further information on the impact of hydrocodone bitartrate extended-release tablets on the abuse liability of the drug. Accordingly, this section may be updated in the future as appropriate.

9.3 Dependence Both tolerance and physical dependence can develop during use of opioid therapy. Tolerance is a physiological state characterized by a reduced response to a drug after repeated administration (i.e., a higher dose of a drug is required to produce the same effect that was once obtained at a lower dose). Physical dependence is a state that develops as a result of a physiological adaptation in response to repeated drug use, manifested by withdrawal signs and symptoms after abrupt discontinuation or a significant dose reduction of a drug. Withdrawal may be precipitated through the administration of drugs with opioid antagonist activity (e.g., naloxone, nalmefene), mixed agonist/antagonist analgesics (e.g., pentazocine, butorphanol, nalbuphine), or partial agonists (e.g., buprenorphine). Physical dependence may not occur to a clinically significant degree until after several days to weeks of continued use. Do not rapidly reduce or abruptly discontinue hydrocodone bitartrate extended-release tablets in a patient physically dependent on opioids. Rapid tapering of hydrocodone bitartrate extended-release tablets in a patient physically dependent on opioids may lead to serious withdrawal symptoms, uncontrolled pain, and suicide. Rapid discontinuation has also been associated with attempts to find other sources of opioid analgesics, which may be confused with drug-seeking for abuse. When discontinuing hydrocodone bitartrate extended-release tablets, gradually taper the dosage using a patient-specific plan that considers the following: the dose of hydrocodone bitartrate extended-release tablets the patient has been taking, the duration of treatment, and the physical and psychological attributes of the patient. To improve the likelihood of a successful taper and minimize withdrawal symptoms, it is important that the opioid tapering schedule is agreed upon by the patient. In patients taking opioids for an extended period of time at high doses, ensure that a multimodal approach to pain management, including mental health support (if needed), is in place prior to initiating an opioid analgesic taper [see Dosage and Administration ( 2.7 ), Warnings and Precautions ( 5.16 )] . Infants born to mothers physically dependent on opioids will also be physically dependent and may exhibit respiratory difficulties and withdrawal signs [see Use in Specific Populations ( 8.1 )].

Pregnancy : May cause fetal harm. ( 8.1 ) Lactation : Not recommended. ( 8.2 )

8.1 Pregnancy Risk Summary Use of opioid analgesics for an extended period of time during pregnancy may cause neonatal opioid withdrawal syndrome [see Warnings and Precautions ( 5.4 )] . Available data with hydrocodone bitartrate extended-release tablets in pregnant women are insufficient to inform a drug-associated risk for major birth defects and miscarriage. In animal reproduction studies with hydrocodone in rats and rabbits no embryotoxicity or teratogenicity was observed. However, reduced pup survival rates, reduced fetal/pup body weights, and delayed ossification were observed at doses causing maternal toxicity. In all of the studies conducted, the exposures in animals were less than the human exposure [see Data] . The background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. Clinical Considerations Fetal/neonatal adverse reactions Use of opioid analgesics for extended period of time during pregnancy for medical or nonmedical purposes can result in physical dependence in the neonate and neonatal opioid withdrawal syndrome shortly after birth. Neonatal opioid withdrawal syndrome presents as irritability, hyperactivity and abnormal sleep pattern, high pitched cry, tremor, vomiting, diarrhea, and failure to gain weight. The onset, duration, and severity of neonatal opioid withdrawal syndrome vary based on the specific opioid used, duration of use, timing and amount of last maternal use, and rate of elimination of the drug by the newborn. Observe newborns for symptoms of neonatal opioid withdrawal syndrome and manage accordingly [see Warnings and Precautions ( 5.4 )] . Labor and Delivery Opioids cross the placenta and may produce respiratory depression and psycho-physiologic effects in neonates. An opioid overdose reversal agent, such as naloxone or nalmefene, must be available for reversal of opioid-induced respiratory depression in the neonate. Hydrocodone bitartrate extended-release tablets are not recommended for use in pregnant women during or immediately prior to labor, when use of shorter-acting analgesics or other analgesic techniques are more appropriate. Opioid analgesics, including hydrocodone bitartrate extended-release tablets, can prolong labor through actions which temporarily reduce the strength, duration, and frequency of uterine contractions. However, this effect is not consistent and may be offset by an increased rate of cervical dilation, which tends to shorten labor. Monitor neonates exposed to opioid analgesics during labor for signs of excess sedation and respiratory depression. Data Animal Data No evidence of embryotoxicity or teratogenicity was observed after oral administration of hydrocodone throughout the period of organogenesis in rats and rabbits at doses up to 30 mg/kg/day (approximately 0.1 and 0.3 times, respectively, the human hydrocodone dose of 120 mg/day based on AUC exposure comparisons). However, in these studies, reduced fetal body weights and delayed ossification were observed in rat at 30 mg/kg/day and reduced fetal body weights were observed in rabbits at 30 mg/kg/day (approximately 0.1 and 0.3 times, respectively, the human hydrocodone dose of 120 mg/day based on AUC exposure comparisons). In a pre- and post-natal development study pregnant rats were administered oral hydrocodone throughout the period of gestation and lactation. At a dose of 30 mg/kg/day decreased pup viability, pup survival indices, litter size and pup body weight were observed. This dose is approximately 0.1 times the human hydrocodone dose of 120 mg/day based on AUC exposure comparisons.

