هیدروکسوکوبالامین

CYANOKIT برای درمان مسمومیت شناخته شده یا مشکوک به سیانید نشان داده شده است. CYANOKIT برای درمان مسمومیت شناخته شده یا مشکوک به سیانید نشان داده شده است. (1)

سیانوکیت (هیدروکسوکوبالامین برای تزریق) برای انفوزیون داخل وریدی شامل 1 ویال است که حاوی 5 گرم پودر کریستالی قرمز تیره هیدروکسوکوبالامین لیوفیلیزه برای تزریق است. پس از بازسازی، ویال حاوی هیدروکسوکوبالامین برای تزریق، 25 میلی گرم در میلی لیتر است [برای توضیحات کامل کیت، به نحوه عرضه/نگهداری و نحوه کار (16) مراجعه کنید]. سیانوکیت (هیدروکسوکوبالامین برای تزریق) برای انفوزیون داخل وریدی شامل 1 ویال است که حاوی 5 گرم پودر کریستالی قرمز تیره هیدروکسوکوبالامین لیوفیلیزه برای تزریق است. پس از بازسازی، ویال حاوی هیدروکسوکوبالامین برای تزریق، 25 میلی گرم در میلی لیتر است. (3)

هیچکدام (4)

مطالعات تداخل دارویی رسمی با سیانوکیت انجام نشده است. تداخل با تست‌های آزمایشگاهی به دلیل رنگ قرمز تیره‌اش، مشخص شده است که هیدروکسوکوبالامین در تعیین رنگ سنجی برخی پارامترهای آزمایشگاهی (مانند پارامترهای شیمی بالینی، هماتولوژی، انعقاد و ادرار) تداخل دارد. هنگام گزارش و تفسیر نتایج آزمایشگاهی از این موضوع آگاه باشید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

