ایبوپروفن و فاموتیدین

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• سمیت کبدی: علائم و نشانه های هشدار دهنده سمیت کبدی را به بیماران اطلاع دهید. در صورت تداوم یا بدتر شدن آزمایشات غیرطبیعی کبد یا در صورت بروز علائم و نشانه های بالینی بیماری کبد، آن را متوقف کنید. (5.4)
• پرفشاری خون: بیمارانی که برخی از داروهای ضد فشار خون مصرف می کنند ممکن است در هنگام مصرف NSAID ها پاسخ به این درمان ها را مختل کنند. فشار خون را کنترل کنید. ( 5.5 , 7 )
• نارسایی قلبی و ادم: از مصرف قرص های ایبوپروفن و فاموتیدین در بیماران مبتلا به نارسایی شدید قلبی خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از خطر بدتر شدن نارسایی قلبی باشد. (5.6)
• خونریزی فعال: خونریزی فعال و بالینی قابل توجه از هر منبعی ممکن است رخ دهد. در صورت بروز خونریزی فعال، قرص ایبوپروفن و فاموتیدین را قطع کنید. (5.3)
• سمیت کلیوی: عملکرد کلیه را در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی، نارسایی قلبی، کم آبی یا هیپوولمی کنترل کنید. از مصرف قرص ایبوپروفن و فاموتیدین در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرفته خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از خطر بدتر شدن عملکرد کلیه باشد. (5.7)
• واکنش های آنافیلاکسی: در صورت بروز واکنش های آنافیلاکتیک، به دنبال کمک اضطراری باشید. (5.8)
• تشدید آسم مرتبط با حساسیت به آسپرین: ایبوپروفن و قرص فاموتیدین در بیماران مبتلا به آسم حساس به آسپرین منع مصرف دارند. بیماران مبتلا به آسم قبلی (بدون حساسیت به آسپرین) را تحت نظر بگیرید. (5.10)
• واکنش های جدی پوستی: در اولین ظاهر بثورات پوستی یا سایر علائم حساسیت مفرط، مصرف قرص ایبوپروفن و فاموتیدین را قطع کنید (5.11).
• واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستماتیک (DRESS): قطع و ارزیابی بالینی (5.12).
• مسمومیت جنینی: به دلیل خطر الیگوهیدرآمنیوس/اختلال عملکرد کلیه جنین، مصرف NSAID ها از جمله ایبوپروفن و قرص فاموتیدین را بین هفته های 20 تا 30 بارداری محدود کنید. از مصرف NSAID ها در زنان در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن در بارداری به دلیل خطرات الیگوهیدرآمنیوس / اختلال عملکرد کلیه جنین و بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین خودداری کنید (5.13، 8.1).
• مسمومیت هماتولوژیک: هموگلوبین یا هماتوکریت را در بیمار با هر گونه علائم یا نشانه های کم خونی کنترل کنید. (5.14)