8.2 Lactation Risk Summary Hydrocodone is present in human milk. A published lactation study reports variable concentrations of hydrocodone and hydromorphone (an active metabolite) in breast milk with administration of immediate-release hydrocodone to nursing mothers in the early post-partum period. This lactation study did not assess breastfed infants for potential adverse drug reactions. Lactation studies have not been conducted with hydrocodone bitartrate extended-release tablets, and no information is available on the effects of the drug on the breastfed infant or the effects of the drug on milk production. Because of the potential for serious adverse reactions, including excess sedation and respiratory depression in a breastfed infant, advise patients that breastfeeding is not recommended during treatment with hydrocodone bitartrate extended-release tablets. Clinical Considerations Monitor infants exposed to hydrocodone bitartrate extended-release tablets through breast milk for excess sedation and respiratory depression. Withdrawal symptoms can occur in breastfed infants when maternal administration of an opioid analgesic is stopped, or when breastfeeding is stopped.

8.3 Females and Males of Reproductive Potential Infertility Use of opioids for an extended period of time may cause reduced fertility in females and males of reproductive potential. It is not known whether these effects on fertility are reversible [see Adverse Reactions ( 6.2 ), Clinical Pharmacology ( 12.2 ), Nonclinical Toxicology ( 13.1 )] .

8.4 Pediatric Use The safety and effectiveness of hydrocodone bitartrate extended-release tablets in pediatric patients have not been established. Hydrocodone bitartrate extended-release tablets gradually forms a viscous hydrogel (i.e., a gelatinous mass) when exposed to water or other fluids. Pediatric patients may be at increased risk of esophageal obstruction, dysphagia, and choking because of a smaller gastrointestinal lumen if they ingest hydrocodone bitartrate extended-release tablets [see Warnings and Precautions ( 5.13 )] .

8.5 Geriatric Use In a controlled pharmacokinetic study, elderly subjects (greater than 65 years) compared to young adults had similar plasma concentrations of hydrocodone [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )] . Of the 1827 subjects exposed to hydrocodone bitartrate extended-release tablets in the pooled chronic pain studies, 241 (13%) were age 65 and older (including those age 75 and older), while 42 (2%) were age 75 and older. In clinical trials with appropriate initiation of therapy and dose titration, no untoward or unexpected adverse reactions were seen in the elderly patients who received hydrocodone bitartrate extended-release tablets. In general, use caution when selecting a dosage for an elderly patient, usually starting at the low end of the dosing range, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function and of concomitant disease or other drug therapy. Respiratory depression is the chief risk for elderly patients treated with opioids, and has occurred after large initial doses were administered to patients who were not opioid-tolerant or when opioids were co-administered with other agents that depress respiration. Titrate the dosage of hydrocodone bitartrate extended-release tablets slowly in geriatric patients and frequently reevaluate the patient for signs of central nervous system and respiratory depression [see Warnings and Precautions ( 5.8 )] . Hydrocodone is known to be substantially excreted by the kidney, and the risk of adverse reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, care should be taken in dose selection, and it may be useful to regularly evaluate renal function.

8.6 Hepatic Impairment No adjustment in starting dose with hydrocodone bitartrate extended-release tablets is required in patients with mild or moderate hepatic impairment. Patients with severe hepatic impairment may have higher plasma concentrations than those with normal hepatic function [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )] . Therefore, a dosage reduction is recommended for these patients [see Dosage and Administration ( 2.5 )] . Regularly evaluate closely for respiratory depression, sedation, and hypotension.

8.7 Renal Impairment No dose adjustment is needed in patients with mild renal impairment. Patients with moderate or severe renal impairment or end stage renal disease have higher plasma concentrations than those with normal renal function [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )] . Therefore, a dosage reduction is recommended for these patients [see Dosage and Administration ( 2.6 )] . Regularly evaluate closely for respiratory depression, sedation, and hypotension.

8.6 Hepatic Impairment No adjustment in starting dose with hydrocodone bitartrate extended-release tablets is required in patients with mild or moderate hepatic impairment. Patients with severe hepatic impairment may have higher plasma concentrations than those with normal hepatic function [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )] . Therefore, a dosage reduction is recommended for these patients [see Dosage and Administration ( 2.5 )] . Regularly evaluate closely for respiratory depression, sedation, and hypotension.

8.7 Renal Impairment No dose adjustment is needed in patients with mild renal impairment. Patients with moderate or severe renal impairment or end stage renal disease have higher plasma concentrations than those with normal renal function [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )] . Therefore, a dosage reduction is recommended for these patients [see Dosage and Administration ( 2.6 )] . Regularly evaluate closely for respiratory depression, sedation, and hypotension.