عوارض جانبی جدی با هیدروکسوکوبالامین شامل واکنش های آلرژیک، آسیب کلیوی، و افزایش فشار خون است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3، 5.4) مراجعه کنید. شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 5%) شامل کروماچوری گذرا، اریتم، کریستال های اگزالات در ادرار، بثورات پوستی، افزایش فشار خون، حالت تهوع، سردرد و واکنش های محل انفوزیون می باشد. ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک با BTG با شماره 1-877-377-3784 یا FDA با شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه تجربه مطالعات بالینی در افراد سالم از آنجایی که کارآزمایی های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام شد، نرخ واکنش های جانبی مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی ممکن است منعکس کننده نرخ های مشاهده شده در عمل نباشد. یک مطالعه دوسوکور، تصادفی، کنترل شده با دارونما، تک دوز صعودی (2.5، 5، 7.5، و 10 گرم) برای ارزیابی ایمنی، تحمل، و فارماکوکینتیک هیدروکسوکوبالامین در 136 فرد بالغ سالم انجام شد. به دلیل رنگ قرمز تیره هیدروکسوکوبالامین، دو عارضه جانبی که اغلب رخ می دهد کروماچوری (ادرار قرمز رنگ) بود که در همه افراد دریافت کننده دوز 5 گرم یا بیشتر گزارش شد. و اریتم (قرمزی پوست)، که در اکثر افراد دریافت کننده دوز 5 گرم یا بیشتر رخ داد. عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 5 درصد از گروه دوز 5 گرمی و میزان متناظر در گروه 10 گرمی و دارونما در جدول 3 نشان داده شده است. جدول 3 بروز عوارض جانبی در > 5% از افراد در گروه دوز 5 گرمی و بروز متناظر در گروه دوز 10 گرمی و دارونما * بثورات عمدتاً آکنه فرم ADR بودند. n (%) دارونما N=6 n (%) کروماچوری (ادرار قرمز رنگ) 66 (100) 0 18 (100) 0 اریتم 62 (94) 0 18 (100) 0 کریستال های اگزالات در ادرار 40 (61) 1 (5) 10 (56) 0 راش* 13 (20) 0 8 (44) 0 فشار خون افزایش یافته 12 (18) 0 5 (28) 0 تهوع 4 (6) 1 (5) 2 (11) 5 (3) (6) سردرد درصد لنفوسیت کاهش یافت 5 (8) 0 3 (17) 0 واکنش محل انفوزیون 4 (6) 0 7 (39) 0 در این مطالعه، عوارض جانبی زیر به صورت وابسته به دوز و با فراوانی بیشتر گزارش شد. نسبت به گروه های تحت درمان با دارونما مشاهده شد: افزایش فشار خون (به ویژه فشار خون دیاستولیک)، بثورات پوستی، حالت تهوع، سردرد و واکنش های محل انفوزیون. همه آنها از نظر شدت خفیف تا متوسط ​​بودند و با پایان دادن به انفوزیون یا با درمان های حمایتی استاندارد، خود به خود برطرف شدند. سایر عوارض جانبی گزارش شده در این مطالعه که از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته شد عبارتند از: اختلالات چشمی: تورم، سوزش، قرمزی اختلالات گوارشی: دیسفاژی، ناراحتی شکمی، استفراغ، اسهال، سوء هاضمه، هماتوشزی اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف: ادم محیطی، ناراحتی قفسه سینه اختلالات سیستم ایمنی: اختلالات آلرژیک: اختلالات حافظه: اختلالات سیستم عصبی بی قراری اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: تنگی نفس، سفتی گلو، خشکی گلو اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: کهیر، خارش اختلالات عروقی: تجربه گرگرفتگی در قربانیان شناخته شده یا مشکوک مسمومیت با سیانید چهار مطالعه بالینی بدون برچسب، کنترل نشده (یکی آینده نگر و سه مورد آن گذشته نگر) در قربانیان شناخته شده یا مشکوک مسمومیت با سیانید انجام شد. در مجموع 245 بیمار در این مطالعات درمان هیدروکسوکوبالامین دریافت کردند. جمع آوری سیستماتیک عوارض جانبی در همه این مطالعات انجام نشد و تفسیر علیت به دلیل فقدان گروه کنترل و به دلیل شرایط تجویز (به عنوان مثال استفاده در قربانیان آتش سوزی) محدود است. واکنش‌های نامطلوب گزارش‌شده در این مطالعات که بر اساس طبقه‌بندی اندام‌های سیستمی فهرست شده‌اند عبارتند از: اختلالات قلبی: اکستراسیستول بطنی بررسی‌ها: ناهنجاری رپلاریزاسیون الکتروکاردیوگرام، افزایش ضربان قلب اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: پلورال افیوژن واکنش های جانبی مشترک در هر دو مطالعه در مورد قربانیان مسمومیت شناخته شده یا مشکوک به سیانید و مطالعه در مورد داوطلبان سالم فقط در بخش داوطلبان سالم ذکر شده است و در این لیست تکراری نیستند.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید سیانوکیت شناسایی شده است. از آنجایی که واکنش‌های نامطلوب به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد. مواردی از نارسایی حاد کلیه همراه با نکروز حاد توبولار، نارسایی کلیوی و کریستال های اگزالات کلسیم ادرار در بیماران تحت درمان با سیانوکیت گزارش شده است.

هیچ اطلاعاتی در مورد مصرف بیش از حد سیانوکیت در بزرگسالان در دسترس نیست. در صورت مصرف بیش از حد، درمان باید به سمت مدیریت علائم هدایت شود. همودیالیز ممکن است در چنین شرایطی موثر باشد، اما فقط در صورت سمیت قابل توجه مرتبط با هیدروکسوکوبالامین اندیکاسیون دارد. هیدروکسوکوبالامین به دلیل رنگ قرمز تیره اش ممکن است در عملکرد دستگاه های همودیالیز اختلال ایجاد کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