5.1 رویدادهای ترومبوتیک قلبی عروقی کارآزمایی‌های بالینی چندین NSAID انتخابی و غیرانتخابی COX-2 با مدت حداکثر تا سه سال، افزایش خطر حوادث ترومبوتیک قلبی عروقی (CV) جدی، از جمله انفارکتوس میوکارد (MI) و سکته مغزی را نشان داده‌اند که می‌تواند کشنده باشد. بر اساس داده های موجود، مشخص نیست که خطر حوادث ترومبوتیک CV برای همه NSAID ها مشابه است. به نظر می رسد افزایش نسبی حوادث ترومبوتیک جدی CV نسبت به سطح پایه ناشی از استفاده از NSAID در مواردی که دارای بیماری شناخته شده CV یا عوامل خطر بیماری CV هستند و بدون آن مشابه باشد. با این حال، بیماران مبتلا به بیماری CV شناخته شده یا عوامل خطر، به دلیل افزایش نرخ پایه، بروز مطلق حوادث ترومبوتیک بیش از حد جدی CV داشتند. برخی از مطالعات مشاهده ای نشان دادند که این افزایش خطر حوادث ترومبوتیک جدی CV از همان اوایل هفته های اول درمان شروع شد. افزایش خطر ترومبوتیک CV به طور مداوم در دوزهای بالاتر مشاهده شده است. برای به حداقل رساندن خطر احتمالی یک رویداد نامطلوب CV در بیماران تحت درمان با NSAID، از کمترین دوز موثر برای کوتاه ترین مدت ممکن استفاده کنید. پزشکان و بیماران باید در طول کل دوره درمان، حتی در غیاب علائم CV قبلی، نسبت به بروز چنین رویدادهایی هوشیار باشند. بیماران باید در مورد علائم حوادث CV جدی و اقداماتی که در صورت بروز آنها باید انجام دهند، مطلع شوند. شواهد ثابتی وجود ندارد که نشان دهد مصرف همزمان آسپرین خطر افزایش حوادث ترومبوتیک CV مرتبط با استفاده از NSAID را کاهش می دهد. استفاده همزمان از آسپرین و یک NSAID، مانند ایبوپروفن، خطر بروز حوادث جدی گوارشی دستگاه گوارش را افزایش می دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. وضعیت پس از جراحی بای پس عروق کرونر (CABG) دو کارآزمایی بالینی بزرگ و کنترل شده یک NSAID انتخابی COX-2 برای درمان درد در 10 تا 14 روز اول پس از جراحی CABG افزایش بروز انفارکتوس میوکارد و سکته را نشان داد. NSAID ها در تنظیم CABG منع مصرف دارند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. بیماران پس از MI مطالعات مشاهده ای انجام شده در ثبت ملی دانمارک نشان داده است که بیماران تحت درمان با NSAID در دوره پس از MI در معرض افزایش خطر انفارکتوس مجدد، مرگ ناشی از CV و مرگ و میر ناشی از همه علل از هفته اول درمان بودند. در همین گروه، بروز مرگ در سال اول پس از MI در بیماران تحت درمان با NSAID 20 در هر 100 سال در مقایسه با 12 در هر 100 سال در بیماران غیر NSAID بود. اگرچه میزان مطلق مرگ تا حدودی پس از سال اول پس از MI کاهش یافت، افزایش خطر نسبی مرگ در مصرف کنندگان NSAID حداقل در چهار سال بعدی پیگیری ادامه داشت. از مصرف قرص ایبوپروفن و فاموتیدین در بیماران مبتلا به MI اخیر خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود که مزایای آن بیشتر از خطر حوادث ترومبوتیک مکرر CV باشد. در صورت استفاده از قرص ایبوپروفن و فاموتیدین در بیماران مبتلا به MI اخیر، بیماران را از نظر علائم ایسکمی قلبی تحت نظر بگیرید.

5.2 خونریزی، زخم و سوراخ شدن دستگاه گوارش NSAID ها، از جمله ایبوپروفن، باعث عوارض جانبی جدی دستگاه گوارش (GI) از جمله التهاب، خونریزی، زخم، و سوراخ شدن مری، معده، روده کوچک یا روده بزرگ می شوند که می تواند کشنده باشد. این عوارض جانبی جدی می تواند در هر زمانی، با یا بدون علائم هشدار دهنده، در بیماران تحت درمان با NSAIDS رخ دهد. تنها یک نفر از هر پنج بیمار مبتلا به عارضه جانبی جدی دستگاه گوارش فوقانی در درمان NSAID علامتدار است. زخم دستگاه گوارش فوقانی، خونریزی شدید یا سوراخ شدن ناشی از NSAIDها در تقریباً 1٪ از بیماران تحت درمان به مدت 3-6 ماه و در حدود 2٪ -4٪ از بیماران تحت درمان به مدت یک سال رخ داده است. با این حال، حتی درمان کوتاه مدت NSAID بدون خطر نیست. عوامل خطر برای خونریزی دستگاه گوارش، زخم، و سوراخ شدن بیماران با سابقه قبلی بیماری زخم پپتیک و/یا خونریزی دستگاه گوارش که از NSAID استفاده می کردند، در مقایسه با بیمارانی که این عوامل خطر را نداشتند، بیش از 10 برابر افزایش خطر ابتلا به خونریزی دستگاه گوارش داشتند. سایر عواملی که خطر خونریزی دستگاه گوارش را در بیماران تحت درمان با NSAID افزایش می دهد عبارتند از: مدت طولانی تر درمان با NSAID. مصرف همزمان کورتیکواستروئیدهای خوراکی، آسپرین، داروهای ضد انعقاد، یا مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)؛ سیگار کشیدن؛ استفاده از الکل؛ سن بالاتر؛ و وضعیت سلامت عمومی ضعیف است. بیشتر گزارش‌های پس از بازاریابی در مورد حوادث گوارشی کشنده در بیماران مسن یا ناتوان رخ داده است. علاوه بر این، بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته کبدی و/یا انعقاد در خطر افزایش خونریزی دستگاه گوارش هستند. NSAID ها باید با احتیاط به بیماران دارای سابقه بیماری التهابی روده (کولیت اولسراتیو، بیماری کرون) داده شوند زیرا ممکن است وضعیت آنها تشدید شود. راهبردهایی برای به حداقل رساندن خطرات دستگاه گوارش در بیماران تحت درمان با NSAID:

• از کمترین دوز موثر برای کوتاه ترین مدت ممکن استفاده کنید.
• از تجویز بیش از یک NSAID در یک زمان خودداری کنید.
• از مصرف در بیمارانی که در معرض خطر بالاتری هستند خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از افزایش خطر خونریزی باشد. برای چنین بیمارانی و همچنین کسانی که خونریزی دستگاه گوارش فعال دارند، درمان های جایگزینی غیر از NSAID ها را در نظر بگیرید.
• در طول درمان با NSAID نسبت به علائم و نشانه های زخم دستگاه گوارش و خونریزی هوشیار باشید.
• در صورت مشکوک شدن به یک عارضه جانبی جدی GI، به سرعت ارزیابی و درمان را آغاز کنید و قرص ایبوپروفن و فاموتیدین را تا زمان رد شدن یک عارضه جانبی جدی GI قطع کنید.
• در شرایط استفاده همزمان از آسپرین با دوز پایین برای پروفیلاکسی قلبی، بیماران را برای شواهد خونریزی گوارشی با دقت بیشتری تحت نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.3 خونریزی فعال هنگامی که خونریزی فعال و بالینی قابل توجه از هر منبعی در بیمارانی که قرص ایبوپروفن و فاموتیدین دریافت می کنند رخ دهد، درمان باید قطع شود. بیماران با مقادیر اولیه هموگلوبین 10 گرم یا کمتر که قرار است درمان طولانی مدت دریافت کنند، باید مقادیر هموگلوبین را به صورت دوره ای تعیین کنند.

5.4 سمیت کبدی افزایش ALT یا AST (سه یا بیشتر از حد بالای نرمال [ULN]) در تقریباً 1 درصد از بیماران تحت درمان با NSAID در کارآزمایی های بالینی گزارش شده است. علاوه بر این، موارد نادر، گاهی کشنده، آسیب شدید کبدی، از جمله هپاتیت برق آسا، نکروز کبد و نارسایی کبدی گزارش شده است. افزایش ALT یا AST (کمتر از سه برابر ULN) ممکن است در 15٪ از بیماران تحت درمان با NSAID ها از جمله ایبوپروفن رخ دهد. علائم و نشانه های هشدار دهنده سمیت کبدی (مانند حالت تهوع، خستگی، بی حالی، اسهال، خارش، یرقان، حساسیت ربع فوقانی راست، و علائم «شبیه آنفولانزا») را به بیماران اطلاع دهید. اگر علائم و نشانه‌های بالینی منطبق با بیماری کبدی ایجاد شد، یا اگر تظاهرات سیستمیک رخ داد (مانند ائوزینوفیلی، بثورات پوستی و غیره)، فوراً مصرف قرص ایبوپروفن و فاموتیدین را قطع کنید و یک ارزیابی بالینی از بیمار انجام دهید.

