ایبروتینیب

CLL/SLL و WM: 420 میلی گرم خوراکی یک بار در روز مصرف می شود (2.1). cGVHD:

• بیماران 12 سال و بالاتر: 420 میلی گرم خوراکی یک بار در روز مصرف می شود (2.1).
• بیماران 1 تا کمتر از 12 سال: 240 میلی گرم بر متر مربع به صورت خوراکی یک بار در روز (تا دوز 420 میلی گرم) مصرف می شود (2.1). قرص یا کپسول باید به صورت خوراکی با یک لیوان آب مصرف شود. از باز کردن، شکستن یا جویدن کپسول خودداری کنید. قرص ها را نبرید، خرد نکنید یا نجوید. اطلاعات کامل تجویز را برای دستورالعمل های تجویز سوسپانسیون خوراکی ببینید (2.1).

2.1 دوز توصیه شده لوسمی لنفوسیتی مزمن/لنفوم لنفوسیتی کوچک و ماکروگلوبولینمی والدنستروم دوز توصیه شده IMBRUVICA برای CLL/SLL و WM 420 میلی گرم خوراکی یک بار در روز تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول است. برای CLL/SLL، IMBRUVICA را می توان به عنوان یک دارو، در ترکیب با ریتوکسیماب یا اوبینوتوزوماب، یا در ترکیب با بنداموستین و ریتوکسیماب (BR) تجویز کرد. برای WM، IMBRUVICA را می توان به عنوان یک دارو یا در ترکیب با ریتوکسیماب تجویز کرد. هنگام تجویز IMBRUVICA در ترکیب با rituximab یا obinutuzumab، زمانی که در همان روز تجویز می شود، IMBRUVICA را قبل از rituximab یا obinutuzumab تجویز کنید. پیوند مزمن در مقابل بیماری میزبان دوز توصیه شده IMBRUVICA برای بیماران 12 ساله و بالاتر با cGVHD 420 میلی گرم خوراکی یک بار در روز و برای بیماران 1 تا کمتر از 12 سال مبتلا به cGVHD 240 میلی گرم بر متر مربع خوراکی یک بار در روز (تا دوز 420 میلی گرم بدخیم، پیشرفت بدخیم، تا 420 میلی گرم بدخیم) است. یا سمیت غیر قابل قبول هنگامی که یک بیمار دیگر نیازی به درمان برای درمان cGVHD ندارد، IMBRUVICA باید با در نظر گرفتن ارزیابی پزشکی هر بیمار قطع شود. جدول 1: دوز توصیه شده بر اساس سطح بدن (BSA) برای بیماران 1 تا کمتر از 12 سال با استفاده از کپسول/قرص IMBRUVICA یا سوسپانسیون خوراکی. سوسپانسیون (70 میلی گرم در میلی لیتر) برای تجویز > 0.3 تا 0.4 - 1.2 میلی لیتر > 0.4 تا 0.5 - 1.5 میلی لیتر > 0.5 تا 0.6 - 1.9 میلی لیتر > 0.6 تا 0.7 - 2.2 میلی لیتر > 0.7 تا 0.8 210 میلی گرم 2.6 میلی لیتر > 0.8 تا 0.9 210 میلی گرم 2.9 میلی لیتر > 0.9 تا 1 210 میلی گرم 3.3 میلی لیتر > 1 تا 1.1 280 میلی گرم > 1 تا 1.1 میلی لیتر 1.2 تا 1.3 280 mg 4.3 ml > 1.3 تا 1.4 350 mg 4.6 ml > 1.4 تا 1.5 350 mg 5 ml > 1.5 تا 1.6 350 mg 5.3 ml > 1.6 420 mg SA 6 mL سطح بدن *B. روش تجویز IMBRUVICA را تقریباً در زمان معینی هر روز تجویز کنید. قرص ها یا کپسول ها را به طور کامل با یک لیوان آب قورت دهید. از باز کردن، شکستن یا جویدن کپسول خودداری کنید. قرص ها را نبرید، خرد نکنید یا نجوید. دستورالعمل های استفاده را برای جزئیات بیشتر تجویز سوسپانسیون خوراکی IMBRUVICA دنبال کنید. اگر یک دوز از IMBRUVICA در زمان مقرر مصرف نشود، می توان آن را در اسرع وقت در همان روز با بازگشت به برنامه طبیعی در روز بعد مصرف کرد. دوز اضافی IMBRUVICA را برای جبران دوز فراموش شده مصرف نکنید.

2.2 اصلاحات دوز برای عوارض جانبی برای عوارض جانبی ذکر شده در جدول 2، درمان IMBRUVICA را قطع کنید. هنگامی که واکنش نامطلوب به درجه 1 یا خط پایه (بهبود) بهبود یافت، تغییرات دوز توصیه شده را دنبال کنید (جدول 2 را ببینید). جدول 2: تغییرات دوز توصیه شده برای عوارض جانبی واکنش نامطلوب a,b تغییر دوز بروز برای CLL/SLL، WM، و بیماران 12 سال یا بالاتر با cGVHD پس از بهبودی دوز شروع = 420 میلی گرم تغییر دوز برای بیماران 1 سال تا کمتر از 12 سال با شروع مجدد CV24 mg/m 2 نارسایی قلبی درجه 2 اول شروع مجدد با 280 میلی گرم در روز c شروع مجدد با mg/m2 160 در روز c شروع مجدد دوم با 140 میلی گرم در روز c شروع مجدد با 80 میلی گرم در متر 2 روزانه c سوم قطع IMBRUVICA قطع آریتمی های قلبی درجه 3 IMBRUVICA اولین شروع مجدد با 280 میلی گرم در روز c شروع مجدد با 160 میلی گرم / متر 2 در روز c ثان نارسایی آریتمی های قلبی درجه 4 اول قطع IMBRUVICA قطع IMBRUVICA سایر درجه 3 یا 4 غیر هماتولوژیک سمیت d درجه 3 یا 4 نوتروپنی همراه با عفونت یا تب درجه 4 سمیت های خونی درجه 4 شروع مجدد با 280 میلی گرم در روز شروع مجدد با 160 میلی گرم در متر 2 در روز c دوم شروع مجدد با 140 میلی گرم در روز شروع مجدد با 80 میلی گرم بر متر 2 در روز c. سوم قطع مجدد 5 ) ] . b درجه بندی بر اساس معیارهای مؤسسه ملی سرطان-معیارهای اصطلاحات رایج برای رویدادهای نامطلوب (NCI-CTCAE)، یا معیارهای کارگاه بین المللی لوسمی لنفوسیتی مزمن (iwCLL) برای سمیت های خونی در CLL/SLL. c قبل از شروع مجدد درمان، فایده-خطر را ارزیابی کنید. d برای سمیت های غیر هماتولوژیک درجه 4، قبل از شروع مجدد درمان، فایده-خطر را ارزیابی کنید. جدول 3: اصلاحات دوز توصیه شده بر اساس BSA با استفاده از کپسول/قرص IMBRUVICA یا سوسپانسیون خوراکی. سوسپانسیون (70 میلی گرم در میلی لیتر) برای تجویز دوز (میلی گرم) کپسول/قرص IMBRUVICA برای تجویز حجم (mL) IMBRUVICA سوسپانسیون خوراکی (70 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر) برای تجویز > 0.3 تا 0.4 - 0.8 میلی‌لیتر - 0.4 میلی‌لیتر > 0.4 تا 0.5 - 1 میلی‌لیتر - 0.5 میلی‌لیتر > 0.5 تا 0.6 - 1.3 میلی‌لیتر - 0.6 میلی‌لیتر - 0.6 میلی‌لیتر > 0.7 - 0.5 - 0.7 - mL > 0.7 - 0.0. به 0.8 140 میلی گرم 1.7 میلی لیتر 70 میلی گرم 0.9 میلی لیتر > 0.8 تا 0.9 140 میلی گرم 1.9 میلی لیتر 70 میلی گرم 1 میلی لیتر > 0.9 تا 1 140 میلی گرم 2.2 میلی لیتر 70 میلی گرم 1.1 میلی لیتر > 1 تا 1.1 میلی گرم 1.1 میلی گرم > 140 میلی گرم به 1.2 210 میلی گرم 2.6 میلی لیتر - 1.3 میلی لیتر > 1.2 تا 1.3 210 میلی گرم 2.9 میلی لیتر - 1.4 میلی لیتر > 1.3 تا 1.4 210 میلی گرم 3.1 میلی لیتر - 1.5 میلی لیتر > 1.4 تا 1.5 210 میلی گرم 3.3 میلی لیتر 140 میلی گرم 1.7 میلی لیتر > 1.5 تا 1.6 280 میلی گرم 3.5 میلی لیتر 140 میلی گرم 1.8 میلی لیتر > 1.6 میلی گرم 280 میلی لیتر سطح بدن.

2.3 اصلاحات دوز برای استفاده با مهارکننده های CYP3A اصلاحات دوز توصیه شده در زیر توضیح داده شده است [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]: جدول 4: اصلاحات دوز توصیه شده برای استفاده با مهارکننده‌های CYP3A جمعیت بیمار داروی تجویز شده همزمان دوز IMBRUVICA بدخیمی‌های سلول B متوسط ​​مهارکننده CYP3A 280 میلی‌گرم یک بار در روز دوز را مطابق توصیه‌شده تغییر دهید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. وریکونازول 200 میلی گرم دو بار در روز سوسپانسیون پوزاکونازول 100 میلی گرم یک بار در روز، 100 میلی گرم دو بار در روز، یا 200 میلی گرم دو بار در روز 140 میلی گرم یک بار در روز دوز را مطابق توصیه شده تغییر دهید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. سوسپانسیون پوزاکونازول 200 میلی گرم سه بار در روز یا 400 میلی گرم دو بار در روز پوزاکونازول به صورت داخل وریدی 300 میلی گرم یک بار در روز قرص تأخیری پوزاکونازول 300 میلی گرم یک بار در روز 70 میلی گرم یک بار در روز دوز وقفه ای که توصیه می شود [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.2)]. سایر مهارکننده های قوی CYP3A از مصرف همزمان خودداری کنید. اگر این مهارکننده‌ها به‌طور کوتاه‌مدت (مانند داروهای ضدعفونی به مدت هفت روز یا کمتر) استفاده شوند، IMBRUVICA را قطع کنید. بیماران 12 سال و بالاتر با مهارکننده CYP3A متوسط ​​420 میلی گرم cGVHD یک بار در روز دوز را مطابق توصیه شده تغییر دهید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. وریکونازول 200 میلی گرم دو بار در روز سوسپانسیون پوزاکونازول 100 میلی گرم یک بار در روز، 100 میلی گرم دو بار در روز، یا 200 میلی گرم دو بار در روز 280 میلی گرم یک بار در روز دوز را مطابق توصیه شده تغییر دهید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. سوسپانسیون پوزاکونازول 200 میلی گرم سه بار در روز یا 400 میلی گرم دو بار در روز پوزاکونازول به صورت داخل وریدی 300 میلی گرم یک بار در روز قرص تأخیری پوزاکونازول 300 میلی گرم یک بار در روز 140 میلی گرم یک بار در روز دوز وقفه طبق توصیه شده [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. سایر مهارکننده های قوی CYP3A از مصرف همزمان خودداری کنید. اگر این مهارکننده‌ها به‌طور کوتاه‌مدت (مانند داروهای ضدعفونی به مدت هفت روز یا کمتر) استفاده شوند، IMBRUVICA را قطع کنید. بیماران 1 ساله تا کمتر از 12 ساله با مهارکننده‌های CYP3A متوسط ​​​​cGVHD 240 میلی‌گرم بر متر مربع یک بار در روز، دوز را مطابق توصیه‌شده تغییر دهید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. وریکونازول برای سوسپانسیون 9 میلی گرم بر کیلوگرم (حداکثر دوز: 350 میلی گرم) دو بار در روز 160 میلی گرم در متر مربع یک بار در روز پوزاکونازول در هر دوز 80 میلی گرم در متر مربع یک بار در روز سایر مهار کننده های قوی CYP3A از مصرف همزمان خودداری کنید. اگر این مهارکننده‌ها به‌طور کوتاه‌مدت (مانند داروهای ضدعفونی به مدت هفت روز یا کمتر) استفاده شوند، IMBRUVICA را قطع کنید. پس از قطع یک مهارکننده CYP3A، دوز قبلی IMBRUVICA را از سر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