بارداری: بر اساس مطالعات حیوانی، ممکن است باعث آسیب جنین شود. با این حال، تجویز سیانوکیت برای مسمومیت با سیانید ممکن است برای زن باردار و جنین نجات بخش باشد. به دلیل بارداری نباید از درمان خودداری کرد (8.1) شیردهی: شیردهی توصیه نمی شود (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود از موارد گزارش شده در ادبیات منتشر شده و نظارت پس از بازاریابی با استفاده از CYANOKIT در زنان باردار برای شناسایی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر و جنین کافی نیست. خطراتی برای زن باردار و جنین در ارتباط با مسمومیت با سیانید درمان نشده وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات حیوانی، هیدروکسوکوبالامین تجویز شده به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی باعث ناهنجاری‌های اسکلتی و بافت نرم، از جمله تغییرات در سیستم عصبی مرکزی، در مواجهه‌های مشابه با قرار گرفتن در معرض انسان در دوز درمانی شد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری سیانید به آسانی از جفت عبور می کند. مسمومیت با سیانور یک اورژانس پزشکی در بارداری است که در صورت عدم درمان می تواند برای زن باردار و جنین کشنده باشد. به دلیل بارداری نباید از درمان پایدار خودداری کرد. داده‌های حیوانی در مطالعات حیوانی، موش‌ها و خرگوش‌های باردار سیانوکیت (75، 150 یا 300 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) را در طول دوره اندام‌زایی دریافت کردند. به دنبال دوز داخل صفاقی در موش و دوز داخل وریدی در خرگوش، مواجهه مادر معادل 0.5، 1 یا 2 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز درمانی (بر اساس AUC) بود. در گروه‌های دوز بالا برای هر دو گونه، سمیت مادری رخ داد و تعداد جنین‌های زنده به دلیل تحلیل‌های جنینی کاهش یافت. علاوه بر این، کاهش وزن جنین زنده در موش‌های صحرایی با دوز بالا رخ داد، اما در خرگوش‌ها نه. استخوان سازی ناقص اسکلتی در هر دو موش و خرگوش رخ داده است. در موش‌های صحرایی، دو جنین از گروه دوز بالا و دو جنین از گروه دوز متوسط ​​(هر کدام از یک بستر متفاوت) پاهای جلویی یا عقبی کوتاه، ابتدایی یا کوچک داشتند. بستر خرگوش و جنین افزایش وابسته به دوز در بافت نرم ناخالص مختلف و ناهنجاری های اسکلتی را نشان دادند. یافته‌های اصلی در خرگوش‌ها خم‌شده، خم‌کننده سفت یا اندام‌های جلویی یا اندام‌های عقبی چرخانده شده و سرهای گنبدی در معاینه خارجی بود. بزرگ شدن فونتانل های قدامی یا خلفی بطن های مغز و دنده های صاف، کمان دار یا بزرگ در معاینه اسکلتی؛ و بطن های گشاد شده مغز و دیواره ضخیم معده در معاینه احشایی. اگر سیانوکیت به صورت تک دوز در طول هر دوره بحرانی رشد تجویز شود، مشخص نیست که آیا یافته های مشابهی در موش ها و خرگوش ها مشاهده می شود یا خیر.

8.2 خلاصه خطر شیردهی شیردهی در طول درمان با سیانوکیت توصیه نمی شود. هیچ اطلاعاتی برای تعیین اینکه چه زمانی ممکن است پس از تجویز سیانوکیت، شیردهی مجدداً شروع شود، وجود ندارد. هیدروکسوکوبالامین و ویتامین B12 (که هنگام ترکیب هیدروکسوکوبالامین با سیانید تشکیل می شود) در شیر انسان وجود دارد. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات هیدروکسوکوبالامین بر روی نوزاد شیرخوار یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی سیانوکیت در این جمعیت ثابت نشده است. در تجربه بازاریابی غیر ایالات متحده، دوز 70 میلی گرم بر کیلوگرم برای درمان بیماران اطفال استفاده شده است.

8.5 استفاده در سالمندان تقریباً 50 قربانی مسمومیت شناخته شده یا مشکوک به مسمومیت با سیانید 65 ساله یا بالاتر در مطالعات بالینی هیدروکسوکوبالامین دریافت کردند. به طور کلی، ایمنی و اثربخشی هیدروکسوکوبالامین در این بیماران مشابه بیماران جوانتر بود. در بیماران مسن نیازی به تنظیم دوز نیست.

8.6 نارسایی کلیوی ایمنی و اثربخشی سیانوکیت در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مورد مطالعه قرار نگرفته است. هیدروکسوکوبالامین و سیانوکوبالامین بدون تغییر توسط کلیه ها دفع می شوند.