5.5 فشار خون بالا NSAID ها، از جمله ایبوپروفن و قرص فاموتیدین، می توانند منجر به شروع جدید فشار خون یا بدتر شدن فشار خون قبلی شوند، که هر یک ممکن است در افزایش بروز حوادث CV نقش داشته باشد. بیمارانی که از مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE)، دیورتیک‌های تیازیدی یا دیورتیک‌های لوپ استفاده می‌کنند، ممکن است در هنگام مصرف NSAID‌ها در پاسخ به این درمان‌ها اختلال ایجاد کنند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. فشار خون (BP) را در طول شروع درمان با NSAID و در طول دوره درمان کنترل کنید.

5.6 نارسایی قلبی و ادم متاآنالیز همکاری کوکسیب و کارآزمایی‌های NSAID سنتی در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده، افزایش تقریباً دو برابری بستری شدن در بیمارستان برای نارسایی قلبی در بیماران تحت درمان انتخابی COX-2 و بیماران غیرانتخابی تحت درمان با NSAID را در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما نشان داد. در یک مطالعه ثبت ملی دانمارک بر روی بیماران مبتلا به نارسایی قلبی، استفاده از NSAID خطر MI، بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی و مرگ را افزایش داد. علاوه بر این، احتباس مایعات و ادم در برخی از بیماران تحت درمان با NSAID مشاهده شده است. استفاده از ایبوپروفن ممکن است اثرات CV چندین عامل درمانی مورد استفاده برای درمان این شرایط پزشکی (مانند دیورتیک‌ها، مهارکننده‌های ACE، یا مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین [ARBs]) را کاهش دهد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. از مصرف قرص ایبوپروفن و فاموتیدین در بیماران مبتلا به نارسایی شدید قلبی خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از خطر بدتر شدن نارسایی قلبی باشد. در صورت استفاده از قرص ایبوپروفن و فاموتیدین در بیماران مبتلا به نارسایی شدید قلبی، بیماران را از نظر علائم و نشانه های بدتر شدن نارسایی قلبی تحت نظر قرار دهید.

5.7 سمیت کلیوی و هیپرکالمی مسمومیت کلیوی تجویز طولانی مدت NSAID ها منجر به نکروز پاپیلاری کلیه و سایر آسیب های کلیوی شده است. سمیت کلیوی در بیمارانی که پروستاگلاندین های کلیوی نقش جبرانی در حفظ پرفیوژن کلیوی دارند نیز دیده شده است. در این بیماران، تجویز یک NSAID ممکن است باعث کاهش وابسته به دوز در تشکیل پروستاگلاندین و ثانیاً در جریان خون کلیوی شود، که ممکن است باعث جبران خسارت آشکار کلیوی شود. بیمارانی که در معرض بیشترین خطر این واکنش قرار دارند، بیمارانی با اختلال عملکرد کلیه، کم آبی بدن، هیپوولمی، نارسایی قلبی، اختلال عملکرد کبد، کسانی که دیورتیک ها و مهارکننده های ACE یا ARB مصرف می کنند و افراد مسن هستند. قطع درمان با NSAID معمولاً با بهبودی به وضعیت قبل از درمان دنبال می شد. هیچ اطلاعاتی از مطالعات بالینی کنترل شده در مورد استفاده از ایبوپروفن و قرص فاموتیدین در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرفته در دسترس نیست. اثرات کلیوی ایبوپروفن و قرص فاموتیدین ممکن است باعث تسریع پیشرفت اختلال عملکرد کلیه در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی از قبل موجود شود. وضعیت صحیح حجم در بیماران کم آب یا هیپوولمیک قبل از شروع قرص ایبوپروفن و فاموتیدین. عملکرد کلیه را در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی، نارسایی قلبی، کم آبی یا هیپوولمی در طول مصرف قرص ایبوپروفن و فاموتیدین کنترل کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. از مصرف قرص ایبوپروفن و فاموتیدین در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرفته خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از خطر بدتر شدن نارسایی کلیوی باشد. در صورت استفاده از قرص ایبوپروفن و فاموتیدین در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرفته، بیماران را از نظر علائم بدتر شدن عملکرد کلیه تحت نظر قرار دهید. هیپرکالمی افزایش غلظت پتاسیم سرم، از جمله هیپرکالمی، با استفاده از NSAIDها حتی در برخی از بیماران بدون نارسایی کلیوی گزارش شده است. در بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی، این اثرات به حالت هیپورنیمیک-هیپوآلدوسترونیسم نسبت داده شده است.