2.4 اصلاحات دوز برای استفاده در نارسایی کبدی بیماران بزرگسال مبتلا به بدخیمی های سلول B دوز توصیه شده 140 میلی گرم در روز برای بیماران با نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh) است. دوز توصیه شده برای بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس Child-Pugh) 70 میلی گرم در روز است. از مصرف IMBRUVICA در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) خودداری کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. بیماران مبتلا به cGVHD دوز توصیه شده 140 میلی گرم در روز برای بیماران 12 ساله و بالاتر با سطح بیلی روبین تام بیش از 1.5 تا 3 برابر حد بالای طبیعی (ULN) است (مگر اینکه منشا غیر کبدی یا به دلیل سندرم گیلبرت باشد). دوز توصیه شده برای بیماران 1 تا کمتر از 12 سال با سطح بیلی روبین تام بیش از 1.5 تا 3 ULN 80 میلی گرم بر متر مربع در روز است (مگر اینکه منشا غیر کبدی یا به دلیل سندرم گیلبرت باشد). از مصرف IMBRUVICA در این بیماران با سطح بیلی روبین تام > 3 x ULN (مگر اینکه منشا غیر کبدی یا به دلیل سندرم گیلبرت باشد) خودداری کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی خونریزی: خونریزی را کنترل کرده و کنترل کنید (5.1). عفونت ها: بیماران را از نظر تب و عفونت کنترل کنید، به سرعت ارزیابی کنید و درمان کنید (5.2). آریتمی های قلبی، نارسایی قلبی، و مرگ ناگهانی: علائم آریتمی و نارسایی قلبی را کنترل کرده و مدیریت کنید (5.3). فشار خون بالا: فشار خون را کنترل کرده و درمان کنید (5.4). سیتوپنی ها: ماهانه شمارش کامل خون را بررسی کنید (5.5). بدخیمی های اولیه دوم: بدخیمی های دیگری از جمله سرطان های پوست و سایر کارسینوم ها در بیماران رخ داده است (5.6). سمیت کبدی، از جمله آسیب کبدی ناشی از دارو: عملکرد کبد را در طول درمان کنترل کنید (5.7). سندرم لیز تومور (TLS): خطر اولیه را ارزیابی کنید و اقدامات احتیاطی را انجام دهید. کنترل و درمان TLS (5.8). مسمومیت جنینی- جنینی: می تواند به جنین آسیب برساند. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطر بالقوه برای جنین و استفاده از پیشگیری موثر از بارداری توصیه کنید (5.9، 8.1، 8.3).

5.1 خونریزی حوادث خونریزی کشنده در بیمارانی که IMBRUVICA دریافت کرده اند رخ داده است. خونریزی شدید (≥ درجه 3، جدی، یا هر رویداد سیستم عصبی مرکزی). به عنوان مثال، خونریزی داخل جمجمه ای [شامل هماتوم ساب دورال]، خونریزی گوارشی، هماچوری و خونریزی پس از عمل) در 2/4 درصد از بیماران رخ داد که در 4/0 درصد از 2838 بیمار دریافت کننده IMBRUVICA در 27 کارآزمایی بالینی، مرگ و میر رخ داد. رویدادهای خونریزی با هر درجه از جمله کبودی و پتشی در 39٪ رخ داد و به استثنای کبودی و پتشی در 23٪ از بیمارانی که IMBRUVICA دریافت کردند، رخ داد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. مکانیسم رویدادهای خونریزی به خوبی شناخته نشده است. استفاده همزمان از داروهای ضد انعقاد یا ضد پلاکتی با IMBRUVICA خطر خونریزی عمده را افزایش می دهد. در سراسر کارآزمایی‌های بالینی، 3.1٪ از 2838 بیمار که IMBRUVICA را بدون درمان ضد پلاکتی یا ضد انعقادی دریافت کردند، خونریزی عمده را تجربه کردند. افزودن درمان ضد پلاکتی با یا بدون درمان ضد انعقاد این درصد را به 4.4 درصد افزایش داد و افزودن درمان ضد انعقاد با یا بدون درمان ضد پلاکت این درصد را به 6.1 درصد افزایش داد. در صورت مصرف همزمان با IMBRUVICA، خطرات و مزایای درمان ضد انعقاد یا ضد پلاکتی را در نظر بگیرید. علائم و نشانه های خونریزی را کنترل کنید. بسته به نوع جراحی و خطر خونریزی، فواید و خطر عدم مصرف IMBRUVICA را برای حداقل 3 تا 7 روز قبل و بعد از عمل جراحی در نظر بگیرید [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].

5.2 عفونت ها عفونت های کشنده و غیر کشنده (از جمله باکتری، ویروسی یا قارچی) با درمان با IMBRUVICA رخ داده است. عفونت‌های درجه 3 یا بالاتر در 21 درصد از 1476 بیمار مبتلا به بدخیمی‌های سلول B که در آزمایش‌های بالینی IMBRUVICA دریافت کردند، رخ داد [به واکنش‌های جانبی (6.1، 6.2) مراجعه کنید]. مواردی از لوکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML) و پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی (PJP) در بیماران تحت درمان با IMBRUVICA رخ داده است. در بیمارانی که در معرض خطر ابتلا به عفونت های فرصت طلب هستند، پروفیلاکسی را طبق استاندارد مراقبت در نظر بگیرید. بیماران را از نظر تب و عفونت بررسی و ارزیابی کنید و به طور مناسب درمان کنید.

5.3 آریتمی های قلبی، نارسایی قلبی، و مرگ ناگهانی آریتمی های قلبی کشنده و جدی و نارسایی قلبی با IMBRUVICA رخ داده است. مرگ‌های ناشی از علل قلبی یا مرگ‌های ناگهانی در 1٪ از 4896 بیمار که IMBRUVICA را در کارآزمایی‌های بالینی دریافت کردند، از جمله در بیمارانی که IMBRUVICA را در رژیم‌های تک درمانی یا ترکیبی تایید نشده دریافت کردند، رخ داد. این عوارض جانبی در بیماران با و بدون فشار خون بالا یا بیماری های قلبی همراه بود. بیماران مبتلا به بیماری های قلبی ممکن است در معرض خطر بیشتری از این حوادث باشند. تاکی آریتمی بطنی درجه 3 یا بالاتر در 0.2٪، فیبریلاسیون دهلیزی درجه 3 یا بیشتر و فلوتر دهلیزی در 3.7٪ گزارش شده است، و درجه 3 یا نارسایی قلبی بیشتر در 1.3٪ از 4896 بیمار که IMBRUVICA را در بیمارانی که IMBRUVICA در کارآزمایی های بالینی دریافت کرده اند، گزارش شده است. رژیم ها این رویدادها به ویژه در بیماران مبتلا به عوامل خطر قلبی از جمله فشار خون بالا و دیابت، سابقه قبلی آریتمی قلبی، و در بیماران مبتلا به عفونت های حاد [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید] رخ داده است. تاریخچه و عملکرد قلبی را در ابتدا ارزیابی کنید و بیماران را از نظر آریتمی قلبی و عملکرد قلب زیر نظر بگیرید. برای بیمارانی که علائم آریتمی (مانند تپش قلب، سبکی سر، سنکوپ، درد قفسه سینه)، تنگی نفس تازه شروع شده یا سایر نگرانی های قلبی عروقی را نشان می دهند، ارزیابی بیشتر (مانند نوار قلب، اکوکاردیوگرام) نشان داده شده است. آریتمی های قلبی و نارسایی قلبی را به طور مناسب مدیریت کنید، دستورالعمل های تغییر دوز را دنبال کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]، و خطرات و مزایای ادامه درمان با IMBRUVICA را در نظر بگیرید.

5.4 فشار خون بالا فشار خون بالا در 19٪ از 1476 بیمار مبتلا به بدخیمی های سلول B که در آزمایشات بالینی IMBRUVICA دریافت کردند، رخ داد. فشار خون درجه 3 یا بالاتر در 8 درصد از بیماران رخ داده است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. بر اساس داده‌های زیرمجموعه‌ای از این بیماران (N=1124)، میانگین زمان شروع 5.9 ماه (محدوده 0 تا 24 ماه) بود. در یک تجزیه و تحلیل ایمنی طولانی مدت در طول 5 سال از 1284 بیمار مبتلا به بدخیمی های سلول B که به مدت متوسط ​​36 ماه (محدوده 0 تا 98 ماه) تحت درمان قرار گرفتند، میزان تجمعی فشار خون در طول زمان افزایش یافت. شیوع فشار خون درجه 3 یا بالاتر 4% (سال 0-1)، 7% (سال 1-2)، 9% (سال 2-3)، 9% (سال 3-4)، و 9% (سال 4-5) بود. بروز کلی برای دوره 5 ساله 11٪ بود. فشار خون بیماران تحت درمان با IMBRUVICA را کنترل کنید، داروهای ضد فشار خون را در طول درمان با IMBRUVICA در صورت لزوم شروع یا تنظیم کنید، و دستورالعمل‌های اصلاح دوز را برای فشار خون درجه 3 یا بالاتر دنبال کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.5 سیتوپنی در 645 بیمار مبتلا به بدخیمی های سلول B که IMBRUVICA را به عنوان یک دارو دریافت کرده بودند، نوتروپنی درجه 3 یا 4 در 23 درصد از بیماران، ترومبوسیتوپنی درجه 3 یا 4 در 8 درصد و کم خونی درجه 3 یا 4 در 2.8 درصد، بر اساس اندازه گیری های آزمایشگاهی رخ داد (1.1). ماهانه شمارش کامل خون را کنترل کنید.