8.7 نارسایی کبد ایمنی و اثربخشی CYANOKIT در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مورد مطالعه قرار نگرفته است.

خلاصه خطر داده های موجود از موارد گزارش شده در ادبیات منتشر شده و نظارت پس از بازاریابی با استفاده از CYANOKIT در زنان باردار برای شناسایی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر و جنین کافی نیست. خطراتی برای زن باردار و جنین در ارتباط با مسمومیت با سیانید درمان نشده وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات حیوانی، هیدروکسوکوبالامین تجویز شده به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی باعث ناهنجاری‌های اسکلتی و بافت نرم، از جمله تغییرات در سیستم عصبی مرکزی، در مواجهه‌های مشابه با قرار گرفتن در معرض انسان در دوز درمانی شد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری سیانید به آسانی از جفت عبور می کند. مسمومیت با سیانور یک اورژانس پزشکی در بارداری است که در صورت عدم درمان می تواند برای زن باردار و جنین کشنده باشد. به دلیل بارداری نباید از درمان پایدار خودداری کرد. داده‌های حیوانی در مطالعات حیوانی، موش‌ها و خرگوش‌های باردار سیانوکیت (75، 150 یا 300 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) را در طول دوره اندام‌زایی دریافت کردند. به دنبال دوز داخل صفاقی در موش و دوز داخل وریدی در خرگوش، مواجهه مادر معادل 0.5، 1 یا 2 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز درمانی (بر اساس AUC) بود. در گروه‌های دوز بالا برای هر دو گونه، سمیت مادری رخ داد و تعداد جنین‌های زنده به دلیل تحلیل‌های جنینی کاهش یافت. علاوه بر این، کاهش وزن جنین زنده در موش‌های صحرایی با دوز بالا رخ داد، اما در خرگوش‌ها نه. استخوان سازی ناقص اسکلتی در هر دو موش و خرگوش رخ داده است. در موش‌های صحرایی، دو جنین از گروه دوز بالا و دو جنین از گروه دوز متوسط ​​(هر کدام از یک بستر متفاوت) پاهای جلویی یا عقبی کوتاه، ابتدایی یا کوچک داشتند. بستر خرگوش و جنین افزایش وابسته به دوز در بافت نرم ناخالص مختلف و ناهنجاری های اسکلتی را نشان دادند. یافته‌های اصلی در خرگوش‌ها خم‌شده، خم‌کننده سفت یا اندام‌های جلویی یا اندام‌های عقبی چرخانده شده و سرهای گنبدی در معاینه خارجی بود. بزرگ شدن فونتانل های قدامی یا خلفی بطن های مغز و دنده های صاف، کمان دار یا بزرگ در معاینه اسکلتی؛ و بطن های گشاد شده مغز و دیواره ضخیم معده در معاینه احشایی. اگر سیانوکیت به صورت تک دوز در طول هر دوره بحرانی رشد تجویز شود، مشخص نیست که آیا یافته های مشابهی در موش ها و خرگوش ها مشاهده می شود یا خیر.

ایمنی و اثربخشی سیانوکیت در این جمعیت ثابت نشده است. در تجربه بازاریابی غیر ایالات متحده، دوز 70 میلی گرم بر کیلوگرم برای درمان بیماران اطفال استفاده شده است.

تقریباً 50 قربانی مسمومیت شناخته شده یا مشکوک به مسمومیت با سیانید 65 ساله یا بالاتر در مطالعات بالینی هیدروکسوکوبالامین دریافت کردند. به طور کلی، ایمنی و اثربخشی هیدروکسوکوبالامین در این بیماران مشابه بیماران جوانتر بود. در بیماران مسن نیازی به تنظیم دوز نیست.