5.8 واکنش های آنافیلاکتیک ایبوپروفن با واکنش های آنافیلاکسی در بیماران با و بدون حساسیت مفرط شناخته شده به ایبوپروفن و در بیماران مبتلا به آسم حساس به آسپرین [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] مرتبط است. در صورت بروز واکنش آنافیلاکتیک، به دنبال کمک اضطراری باشید.

5.9 تشنج عوارض جانبی سیستم عصبی مرکزی (CNS) از جمله تشنج، هذیان، و کما با فاموتیدین در بیماران با نارسایی متوسط ​​(کلیرانس کراتینین <50 میلی لیتر در دقیقه) و نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین <10 میلی لیتر در دقیقه) گزارش شده است، و دوز داروی فاموتیپروفن و قرص فاموتین فیکس شده است. بنابراین، قرص ایبوپروفن و فاموتیدین در بیماران با کلیرانس کراتینین کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه توصیه نمی شود.

5.10 تشدید آسم مرتبط با حساسیت به آسپرین گروهی از بیماران مبتلا به آسم ممکن است آسم حساس به آسپرین داشته باشند که ممکن است شامل رینوسینوزیت مزمن باشد که با پولیپ بینی پیچیده شده است. برونکواسپاسم شدید و بالقوه کشنده؛ و/یا عدم تحمل آسپرین و سایر NSAID ها. از آنجایی که واکنش متقاطع بین آسپرین و سایر NSAIDها در چنین بیماران حساس به آسپرین گزارش شده است، قرص ایبوپروفن و فاموتیدین در بیماران با این نوع حساسیت به آسپرین منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. هنگامی که قرص ایبوپروفن و فاموتیدین در بیماران مبتلا به آسم از قبل وجود داشته (بدون حساسیت شناخته شده به آسپرین) استفاده می شود، بیماران را از نظر تغییرات در علائم و نشانه های آسم تحت نظر قرار دهید.

5.11 واکنش های جدی پوستی NSAID ها، از جمله ایبوپروفن، می توانند عوارض جانبی جدی پوستی مانند درماتیت لایه بردار، سندرم استیونز-جانسون (SJS) و نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN) ایجاد کنند که می تواند کشنده باشد. NSAID ها همچنین می توانند باعث فوران دارویی ثابت (FDE) شوند. FDE ممکن است به عنوان یک نوع شدیدتر شناخته شده به عنوان فوران دارویی ثابت بولوس عمومی (GBFDE) شناخته شود، که می تواند تهدید کننده زندگی باشد. این حوادث جدی ممکن است بدون هشدار رخ دهد. علائم و نشانه‌های واکنش‌های جدی پوستی را به بیماران اطلاع دهید و در اولین بروز بثورات پوستی یا هر علامت دیگری از حساسیت، مصرف قرص ایبوپروفن و فاموتیدین را قطع کنند. قرص ایبوپروفن و فاموتیدین در بیمارانی که قبلاً واکنش‌های جدی پوستی به NSAID داشته‌اند منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.12 واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) در بیمارانی که NSAID ها مانند ایبوپروفن و قرص فاموتیدین مصرف می کنند گزارش شده است. برخی از این حوادث کشنده یا تهدید کننده زندگی بوده اند. لباس معمولاً، اگرچه نه منحصراً، با تب، بثورات پوستی، لنفادنوپاتی و/یا تورم صورت تظاهر می‌کند. سایر تظاهرات بالینی ممکن است شامل هپاتیت، نفریت، ناهنجاری های خونی، میوکاردیت یا میوزیت باشد. گاهی اوقات علائم DRESS ممکن است شبیه یک عفونت حاد ویروسی باشد. ائوزینوفیلی اغلب وجود دارد. از آنجایی که این اختلال در تظاهرات آن متغیر است، سایر سیستم های اندامی که در اینجا ذکر نشده اند ممکن است درگیر باشند. توجه به این نکته ضروری است که تظاهرات اولیه حساسیت مفرط، مانند تب یا لنفادنوپاتی، ممکن است وجود داشته باشد، حتی اگر بثورات آشکار نباشد. در صورت وجود چنین علائمی، مصرف قرص ایبوپروفن و فاموتیدین را قطع کرده و بیمار را فورا ارزیابی کنید.

