هیدروکسی اوره

کپسول های هیدروکسی اوره برای درمان موارد زیر توصیه می شود:

• لوسمی میلوئید مزمن مقاوم.
• کارسینوم های سلول سنگفرشی پیشرفته موضعی سر و گردن (به استثنای لب) در ترکیب با شیمی درمانی. کپسول های هیدروکسی اوره یک آنتی متابولیت است که برای درمان موارد زیر استفاده می شود: لوسمی میلوئید مزمن مقاوم. (1) کارسینوم سلول سنگفرشی پیشرفته موضعی سر و گردن، (به استثنای لب) در ترکیب با شیمی درمانی همزمان. (1)

درمان را بر اساس نوع تومور، وضعیت بیماری، پاسخ به درمان، عوامل خطر بیمار و استانداردهای فعلی بالینی شخصی سازی کنید. (2.1) نارسایی کلیوی: دوز هیدروکسی اوره را در بیماران با کلیرانس کراتینین کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه تا 50 درصد کاهش دهید. (2.3، 8.6، 12.3)

2.1 اطلاعات دوز هیدروکسی اوره به تنهایی یا همراه با سایر عوامل ضد تومور یا پرتودرمانی برای درمان بیماری های نئوپلاستیک استفاده می شود. درمان را بر اساس نوع تومور، وضعیت بیماری، پاسخ به درمان، عوامل خطر بیمار و استانداردهای فعلی بالینی شخصی سازی کنید. همه دوزها را بر اساس وزن واقعی یا ایده آل بیمار، هر کدام که کمتر است، قرار دهید. هیدروکسی اوره یک داروی سیتوتوکسیک است. رویه‌های ویژه مربوط به حمل و دفع را دنبال کنید [به مراجع (15) مراجعه کنید]. کپسول های هیدروکسی اوره را به طور کامل قورت دهید. از باز کردن، شکستن یا جویدن کپسول خودداری کنید زیرا هیدروکسی اوره یک داروی سیتوتوکسیک است. تجویز پیشگیرانه اسید فولیک توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. در طول درمان با هیدروکسی اوره، شمارش خون را حداقل یک بار در هفته کنترل کنید. کم خونی شدید باید قبل از شروع درمان با هیدروکسی اوره اصلاح شود.

2.2 تغییرات دوز برای سمیت موارد زیر را پایش کنید و دوز را کاهش دهید یا هیدروکسی اوره را قطع کنید: سرکوب میلو [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] واسکولیت جلدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] تغییرات سمی دوز را در نظر بگیرید.

2.3 تغییرات دوز برای نارسایی کلیوی دوز کپسول هیدروکسی اوره را تا 50% در بیماران با کلیرانس کراتینین اندازه گیری شده کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه یا مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی (ESRD) کاهش دهید [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.6) و داروشناسی بالینی (12.3). ترخیص کالا از گمرک کراتینین (mL/min) دوز اولیه توصیه شده کپسول هیدروکسی اوره (mg/kg یک بار در روز) ≥60 15 <60 یا ESRD* 7.5 * در روزهای دیالیز، کپسول هیدروکسی اوره را به بیماران پس از همودیالیز تجویز کنید. در این بیماران نظارت دقیق بر پارامترهای خونی توصیه می شود.

کپسول ها: بدنه صورتی مات 500 میلی گرمی و درپوش آبی پودری مات، با جوهر مشکی روی بدنه حک شده "83". کپسول: 500 میلی گرم (3)

کپسول های هیدروکسی اوره در بیمارانی که حساسیت قبلی به هیدروکسی اوره یا هر جزء دیگر فرمولاسیون نشان داده اند منع مصرف دارد. در بیمارانی که حساسیت قبلی به هیدروکسی اوره یا هر جزء دیگر از فرمولاسیون آن نشان داده اند. (4)

داروهای ضد رتروویروسی (7.1) تداخل تست آزمایشگاهی. (7.2)