هیدروکسوکوبالامین، ماده فعال CYANOKIT، کوبینامید دی هیدروکسید دی هیدروژن فسفات (استر)، مونو (نمک داخلی)، 3'-استر با 5،6-دی متیل-1-α-D-ریبوفورانوزیل-1H-بنزیمیدازول، یک پادزهر است. ماده دارویی شکل فعال هیدروکسیله ویتامین B12 است و یک مولکول بزرگ است که در آن یک یون کبالت سه ظرفیتی در چهار موقعیت توسط یک حلقه تتراپیرول (یا کورین) هماهنگ می شود. این یک پودر کریستالی، رطوبت سنجی، بی بو، قرمز تیره است که آزادانه در آب و اتانول حل می شود و عملاً در استون و دی اتیل اتر نامحلول است. هیدروکسوکوبالامین دارای وزن مولکولی 1346.36 واحد جرم اتمی، فرمول تجربی C 62 H 89 CoN 13 O 15 P و فرمول ساختاری زیر است: سیانوکیت (هیدروکسوکوبالامین برای تزریق) برای انفوزیون داخل وریدی یک بسته پادزهر سیانید است که حاوی یک ویال شیشه ای 250 میلی لیتری بی رنگ، حاوی 5 گرم هیدروکسوکوبالامین لیوفیلیزه قرمز تیره، pH تنظیم شده با اسید کلریدریک، یک سنبله انتقال، یک مجموعه راهنمای تزریق داخل وریدی، یک بسته راهنمای استفاده سریع است. ویال 5 گرمی هیدروکسوکوبالامین برای تزریق باید با 200 میلی لیتر نمک طعام 9/0 درصد بازسازی شود تا محلول تزریقی قرمز تیره (25 میلی گرم در میلی لیتر) ایجاد شود. اگر 0.9٪ NaCl به راحتی در دسترس نباشد، 200 میلی لیتر از تزریق رینگر لاکتات یا تزریق دکستروز 5٪ (D5W) ممکن است به عنوان رقیق کننده استفاده شود. رقیق کننده در سیانوکیت گنجانده نشده است. PH محصول بازسازی شده از 3.5 تا 6.0 متغیر است. فرمول ساختاری

12.1 مکانیسم عمل سیانید یک سم بسیار سمی است. در غیاب درمان سریع و کافی، قرار گرفتن در معرض دوز بالای سیانید می تواند به دلیل مهار سیتوکروم اکسیداز در عرض چند دقیقه منجر به مرگ شود که منجر به توقف تنفس سلولی می شود. به طور خاص، سیانید به سرعت با سیتوکروم a3، یکی از اجزای کمپلکس سیتوکروم c اکسیداز در میتوکندری، متصل می شود. مهار سیتوکروم a3 از استفاده سلول از اکسیژن جلوگیری می کند و متابولیسم بی هوازی را تحریک می کند و در نتیجه تولید لاکتات، هیپوکسی سلولی و اسیدوز متابولیک ایجاد می کند. در مسمومیت حاد سیانید، مکانیسم سمیت ممکن است سایر سیستم های آنزیمی را نیز درگیر کند. علائم و نشانه‌های مسمومیت حاد سیستمیک با سیانید بسته به مسیر و میزان قرار گرفتن در معرض سیانید ممکن است در عرض چند دقیقه به سرعت ایجاد شوند. عملکرد سیانوکیت در درمان مسمومیت با سیانید بر اساس توانایی آن در اتصال یون های سیانید است. هر مولکول هیدروکسوکوبالامین می تواند یک یون سیانید را با جایگزین کردن آن به جای لیگاند هیدروکسو متصل به یون کبالت سه ظرفیتی به هم متصل کند و سیانوکوبالامین را تشکیل دهد که سپس از طریق ادرار دفع می شود.