5.6 بدخیمی های اولیه دوم سایر بدخیمی ها (10%)، از جمله کارسینوم های غیر پوستی (3.9%)، در بین 1476 بیمار مبتلا به بدخیمی های سلول B که IMBRUVICA را در کارآزمایی های بالینی دریافت کردند، رخ داد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. شایع ترین بدخیمی اولیه دوم سرطان پوست غیر ملانوما (6%) بود.

5.7 سمیت کبدی، از جمله آسیب کبدی ناشی از دارو سمیت کبدی، از جمله موارد شدید، تهدید کننده زندگی، و بالقوه کشنده آسیب کبدی ناشی از دارو (DILI)، در بیماران تحت درمان با مهارکننده های تیروزین کیناز بروتون، از جمله IMBRUVICA رخ داده است. بیلی روبین و ترانس آمینازها را در ابتدا و در طول درمان با IMBRUVICA ارزیابی کنید. برای بیمارانی که بعد از IMBRUVICA آزمایشات کبدی غیرطبیعی ایجاد می‌کنند، بیشتر از نظر ناهنجاری‌های تست کبدی و علائم و نشانه‌های بالینی مسمومیت کبدی کنترل شوند. اگر مشکوک به DILI است، از IMBRUVICA خودداری کنید. پس از تایید DILI، IMBRUVICA را متوقف کنید. 5. 8 سندرم لیز تومور سندرم لیز تومور به ندرت با IMBRUVICA گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. خطر اولیه (به عنوان مثال، بار بالای تومور) را ارزیابی کنید و اقدامات احتیاطی مناسب را انجام دهید. بیماران را از نزدیک تحت نظر بگیرید و در صورت لزوم درمان کنید. 5. 9 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته های موجود در حیوانات، IMBRUVICA می تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به یک زن باردار شود. تجویز ایبروتینیب به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره ارگانوژنز باعث ایجاد سمیت جنینی-جنی از جمله ناهنجاری‌هایی در مواجهه‌ها شد که 3 تا 20 برابر بیشتر از موارد گزارش شده در بیماران مبتلا به بدخیمی‌های خونی بود. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با IMBRUVICA و به مدت 1 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: خونریزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] عفونت‌ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] آریتمی‌های قلبی، نارسایی قلبی، و مرگ ناگهانی [نگاه کنید به هشدارها و احتیاط‌ها (5.3)] فشار خون بالا (5.4) [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] بدخیمی های اولیه دوم [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] سمیت کبدی، از جمله DILI [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] سندرم لیز تومور [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] شایع‌ترین عوارض جانبی (بیش از 30%) در بیماران مبتلا به بدخیمی‌های سلول B عبارتند از ترومبوسیتوپنی، اسهال، خستگی، درد عضلانی-اسکلتی، تهوع، تهوع، و تهوع 6). شایع ترین (20٪) عوارض جانبی در بیماران بزرگسال یا کودکان مبتلا به cGVHD عبارتند از: خستگی، کم خونی، کبودی، اسهال، ترومبوسیتوپنی، درد عضلانی-اسکلتی، تب، اسپاسم عضلانی، استوماتیت، خونریزی، تهوع، درد شکم، و سردرد (6). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با AbbVie با شماره 1-800-633-9110 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متغیر انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. مگر اینکه غیر از این مشخص شده باشد، جمعیت ایمنی تلفیقی که در هشدارها و اقدامات احتیاطی توضیح داده شده است، قرار گرفتن در معرض IMBRUVICA را در 6 کارآزمایی منعکس می کند. IMBRUVICA به عنوان یک دارو با 420 میلی گرم خوراکی یک بار در روز (475 بیمار)، به عنوان یک دارو با 560 میلی گرم خوراکی یک بار در روز [1.3 برابر دوز توصیه شده بزرگسالان (174 بیمار)] و در ترکیب با سایر داروها با 420 میلی گرم خوراکی یک بار در روز (827 بیمار) در بیماران مبتلا به بدخیمی های سلول B تجویز شد. در این جمعیت ایمنی تلفیقی از 1476 بیمار، 87 درصد به مدت 6 ماه یا بیشتر و 68 درصد بیش از یک سال در معرض قرار گرفتند. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 30%) ترومبوسیتوپنی، اسهال، خستگی، درد اسکلتی عضلانی، نوتروپنی، بثورات پوستی، کم خونی، کبودی و تهوع بود. بخش‌های فرعی خاصی در هشدارها و احتیاط‌ها شامل بیمارانی می‌شود که IMBRUVICA را در رژیم‌های تک درمانی یا ترکیبی تایید نشده دریافت کرده‌اند. لوسمی لنفوسیتی مزمن/لنفوم لنفوسیتی کوچک داده های شرح داده شده در زیر نشان دهنده قرار گرفتن در معرض IMBRUVICA در یک کارآزمایی بالینی برچسب باز تک بازویی (مطالعه 1102) و پنج کارآزمایی بالینی تصادفی شده کنترل شده (RESONATE، RESONATE-2، HELIOS، iLLUMINATELL، ELLUMINATELL، و ILLUMINATELL) است. (تعداد 2016 نفر در مجموع، شامل 1133 نفر بیمار در معرض IMBRUVICA). به طور کلی، بیماران با کلیرانس کراتینین (CLcr) ≤ 30 میلی لیتر در دقیقه، AST یا ALT ≥ 2.5 x ULN، یا بیلی روبین کل ≥ 1.5 x ULN (مگر اینکه منشا غیر کبدی داشته باشند) از این کارآزمایی ها حذف شدند. در مطالعه E1912، بیماران با AST یا ALT > 3 x ULN یا بیلی روبین تام > 2.5 x ULN حذف شدند. مطالعه 1102 شامل 51 بیمار مبتلا به CLL/SLL بود که قبلاً درمان شده بودند. RESONATE شامل 386 بیمار تصادفی شده با CLL یا SLL بود که قبلاً درمان شده بودند و IMBRUVICA یا ofatumumab را دریافت کردند. RESONATE-2 شامل 267 بیمار تصادفی‌سازی‌شده با CLL یا SLL بدون درمان که 65 سال یا بیشتر بودند و داروی IMBRUVICA یا کلرامبوسیل را دریافت کردند. HELIOS شامل 574 بیمار تصادفی شده با CLL یا SLL بود که قبلاً درمان شده بودند که IMBRUVICA را در ترکیب با BR یا دارونما در ترکیب با BR دریافت کردند. iLLUMINATE شامل 228 بیمار تصادفی‌سازی‌شده با CLL/SLL ساده‌ای بود که 65 سال یا مسن‌تر یا با شرایط پزشکی همزیستی داشتند و IMBRUVICA را در ترکیب با obinutuzumab یا chlorambucil در ترکیب با obinutuzumab دریافت کردند. E1912 شامل 510 بیمار مبتلا به CLL/SLL که قبلاً درمان نشده بودند که 70 سال یا کمتر بودند و IMBRUVICA را همراه با ریتوکسیماب دریافت کردند یا فلودارابین، سیکلوفسفامید و ریتوکسیماب (FCR) دریافت کردند. شایع‌ترین عوارض جانبی در بیماران مبتلا به CLL/SLL که IMBRUVICA دریافت می‌کردند (≥ 30%) ترومبوسیتوپنی، اسهال، خستگی، درد اسکلتی عضلانی، نوتروپنی، بثورات پوستی، کم خونی، کبودی و تهوع بود. 4 تا 10 درصد از بیماران مبتلا به CLL/SLL که IMBRUVICA دریافت می کردند به دلیل عوارض جانبی درمان را قطع کردند. اینها شامل پنومونی، خونریزی، فیبریلاسیون دهلیزی، نوتروپنی، آرترالژی، بثورات پوستی و ترومبوسیتوپنی بود. عوارض جانبی منجر به کاهش دوز در حدود 9٪ از بیماران رخ داده است. مطالعه 1102 واکنش‌های جانبی و ناهنجاری‌های آزمایشگاهی ناشی از مطالعه 1102 (N=51) با استفاده از تک داروی IMBRUVICA 420 میلی‌گرم روزانه در بیماران مبتلا به CLL/SLL که قبلاً تحت درمان قرار گرفته‌اند که با نرخ ≥ 10% با میانگین طول مدت درمان 15.6 ماه رخ می‌دهد، در جدول 6 و T ارائه شده است. جدول 5: عوارض غیرهماتولوژیک در ≥ 10% از بیماران مبتلا به CLL/SLL (N=51) در مطالعه 1102 واکنش نامطلوب سیستم بدن همه درجات (%) درجه 3 یا بالاتر (%) اختلالات گوارشی اسهال یبوست تهوع تهوع استوماتیت استفراغ 220 درد شکم 18 14 12 4 2 2 0 2 0 0 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی کبودی راش پتشی 51 25 16 2 0 0 عفونت ها و آلودگی ها عفونت دستگاه تنفسی فوقانی سینوزیت عفونت پوست ذات الریه عفونت دستگاه ادراری 47 22 16 12 12 2 6 6 10 2 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی تب پیرکسی ادم محیطی آستنیا لرز 33 24 22 14 12 12 2 6 6 0 درد عضلانی اسکلتی آرترالژی اسپاسم عضلانی 25 24 18 6 0 2 تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن اختلالات سرفه درد اوروفارنکس تنگی نفس 22 14 12 0 0 0 اختلالات سیستم عصبی سرگیجه سردرد 20 18 0 2 اختلالات عروقی فشار خون بالا 16 8 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 16 2 نئوپلاسم های بدخیم، بدخیم 2، بدخیم 2. † مرگ یک بیمار به دلیل سارکوم هیستیوسیتیک. جدول 6: درمان اورژانس* ناهنجاری های آزمایشگاهی هماتولوژیک در بیماران مبتلا به CLL/SLL (51=N) در مطالعه 1102 درصد بیماران (51=N) همه نمرات (%) درجه 3 یا 4 (%) پلاکت ها کاهش یافت 69 12 نوتروفیل ها کاهش یافت 53 *26 کاهش یافته هموگلوبین I4W30 در آزمایشگاه معیارها و واکنش های نامطلوب ترومبوسیتوپنی درجه 4 (8٪) و نوتروپنی (12٪) در درمان اضطراری در بیماران رخ داد. RESONATE واکنش های جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی شرح داده شده در زیر در جدول 7 و جدول 8 منعکس کننده مواجهه با IMBRUVICA با مدت متوسط ​​8.6 ماه و قرار گرفتن در معرض اوتوموماب با میانگین 5.3 ماه در RESONATE در بیماران مبتلا به CLL/SLL قبلاً درمان شده است. جدول 7: عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 10٪ از بیماران در بازوی تحت درمان با IMBRUVICA در بیماران مبتلا به CLL/SLL در سیستم بدن RESONATE واکنش نامطلوب IMBRUVICA (N = 195) Ofatumumab (N = 191) همه درجات (%) درجه 3 یا بالاتر (%) درجه 3 یا بالاتر (%) درجه 3 در آزمون بالا (%) اسهال 48 4 18 2 تهوع 26 2 18 0 استوماتیت* 17 1 6 1 یبوست 15 0 9 0 استفراغ 14 0 6 1 اسکلتی عضلانی و اختلالات بافت همبند درد اسکلتی عضلانی* 28 2 18 1 آرترالژی 17 1 7 0 اسپاسم عضلانی 13 0 8 0 اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی راش* 24 3 13 0 پتشی 14 0 1 0 کبودی * 12 اختلالات عمومی 2 0 اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی 15 2 † اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 19 0 23 1 تنگی نفس 12 2 10 1 عفونت و هجوم دستگاه تنفسی فوقانی عفونت دستگاه 16 1 11 2 † ذات الریه* 15 12 † 13 10 † سینوزیت* 11 1 6 0 عفونت ادراری 10 4 5 1 اختلالات سیستم عصبی سردرد 14 1 6 0 1 سرگیجه و سرگیجه 51 عوارض کوفتگی 11 0 3 0 اختلالات چشمی بینایی تار 10 0 3 0 سیستم بدن و شرایط ADR فردی به ترتیب فرکانس نزولی در بازوی IMBRUVICA مرتب شده اند. * شامل چند اصطلاح ADR است. † شامل 3 رویداد پنومونی با پیامد کشنده در هر بازو، و 1 رویداد تب و عفونت دستگاه تنفسی فوقانی با پیامد کشنده در بازوی اواتوموماب. جدول 8: درمان - ناهنجاری های آزمایشگاهی هماتولوژیک اورژانس در بیماران مبتلا به CLL/SLL در RESONATE IMBRUVICA (N=195) Ofatumumab (N=191) همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) نوتروفیل ها کاهش یافت 574 5552 10 هموگلوبین کاهش یافت 36 0 21 0 ترومبوسیتوپنی درجه 4 فوریتی درمان (2٪ در بازوی IMBRUVICA در مقابل 3٪ در بازوی اواتوموماب) و نوتروپنی (8٪ در بازوی IMBRUVICA در مقابل 8٪ در بازوی اواتوموماب) در بیماران رخ داد. RESONATE-2 واکنش های جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی شرح داده شده در زیر در جدول 9 و جدول 10 منعکس کننده قرار گرفتن در معرض IMBRUVICA با مدت متوسط ​​17.4 ماه است. متوسط ​​مواجهه با کلرامبوسیل در RESONATE-2 7.1 ماه بود. جدول 9: عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 10٪ از بیماران در بازوی تحت درمان با IMBRUVICA در بیماران مبتلا به CLL/SLL در سیستم بدن RESONATE-2 واکنش نامطلوب IMBRUVICA (N = 135) کلرامبوسیل (N = 132) همه درجات (٪) درجه 3 یا بالاتر (٪) درجه 3 یا بالاتر (درجه بالا (٪) در درجه 3 اختلالات تست اسهال 42 4 17 0 تهوع 22 1 39 1 یبوست 16 1 16 0 استوماتیت* 14 1 4 1 استفراغ 13 0 20 1 درد شکم 13 3 11 1 سوء هاضمه 11 0 2 0 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند درد اسکلتی عضلانی* 36 4 20 0 آرترالژی 16 1 7 1 اسپاسم عضلانی 11 0 5 0 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی 30 در هر 19 19 پیرکسی 17 0 14 2 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 22 0 15 0 تنگی نفس 10 1 10 0 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی راش* 21 4 12 2 کبودی* 19 0 7 0 اختلالات چشمی خشکی چشم 17 0 5 0 اشک ریزش افزایش یافته 13 0 6 0 بینایی تاری 13 0 8 0 حدت بینایی کاهش می یابد 11 0 2 0 عفونت ها و هجوم ها 2 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 21*21 عفونت پوستی 171 پنومونی* 14 8 7 4 عفونت های ادراری 10 1 8 1 اختلالات عروقی فشار خون بالا* 14 4 1 0 اختلالات سیستم عصبی سردرد 12 1 10 2 سرگیجه 11 0 12 1 بررسی ها وزن کاهش یافت 10 0 12 0 افراد دارای رویدادهای متعدد برای یک ترم ADR معین فقط یک بار برای هر ترم ADR شمارش می شوند. سیستم بدن و اصطلاحات ADR منفرد به ترتیب فرکانس نزولی در بازوی IMBRUVICA مرتب شده‌اند. * شامل چند اصطلاح ADR است. جدول 10: درمان - ناهنجاری های آزمایشگاهی هماتولوژیک اورژانس در بیماران مبتلا به CLL/SLL در RESONATE-2 IMBRUVICA (N=135) کلرامبوسیل (N=132) همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) نوتروفیل ها کاهش 5318 کاهش 5 47 7 58 14 هموگلوبین کاهش یافته 36 0 39 2 ترومبوسیتوپنی درجه 4 فوریتی درمان (1٪ در بازوی IMBRUVICA در مقابل 3٪ در بازوی کلرامبوسیل) و نوتروپنی (11٪ در بازوی IMBRUVICA در مقابل 12٪ در بازوی کلرامبوسیل) در بیماران رخ داد. HELIOS واکنش های جانبی شرح داده شده در زیر در جدول 11 منعکس کننده مواجهه با IMBRUVICA + BR با مدت متوسط ​​14.7 ماه و قرار گرفتن در معرض دارونما + BR با میانگین 12.8 ماه در HELIOS در بیماران مبتلا به CLL/SLL قبلاً درمان شده است. جدول 11: عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 10٪ از بیماران و ≥ 2٪ بیشتر در بازوی IMBRUVICA در بیماران مبتلا به CLL/SLL در واکنش نامطلوب سیستم بدن HELIOS IMBRUVICA + BR (N = 287) دارونما + BR (N = 287) همه درجات (287٪) همه درجه ها (درجه 3 یا بالاتر) (%) اختلالات خونی و سیستم لنفاوی نوتروپنی* 66 61 60 56 † ترومبوسیتوپنی* 34 16 26 16 اختلالات گوارشی اسهال 36 2 23 1 درد شکم 12 1 8 <1 اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی راش* 32 4 25 1 کبودی * 20 <1 8 <1 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند درد اسکلتی عضلانی* 29 2 20 0 اختلالات عمومی 1 اسپاسم عضلانی 51 4 22 2 اختلالات عروقی خونریزی* 19 2 † 9 1 فشار خون بالا* 11 5 5 2 عفونت ها و آلودگی ها برونشیت 13 2 10 3 عفونت پوست* 10 3 6 2 اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه هیپراوریسمی 10 2 6 0 سیستم بدن و اصطلاحات ADR فردی به ترتیب فرکانس نزولی در بازوی IMBRUVICA طبقه بندی شده اند. * شامل چند اصطلاح ADR است. <1 برای فرکانس بالای 0 و کمتر از 0.5٪ استفاده می شود. † شامل 2 رویداد خونریزی با نتیجه کشنده در بازوی IMBRUVICA و 1 رویداد نوتروپنی با نتیجه کشنده در بازوی دارونما + BR. فیبریلاسیون دهلیزی با هر درجه ای در 7 درصد از بیماران تحت درمان با IMBRUVICA + BR و 2 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما + BR رخ داده است. فراوانی فیبریلاسیون دهلیزی درجه 3 و 4 در بیماران تحت درمان با IMBRUVICA + BR 3٪ و در بیماران تحت درمان با دارونما + BR 1٪ بود. iLLUMINATE عوارض جانبی شرح داده شده در زیر در جدول 12 منعکس کننده مواجهه با IMBRUVICA + obinutuzumab با مدت متوسط ​​29.3 ماه و قرار گرفتن در معرض کلرامبوسیل + obinutuzumab با میانگین 5.1 ماه در iLLUMINATE در بیماران مبتلا به CLL/SLL قبلاً درمان نشده است. جدول 12: عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 10٪ از بیماران در بازوی IMBRUVICA در بیماران مبتلا به CLL/SLL در سیستم بدن iLLUMINATE واکنش نامطلوب IMBRUVICA + Obinutuzumab (N = 113) کلرامبوسیل + Obinutuzumab (N = 115٪) درجه همه درجه (3 یا بالاتر) (%) اختلالات خونی و سیستم لنفاوی نوتروپنی* 48 39 64 48 ترومبوسیتوپنی* 36 19 28 11 کم خونی 17 4 25 8 پوست و اختلالات بافت زیر جلدی راش* 36 3 11 0 کبودی* 32 3 3 0 اختلالات گوارشی اسهال 34 3 10 0 یبوست 16 0 12 1 تهوع 12 0 30 0 3 دردهای اسکلتی- عضلانی و بافت همبند 3 دردهای عضلانی 3 عضلانی آرترالژی 22 1 10 0 اسپاسم عضلانی 13 0 6 0 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 27 1 12 0 آسیب، مسمومیت و عوارض عملی انفوزیون واکنش مربوطه 25 2 58 8 اختلالات عروقی خونریزی* 25 1 9 0 فشار خون بالا* 17 4 4 3 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز پیرکسی 19 2 26 1 خستگی 18 0 17 2 ادم محیطی 12 0 عفونت 12 عفونت 799 4 † عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 14 1 6 0 عفونت پوست* 13 1 3 0 عفونت ادراری 12 3 7 1 نازوفارنژیت 12 0 3 0 ورم ملتحمه 11 0 2 0 اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه هیپراوریسمی 13 1 0 0 اختلالات قلبی فیبریلاسیون دهلیزی 12 5 0 0 اختلالات روانپزشکی بی خوابی 12 0 4 0 سیستم بدن و شرایط ADR فردی به ترتیب فرکانس نزولی در بازوی IMBRUVICA طبقه بندی شده اند. * شامل چند اصطلاح ADR است. † شامل یک رویداد با نتیجه کشنده است. E1912 واکنش های جانبی شرح داده شده در زیر در جدول 13 منعکس کننده قرار گرفتن در معرض IMBRUVICA + rituximab با مدت متوسط ​​34.3 ماه و قرار گرفتن در معرض FCR با میانگین 4.7 ماه در E1912 در بیماران مبتلا به CLL/SLL قبلاً درمان نشده و 70 سال یا کمتر است. جدول 13: عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 15٪ از بیماران در بازوی IMBRUVICA در بیماران مبتلا به CLL/SLL در سیستم بدن E1912 واکنش نامطلوب IMBRUVICA + Rituximab (N = 352) فلودارابین + سیکلوفسفامید + ریتوکسیماب (N = 158) درجه 3 یا بالاتر (N = 158) همه درجه ها یا بالاتر (%) اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی 80 2 78 3 ادم محیطی 28 1 17 0 پیرکسی 27 1 27 1 درد 23 2 8 0 اختلالات اسکلتی-عضلانی و بافت همبند درد اسکلتی عضلانی* 61 5 35 2 آرترالژی 41 5 10 1 اختلالات گوارشی اسهال 53 4 27 1 تهوع 40 1 11*6421 19 2 10 1 استفراغ 18 2 28 0 یبوست 17 0 32 0 اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی راش* 49 4 29 5 کبودی* 36 1 4 1 اختلالات عروقی فشار خون بالا* 42 19 22 6 خونريزي* 31 2 8 1 اختلالات سيستم عصبي سردرد 40 1 27 1 سرگيجه 21 1 13 1 نوروپاتي محيطي* 19 1 13 1 اختلالات تنفسي، قفسه سينه و مدياستن سرفه 32 0 25 25 12 0 عفونت و عفونت هاي UH مجاری تنفسی 29 1 19 2 عفونت عفونت پوستی* 16 1 3 1 اختلالات متابولیسم و تغذیه هیپراوریسمی 19 1 4 0 کاهش اشتها 15 0 20 1 روانپزشکی اختلالات بی خوابی 16 1 19 1 سیستم بدن و شرایط ADR فردی به ترتیب فرکانس نزولی در بازوی IMBRUVICA مرتب شده اند. * شامل چند اصطلاح ADR است. جدول 14: انتخاب ناهنجاری های آزمایشگاهی (≥ 15% هر درجه)، جدید یا بدتر شدن از پایه در بیماران دریافت کننده IMBRUVICA (E1912) IMBRUVICA + Rituximab (N=352) فلودارابین + سیکلوفسفامید + ریتوکسیماب (N = 158) درجه 3 یا 4 درصد (N = 4) 4 (%) ناهنجاری های هماتولوژیک نوتروفیل ها کاهش پلاکت ها کاهش هموگلوبین کاهش یافت 53 43 26 30 7 0 70 69 51 44 25 2 شیمی اختلالات کراتینین افزایش بیلی روبین افزایش AST افزایش یافت 38 30 25 1 2 3 17 15 23 1 0 <1 بر اساس اندازه گیری های آزمایشگاهی بر اساس معیارهای IWCLL. ماکروگلوبولینمی والدنستروم داده‌های شرح داده‌شده در زیر نشان‌دهنده قرار گرفتن در معرض IMBRUVICA در دو کارآزمایی بالینی تک‌بازویی (مطالعه 1118 و بازوی تک‌درمانی INNOVATE) و یک کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده (INNOVATE)، شامل 169 بیمار مبتلا به WM در معرض IMBRUVICA است. مطالعه 1118 شامل 63 بیمار مبتلا به WM قبلاً درمان شده بود که داروی منفرد IMBRUVICA دریافت کردند. INNOVATE شامل 150 بیمار با WM ساده یا تحت درمان قبلی بود که IMBRUVICA یا دارونما را همراه با ریتوکسیماب دریافت کردند. بازوی تک درمانی INNOVATE شامل 31 بیمار مبتلا به WM قبلاً درمان شده بود که IMBRUVICA را پس از شکست درمان قبلی حاوی ریتوکسیماب دریافت کردند. شایع ترین واکنش های جانبی در مطالعات 1118 و INNOVATE (≥ 20%) نوتروپنی، اسهال، کبودی، ترومبوسیتوپنی، خونریزی، درد اسکلتی- عضلانی، بثورات پوستی و تهوع بود. پنج درصد از بیمارانی که IMBRUVICA را در مطالعات 1118 و INNOVATE دریافت کردند، درمان را به دلیل عوارض جانبی قطع کردند. شایع ترین واکنش جانبی که منجر به قطع شد فیبریلاسیون دهلیزی بود. عوارض جانبی منجر به کاهش دوز در 14٪ از بیماران رخ داد. مطالعه 1118 و بازوی مونوتراپی INNOVATE واکنش های نامطلوب و ناهنجاری های آزمایشگاهی شرح داده شده در زیر در جدول 15 و جدول 16 منعکس کننده قرار گرفتن در معرض IMBRUVICA با مدت متوسط ​​11.7 ماه در مطالعه 1118 و 33 ماه در بازوی تک درمانی INNOVATE است. جدول 15: عوارض غیرهماتولوژیک در ≥ 10٪ در بیماران مبتلا به WM در مطالعه 1118 و بازوی تک درمانی INNOVATE (N = 94) واکنش نامطلوب سیستم بدن همه درجات (%) درجه 3 یا بالاتر (%) اختلالات گوارشی اسهال تهوع گالوانیزه 2 استروژی 3 بیماری 15 12 12 2 0 0 1 0 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی کبودی* راش* 28 21 1 1 اختلالات عروقی خونریزی* پرفشاری خون* 28 14 0 4 اختلالات عمومی و شرایط اداری خستگی پیرکسی 18 12 2 2 اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند درد اسکلتی عضلانی* اسپاسم عضلانی 21 19 0 0 عفونت ها و هجوم ها عفونت دستگاه تنفسی فوقانی*19 عفونت سینیونوس 19* 16 13 0 3 0 5 اختلالات سیستم عصبی سردرد سرگیجه 14 13 0 0 تنفسی، اختلالات قفسه سینه و مدیاستن سرفه 13 0 سیستم بدن و اصطلاحات ترجیحی ADR فردی به ترتیب فرکانس نزولی مرتب شده اند. * شامل چند اصطلاح ADR است. جدول 16: درمان - ناهنجاری های آزمایشگاهی هماتولوژی اورژانس در بیماران مبتلا به WM در مطالعه 1118 و بازوی تک درمانی INNOVATE (N=94) درصد بیماران (N=94) همه نمرات (%) درجه 3 یا 4 (%) پلاکت ها کاهش یافته 38 11 نوتروفیل کاهش 4moglobin 216 کاهش یافته است. ترومبوسیتوپنی درجه 4 (4٪) و نوتروپنی (7٪) در درمان اضطراری در بیماران رخ داد. INNOVATE واکنش های نامطلوب شرح داده شده در زیر