7.1 افزایش سمیت با استفاده همزمان از داروهای ضد رتروویروسی پانکراتیت در بیماران مبتلا به عفونت HIV در طول درمان با هیدروکسی اوره و دیدانوزین، با یا بدون استاوودین، پانکراتیت کشنده و غیر کشنده رخ داده است. هیدروکسی اوره برای درمان عفونت HIV اندیکاسیون ندارد. با این حال، اگر بیماران مبتلا به عفونت HIV با هیدروکسی اوره، و به ویژه، همراه با دیدانوزین و/یا استاوودین درمان شوند، نظارت دقیق برای علائم و نشانه های پانکراتیت توصیه می شود. در بیمارانی که علائم و نشانه های پانکراتیت را دارند، درمان با هیدروکسی اوره را برای همیشه قطع کنید. سمیت کبدی سمیت کبدی و نارسایی کبدی منجر به مرگ طی نظارت پس از بازاریابی در بیماران مبتلا به عفونت HIV تحت درمان با هیدروکسی اوره و سایر داروهای ضد رتروویروسی گزارش شده است. حوادث کبدی کشنده اغلب در بیماران تحت درمان با ترکیب هیدروکسی اوره، دیدانوزین و استاوودین گزارش شد. از این ترکیب اجتناب کنید. نوروپاتی محیطی نوروپاتی محیطی که در برخی موارد شدید بود، در بیماران مبتلا به عفونت HIV گزارش شده است که هیدروکسی اوره همراه با داروهای ضدرتروویروسی، از جمله دیدانوزین، با یا بدون استاوودین دریافت می‌کنند.

7.2 تداخل تست آزمایشگاهی تداخل با اسید اوریک، اوره یا اسید لاکتیک مطالعات نشان داده است که تداخل تحلیلی هیدروکسی اوره با آنزیم‌های (اوره آز، اوریکاز و لاکتات دهیدروژناز) مورد استفاده در تعیین اوره، اسید اوریک و اسید لاکتیک وجود دارد که باعث افزایش نتایج کاذب در بیماران می‌شود. تداخل با سیستم‌های پایش مداوم گلوکز هیدروکسی اوره ممکن است به‌طور کاذب نتایج گلوکز حسگر ناشی از برخی از سیستم‌های پایش مداوم گلوکز (CGM) را افزایش دهد و در صورتی که نتایج حسگر گلوکز برای دوز انسولین تکیه شود، ممکن است منجر به هیپوگلیسمی شود. اگر قرار است برای بیماری که از CGM استفاده می کند هیدروکسی اوره تجویز شود، با تجویز کننده CGM در مورد روش های جایگزین نظارت بر گلوکز مشورت کنید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در سایر بخش های برچسب گذاری به تفصیل شرح داده شده است: Myelosuppression [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] آنمی همولیتیک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] بدخیمی ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]] سمیت های واسکولیتی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) در مورد داروهای ضد ویروسی هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) ] یادآوری تشعشع [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] ماکروسیتوز [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) ] مسمومیت ریوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی (≥30٪) هماتولوژیک، علائم گوارشی و بی اشتهایی است. (6) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با QILU PHARMA، INC به شماره 484-838-0633 / 484-875-3013 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید کپسول هیدروکسی اوره شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان فراوانی آنها را به طور قابل اعتماد تخمین زد. اختلالات سیستم تولید مثل و پستان: آزواسپرمی و اولیگواسپرمی اختلالات گوارشی: استوماتیت، تهوع، استفراغ، اسهال و یبوست اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: بی اشتهایی، سندرم لیز تومور اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: بثورات ماکولوپاپولار، زخم های پوستی، لوپوس اریتماتوز جلدی، تغییرات پوستی شبیه درماتومیوزیت، اریتم محیطی و صورت، هایپرپیگمانتاسیون، هایپرپیگمانتاسیون ناخن، آتروفی پوست و ناخن، پوسته پوسته شدن، پاپول های بنفش، و آلوپسی: اختلالات اسیدی کلیوی و ادراری، ادراری ادراری سطوح نیتروژن (BUN) و کراتینین اختلالات سیستم عصبی: سردرد، سرگیجه، خواب آلودگی، بی نظمی، توهم و تشنج اختلالات عمومی: تب، لرز، ضعف، ادم و آستنی اختلالات کبدی صفراوی: افزایش آنزیم های کبدی، کلستاز و هپاتیت اختلالات تنفسی: انفیلترات منتشر ریوی، تنگی نفس و فیبروز ریوی، بیماری بینابینی ریه، پنومونیت، آلوئولیت، آلوئولیت آلرژیک و سرفه اختلالات ایمنی: لوپوس اریتماتوز سیستمیک حساسیت مفرط: تب ناشی از دارو (پیرکسیا) (بیش از 39 درجه سانتیگراد، > 102 درجه فارنهایت) که نیاز به بستری شدن دارد، همزمان با تظاهرات گوارشی، ریوی، اسکلتی عضلانی، کبد صفراوی، پوستی یا قلبی عروقی گزارش شده است. شروع معمولاً در عرض 6 هفته پس از شروع رخ می دهد و با قطع هیدروکسی اوره برطرف می شود. پس از تجویز مجدد، تب معمولاً در عرض 24 ساعت دوباره رخ می دهد. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: کم خونی همولیتیک واکنش های نامطلوب مشاهده شده با هیدروکسی اوره و پرتودرمانی ترکیبی مشابه آنهایی است که با استفاده از هیدروکسی اوره یا پرتودرمانی به تنهایی گزارش شده است. این اثرات در درجه اول شامل افسردگی مغز استخوان (کم خونی و لکوپنی)، تحریک معده و موکوزیت است. تقریباً تمام بیمارانی که یک دوره کافی از هیدروکسی اوره و پرتودرمانی ترکیبی دریافت می‌کنند، لکوپنی همزمان نشان می‌دهند. فرورفتگی پلاکت (<100000 سلول/mm3) در حضور لکوپنی مشخص رخ داده است. کپسول های هیدروکسی اوره ممکن است برخی از واکنش های نامطلوب را که معمولاً با پرتودهی به تنهایی دیده می شوند، مانند دیسترس معده و موکوزیت، تشدید کنند.