5.13 مسمومیت جنینی بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین: از مصرف NSAID ها از جمله ایبوپروفن و قرص فاموتیدین در زنان باردار در حدود هفته 30 بارداری و بعد خودداری کنید. NSAID ها، از جمله ایبوپروفن و قرص فاموتیدین، خطر بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین را تقریباً در این سن حاملگی افزایش می دهند. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان: استفاده از NSAID ها، از جمله ایبوپروفن و قرص فاموتیدین، در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن ممکن است باعث اختلال عملکرد کلیه جنین شود که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان شود. این پیامدهای نامطلوب به طور متوسط ​​پس از روزها تا هفته‌ها درمان مشاهده می‌شوند، اگرچه الیگوهیدرآمنیوس به ندرت 48 ساعت پس از شروع NSAID گزارش شده است. الیگوهیدرآمنیوس اغلب، اما نه همیشه، با قطع درمان قابل برگشت است. برای مثال، عوارض الیگوهیدرآمنیوس طولانی مدت ممکن است شامل انقباض اندام و تاخیر در بلوغ ریه باشد. در برخی موارد پس از بازاریابی اختلال در عملکرد کلیه نوزادان، اقدامات تهاجمی مانند تعویض خون یا دیالیز مورد نیاز بود. اگر درمان NSAID بین حدود 20 هفته تا 30 هفته بارداری ضروری است، مصرف قرص ایبوپروفن و فاموتیدین را به کمترین دوز موثر و کوتاه ترین مدت ممکن محدود کنید. در صورت نیاز به درمان با قرص ایبوپروفن و فاموتیدین برای یک زن باردار، نظارت سونوگرافی مایع آمنیوتیک را در نظر بگیرید. در صورت بروز الیگوهیدرآمنیوس، مصرف قرص ایبوپروفن و فاموتیدین را قطع کنید و طبق عملکرد بالینی پیگیری کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.14 کم خونی سمیت خونی در بیماران تحت درمان با NSAID رخ داده است. این ممکن است به دلیل از دست دادن خون مخفی یا شدید، احتباس مایعات، یا یک اثر ناقص بر روی اریتروپویزیس باشد. اگر بیمار تحت درمان با ایبوپروفن و قرص فاموتیدین علائم یا علائم کم خونی دارد، هموگلوبین یا هماتوکریت را کنترل کنید. NSAID ها، از جمله ایبوپروفن و قرص فاموتیدین، ممکن است خطر بروز خونریزی را افزایش دهند. شرایط همراه مانند اختلالات انعقادی یا مصرف همزمان وارفارین و سایر داروهای ضد انعقاد، عوامل ضد پلاکتی (مانند آسپرین)، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین (SSRIs) و مهارکننده‌های بازجذب نوراپی نفرین سروتونین (SNRIs) ممکن است خطر را افزایش دهند. این بیماران را از نظر علائم خونریزی تحت نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.15 پوشاندن التهاب و تب فعالیت فارماکولوژیک ایبوپروفن و قرص فاموتیدین در کاهش التهاب و احتمالاً تب، ممکن است کاربرد علائم تشخیصی را در تشخیص عفونت کاهش دهد.

5.16 نظارت آزمایشگاهی از آنجا که خونریزی جدی دستگاه گوارش، سمیت کبدی و آسیب کلیوی می‌تواند بدون علائم یا علائم هشداردهنده رخ دهد، بیماران تحت درمان طولانی‌مدت NSAID را با نمایه CBC و شیمی به صورت دوره‌ای در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.4، 5.7) مراجعه کنید.