در جدول 17 منعکس کننده قرار گرفتن در معرض IMBRUVICA + R با مدت متوسط ​​25.8 ماه و قرار گرفتن در معرض دارونما + R با مدت زمان متوسط ​​15.5 ماه در بیمارانی است که بدون درمان یا قبلاً تحت درمان WM در INNOVATE قرار گرفته اند. جدول 17: عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 10٪ از بیماران و ≥ 2٪ بیشتر در بازوی IMBRUVICA در بیماران مبتلا به WM در سیستم بدن INNOVATE واکنش نامطلوب IMBRUVICA + R (N=75) دارونما + R (N=75) همه درجات (٪) (٪) درجه 3 یا بالاتر (٪) درجه 3 یا بالاتر (%) اختلالات بافت زیر جلدی کبودی* 37 1 5 0 راش* 24 1 11 0 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند اسکلتی عضلانی درد. سوء هاضمه 16 0 1 0 یبوست 13 1 11 1 عفونت ها و عفونت ها پنومونی* 19 13 5 3 عفونت پوستی* 17 3 3 0 عفونت ادراری 13 0 0 0 برونشیت 12 3 7 0 آنفولانزا 01 عفونت دستگاه تنفسی 11 0 7 0 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز ادم محیطی 17 0 12 1 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 17 0 11 0 اختلالات خونی و سیستم لنفاوی نوتروپنی * 16 12 11 فیزیولوژیکی A315 Care اختلالات سیستم عصبی سرگیجه 11 0 7 0 اختلالات روانپزشکی بی خوابی 11 0 4 0 متابولیسم و تغذیه اختلالات هیپوکالمی 11 0 1 1 سیستم بدن و اصطلاحات ترجیحی ADR فردی به ترتیب فرکانس نزولی مرتب شده اند. * شامل چند اصطلاح ADR است. † شامل یک رویداد با نتیجه کشنده است. واکنش های مربوط به انفوزیون درجه 3 یا 4 در 1 درصد از بیماران تحت درمان با IR مشاهده شد. پیوند مزمن در مقابل مطالعه بیماری میزبان 1129 داده‌های شرح داده شده در زیر نشان‌دهنده قرار گرفتن در معرض IMBRUVICA در یک کارآزمایی بالینی برچسب باز (مطالعه 1129) است که شامل 42 بیمار مبتلا به cGVHD پس از شکست در درمان خط اول کورتیکواستروئید و نیاز به درمان اضافی بود [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. شایع ترین واکنش های جانبی در مطالعه 1129 (≥ 20%) خستگی، کبودی، اسهال، ترومبوسیتوپنی، استوماتیت، اسپاسم عضلانی، تهوع، خونریزی، کم خونی و ذات الریه بود. فیبریلاسیون دهلیزی در یک بیمار (2%) رخ داد که درجه 3 بود. بیست و چهار درصد از بیماران دریافت کننده IMBRUVICA در مطالعه 1129 درمان را به دلیل واکنش های جانبی قطع کردند. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع شد، خستگی و ذات الریه بود. عوارض جانبی منجر به کاهش دوز در 26٪ از بیماران رخ داد. واکنش های جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی شرح داده شده در زیر در جدول 18 و جدول 19 منعکس کننده قرار گرفتن در معرض IMBRUVICA با مدت زمان متوسط ​​4.4 ماه در مطالعه 1129 است. جدول 18: عوارض جانبی غیرهماتولوژیک در ≥ 10٪ از بیماران بزرگسال مبتلا به cGVHD در مطالعه 1129 (N=42) واکنش نامطلوب سیستم بدن همه درجات (%) درجه 3 یا بالاتر (%) اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی پیرکسی ادم محیطی 520 1712 بافت برش بافتی فرعی کبودی* راش* 40 12 0 0 اختلالات گوارشی اسهال استوماتیت* تهوع یبوست 36 29 26 12 10 2 0 0 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند اسپاسم عضلانی درد اسکلتی عضلانی* 29 14 2 5 اختلالات عروقی خونریزی* 26 0 عفونت ها و آلودگی ها پنومونی* عفونت دستگاه تنفسی فوقانی سپسیس* 210v1019 سیستم N101 اختلالات سردرد 17 5 آسیب، مسمومیت و عوارض عملی پاییز 17 0 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه تنگی نفس 14 12 0 2 اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه هیپوکالمی 12 7 کلاس اندام سیستم و اصطلاحات ترجیحی فردی ADR به ترتیب فرکانس نزولی مرتب شده اند. * شامل چند اصطلاح ADR است. † شامل 2 رویداد با نتیجه کشنده. جدول 19: درمان - ناهنجاری های آزمایشگاهی هماتولوژیک اورژانس در بیماران بزرگسال مبتلا به cGVHD در مطالعه 1129 (N=42) درصد بیماران (N=42) همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) پلاکت ها کاهش یافت 33 0 نوتروفیل ها کاهش یافت 10 10 درجه هموگلوبین کاهش یافت نوتروپنی در 2 درصد بیماران رخ داد. iMAGINE ایمنی IMBRUVICA در مطالعه iMAGINE مورد ارزیابی قرار گرفت که شامل 47 بیمار کودکان و بزرگسالان جوان 1 سال تا کمتر از 22 سال مبتلا به cGVHD پس از شکست یک یا چند خط درمان سیستمیک بود. بیماران 12 ساله و بالاتر با IMBRUVICA 420 میلی گرم خوراکی یک بار در روز و بیماران 1 سال تا کمتر از 12 سال با IMBRUVICA 240 mg/m2 خوراکی یک بار در روز تحت درمان قرار گرفتند [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض IMBRUVICA 7.1 ماه (محدوده 0.2 تا 25.9 ماه) بود. عوارض جانبی جدی در 64 درصد از بیمارانی که IMBRUVICA دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی جدی در بیش از دو بیمار شامل پنومونی، تب، سپسیس و استوماتیت بود. عوارض جانبی کشنده در دو بیمار که IMBRUVICA دریافت کردند، از جمله سپسیس و سندرم دیسترس تنفسی حاد (ARDS) رخ داد. قطع دائم IMBRUVICA به دلیل یک واکنش جانبی در 23٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع دائمی در حداقل دو بیمار شد شامل خونریزی بود. کاهش دوز IMBRUVICA به دلیل یک واکنش جانبی در 19٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به کاهش دوز در حداقل دو بیمار داشت شامل استوماتیت بود. شایع ترین (20٪) عوارض جانبی، از جمله ناهنجاری های آزمایشگاهی، کم خونی، درد اسکلتی عضلانی، تب، اسهال، ذات الریه، درد شکم، استوماتیت، ترومبوسیتوپنی و سردرد بود. جدول 20 واکنش های نامطلوب در iMAGINE را خلاصه می کند. جدول 20: عوارض جانبی (≥ 10%) در بیمارانی که قبلاً cGVHD تحت درمان قرار گرفته بودند و IMBRUVICA را در iMAGINE IMBRUVICA دریافت کردند (47=N) واکنش نامطلوب سیستم بدن همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز پیرکسی 30 اختلالات دردهای عضلانی عضلانی و عضلانی پیوندی 30 2 استئونکروز 11 9 اختلالات گوارشی اسهال 28 2 درد شکم* 23 4 استوماتیت* 23 9 استفراغ 19 2 تهوع 19 4 عفونت و هجوم ذات الریه* 23 13 عفونت پوستی* 17 4 سپسیس* 11 9 † اختلالات سیستم عصبی سردرد 21 2 اختلالات پوستی و راشیت زیر جلدی 3*019 پتشی 13 0 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 19 2 اختلالات عروقی خونریزی* 17 0 فشار خون بالا* 11 4 اختلالات خونی و سیستم لنفاوی هیپوکالمی 15 6 هیپوگاماگلوبولینمی* 11 0 اختلالات قلبی تاکی کاردی سینوسی 11 0 بررسی ها آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافته 11 2 کلاس اندام سیستم و اصطلاحات ترجیحی ADR فردی به ترتیب فرکانس نزولی مرتب شده اند. * شامل چند اصطلاح ADR است. † شامل 1 نتیجه کشنده است. جدول 21 ناهنجاری های آزمایشگاهی را در iMAGINE خلاصه می کند. جدول 21: ناهنجاری های آزمایشگاهی هماتولوژیک را انتخاب کنید (≥ 10%) که از ابتدا در بیماران مبتلا به cGVHD تحت درمان قبلی که IMBRUVICA را در iMAGINE IMBRUVICA دریافت کردند (47=N) همه نمرات (%) درجه 3 یا 4 (%) که هموگلوبین 14 کاهش یافت 49 پلاکت کاهش یافت 13 6 نوتروپنی درجه 4 اورژانسی در درمان در 3 درصد بیماران رخ داد. عوارض جانبی مهم دیگر رویدادهای قلبی عروقی داده‌های مربوط به رویدادهای قلبی عروقی بر اساس کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده با IMBRUVICA است (n=2115؛ میانگین مدت درمان 19.1 ماه برای 1157 بیمار تحت درمان با IMBRUVICA و 5.3 ماه برای 958 بیمار در بازوی کنترل). بروز تاکی آریتمی بطنی (اکستراسیستول بطنی، آریتمی بطنی، فیبریلاسیون بطنی، فلوتر بطنی، و تاکی کاردی بطنی) با هر درجه 1.0% در مقابل 0.4% و درجه 3 یا بیشتر در بیماران IMB در مقایسه با بیماران تحت درمان با IRUVI 0.3% بود. بازو بروز فیبریلاسیون دهلیزی و فلوتر دهلیزی با هر درجه ای 8.4٪ در مقابل 1.6٪ و برای درجه 3 یا بیشتر 4.0٪ در مقابل 0.5٪ در بیماران تحت درمان با IMBRUVICA در مقایسه با بیماران در بازوی کنترل بود. علاوه بر این، بروز نارسایی قلبی با هر درجه ای 1.7٪ در مقابل 0.5٪ و برای درجه 3 یا بالاتر 1.2٪ در مقابل 0.3٪ در بیماران تحت درمان با IMBRUVICA در مقایسه با بیماران در بازوی کنترل بود. بروز حوادث عروق مغزی ایسکمیک (حوادث عروقی مغزی، سکته مغزی ایسکمیک، ایسکمی مغزی و حمله ایسکمیک گذرا) با هر درجه ای 1% در مقابل 0.4% و درجه 3 یا بیشتر 0.5% در مقابل 0.2% در بیماران تحت درمان با IMBRUVICA در مقایسه با بیماران گروه کنترل بود. اسهال در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده (n=2115; میانگین طول مدت درمان 19.1 ماه برای 1157 بیمار تحت درمان با IMBRUVICA و 5.3 ماه برای 958 بیمار در بازوی کنترل)، اسهال با هر درجه ای در نرخ 43٪ از بیماران تحت درمان با IMBRUVICA در مقایسه با 19٪ از بیماران در بازوی کنترل رخ داده است. اسهال درجه 3 به ترتیب در 3٪ در مقابل 1٪ از بیماران تحت درمان با IMBRUVICA در مقایسه با گروه کنترل رخ داد. کمتر از 1٪ (0.3٪) از افراد، IMBRUVICA را به دلیل اسهال قطع کردند در مقایسه با 0٪ در گروه کنترل. بر اساس داده‌های 1605 نفر از این بیماران، زمان متوسط تا شروع اول 21 روز (محدوده 0 تا 708) در مقابل 46 روز (محدوده 0 تا 492) برای هر درجه اسهال و 117 روز (محدوده، 3 تا 414) در مقابل 194 روز (محدوده 321، 321) بود. بیماران تحت درمان با IMBRUVICA در مقایسه با گروه کنترل، به ترتیب. از بیمارانی که اسهال را گزارش کردند، 85% در مقابل 89% بهبودی کامل داشتند و 15% در مقابل 11% در بیماران تحت درمان با IMBRUVICA در مقایسه با بازوی کنترل بهبودی را در زمان آنالیز گزارش نکرده بودند. مدت زمان متوسط از شروع تا بهبود در افراد تحت درمان با IMBRUVICA 7 روز (محدوده، 1 تا 655) در مقابل 4 روز (محدوده، 1 تا 367) برای هر درجه اسهال و 7 روز (محدوده، 1 تا 78) در مقابل 19 روز (محدوده، 1 تا 53 مگابایت در مقایسه با درجه I-RUCA در درجه I-RUCA) بود. بازوی کنترل، به ترتیب. اختلال بینایی در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده (n=2115; میانگین طول مدت درمان 19.1 ماه برای 1157 بیمار تحت درمان با IMBRUVICA و 5.3 ماه برای 958 بیمار در بازوی کنترل)، تاری دید و کاهش حدت بینایی از هر درجه ای در 11٪ از بیماران تحت درمان با IMBRUVICA (9٪ درجه 1، 2٪ درجه 1، 2٪ درجه 2 یا بالاتر در مقایسه با درجه 5 در گروه شاهد) رخ داد. و < 1٪ درجه 2 و 3). بر اساس داده‌های 1605 نفر از این بیماران، زمان متوسط ​​تا اولین شروع به ترتیب 91 روز (محدوده 0 تا 617) در مقابل 100 روز (محدوده 2 تا 477) در بیماران تحت درمان با IMBRUVICA در مقایسه با بازوی کنترل بود. از بیمارانی که اختلالات بینایی را گزارش کردند، 60% در مقابل 71% وضوح کامل و 40% در مقابل 29% در بیماران تحت درمان با IMBRUVICA در مقایسه با بازوی کنترل، وضوح کامل را در زمان تجزیه و تحلیل گزارش نکرده بودند. میانگین زمان از شروع تا بهبود 37 روز (محدوده، 1 تا 457) در مقابل 26 روز (محدوده، 1 تا 721) در افراد تحت درمان با IMBRUVICA در مقایسه با …