سمیت حاد پوستی مخاطی در بیمارانی که هیدروکسی اوره را با دوزهای چند برابر دوز درمانی دریافت می کنند، گزارش شده است. درد، اریتم بنفش، ادم در کف دست و پا به دنبال پوسته پوسته شدن دست و پا، هیپرپیگمانتاسیون عمومی شدید پوست و استوماتیت نیز مشاهده شده است.

شیردهی: به زنان توصیه کنید از شیردهی خودداری کنند. (8.2) استفاده در سالمندان: در انتخاب دوز باید دقت شود و ممکن است نیاز به رژیم دوز کمتر و نظارت بر عملکرد کلیه داشته باشد. (8.5)

8.1 خلاصه خطر بارداری کپسول های هیدروکسی اوره بر اساس یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر دارو می توانند باعث آسیب جنین شوند [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. هیچ داده ای در مورد استفاده از کپسول هیدروکسی اوره در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز هیدروکسی اوره به موش‌های باردار و خرگوش در طول اندام‌زایی اثرات جنین‌زایی و تراتوژنیک را به ترتیب در دوزهای 0.8 و 0.3 برابر، حداکثر دوز توصیه‌شده روزانه انسان بر اساس mg/m2 ایجاد کرد (به داده‌ها مراجعه کنید). زنان را در مورد خطر احتمالی جنین و اجتناب از باردار شدن در حین درمان با کپسول هیدروکسی اوره آگاه کنید. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. نشان داده شده است که Hydroxyurea یک تراتوژن قوی در طیف گسترده ای از مدل های حیوانی، از جمله موش، همستر، گربه، خوک مینیاتوری، سگ و میمون در دوزهای 1 برابر دوز انسان بر اساس mg/m2 است. هیدروکسی اوره جنینی سمی است و باعث ناهنجاری های جنینی می شود (استخوان های جمجمه ای استخوانی شده، فقدان حفره چشم، هیدروسفالی، استرنبرای دو طرفه، مهره های کمری از دست رفته) با دوز 180 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 0.8 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه برای انسان بر اساس mg/m/m 2 بر حسب mg/m 2 بر حسب mg/m 2 بر حسب mg/m/g 2). 0.3 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه انسان بر اساس mg/m 2) در خرگوش. سمیت جنینی با کاهش زنده ماندن جنین، کاهش اندازه بستر زنده و تاخیر در رشد مشخص شد. هیدروکسی اوره از جفت عبور می کند. دوزهای منفرد ≥375 mg/kg (حدود 1.7 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه انسان بر اساس mg/m 2) در موش‌ها باعث تاخیر در رشد و اختلال در توانایی یادگیری شد.

8.2 خطر شیردهی خلاصه هیدروکسی اوره در شیر انسان دفع می شود. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در شیرخواری که از هیدروکسی اوره تغذیه می‌کنند، از جمله سرطان‌زایی، در طول درمان با کپسول هیدروکسی اوره، شیردهی را قطع کنید.