12.2 فارماکودینامیک تجویز CYANOKIT به بیماران مسموم با سیانید با تشکیل سیانوکوبالامین منجر به افزایش فشار خون و تغییرات متغیر در ضربان قلب با شروع تزریق هیدروکسوکوبالامین شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک پس از تجویز داخل وریدی هیدروکسوکوبالامین، اتصال قابل توجهی به پروتئین های پلاسما و ترکیبات فیزیولوژیکی با وزن مولکولی کم رخ می دهد و با جایگزینی لیگاند هیدروکسو، کمپلکس های مختلف کوبالامین-(III) تشکیل می شود. کوبالامین های با وزن مولکولی کم (III) تشکیل شده، از جمله هیدروکسوکوبالامین، "کوبالامین های آزاد- (III)" نامیده می شوند. مجموع کوبالامین‌های آزاد و متصل به پروتئین «کل کوبالامین‌ها-(III)» نامیده می‌شود. به منظور انعکاس قرار گرفتن در معرض مجموع تمام مشتقات، فارماکوکینتیک کوبالامین-(III) (یعنی موجودیت کوبالامین-(III) بدون لیگاند خاص) به جای هیدروکسوکوبالامین به تنهایی، با استفاده از واحد غلظت میکروگرم eq/mL مورد بررسی قرار گرفت. فارماکوکینتیک متناسب با دوز پس از تجویز تک دوز داخل وریدی 2.5 تا 10 گرم هیدروکسوکوبالامین در داوطلبان سالم مشاهده شد. میانگین مقادیر Cmax کوبالامین آزاد و کل (III) به ترتیب 113 و 579 میکروگرم eq/mL، پس از دوز 5 گرم هیدروکسوکوبالامین تعیین شد. به طور مشابه، میانگین مقادیر Cmax کوبالامین آزاد و کل (III) به ترتیب 197 و 995 میکروگرم eq/mL، پس از دوز 10 گرم هیدروکسوکوبالامین تعیین شد. هنگامی که برای وزن بدن نرمال شد، افراد مرد و زن هیچ تفاوت عمده ای در پارامترهای فارماکوکینتیک کوبالامین های آزاد و کل (III) پس از تجویز 5 و 10 گرم هیدروکسوکوبالامین نشان ندادند. توزیع حجم توزیع در حالت پایدار (Vss) برای کوبالامین‌های آزاد و کل (III) هیچ رابطه آشکاری با دوز نشان نداد. V ss از 280.7 تا 349.5 L برای cobalamins آزاد (III) و از 21.8 تا 25.6 L برای کل cobalamins (III) متغیر بود. مقادیر نسبتاً بالای V ss کوبالامین های آزاد (III) به دلیل اتصال بالای پروتئین هیدروکسوکوبالامین است که در خون با ترکیبات پلاسما واکنش می دهد و کمپلکس های کوبالامین- (III) و توزیع سریع کوبالامین های آزاد (III) در بافت ها را تشکیل می دهد. حذف میانگین کل کوبالامین-(III) دفع شده در ادرار در طول دوره جمع آوری 72 ساعته، حدود 60 درصد از دوز 5 گرمی و حدود 50 درصد از دوز 10 گرمی هیدروکسوکوبالامین بود. به طور کلی، مجموع دفع ادرار حداقل 60 تا 70 درصد دوز تجویز شده محاسبه شد. اکثر دفع ادرار در 24 ساعت اول اتفاق افتاد، اما ادرار قرمز رنگ تا 35 روز پس از انفوزیون داخل وریدی مشاهده شد. میانگین نیمه عمر کوبالامین های آزاد و کل (III) تقریباً 26 تا 31 ساعت در هر دو سطح دوز 5 گرم و 10 گرم بود. متابولیسم هیدروکسوکوبالامین متابولیسم نمی شود. دفع هیدروکسوکوبالامین عمدتاً از طریق ادرار دفع می شود. در قربانیان مسمومیت با سیانید، هیدروکسوکوبالامین به سیانید متصل می شود و سیانوکوبالامین را تشکیل می دهد که عمدتاً از طریق ادرار دفع می شود.

سیانید یک سم بسیار سمی است. در غیاب درمان سریع و کافی، قرار گرفتن در معرض دوز بالای سیانید می تواند به دلیل مهار سیتوکروم اکسیداز در عرض چند دقیقه منجر به مرگ شود که منجر به توقف تنفس سلولی می شود. به طور خاص، سیانید به سرعت با سیتوکروم a3، یکی از اجزای کمپلکس سیتوکروم c اکسیداز در میتوکندری، متصل می شود. مهار سیتوکروم a3 از استفاده سلول از اکسیژن جلوگیری می کند و متابولیسم بی هوازی را تحریک می کند و در نتیجه تولید لاکتات، هیپوکسی سلولی و اسیدوز متابولیک ایجاد می کند. در مسمومیت حاد سیانید، مکانیسم سمیت ممکن است سایر سیستم های آنزیمی را نیز درگیر کند. علائم و نشانه‌های مسمومیت حاد سیستمیک با سیانید بسته به مسیر و میزان قرار گرفتن در معرض سیانید ممکن است در عرض چند دقیقه به سرعت ایجاد شوند. عملکرد سیانوکیت در درمان مسمومیت با سیانید بر اساس توانایی آن در اتصال یون های سیانید است. هر مولکول هیدروکسوکوبالامین می تواند یک یون سیانید را با جایگزین کردن آن به جای لیگاند هیدروکسو متصل به یون کبالت سه ظرفیتی به هم متصل کند و سیانوکوبالامین را تشکیل دهد که سپس از طریق ادرار دفع می شود.