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری کنید (8.2). نارسایی کبدی: از مصرف IMBRUVICA در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی خودداری کنید. در بیماران با اختلال خفیف یا متوسط، دوز IMBRUVICA را کاهش دهید (2.4، 8.6).

8.1 خلاصه خطر بارداری IMBRUVICA بر اساس یافته های مطالعات حیوانی می تواند باعث آسیب جنین شود. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از IMBRUVICA در زنان باردار وجود ندارد تا خطر ناهنجاری‌های مادرزادی و سقط جنین مرتبط با دارو را نشان دهد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز ایبروتینیب به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول دوره ارگانوژنز با قرار گرفتن در معرض 3 تا 20 برابر دوز بالینی 420 میلی‌گرم در روز باعث ایجاد سمیت جنینی از جمله ناهنجاری‌های ساختاری شد (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده های حیوانی Ibrutinib به صورت خوراکی در طول دوره اندام زایی در دوزهای 10، 40 و 80 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به موش های باردار تجویز شد. ایبروتینیب با دوز 80 میلی گرم بر کیلوگرم در روز با ناهنجاری های احشایی (قلب و عروق اصلی) و افزایش تحلیل و از دست دادن پس از لانه گزینی همراه بود. دوز 80 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش ها تقریباً 20 برابر مواجهه در بیماران مبتلا به CLL/SLL یا WM است که دوز 420 میلی گرم در روز تجویز می شود. ایبروتینیب در دوزهای mg/kg/day 40 یا بیشتر با کاهش وزن جنین همراه بود. دوز mg/kg/day 40 در موش‌ها تقریباً 8 برابر مواجهه (AUC) در بیمارانی است که دوز 420 میلی‌گرم در روز تجویز می‌شوند. ایبروتینیب همچنین به صورت خوراکی به خرگوش های باردار در طول دوره اندامزایی در دوزهای 5، 15 و 45 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. ایبروتینیب با دوز 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا بیشتر با تغییرات اسکلتی (استرنبرای ذوب شده) و ایبروتینیب با دوز 45 میلی گرم بر کیلوگرم در روز با افزایش جذب و از دست دادن پس از لانه گزینی همراه بود. دوز mg/kg/day 15 در خرگوش ها تقریباً 2.8 برابر مواجهه در بیماران مبتلا به CLL/SLL یا WM است که دوز 420 میلی گرم در روز تجویز می شود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود ایبروتینیب یا متابولیت های آن در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودک شیرده، به زنان توصیه کنید در طول درمان با ایمبروویکا و تا 1 هفته پس از آخرین دوز، از شیر مادر خودداری کنند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری IMBRUVICA می تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به زنان باردار شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری وضعیت حاملگی را در زنان دارای پتانسیل باروری قبل از شروع IMBRUVICA بررسی کنید. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با IMBRUVICA و به مدت 1 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مردان به مردان دارای شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با IMBRUVICA و به مدت 1 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند.