12.1 مکانیسم اثر هیدروکودون یک آگونیست اپیوئیدی کامل با گزینش نسبی برای گیرنده مو-افیونی است، اگرچه می تواند در دوزهای بالاتر با سایر گیرنده های مواد افیونی تداخل داشته باشد. اثر درمانی اصلی هیدروکودون بی دردی است. مانند تمام آگونیست های افیونی کامل، هیچ اثر سقفی برای بی دردی با هیدروکودون وجود ندارد. از نظر بالینی، دوز برای ایجاد بی‌دردی کافی تعیین می‌شود و ممکن است با واکنش‌های جانبی، از جمله افسردگی تنفسی و CNS، محدود شود. مکانیسم دقیق اثر ضد درد ناشناخته است. با این حال، گیرنده‌های خاص اوپیوئیدی CNS برای ترکیبات درون‌زا با فعالیت شبه افیونی در سراسر مغز و نخاع شناسایی شده‌اند و تصور می‌شود که در اثرات ضددردی این دارو نقش دارند.

12.2 Pharmacodynamics Cardiac Electrophysiology QTc interval prolongation was studied in a double-blind, placebo- and positive-controlled 3-treatment parallel-group, dose-escalating study of hydrocodone bitartrate extended-release tablets in 196 healthy subjects. QTc interval prolongation was observed following hydrocodone bitartrate extended-release tablets 160 mg per day. The maximum mean (90% upper confidence bound) difference in the QTc interval between hydrocodone bitartrate extended-release tablets and placebo (after baseline-correction) at steady state was 6 (9) milliseconds, 7 (10) milliseconds, and 10 (13) milliseconds at hydrocodone bitartrate extended-release tablet doses of 80 mg, 120 mg and 160 mg respectively. For clinical implications of the prolonged QTc interval, [see Warnings and Precautions ( 5.11 )] . Effects on the Central Nervous System Hydrocodone produces respiratory depression by direct action on brainstem respiratory centers. The respiratory depression involves a reduction in the responsiveness of the brain stem respiratory centers to both increases in carbon dioxide tension and electrical stimulation. Hydrocodone causes miosis, even in total darkness. Pinpoint pupils are a sign of opioid overdose but are not pathognomonic (e.g., pontine lesions of hemorrhagic or ischemic origin may produce similar findings). Marked mydriasis rather than miosis may be seen with hypoxia in overdose situations [see Overdosage ( 10 )] . Effects on the Gastrointestinal Tract and Other Smooth Muscle Hydrocodone causes a reduction in motility associated with an increase in smooth muscle tone in the antrum of the stomach and duodenum. Digestion of food in the small intestine is delayed and propulsive contractions are decreased. Propulsive peristaltic waves in the colon are decreased, while tone is increased to the point of spasm, resulting in constipation. Other opioid-induced effects may include a reduction in biliary and pancreatic secretions, spasm of sphincter of Oddi, transient elevations in serum amylase, and opioid-induced esophageal dysfunction (OIED). Effects on the Cardiovascular System Hydrocodone produces peripheral vasodilation, which may result in orthostatic hypotension or syncope Manifestations of histamine release and/or peripheral vasodilation may include pruritus, flushing, red eyes, sweating, and/or orthostatic hypotension. Effects on the Endocrine System Opioids inhibit the secretion of adrenocorticotropic hormone (ACTH), cortisol, and luteinizing hormone (LH) in humans [see Adverse Reactions ( 6.2 )] . They also stimulate prolactin, growth hormone (GH) secretion, and pancreatic secretion of insulin and glucagon. Use of opioids for an extended period of time may influence the hypothalamic-pituitary-gonadal axis, leading to androgen deficiency that may manifest as low libido, impotence, erectile dysfunction, amenorrhea, or infertility. The causal role of opioids in the clinical syndrome of hypogonadism is unknown because the various medical, physical, lifestyle, and psychological stressors that may influence gonadal hormone levels have not been adequately controlled for in studies conducted to date [see Adverse Reactions ( 6.2) ] . Effects on the Immune System Opioids have been shown to have a variety of effects on components of the immune system in in vitro and animal models. The clinical significance of these findings is unknown. Overall, the effects of opioids appear to be modestly immunosuppressive. Concentration—Efficacy Relationships The minimum effective analgesic concentration will vary widely among patients especially among patients who have been previously treated with opioid agonists. The minimum effective analgesic concentration of hydrocodone for any individual patient may increase over time due to an increase in pain, the development of a new pain syndrome, and/or the development of analgesic tolerance [see Dosage and Administration ( 2.1 , 2.4 )] . Concentration—Adverse Experience Relationships There is a relationship between increasing hydrocodone plasma concentration and increasing frequency of adverse reactions such as nausea, vomiting, CNS effects, and respiratory depression. In opioid-tolerant patients, the situation may be altered by the development of tolerance to opioid-related adverse reactions [see Dosage and Administration ( 2.1 , 2.3 , 2.4 )] .