8.3 تست بارداری پتانسیل باروری زنان و مردان قبل از شروع درمان با هیدروکسی اوره وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را بررسی کنید. زنان باردار کپسول های هیدروکسی اوره می تواند باعث آسیب به جنین شود که به یک زن باردار داده شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول و بعد از درمان با کپسول های هیدروکسی اوره حداقل تا 6 ماه پس از درمان از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به خانم ها توصیه کنید که بلافاصله بارداری را گزارش کنند. هیدروکسی اوره مردانه ممکن است به اسپرم و بافت بیضه آسیب برساند و منجر به ناهنجاری های ژنتیکی احتمالی شود. مردانی که دارای شرکای جنسی زن با پتانسیل باروری هستند باید در طول و بعد از درمان با کپسول های هیدروکسی اوره حداقل به مدت 1 سال پس از درمان از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. ناباروری مردان بر اساس یافته های موجود در حیوانات و انسان، باروری مردان ممکن است با درمان با کپسول هیدروکسی اوره به خطر بیفتد. آزواسپرمی یا اولیگواسپرمی، گاهی برگشت پذیر، در مردان مشاهده شده است. قبل از شروع درمان، بیماران مرد را در مورد امکان حفظ اسپرم آگاه کنید [به عوارض جانبی (6) و سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 Geriatric Use Elderly patients may be more sensitive to the effects of hydroxyurea and may require a lower dose regimen. Hydroxyurea is excreted by the kidney, and the risk of adverse reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, care should be taken in dose selection, and it may be useful to monitor renal function [see Dosage and Administration (2.3) ] .

8.6 Renal Impairment The exposure to hydroxyurea is higher in patients with creatinine clearance of less than 60 mL/min or in patients with end-stage renal disease (ESRD). Reduce dosage and closely monitor the hematologic parameters when hydroxyurea capsule is to be administered to these patients [see Dosage and Administration (2.3) and Clinical Pharmacology (12.3) ] .

8.7 Hepatic Impairment There are no data that support specific guidance for dosage adjustment in patients with hepatic impairment. Close monitoring of hematologic parameters is advised in these patients.

Risk Summary Hydroxyurea capsules can cause fetal harm based on findings from animal studies and the drug’s mechanism of action [see Clinical Pharmacology (12.1) ] . There are no data with hydroxyurea capsules use in pregnant women to inform a drug-associated risk. In animal reproduction studies, administration of hydroxyurea to pregnant rats and rabbits during organogenesis produced embryotoxic and teratogenic effects at doses 0.8 times and 0.3 times, respectively, the maximum recommended human daily dose on a mg/m 2 basis (see Data ) . Advise women of the potential risk to a fetus and to avoid becoming pregnant while being treated with hydroxyurea capsules. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2%–4% and 15%–20%, respectively. Data Animal Data Hydroxyurea has been demonstrated to be a potent teratogen in a wide variety of animal models, including mice, hamsters, cats, miniature swine, dogs, and monkeys at doses within 1-fold of the human dose given on a mg/m 2 basis. Hydroxyurea is embryotoxic and causes fetal malformations (partially ossified cranial bones, absence of eye sockets, hydrocephaly, bipartite sternebrae, missing lumbar vertebrae) at 180 mg/kg/day (about 0.8 times the maximum recommended human daily dose on a mg/m 2 basis) in rats and at 30 mg/kg/day (about 0.3 times the maximum recommended human daily dose on a mg/m 2 basis) in rabbits. Embryotoxicity was characterized by decreased fetal viability, reduced live litter sizes, and developmental delays. Hydroxyurea crosses the placenta. Single doses of ≥375 mg/kg (about 1.7 times the maximum recommended human daily dose on a mg/m 2 basis) to rats caused growth retardation and impaired learning ability.

Safety and effectiveness in pediatric patients have not been established.

Elderly patients may be more sensitive to the effects of hydroxyurea and may require a lower dose regimen. Hydroxyurea is excreted by the kidney, and the risk of adverse reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, care should be taken in dose selection, and it may be useful to monitor renal function [see Dosage and Administration (2.3) ] .