8.4 استفاده در کودکان GVHD مزمن ایمنی و اثربخشی IMBRUVICA برای درمان cGVHD پس از شکست یک یا چند خط درمان سیستمیک در بیماران کودکان 1 سال و بالاتر ثابت شده است. استفاده از IMBRUVICA برای این نشانه توسط شواهدی از iMAGINE پشتیبانی می شود، مطالعه ای که شامل بیماران اطفال یک ساله و بالاتر با cGVHD قبلاً درمان شده، شامل بیماران در گروه های سنی زیر بود: یک بیمار 1 ساله تا کمتر از 2 سال، 20 بیمار 2 ساله تا کمتر از 12 سال و 19 بیمار کمتر از 12 سال. داده‌های اثربخشی حمایتی اضافی از مطالعه 1129 در بزرگسالان ارائه شد [به واکنش‌های نامطلوب (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3)، و مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. دوز توصیه شده IMBRUVICA در بیماران 12 ساله و بالاتر مانند بزرگسالان است و دوز توصیه شده در بیماران 1 سال تا کمتر از 12 سال بر اساس سطح بدن (BSA) است [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. ایمنی و اثربخشی IMBRUVICA برای این اندیکاسیون در کودکان زیر 1 سال ثابت نشده است. لنفوم غیرهوچکین سلول B بالغ ایمنی و اثربخشی IMBRUVICA در ترکیب با شیمی‌ایمونوتراپی بررسی شد اما بر اساس یک مطالعه تصادفی برچسب باز (NCT02703272) در 35 بیمار، که شامل 26 بیمار کودک 5 تا کمتر از 17 سال با سلول‌های BH، که قبلاً تحت درمان با سلول‌های BH-Hodgkin بالغ بودند، مورد بررسی قرار نگرفت. مطالعه به دلیل بیهودگی متوقف شد. در جمعیت تصادفی شده، خونریزی عمده و قطع شیمی‌ایمونوتراپی به دلیل عوارض جانبی در گروه ایبروتینیب به همراه شیمی‌ایمونوتراپی در مقایسه با بازوی شیمی‌ایمونوتراپی به تنهایی بیشتر بود. CLL/SLL، CLL/SLL با حذف 17p، WM ایمنی و اثربخشی IMBRUVICA در بیماران اطفال در CLL/SLL، CLL/SLL با حذف 17p یا WM ثابت نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی از 992 بیمار در مطالعات بالینی IMBRUVICA برای بدخیمی های سلول B یا cGVHD، 62٪ ≥ 65 سال سن داشتند، در حالی که 22٪ سن ≥ 75 سال داشتند [به مطالعات بالینی مراجعه کنید (14.1، 14.2، 14). هیچ تفاوت کلی در اثربخشی بین بیماران جوان و مسن‌تر مشاهده نشد. کم خونی (همه درجات)، ذات الریه (درجه 3 یا بالاتر)، ترومبوسیتوپنی، فشار خون بالا، و فیبریلاسیون دهلیزی بیشتر در میان بیماران مسن تحت درمان با IMBRUVICA رخ می دهد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کبدی بیماران بزرگسال مبتلا به بدخیمی های سلول B از مصرف IMBRUVICA در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) خودداری کنید. ایمنی IMBRUVICA در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف تا شدید کبدی با معیارهای Child-Pugh ارزیابی نشده است. هنگام تجویز IMBRUVICA در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​(کلاس A و B Child-Pugh) دوز توصیه شده را کاهش دهید. بیماران را بیشتر از نظر عوارض جانبی IMBRUVICA تحت نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. بیماران مبتلا به cGVHD از مصرف IMBRUVICA در بیماران با سطح بیلی روبین تام > 3 x ULN خودداری کنند (مگر اینکه منشا غیر کبدی یا به دلیل سندرم گیلبرت باشد). هنگام تجویز IMBRUVICA در بیماران با سطح بیلی روبین تام > 1.5 تا 3 x ULN (مگر اینکه منشا غیر کبدی یا به دلیل سندرم گیلبرت باشد) دوز توصیه شده را کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

8.7 پلاسمافرزیس مدیریت هیپر ویسکوزیته در بیماران WM ممکن است شامل پلاسمافرزیس قبل و در طول درمان با IMBRUVICA باشد. تغییراتی در دوز IMBRUVICA لازم نیست.

12.1 مکانیسم اثر ایبروتینیب یک مهارکننده مولکول کوچک تیروزین کیناز بروتون (BTK) است. ایبروتینیب یک پیوند کووالانسی با باقی مانده سیستئین در محل فعال BTK ایجاد می کند که منجر به مهار فعالیت آنزیمی BTK می شود. BTK یک مولکول سیگنال دهنده گیرنده آنتی ژن سلول B (BCR) و مسیرهای گیرنده سیتوکین است. نقش BTK در سیگنال دهی از طریق گیرنده های سطح سلول B منجر به فعال شدن مسیرهای لازم برای قاچاق سلول B، کموتاکسی و چسبندگی می شود. مطالعات غیر بالینی نشان می‌دهد که ایبروتینیب از تکثیر و بقای سلول‌های B بدخیم در داخل بدن و همچنین مهاجرت سلولی و چسبندگی بستر در شرایط آزمایشگاهی جلوگیری می‌کند.

12.2 فارماکودینامیک در بیماران مبتلا به لنفوم سلول B راجعه > 90% اشغال محل فعال BTK در سلول های تک هسته ای خون محیطی تا 24 ساعت پس از دوزهای 2.5 mg/kg/day ایبروتینیب (≥ 175 mg/kg وزن متوسط ​​برای وزن 70 کیلوگرم در روز) مشاهده شد. در بیماران بالغ مبتلا به cGVHD، اشغال 93 درصد از محل فعال BTK در سلول های تک هسته ای خون محیطی در دوز توصیه شده ایبروتینیب مشاهده شد. میانگین اشغال BTK در بیماران اطفال از 95.1٪ تا 99.6٪ متغیر بود. تجمع پلاکتی در شرایط آزمایشگاهی ایبروتینیب با مقادیر IC50 در 4.6 میکرومولار (2026 نانوگرم در میلی‌لیتر)، 0.8 میکرومولار (352 نانوگرم در میلی‌لیتر) و 3 میکرومولار (1321 نانوگرم بر میلی‌لیتر) با اهداکنندگان سالم و اهداکنندگان خون، نمونه‌های خون دریافتی شدید از اهداکنندگان سالم و دریافت کننده نمونه‌های خونی شدید، از تجمع پلاکتی ناشی از کلاژن جلوگیری کرد. اختلال عملکرد، به ترتیب. ایبروتینیب برای ADP، اسید آراشیدونیک، ریستوستین و TRAP-6 مهار معنی‌داری از تجمع پلاکتی نشان نداد. الکتروفیزیولوژی قلب در یک دوز منفرد 4 برابر حداکثر دوز توصیه شده (1680 میلی گرم)، IMBRUVICA فاصله QT را تا حد بالینی مرتبط طولانی نکرد.

12.3 فارماکوکینتیک مواجهه با ایبروتینیب با دوزهای تا 840 میلی گرم (2 برابر حداکثر دوز توصیه شده تایید شده) در بیماران مبتلا به بدخیمی های سلول B افزایش می یابد. میانگین AUC حالت پایدار (ضریب تغییرات درصد) مشاهده شده در بیماران 420 میلی‌گرم با CLL/SLL 708 (71 درصد) ng×h/mL، با WM 707 (72 درصد) ng×h/mL است و در بیماران بالغ با cGVHD قبلاً درمان شده 1159 درصد ng/h/mL است غلظت حالت پایدار ایبروتینیب بدون مهارکننده های CYP3A با نسبت تجمع 1 به 1.6 پس از 1 هفته از دوزهای متعدد روزانه 420 میلی گرم به دست آمد. جذب فراهمی زیستی مطلق ایبروتینیب در شرایط ناشتا 2.9٪ (90٪ CI: 2.1، 3.9) در افراد سالم بود. ایبروتینیب پس از مصرف خوراکی با میانگین T max 1 ساعت تا 2 ساعت جذب می شود. تأثیر غذا تجویز IMBRUVICA با یک وعده غذایی پرچرب و پر کالری (800 کالری تا 1000 کالری با تقریباً 50 درصد محتوای کالری کل وعده غذایی از چربی) باعث افزایش 2 تا 4 برابری Cmax ibrutinib و AUC را تقریباً 2 برابر پس از مصرف بیش از حد ibrutin افزایش داد. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که ایبروتینیب سوبسترای p-glycoprotein (P-gp) یا پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) نیست. توزیع اتصال برگشت پذیر ایبروتینیب به پروتئین پلاسمای انسانی در شرایط آزمایشگاهی 97.3٪ بدون وابستگی به غلظت در محدوده 50 نانوگرم در میلی لیتر تا 1000 نانوگرم در میلی لیتر بود. حجم توزیع (V d ) 683 L و حجم ظاهری توزیع در حالت پایدار (V d,ss /F) تقریباً 10000 L بود. در راستای اثر عبور اول بالا، کلیرانس ظاهری دهانی 2000 لیتر در ساعت در شرایط ناشتا و 1000 لیتر در ساعت در شرایط تغذیه است. نیمه عمر ایبروتینیب 4 ساعت تا 6 ساعت است. متابولیسم متابولیسم مسیر اصلی دفع ایبروتینیب است. به متابولیت های متعددی عمدتاً توسط سیتوکروم P450 (CYP) 3A و تا حدودی توسط CYP2D6 متابولیزه می شود. متابولیت فعال، PCI-45227، یک متابولیت دی هیدرودیول با فعالیت بازدارنده نسبت به BTK تقریبا 15 برابر کمتر از ایبروتینیب است. محدوده متوسط ​​نسبت متابولیت به والد برای PCI-45227 در حالت پایدار 1 تا 2.8 است. دفع ایبروتینیب، عمدتاً به شکل متابولیت ها، عمدتاً از طریق مدفوع دفع می شود. پس از یک بار مصرف خوراکی ایبروتینیب نشاندار شده با رادیواکتیو، 90 درصد رادیواکتیویته در عرض 168 ساعت دفع شد که 80 درصد از طریق مدفوع و کمتر از 10 درصد از طریق ادرار دفع شد. ایبروتینیب تغییر نیافته 1٪ از دوز دفع شده رادیویی نشاندار شده در مدفوع و هیچ کدام در ادرار را تشکیل می دهد و بقیه دوز دفع شده متابولیت ها هستند. جمعیت های خاص سن و جنس سن و جنس هیچ اثر بالینی معنی داری بر فارماکوکینتیک ایبروتینیب ندارد. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی نارسایی کلیوی خفیف و متوسط ​​(کلیرانس کراتینین [CLcr] > 25 میلی لیتر در دقیقه طبق معادله Cockcroft-Gault برآورد شده است) تأثیری بر مواجهه با ایبروتینیب نداشت. هیچ اطلاعاتی در مورد بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CLcr < 25 میلی لیتر در دقیقه) یا بیماران تحت دیالیز در دسترس نیست. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی AUC ایبروتینیب در افراد با نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس A)، 8.2 برابر در افراد با نارسایی متوسط کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس B) و 9.8 برابر در افراد دارای اختلال نسبی C تا C در افراد دارای اختلال شدید Pugh 9.8 برابر افزایش یافت. با عملکرد طبیعی کبد Cmax ایبروتینیب در نارسایی خفیف کبدی 5.2 برابر، در نارسایی متوسط ​​کبدی 8.8 برابر و در نارسایی شدید کبدی 7 برابر نسبت به افراد با عملکرد طبیعی کبد افزایش یافت [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. بیماران اطفال در بیماران اطفال با cGVHD تحت درمان با ایبروتینیب 240 میلی گرم بر متر مربع یک بار در روز (سن بیماران ≥ 1 تا کمتر از 12 سال) یا 420 میلی گرم یک بار در روز (سن بیماران 12 سال بیشتر)، میانگین هندسی (%CV) حالت پایدار ≥ 1x1 تا AUC بیماران است. به ترتیب 467 (102%) ng×h/mL و 65.7 (96%) ng/mL و در بیماران 12 ≥ تا کمتر از 17 سال 966 (78%) ng×h/mL و 149 (79%) است. ng/ml به ترتیب. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی و رویکردهای مبتنی بر مدل اثر مهارکننده‌های CYP3A بر ایبروتینیب: تجویز همزمان دوزهای متعدد کتوکونازول (مهارکننده قوی CYP3A) Cmax ایبروتینیب را 29 برابر و AUC را 24 برابر افزایش داد. مصرف همزمان دوزهای متعدد voriconazole (مهارکننده قوی CYP3A) Cmax حالت پایدار ایبروتینیب را 6.7 برابر و AUC را 5.7 برابر افزایش داد. شبیه‌سازی‌ها در شرایط تغذیه نشان می‌دهند که پوزاکونازول (مهارکننده قوی CYP3A) ممکن است AUC ایبروتینیب را 3 تا 10 برابر افزایش دهد. مصرف همزمان دوزهای متعدد اریترومایسین (مهارکننده CYP3A متوسط) Cmax حالت پایدار ایبروتینیب را 3.4 برابر و AUC را 3 برابر افزایش داد. اثر القا کننده های CYP3A بر ایبروتینیب: تجویز همزمان ریفامپین (القاء کننده قوی CYP3A) Cmax ایبروتینیب را بیش از 13 برابر و AUC را بیش از 10 برابر کاهش داد. شبیه سازی ها نشان می دهد که efavirenz (القاء کننده CYP3A متوسط) ممکن است AUC ایبروتینیب را تا 3 برابر کاهش دهد. مطالعات آزمایشگاهی اثر ایبروتینیب بر بسترهای CYP: مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که ایبروتینیب و PCI-45227 بعید است که CYP1A2، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، 2D6 یا 3A را در دوزهای بالینی مهار کنند. هر دو ایبروتینیب و PCI-45227 بعید است که CYP1A2، CYP2B6 یا CYP3A را در دوزهای بالینی القا کنند. اثر ایبروتینیب بر بسترهای انتقال دهنده ها: مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که ایبروتینیب ممکن است انتقال BCRP و P-gp را در دوزهای بالینی مهار کند. مصرف همزمان سوبستراهای خوراکی P-gp یا BCRP (مانند دیگوکسین، متوترکسات) با IMBRUVICA ممکن است غلظت آنها را افزایش دهد.