12.3 Pharmacokinetics Absorption Hydrocodone bitartrate extended-release tablets are a single-entity extended-release formulation of hydrocodone that yields a gradual increase in plasma hydrocodone concentrations with a median T max of 14 to 16 hours noted for different dose strengths. Peak plasma levels may occur in the range of 6 to 30 hours after single-dose hydrocodone bitartrate extended-release tablets administration. Systemic exposure (AUC and C max ) increased linearly with doses from 20 to 120 mg. Both C max and AUC increased slightly more than dose proportionally (Table 6). The mean terminal half-life (t 1/2 ) was similar for all hydrocodone bitartrate extended-release tablets dose strengths ranging from 7 to 9 hours. Table 6. Mean (SD) Single-Dose Pharmacokinetic Parameters of Hydrocodone Bitartrate Extended-Release Tablets Dose Strength (mg) AUCinf (ng

• h/mL) C max (ng/mL) T max * (h) 20 284 (128) 14.6 (5.5) 16 (6, 24) 40 622 (252) 33.9 (11.8) 16 (6, 24) 60 1009 (294) 53.6 (15.4) 14 (10, 30) 80 1304 (375) 69.1 (17.2) 16 (10, 24) 120 1787 (679) 110 (44.1) 14 (6, 30) * median (minimum, maximum) As compared to an immediate-release hydrocodone combination product, hydrocodone bitartrate extended-release tablets at the same daily dose results in similar bioavailability but with lower maximum concentrations at steady state (Figure 3). Figure 3: Mean Steady-State Plasma Hydrocodone Concentration Profile Steady-state plasma hydrocodone concentrations were confirmed on day 3 of once-daily dosing of hydrocodone bitartrate extended-release tablets. The extent of accumulation of systemic exposure was 1.3 and 1.1 fold with respect to AUC and C max at steady-state. The mean terminal half-life (t 1/2 ) at steady state was 7 hours. Median T max values were 14 hours (range: 12 to 24 hours) on both Day 1 and Day 5 following once daily administration of hydrocodone bitartrate extended-release tablets for five days. Daily fluctuation in peak to trough plasma levels of hydrocodone were higher at 80 mg and 120 mg doses of hydrocodone bitartrate extended-release tablets compared to 30 mg dose (Table 7). Table 7. Mean (SD) Steady-State Hydrocodone Pharmacokinetic Parameters Regimen AUC24,ss (ng
• h/mL) C max ,ss (ng/mL) C min ,ss (ng/mL) % Fluctuation* Hydrocodone Bitartrate Extended-Release Tablets 30 mg q24h 443 (128) 26.4 (7.4) 16.7 (5.2) 61 (6.4, 113) 80 mg q24h 1252 (352) 82.6 (25.7) 28.2 (12) 105 (36, 214) 120 mg q24h 1938 (729) 135 (50) 63.6 (29) 97.9 (32, 250) * Mean (minimum, maximum); Percentage fluctuation in plasma concentration is derived as (C max ,ss – C min ,ss)*100/Cavg,ss. Food Effects C max and AUC of hydrocodone bitartrate extended-release 120 mg tablets were similar under low fat conditions relative to fasting conditions (17% and 9% higher, respectively). C max was higher (54%) under high fat conditions relative to fasting conditions; however, AUC of hydrocodone bitartrate extended-release 120 mg tablets was only 20% higher when co-administered with a high fat meal. Hydrocodone bitartrate extended-release tablets may be administered without regard to meals. Distribution Following administration of hydrocodone bitartrate extended-release tablets, the typical (70 kg adult) value of apparent volume of distribution (V/F) is 402 L, suggesting extensive tissue distribution. The extent of in vivo binding of hydrocodone to human plasma proteins was minimal with a mean % bound at 36%. Elimination Metabolism Hydrocodone exhibits a complex pattern of metabolism, including N -demethylation, O -demethylation, and 6-keto reduction to the corresponding 6-α-and 6-β-hydroxy metabolites. CYP3A4 mediated N -demethylation to inactive norhydrocodone is the primary metabolic pathway of hydrocodone with a lower contribution from CYP2B6 and CYP2C19. The minor metabolite hydromorphone (<3% of the circulating parent hydrocodone) was mainly formed by CYP2D6 mediated O -demethylation with a smaller contribution by