Hydroxyurea capsules, USP are an antimetabolite available for oral use as capsules containing 500 mg hydroxyurea, USP. Inactive ingredients include colloidal silicon dioxide, FD&C Blue No. 1, FD&C Red No. 3, gelatin, magnesium stearate, titanium dioxide and black ink. The black ink contains black iron oxide, dewaxed shellac and potassium hydroxide. Hydroxyurea is a white to off-white crystalline powder. It is non-hygroscopic and freely soluble in water, but practically insoluble in alcohol. The empirical formula is CH 4 N 2 O 2 and it has a molecular weight of 76.05. Its structural formula is: Meets USP dissolution test 2. Chemical Structure

12.1 Mechanism of Action The precise mechanism by which hydroxyurea produces its antineoplastic effects cannot, at present, be described. However, the reports of various studies in tissue culture in rats and humans lend support to the hypothesis that hydroxyurea causes an immediate inhibition of DNA synthesis by acting as a ribonucleotide reductase inhibitor, without interfering with the synthesis of ribonucleic acid or of protein. This hypothesis explains why, under certain conditions, hydroxyurea may induce teratogenic effects. Three mechanisms of action have been postulated for the increased effectiveness of concomitant use of hydroxyurea therapy with irradiation on squamous cell (epidermoid) carcinomas of the head and neck. In vitro studies utilizing Chinese hamster cells suggest that hydroxyurea (1) is lethal to normally radioresistant S-stage cells, and (2) holds other cells of the cell cycle in the G1 or pre-DNA synthesis stage where they are most susceptible to the effects of irradiation. The third mechanism of action has been theorized on the basis of in vitro studies of HeLa cells. It appears that hydroxyurea, by inhibition of DNA synthesis, hinders the normal repair process of cells damaged but not killed by irradiation, thereby decreasing their survival rate; RNA and protein syntheses have shown no alteration.

12.3 Pharmacokinetics Absorption Following oral administration of hydroxyurea capsules, hydroxyurea reaches peak plasma concentrations in 1 to 4 hours. Mean peak plasma concentrations and AUCs increase more than proportionally with increase of dose. There are no data on the effect of food on the absorption of hydroxyurea. Distribution Hydroxyurea distributes throughout the body with a volume of distribution approximating total body water. Hydroxyurea concentrates in leukocytes and erythrocytes. Metabolism Up to 60% of an oral dose undergoes conversion through saturable hepatic metabolism and a minor pathway of degradation by urease found in intestinal bacteria. Excretion In patients with sickle cell anemia, the mean cumulative urinary recovery of hydroxyurea was about 40% of the administered dose. Specific Populations Renal Impairment The effect of renal impairment on the pharmacokinetics of hydroxyurea was assessed in adult patients with sickle cell disease and renal impairment. Patients with normal renal function (creatinine clearance [CrCl] >80 mL/min), mild (CrCl 50‑80 mL/min), moderate (CrCl = 30-<50 mL/min), or severe (<30 mL/min) renal impairment received a single oral dose of 15 mg/kg hydroxyurea. Patients with ESRD received two doses of 15 mg/kg separated by 7 days; the first was given following a 4-hour hemodialysis session, the second prior to hemodialysis. The exposure to hydroxyurea (mean AUC) in patients with CrCl <60 mL/min and those with ESRD was 64% higher than in patients with normal renal function (CrCl >60 mL/min). Reduce the dose of hydroxyurea capsules when it is administered to patients with creatinine clearance of <60 mL/min or with ESRD following hemodialysis [see Dosage and Administration (2.3) and Use in Specific Populations (8.6) ] .

The precise mechanism by which hydroxyurea produces its antineoplastic effects cannot, at present, be described. However, the reports of various studies in tissue culture in rats and humans lend support to the hypothesis that hydroxyurea causes an immediate inhibition of DNA synthesis by acting as a ribonucleotide reductase inhibitor, without interfering with the synthesis of ribonucleic acid or of protein. This hypothesis explains why, under certain conditions, hydroxyurea may induce teratogenic effects. Three mechanisms of action have been postulated for the increased effectiveness of concomitant use of hydroxyurea therapy with irradiation on squamous cell (epidermoid) carcinomas of the head and neck. In vitro studies utilizing Chinese hamster cells suggest that hydroxyurea (1) is lethal to normally radioresistant S-stage cells, and (2) holds other cells of the cell cycle in the G1 or pre-DNA synthesis stage where they are most susceptible to the effects of irradiation. The third mechanism of action has been theorized on the basis of in vitro studies of HeLa cells. It appears that hydroxyurea, by inhibition of DNA synthesis, hinders the normal repair process of cells damaged but not killed by irradiation, thereby decreasing their survival rate; RNA and protein syntheses have shown no alteration.