تجویز CYANOKIT به بیماران مسموم با سیانید همراه با تشکیل سیانوکوبالامین منجر به افزایش فشار خون و تغییرات متغیر در ضربان قلب پس از شروع تزریق هیدروکسوکوبالامین شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

پس از تجویز داخل وریدی هیدروکسوکوبالامین، اتصال قابل توجهی به پروتئین‌های پلاسما و ترکیبات فیزیولوژیکی با وزن مولکولی کم اتفاق می‌افتد و با جایگزینی لیگاند هیدروکسو، کمپلکس‌های مختلف کوبالامین-(III) تشکیل می‌شود. کوبالامین های با وزن مولکولی کم (III) تشکیل شده، از جمله هیدروکسوکوبالامین، "کوبالامین های آزاد- (III)" نامیده می شوند. مجموع کوبالامین‌های آزاد و متصل به پروتئین «کل کوبالامین‌ها-(III)» نامیده می‌شود. به منظور انعکاس قرار گرفتن در معرض مجموع تمام مشتقات، فارماکوکینتیک کوبالامین-(III) (یعنی موجودیت کوبالامین-(III) بدون لیگاند خاص) به جای هیدروکسوکوبالامین به تنهایی، با استفاده از واحد غلظت میکروگرم eq/mL مورد بررسی قرار گرفت. فارماکوکینتیک متناسب با دوز پس از تجویز تک دوز داخل وریدی 2.5 تا 10 گرم هیدروکسوکوبالامین در داوطلبان سالم مشاهده شد. میانگین مقادیر Cmax کوبالامین آزاد و کل (III) به ترتیب 113 و 579 میکروگرم eq/mL، پس از دوز 5 گرم هیدروکسوکوبالامین تعیین شد. به طور مشابه، میانگین مقادیر Cmax کوبالامین آزاد و کل (III) به ترتیب 197 و 995 میکروگرم eq/mL، پس از دوز 10 گرم هیدروکسوکوبالامین تعیین شد. هنگامی که برای وزن بدن نرمال شد، افراد مرد و زن هیچ تفاوت عمده ای در پارامترهای فارماکوکینتیک کوبالامین های آزاد و کل (III) پس از تجویز 5 و 10 گرم هیدروکسوکوبالامین نشان ندادند. توزیع حجم توزیع در حالت پایدار (Vss) برای کوبالامین‌های آزاد و کل (III) هیچ رابطه آشکاری با دوز نشان نداد. V ss از 280.7 تا 349.5 L برای cobalamins آزاد (III) و از 21.8 تا 25.6 L برای کل cobalamins (III) متغیر بود. مقادیر نسبتاً بالای V ss کوبالامین های آزاد (III) به دلیل اتصال بالای پروتئین هیدروکسوکوبالامین است که در خون با ترکیبات پلاسما واکنش می دهد و کمپلکس های کوبالامین- (III) و توزیع سریع کوبالامین های آزاد (III) در بافت ها را تشکیل می دهد. حذف میانگین کل کوبالامین-(III) دفع شده در ادرار در طول دوره جمع آوری 72 ساعته، حدود 60 درصد از دوز 5 گرمی و حدود 50 درصد از دوز 10 گرمی هیدروکسوکوبالامین بود. به طور کلی، مجموع دفع ادرار حداقل 60 تا 70 درصد دوز تجویز شده محاسبه شد. اکثر دفع ادرار در 24 ساعت اول اتفاق افتاد، اما ادرار قرمز رنگ تا 35 روز پس از انفوزیون داخل وریدی مشاهده شد. میانگین نیمه عمر کوبالامین های آزاد و کل (III) تقریباً 26 تا 31 ساعت در هر دو سطح دوز 5 گرم و 10 گرم بود. متابولیسم هیدروکسوکوبالامین متابولیسم نمی شود. دفع هیدروکسوکوبالامین عمدتاً از طریق ادرار دفع می شود. در قربانیان مسمومیت با سیانید، هیدروکسوکوبالامین به سیانید متصل می شود و سیانوکوبالامین را تشکیل می دهد که عمدتاً از طریق ادرار دفع می شود.