CYP2B6 and CYP2C19. Hydromorphone may contribute to the total analgesic effect of hydrocodone. Excretion Hydrocodone and its metabolites are cleared primarily by renal excretion. The percent of administered dose excreted unchanged as hydrocodone in urine was 6.5% in subjects with normal renal function, and 5.0%, 4.8%, and 2.3% in subjects with mild, moderate, and severe renal impairment, respectively. Renal clearance (CLr) of hydrocodone in healthy subjects was small (5.3 L/h) compared to apparent oral clearance (CL/F, 83 L/h); suggesting that non-renal clearance is the main elimination route. Ninety-nine percent of the administered dose is eliminated within 72 hours. The mean terminal half-life (t 1/2 ) was similar for all hydrocodone bitartrate extended-release tablets dose strengths ranging from approximately 7 to 9 hours across the range of doses. Specific Populations Age: Geriatric Patients Following administration of 40 mg hydrocodone bitartrate extended-release tablets, the pharmacokinetics of hydrocodone in healthy elderly subjects (65 to 77 years) are similar to the pharmacokinetics in healthy younger subjects (20 to 45 years). There were no clinically meaningful increase in C max (16%) and AUC (15%) of hydrocodone in elderly as compared with younger adult subjects [see Use in Specific Populations ( 8.5 )] . Sex Systemic exposure of hydrocodone (C max and AUC) was similar between males and females. Hepatic Impairment After a single dose of 20 mg hydrocodone bitartrate extended-release tablets in subjects (8 each) with normal hepatic function, mild, moderate or severe hepatic impairment based on Child-Pugh classifications, mean hydrocodone C max values were 16 ng/mL, 15 ng/mL, 17 ng/mL, and 18 ng/mL, respectively. Mean hydrocodone AUC values were 342 ng.hr/mL, 310 ng.hr/mL, 390 ng.hr/mL, and 415 ng.hr/mL for subjects with normal hepatic function, mild, moderate or severe hepatic impairment, respectively. Geometric mean hydrocodone C max values were -6%, 5%, and 5% and AUC values were -14%, 13%, and 4% in patients with mild, moderate or severe hepatic impairment, respectively, when compared with subjects with normal hepatic function. The mean in vivo plasma protein binding of hydrocodone across the groups was similar, ranging from 33% to 37% [see Use in Specific Populations ( 8.6 )]. Renal Impairment After a single dose of 60 mg hydrocodone bitartrate extended-release tablets in subjects (8 each) with normal renal function, mild, moderate, or severe renal impairment based on Cockcroft-Gault criteria and end stage renal disease (with dialysis) patients, mean hydrocodone C max values were 40 ng/mL, 50 ng/mL, 51 ng/mL, 46 ng/mL, and 38 ng/mL, respectively. Mean hydrocodone AUC values were 754 ng.hr/mL, 942 ng.hr/mL, 1222 ng.hr/mL, 1220 ng.hr/mL, and 932 ng.hr/mL for subjects with normal renal function, mild, moderate or severe renal impairment and ESRD with dialysis, respectively. Hydrocodone C max values were 14%, 23%, 11% and -13% and AUC values were 13%, 61%, 57% and 4% higher in patients with mild, moderate or severe renal impairment or end stage renal disease with dialysis, respectively [see Use in Specific Populations ( 8.7 )]. Drug Interaction Studies CYP3A4 Co-administration of hydrocodone bitartrate extended-release tablets (20 mg single dose) and CYP3A4 inhibitor ketoconazole (200 mg BID for 6 days) increased mean hydrocodone AUC and C max by 135% and 78%, respectively [see Warnings and Precautions ( 5.6 ) and Drug Interactions ( 7 )]. CYP2D6 The 90% confidence interval (CI) of the geometric means for hydrocodone AUC inf (98% to 115%), AUC t (98% to 115%), and C max (93% to 121%) values were within the range of 80% to 125% when a single dose of hydrocodone bitartrate extended-release tablets 20 mg was co-administered with CYP2D6 inhibitor paroxetine (20 mg treatment each morning for 12 days). No differences in systemic exposure of hydrocodone were observed in the presence of paroxetine.