Absorption Following oral administration of hydroxyurea capsules, hydroxyurea reaches peak plasma concentrations in 1 to 4 hours. Mean peak plasma concentrations and AUCs increase more than proportionally with increase of dose. There are no data on the effect of food on the absorption of hydroxyurea. Distribution Hydroxyurea distributes throughout the body with a volume of distribution approximating total body water. Hydroxyurea concentrates in leukocytes and erythrocytes. Metabolism Up to 60% of an oral dose undergoes conversion through saturable hepatic metabolism and a minor pathway of degradation by urease found in intestinal bacteria. Excretion In patients with sickle cell anemia, the mean cumulative urinary recovery of hydroxyurea was about 40% of the administered dose. Specific Populations Renal Impairment The effect of renal impairment on the pharmacokinetics of hydroxyurea was assessed in adult patients with sickle cell disease and renal impairment. Patients with normal renal function (creatinine clearance [CrCl] >80 mL/min), mild (CrCl 50‑80 mL/min), moderate (CrCl = 30-<50 mL/min), or severe (<30 mL/min) renal impairment received a single oral dose of 15 mg/kg hydroxyurea. Patients with ESRD received two doses of 15 mg/kg separated by 7 days; the first was given following a 4-hour hemodialysis session, the second prior to hemodialysis. The exposure to hydroxyurea (mean AUC) in patients with CrCl <60 mL/min and those with ESRD was 64% higher than in patients with normal renal function (CrCl >60 mL/min). Reduce the dose of hydroxyurea capsules when it is administered to patients with creatinine clearance of <60 mL/min or with ESRD following hemodialysis [see Dosage and Administration (2.3) and Use in Specific Populations (8.6) ] .

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Conventional long-term studies to evaluate the carcinogenic potential of hydroxyurea have not been performed. However, intraperitoneal administration of 125 to 250 mg/kg hydroxyurea (about 0.6-1.2 times the maximum recommended human oral daily dose on a mg/m 2 basis) thrice weekly for 6 months to female rats increased the incidence of mammary tumors in rats surviving to 18 months compared to control. Hydroxyurea is mutagenic in vitro to bacteria, fungi, protozoa, and mammalian cells. Hydroxyurea is clastogenic in vitro (hamster cells, human lymphoblasts) and in vivo (SCE assay in rodents, mouse micronucleus assay). Hydroxyurea causes the transformation of rodent embryo cells to a tumorigenic phenotype. Hydroxyurea administered to male rats at 60 mg/kg/day (about 0.3 times the maximum recommended human daily dose on a mg/m 2 basis) produced testicular atrophy, decreased spermatogenesis, and significantly reduced their ability to impregnate females.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION There is a risk of myelosuppression. Monitoring blood counts weekly throughout the duration of therapy should be emphasized to patients taking hydroxyurea capsules. Advise patients to report signs and symptoms of infection or bleeding immediately [see Warnings and Precautions (5.1) ] . Advise patients of the risk of hemolytic anemia. Advise patients that they will have blood tests to evaluate for this if they develop persistent anemia [see Warnings and Precautions (5.2) ] . Advise patients that there is a risk of cutaneous vasculitic toxicities and secondary malignancies including leukemia and skin cancers [see Warnings and Precautions ( 5.3 , 5.5) ] . Advise females of reproductive potential of the potential risk to a fetus and to inform their healthcare provider of a known or suspected pregnancy. Advise females and males of reproductive potential to use contraception during and after treatment with hydroxyurea capsules [see Warnings and Precautions (5.4) and Use in Specific Populations (8.1 , 8.3) ] . Advise patients to inform their healthcare provider if they have received or are planning to receive vaccinations while taking hydroxyurea capsules as this may result in a severe infection [see Warnings and Precautions (5.6) ] . Advise females to discontinue breastfeeding during treatment with hydroxyurea capsules [see Use in Specific Populations (8.2) ] . Patients with HIV infection should contact their physician for signs and symptoms of pancreatitis, hepatic events, and peripheral neuropathy [see Warnings and Precautions (5.7) ] . Post-irradiation erythema can occur in patients who have received previous irradiation therapy [see Warnings and Precautions (5.8) ] . Advise patients of the symptoms of potential pulmonary toxicity and instruct them to seek prompt medical attention in the event of pyrexia, cough, dyspnea, or other respiratory symptoms [see Warnings and Precautions (5.10) ] . Advise patients to notify their healthcare provider if they are using a continuous glucose monitoring system while taking hydroxyurea capsules [see Warnings and Precautions (5.11) ].