قرار گرفتن در معرض ایبروتینیب با دوزهای تا 840 میلی گرم (2 برابر حداکثر دوز توصیه شده) در بیماران مبتلا به بدخیمی های سلول B افزایش می یابد. میانگین AUC حالت پایدار (ضریب تغییرات درصد) مشاهده شده در بیماران 420 میلی‌گرم با CLL/SLL 708 (71 درصد) ng×h/mL، با WM 707 (72 درصد) ng×h/mL است و در بیماران بالغ با cGVHD قبلاً درمان شده 1159 درصد ng/h/mL است غلظت حالت پایدار ایبروتینیب بدون مهارکننده های CYP3A با نسبت تجمع 1 به 1.6 پس از 1 هفته از دوزهای متعدد روزانه 420 میلی گرم به دست آمد. جذب فراهمی زیستی مطلق ایبروتینیب در شرایط ناشتا 2.9٪ (90٪ CI: 2.1، 3.9) در افراد سالم بود. ایبروتینیب پس از مصرف خوراکی با میانگین T max 1 ساعت تا 2 ساعت جذب می شود. تأثیر غذا تجویز IMBRUVICA با یک وعده غذایی پرچرب و پر کالری (800 کالری تا 1000 کالری با تقریباً 50 درصد محتوای کالری کل وعده غذایی از چربی) باعث افزایش 2 تا 4 برابری Cmax ibrutinib و AUC را تقریباً 2 برابر پس از مصرف بیش از حد ibrutin افزایش داد. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که ایبروتینیب سوبسترای p-glycoprotein (P-gp) یا پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) نیست. توزیع اتصال برگشت پذیر ایبروتینیب به پروتئین پلاسمای انسانی در شرایط آزمایشگاهی 97.3٪ بدون وابستگی به غلظت در محدوده 50 نانوگرم در میلی لیتر تا 1000 نانوگرم در میلی لیتر بود. حجم توزیع (V d ) 683 L و حجم ظاهری توزیع در حالت پایدار (V d,ss /F) تقریباً 10000 L بود. در راستای اثر عبور اول بالا، کلیرانس ظاهری دهانی 2000 لیتر در ساعت در شرایط ناشتا و 1000 لیتر در ساعت در شرایط تغذیه است. نیمه عمر ایبروتینیب 4 ساعت تا 6 ساعت است. متابولیسم متابولیسم مسیر اصلی دفع ایبروتینیب است. به متابولیت های متعددی عمدتاً توسط سیتوکروم P450 (CYP) 3A و تا حدودی توسط CYP2D6 متابولیزه می شود. متابولیت فعال، PCI-45227، یک متابولیت دی هیدرودیول با فعالیت بازدارنده نسبت به BTK تقریبا 15 برابر کمتر از ایبروتینیب است. محدوده متوسط ​​نسبت متابولیت به والد برای PCI-45227 در حالت پایدار 1 تا 2.8 است. دفع ایبروتینیب، عمدتاً به شکل متابولیت ها، عمدتاً از طریق مدفوع دفع می شود. پس از یک بار مصرف خوراکی ایبروتینیب نشاندار شده با رادیواکتیو، 90 درصد رادیواکتیویته در عرض 168 ساعت دفع شد که 80 درصد از طریق مدفوع و کمتر از 10 درصد از طریق ادرار دفع شد. ایبروتینیب تغییر نیافته 1٪ از دوز دفع شده رادیویی نشاندار شده در مدفوع و هیچ کدام در ادرار را تشکیل می دهد و بقیه دوز دفع شده متابولیت ها هستند. جمعیت های خاص سن و جنس سن و جنس هیچ اثر بالینی معنی داری بر فارماکوکینتیک ایبروتینیب ندارد. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی نارسایی کلیوی خفیف و متوسط ​​(کلیرانس کراتینین [CLcr] > 25 میلی لیتر در دقیقه طبق معادله Cockcroft-Gault برآورد شده است) تأثیری بر مواجهه با ایبروتینیب نداشت. هیچ اطلاعاتی در مورد بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CLcr < 25 میلی لیتر در دقیقه) یا بیماران تحت دیالیز در دسترس نیست. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی AUC ایبروتینیب در افراد با نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس A)، 8.2 برابر در افراد با نارسایی متوسط کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس B) و 9.8 برابر در افراد دارای اختلال نسبی C تا C در افراد دارای اختلال شدید Pugh 9.8 برابر افزایش یافت. با عملکرد طبیعی کبد Cmax ایبروتینیب در نارسایی خفیف کبدی 5.2 برابر، در نارسایی متوسط ​​کبدی 8.8 برابر و در نارسایی شدید کبدی 7 برابر نسبت به افراد با عملکرد طبیعی کبد افزایش یافت [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. بیماران اطفال در بیماران اطفال با cGVHD تحت درمان با ایبروتینیب 240 میلی گرم بر متر مربع یک بار در روز (سن بیماران ≥ 1 تا کمتر از 12 سال) یا 420 میلی گرم یک بار در روز (سن بیماران 12 سال بیشتر)، میانگین هندسی (%CV) حالت پایدار ≥ 1x1 تا AUC بیماران است. به ترتیب 467 (102%) ng×h/mL و 65.7 (96%) ng/mL و در بیماران 12 ≥ تا کمتر از 17 سال 966 (78%) ng×h/mL و 149 (79%) است. ng/ml به ترتیب. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی و رویکردهای مبتنی بر مدل اثر مهارکننده‌های CYP3A بر ایبروتینیب: تجویز همزمان دوزهای متعدد کتوکونازول (مهارکننده قوی CYP3A) Cmax ایبروتینیب را 29 برابر و AUC را 24 برابر افزایش داد. مصرف همزمان دوزهای متعدد voriconazole (مهارکننده قوی CYP3A) Cmax حالت پایدار ایبروتینیب را 6.7 برابر و AUC را 5.7 برابر افزایش داد. شبیه‌سازی‌ها در شرایط تغذیه نشان می‌دهند که پوزاکونازول (مهارکننده قوی CYP3A) ممکن است AUC ایبروتینیب را 3 تا 10 برابر افزایش دهد. مصرف همزمان دوزهای متعدد اریترومایسین (مهارکننده CYP3A متوسط) Cmax حالت پایدار ایبروتینیب را 3.4 برابر و AUC را 3 برابر افزایش داد. اثر القا کننده های CYP3A بر ایبروتینیب: تجویز همزمان ریفامپین (القاء کننده قوی CYP3A) Cmax ایبروتینیب را بیش از 13 برابر و AUC را بیش از 10 برابر کاهش داد. شبیه سازی ها نشان می دهد که efavirenz (القاء کننده CYP3A متوسط) ممکن است AUC ایبروتینیب را تا 3 برابر کاهش دهد. مطالعات آزمایشگاهی اثر ایبروتینیب بر بسترهای CYP: مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که ایبروتینیب و PCI-45227 بعید است که CYP1A2، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، 2D6 یا 3A را در دوزهای بالینی مهار کنند. هر دو ایبروتینیب و PCI-45227 بعید است که CYP1A2، CYP2B6 یا CYP3A را در دوزهای بالینی القا کنند. اثر ایبروتینیب بر بسترهای انتقال دهنده ها: مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که ایبروتینیب ممکن است انتقال BCRP و P-gp را در دوزهای بالینی مهار کند. مصرف همزمان سوبستراهای خوراکی P-gp یا BCRP (مانند دیگوکسین، متوترکسات) با IMBRUVICA ممکن است غلظت آنها را افزایش دهد.