Absorption Hydrocodone bitartrate extended-release tablets are a single-entity extended-release formulation of hydrocodone that yields a gradual increase in plasma hydrocodone concentrations with a median T max of 14 to 16 hours noted for different dose strengths. Peak plasma levels may occur in the range of 6 to 30 hours after single-dose hydrocodone bitartrate extended-release tablets administration. Systemic exposure (AUC and C max ) increased linearly with doses from 20 to 120 mg. Both C max and AUC increased slightly more than dose proportionally (Table 6). The mean terminal half-life (t 1/2 ) was similar for all hydrocodone bitartrate extended-release tablets dose strengths ranging from 7 to 9 hours. Table 6. Mean (SD) Single-Dose Pharmacokinetic Parameters of Hydrocodone Bitartrate Extended-Release Tablets Dose Strength (mg) AUCinf (ng

• h/mL) C max (ng/mL) T max * (h) 20 284 (128) 14.6 (5.5) 16 (6, 24) 40 622 (252) 33.9 (11.8) 16 (6, 24) 60 1009 (294) 53.6 (15.4) 14 (10, 30) 80 1304 (375) 69.1 (17.2) 16 (10, 24) 120 1787 (679) 110 (44.1) 14 (6, 30) * median (minimum, maximum) As compared to an immediate-release hydrocodone combination product, hydrocodone bitartrate extended-release tablets at the same daily dose results in similar bioavailability but with lower maximum concentrations at steady state (Figure 3). Figure 3: Mean Steady-State Plasma Hydrocodone Concentration Profile Steady-state plasma hydrocodone concentrations were confirmed on day 3 of once-daily dosing of hydrocodone bitartrate extended-release tablets. The extent of accumulation of systemic exposure was 1.3 and 1.1 fold with respect to AUC and C max at steady-state. The mean terminal half-life (t 1/2 ) at steady state was 7 hours. Median T max values were 14 hours (range: 12 to 24 hours) on both Day 1 and Day 5 following once daily administration of hydrocodone bitartrate extended-release tablets for five days. Daily fluctuation in peak to trough plasma levels of hydrocodone were higher at 80 mg and 120 mg doses of hydrocodone bitartrate extended-release tablets compared to 30 mg dose (Table 7). Table 7. Mean (SD) Steady-State Hydrocodone Pharmacokinetic Parameters Regimen AUC24,ss (ng
• h/mL) C max ,ss (ng/mL) C min ,ss (ng/mL) % Fluctuation* Hydrocodone Bitartrate Extended-Release Tablets 30 mg q24h 443 (128) 26.4 (7.4) 16.7 (5.2) 61 (6.4, 113) 80 mg q24h 1252 (352) 82.6 (25.7) 28.2 (12) 105 (36, 214) 120 mg q24h 1938 (729) 135 (50) 63.6 (29) 97.9 (32, 250) * Mean (minimum, maximum); Percentage fluctuation in plasma concentration is derived as (C max ,ss – C min ,ss)*100/Cavg,ss. Food Effects C max and AUC of hydrocodone bitartrate extended-release 120 mg tablets were similar under low fat conditions relative to fasting conditions (17% and 9% higher, respectively). C max was higher (54%) under high fat conditions relative to fasting conditions; however, AUC of hydrocodone bitartrate extended-release 120 mg tablets was only 20% higher when co-administered with a high fat meal. Hydrocodone bitartrate extended-release tablets may be administered without regard to meals. Distribution Following administration of hydrocodone bitartrate extended-release tablets, the typical (70 kg adult) value of apparent volume of distribution (V/F) is 402 L, suggesting extensive tissue distribution. The extent of in vivo binding of hydrocodone to human plasma proteins was minimal with a mean % bound at 36%. Elimination Metabolism Hydrocodone exhibits a complex pattern of metabolism, including N -demethylation, O -demethylation, and 6-keto reduction to the corresponding 6-α-and 6-β-hydroxy metabolites. CYP3A4 mediated N -demethylation to inactive norhydrocodone is the primary metabolic pathway of hydrocodone with a lower contribution from CYP2B6 and CYP2C19. The minor metabolite hydromorphone (<3% of the circulating parent hydrocodone) was mainly formed by CYP2D6 mediated O -demethylation with a smaller contribution by CYP2B6 and CYP2C19. Hydromorphone may contribute to the total analgesic effect of hydrocodone. Excretion Hydrocodone and its metabolites are cleared primarily by renal excretion. The percent of administered dose excreted unchanged as hydrocodone in urine was 6.5% in subjects with normal renal function, and 5.0%, 4.8%, and 2.3% in subjects with mild, moderate, and severe renal impairment, respectively. Renal clearance (CLr) of hydrocodone in healthy subjects was small (5.3 L/h) compared to apparent oral clearance (CL/F, 83 L/h); suggesting that non-renal clearance is the main elimination route. Ninety-nine percent of the administered dose is eliminated within 72 hours. The mean terminal half-life (t 1/2 ) was similar for all hydrocodone bitartrate extended-release tablets dose strengths ranging from approximately 7 to 9 hours across the range of doses. Specific Populations Age: Geriatric Patients Following administration of 40 mg hydrocodone bitartrate extended-release tablets, the pharmacokinetics of hydrocodone in healthy elderly subjects (65 to 77 years) are similar to the pharmacokinetics in healthy younger subjects (20 to 45 years). There were no clinically meaningful increase in C max (16%) and AUC (15%) of hydrocodone in elderly as compared with younger adult subjects [see Use in Specific Populations ( 8.5 )] . Sex Systemic exposure of hydrocodone (C max and AUC) was similar between males and females. Hepatic Impairment After a single dose of 20 mg hydrocodone bitartrate extended-release tablets in subjects (8 each) with normal hepatic function, mild, moderate or severe hepatic impairment based on Child-Pugh classifications, mean hydrocodone C max values were 16 ng/mL, 15 ng/mL, 17 ng/mL, and 18 ng/mL, respectively. Mean hydrocodone AUC values were 342 ng.hr/mL, 310 ng.hr/mL, 390 ng.hr/mL, and 415 ng.hr/mL for subjects with normal hepatic function, mild, moderate or severe hepatic impairment, respectively. Geometric mean hydrocodone C max values were -6%, 5%, and 5% and AUC values were -14%, 13%, and 4% in patients with mild, moderate or severe hepatic impairment, respectively, when compared with subjects with normal hepatic function. The mean in vivo plasma protein binding of hydrocodone across the