جهش زایی، اختلال در باروری سرطان زایی مطالعات طولانی مدت حیوانی برای ارزیابی پتانسیل سرطان زایی هیدروکسوکوبالامین انجام نشده است. هیدروکسوکوبالامین جهش زایی در سنجش جهش زایی زیر منفی بود: سنجش جهش معکوس باکتریایی در شرایط آزمایشگاهی با استفاده از سویه‌های سالمونلا تیفی موریوم و اشریشیا کلی، یک سنجش آزمایشگاهی مکان tk در سلول‌های لنفوم موش، و یک سنجش میکرونوکلئوس موش صحرایی in vivo. اختلال در باروری اثر هیدروکسوکوبالامین بر باروری ارزیابی نشده است.

17 اطلاعات مشاوره بیمار سیانوکیت برای مسمومیت با سیانید نشان داده شده است و در این شرایط، بیماران احتمالاً پاسخ نمی دهند یا ممکن است در درک اطلاعات مشاوره مشکل داشته باشند. اریتم و کروماچوری به بیماران توصیه کنید که قرمزی پوست ممکن است تا 2 هفته و رنگ ادرار ممکن است تا 5 هفته پس از تجویز سیانوکیت ادامه داشته باشد. در حالی که مشخص نیست قرمزی پوست مستعد حساسیت به نور است یا خیر، باید به بیماران توصیه شود تا زمانی که پوست آنها تغییر رنگ داده است از آفتاب مستقیم خودداری کنند. راش به بیماران اطلاع دهید که بثورات آکنه ای شکل ممکن است بین 7 تا 28 روز پس از درمان با هیدروکسوکوبالامین ظاهر شوند. این بثورات معمولاً بدون درمان در عرض چند هفته برطرف می شود. نظارت بر عملکرد کلیه به بیماران توصیه کنید که عملکرد کلیه به مدت 7 روز پس از درمان با سیانوکیت یا در صورت بروز نارسایی کلیه، تا زمانی که عملکرد کلیه به حالت عادی بازگردد، تحت نظارت قرار گیرد. بارداری به زنان باردار توصیه کنید که مسمومیت با سیانید مادر منجر به مسمومیت با سیانید جنین می شود. درمان مسمومیت با سیانید ممکن است هم برای زن باردار و هم برای جنین نجات دهنده باشد. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در صورت بارداری با سیانوکیت به پزشک خود اطلاع دهند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. شیردهی به زنان توصیه کنید که در طول درمان با سیانوکیت، شیردهی توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید].

ذخیره سازی فرم لیوفیلیزه در دمای 25 درجه سانتیگراد (77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. گشت و گذار در دمای 15 تا 30 درجه سانتی گراد (59 تا 86 درجه فارنهایت) مجاز است [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید]. سیانوکیت ممکن است در دوره‌های کوتاهی در معرض تغییرات دمایی حمل‌ونقل معمولی (15 روز در معرض دمای بین 5 تا 40 درجه سانتی‌گراد (41 تا 104 درجه فارنهایت)، حمل‌ونقل در صحرا (4 روز در دمای بین 5 تا 60 درجه سانتی‌گراد (41 تا 140 درجه فارنهایت)) و دمای انجماد از 2 روز تا 1 درجه سانتی‌گراد قرار گیرد. 40 درجه سانتی گراد (4- تا 104 درجه فارنهایت)). محلول بازسازی شده حداکثر تا 6 ساعت در دمایی که بیش از 40 درجه سانتیگراد (104 درجه فارنهایت) نباشد نگهداری شود. یخ نزنید. هر قسمت استفاده نشده را بعد از 6 ساعت دور بریزید.