groups was similar, ranging from 33% to 37% [see Use in Specific Populations ( 8.6 )]. Renal Impairment After a single dose of 60 mg hydrocodone bitartrate extended-release tablets in subjects (8 each) with normal renal function, mild, moderate, or severe renal impairment based on Cockcroft-Gault criteria and end stage renal disease (with dialysis) patients, mean hydrocodone C max values were 40 ng/mL, 50 ng/mL, 51 ng/mL, 46 ng/mL, and 38 ng/mL, respectively. Mean hydrocodone AUC values were 754 ng.hr/mL, 942 ng.hr/mL, 1222 ng.hr/mL, 1220 ng.hr/mL, and 932 ng.hr/mL for subjects with normal renal function, mild, moderate or severe renal impairment and ESRD with dialysis, respectively. Hydrocodone C max values were 14%, 23%, 11% and -13% and AUC values were 13%, 61%, 57% and 4% higher in patients with mild, moderate or severe renal impairment or end stage renal disease with dialysis, respectively [see Use in Specific Populations ( 8.7 )]. Drug Interaction Studies CYP3A4 Co-administration of hydrocodone bitartrate extended-release tablets (20 mg single dose) and CYP3A4 inhibitor ketoconazole (200 mg BID for 6 days) increased mean hydrocodone AUC and C max by 135% and 78%, respectively [see Warnings and Precautions ( 5.6 ) and Drug Interactions ( 7 )]. CYP2D6 The 90% confidence interval (CI) of the geometric means for hydrocodone AUC inf (98% to 115%), AUC t (98% to 115%), and C max (93% to 121%) values were within the range of 80% to 125% when a single dose of hydrocodone bitartrate extended-release tablets 20 mg was co-administered with CYP2D6 inhibitor paroxetine (20 mg treatment each morning for 12 days). No differences in systemic exposure of hydrocodone were observed in the presence of paroxetine.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide). Storage and Disposal Because of the risks associated with accidental ingestion, misuse, and abuse, advise patients to store hydrocodone bitartrate extended-release tablets securely, out of sight and reach of children, and in a location not accessible by others, including visitors to the home. Inform patients that leaving hydrocodone bitartrate extended-release tablets unsecured can pose a deadly risk to others in the home [see Warnings and Precautions ( 5.1 , 5.2 ), Drug Abuse and Dependence ( 9.2 )] . Advise patients and caregivers that when medicines are no longer needed, they should be disposed of promptly. Expired, unwanted, or unused hydrocodone bitartrate extended-release tablets should be disposed of by flushing the unused medication down the toilet if a drug take-back option is not readily available. Inform patients that they can visit www.fda.gov/drugdisposal for a complete list of medicines recommended for disposal by flushing, as well as additional information on disposal of unused medicines. Addiction, Abuse, and Misuse Inform patients that the use of hydrocodone bitartrate extended-release tablets, even when taken as recommended, can result in addiction, abuse, and misuse, which can lead to overdose or death [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] . Instruct patients not to share hydrocodone bitartrate extended-release tablets with others and to take steps to protect hydrocodone bitartrate extended-release tablets from theft or misuse. Life-Threatening Respiratory Depression Inform patients of the risk of life-threatening respiratory depression, including information that the risk is greatest when starting hydrocodone bitartrate extended-release tablets or when the dosage is increased, and that it can occur even at recommended dosages. Educate patients and caregivers on how to recognize respiratory depression and emphasize the importance of calling 911 or getting emergency medical help right away in the event of a known or suspected overdose [see Warnings and Precautions ( 5.2 ), Overdosage ( 10 )] . Accidental Ingestion Inform patients that accidental ingestion, especially by children, may result in respiratory depression or death [see Warnings and Precautions ( 5.2 )] . Interaction with Benzodiazepines and other CNS Depressants Inform patients and caregivers that potentially fatal additive effects may occur if hydrocodone bitartrate extended-release tablets are used with benzodiazepines or other CNS depressants, including alcohol (e.g., non-­benzodiazepine sedative/hypnotics, anxiolytics, tranquilizers, muscle relaxants, general anesthetics, antipsychotics, gabapentinoids [gabapentin or pregabalin], and other opioids), and not to use these concomitantly unless supervised by a health care provider [see Warnings and Precautions ( 5.3 ), Drug Interactions ( 7 )] . Patient Access to an Opioid Overdose Reversal Agent for the Emergency Treatment of Opioid Overdose Inform patients and caregivers about opioid overdose reversal agents (e.g., naloxone, nalmefene). Discuss the importance of having access to an opioid overdose reversal agent, especially if the patient has risk factors for overdose (e.g., concomitant use of CNS depressants, a history of opioid use disorder, or prior opioid overdose) or if there are household members (including children) or other close contacts at risk for accidental ingestion or opioid overdose. Discuss with the patient the options for obtaining an opioid overdose reversal agent (e.g., prescription, over-the-counter, or as part of a community-based program) [see Dosage and Administration ( 2.2 ), Warnings and Precautions ( 5.3 )] . Educate patients and caregivers on how to recognize the signs and symptoms of an overdose. Explain to patients and caregivers that effects of opioid overdose reversal agents like naloxone and nalmefene are temporary, and that they must call 911 or get emergency medical help right away in all cases of known or suspected opioid overdose, even if an opioid overdose reversal agent is administered [see Overdosage ( 10 )] . Advise patients and caregivers: how to treat with the opioid overdose reversal agent in the event of an opioid overdose. to tell family and friends about the overdose reversal agent and to keep it in a place where family and friends can access it in an emergency. to read the Patient Information (or other educational material) that will come with their opioid overdose reversal agent. Emphasize the importance of doing this before an opioid emergency happens, so the patient and caregiver will know what to do. Hyperalgesia and Allodynia Inform patients and caregivers not to increase opioid dosage without first consulting a clinician. Advise patients to seek medical attention if they experience symptoms of hyperalgesia, including worsening pain, increased sensitivity to pain, or new pain [see Warnings and Precautions ( 5.7 ), Adverse Reactions ( 6.2 )] . Serotonin Syndrome Inform patients that opioids could cause a rare but potentially life-threatening condition called serotonin syndrome resulting from concomitant administration of serotonergic drugs. Warn patients of the symptoms of serotonin syndrome and to seek medical attention right away if symptoms develop. Instruct patients to inform their healthcare providers if they are taking, or plan to take serotonergic medications [see Drug Interactions ( 7 )] . MAOI Interaction Inform patients to avoid taking hydrocodone bitartrate extended-release tablets while using any drugs that inhibit monoamine oxidase. Patients should not start MAOIs while taking hydrocodone bitartrate extended-release tablets [see Drug Interactions ( 7 )] . Important Administration Instructions Instruct patients how to properly take hydrocodone bitartrate extended-release tablets, including the following: Use hydrocodone bitartrate extended-release tablets exactly as prescribed to reduce the risk of life-threatening adverse reactions (e.g., respiratory depression) [see Warnings and Precautions ( 5.2 )] . Swallow tablets whole, one tablet at a time, with enough water to ensure swallowing immediately after placing in the mouth [see Dosage and Administration ( 2.1 )] . Do not pre-soak, lick, or otherwise wet the tablet prior to placing in the mouth [see Dosage and Administration ( 2.1 )] . Do not chew, crush, or dissolve the tablets [see Dosage and Administration ( 2.1 )] . Important Discontinuation Instructions In order to avoid developing withdrawal symptoms, instruct patients not to discontinue hydrocodone bitartrate extended-release tablets without first discussing a tapering plan with the prescriber [see Dosage and Administration ( 2.7 )] . Driving or Operating Heavy Machinery Inform patients that hydrocodone bitartrate extended-release tablets may impair the ability to perform potentially hazardous activities such as driving a car or operating heavy machinery. Blood levels of hydrocodone, in some patients, may be high at the end of 24 hours after repeated dose administration. Advise patients not to perform such tasks until they know how they will react to the medication [see Warnings and Precautions ( 5.17 )] . Constipation Advise patients of the potential for severe constipation, including management instructions and when to seek medical attention. Instruct patients to monitor their analgesic response following the use of strong laxatives and to contact the prescriber if changes are noted [ see Adverse Reactions ( 6 ), Clinical Pharmacology ( 12.2 )] . Adrenal Insufficiency Inform patients that hydrocodone bitartrate extended-release tablets could cause adrenal insufficiency, a potentially life-threatening condition. Adrenal insufficiency may present with non-specific symptoms and signs such as nausea, vomiting, anorexia, fatigue, weakness, dizziness, and low blood pressure. Advise patients to seek medical attention if they experience a constellation of these symptoms [see Warnings and Precautions ( 5.9 ) ] . Hypotension Inform patients that hydrocodone bitartrate extended-release tablets may cause orthostatic hypotension and syncope. Instruct patients how to recognize symptoms of low blood pressure and how to reduce the risk of serious consequences should hypotension occur (e.g., sit or lie down, carefully rise from a sitting or lying position) [see Warnings and Precautions ( 5.10 )] . QTc interval prolongation Inform patients that QT prolongation has been observed with hydrocodone bitartrate extended-release tablets [see Clinical Pharmacology ( 12.2 )] . Hydrocodone bitartrate extended-release tablets should be avoided in patients with congenital long QT syndrome. Instruct patients with a history of congestive heart failure or bradyarrhythmias, and patients at risk for electrolyte abnormalities or who are taking other medications known to prolong the QT interval, that periodic monitoring of electrocardiograms and electrolytes may be necessary during therapy with hydrocodone bitartrate extended-release tablets [see Warnings and Precautions ( 5.11 )] . Anaphylaxis Inform patients that anaphylaxis has been reported with ingredients contained in hydrocodone bitartrate extended-release tablets. Advise patients how to recognize such a reaction and when to seek medical attention [see Contraindications ( 4 ), Adverse Reactions ( 6 )] . Pregnancy Neonatal Opioid Withdrawal Syndrome Inform female patients of reproductive potential that use of hydrocodone bitartrate extended-release tablets for an extended period of time during pregnancy can result in neonatal opioid withdrawal syndrome, which may be life-threatening if not recognized and treated [see Warnings and Precautions ( 5.4 ), Use in Specific Populations ( 8.1 )]. Embryo-Fetal Toxicity Inform female patients of reproductive potential that hydrocodone bitartrate extended-release tablets can cause fetal harm and to inform their healthcare provider of a known or suspected pregnancy [see Use in Specific Populations ( 8.1 )] . Lactation Advise patients that breastfeeding is not recommended during treatment with hydrocodone bitartrate extended-release tablets [see Use in Specific Populations ( 8.2 )] . Infertility Inform patients that chronic use of opioids for an extended period of time may cause reduced fertility. It is not known whether these effects on fertility are reversible [see Adverse Reactions ( 6.2 ), Use in Specific Populations ( 8.3 )] . Healthcare professionals can telephone Alvogen, Inc. at 1-866-770-3024 for information on this product. Product of USA Distributed by: Alvogen, Inc. Morristown, NJ 07960 USA PI392-04 PKG03403