5.17 مصرف همزمان NSAID قرص ایبوپروفن و فاموتیدین حاوی ایبوپروفن به عنوان یکی از مواد فعال آن است. نباید با سایر محصولات حاوی ایبوپروفن استفاده شود. استفاده همزمان از NSAIDها، از جمله آسپرین، با ایبوپروفن و قرص فاموتیدین ممکن است خطر عوارض جانبی را افزایش دهد [به عوارض جانبی (6)، تداخلات دارویی (7)، مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید.

5.18 مننژیت آسپتیک مننژیت آسپتیک همراه با تب و کما در موارد نادری در بیمارانی که ایبوپروفن مصرف می کنند، که جزء ایبوپروفن و قرص فاموتیدین است، مشاهده شده است. اگرچه احتمالاً در بیماران مبتلا به لوپوس اریتماتوز سیستمیک (SLE) و بیماری‌های بافت همبند مربوطه بیشتر رخ می‌دهد، اما در بیمارانی که بیماری مزمن زمینه‌ای ندارند گزارش شده است. اگر علائم یا علائم مننژیت در بیمار مصرف کننده قرص ایبوپروفن و فاموتیدین ایجاد شود، باید احتمال مرتبط بودن آن با ایبوپروفن را در نظر گرفت.

5.19 اثرات چشمی تاری و/یا کاهش دید، اسکوتومات و/یا تغییر در دید رنگ گزارش شده است. اگر بیمار در حین دریافت قرص ایبوپروفن و فاموتیدین دچار چنین شکایاتی شد، دارو باید قطع شود و بیمار باید معاینه چشم پزشکی شامل میدان های بینایی مرکزی و آزمایش دید رنگی را انجام دهد.

برای تداخلات دارویی مهم با ایبوپروفن به جدول 3 مراجعه کنید. جدول 3: تداخلات دارویی مهم بالینی با داروهای ایبوپروفن و فاموتیدین که با تأثیر بالینی هموستاز تداخل دارند:

• ایبوپروفن و داروهای ضد انعقاد مانند وارفارین اثر هم افزایی بر خونریزی دارند. مصرف همزمان ایبوپروفن و داروهای ضد انعقاد در مقایسه با استفاده از هر دو دارو به تنهایی، خطر خونریزی جدی را افزایش می دهد.
• ترشح سروتونین توسط پلاکت ها نقش مهمی در هموستاز دارد. مطالعات مورد شاهدی و همگروهی اپیدمیولوژیک نشان داد که مصرف همزمان داروهایی که با بازجذب سروتونین تداخل دارند و یک NSAID ممکن است خطر خونریزی را بیش از یک NSAID به تنهایی تشدید کند. مداخله: بیماران با مصرف همزمان ایبوپروفن و قرص فاموتیدین با داروهای ضد انعقاد (مانند وارفارین)، داروهای ضد پلاکتی (مانند آسپرین)، مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)، و مهارکننده‌های بازجذب نوراپی نفرین سروتونین (SNRIs) را تحت نظر بگیرید. 5.16)]. تاثیر بالینی آسپرین: مطالعات فارماکودینامیک (PD) هنگامی که ایبوپروفن 400 میلی گرم، سه بار در روز، با آسپرین با دوز پایین با پوشش روده تجویز می شود، تداخل با فعالیت ضد پلاکتی آسپرین را نشان داده است. این تداخل حتی پس از رژیم 400 میلی گرم ایبوپروفن یک بار در روز وجود دارد، به ویژه زمانی که ایبوپروفن قبل از آسپرین دوز مصرف شود. اگر آسپرین با دوز کم با رهش فوری حداقل 2 ساعت قبل از رژیم یک بار در روز ایبوپروفن مصرف شود، این تداخل کاهش می یابد. با این حال، این یافته را نمی توان به آسپرین با دوز کم با پوشش روده گسترش داد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. مطالعات بالینی کنترل شده نشان داد که استفاده همزمان از NSAID ها و دوزهای ضد درد آسپرین هیچ اثر درمانی بیشتری نسبت به استفاده از NSAID ها به تنهایی ایجاد نمی کند. در یک مطالعه بالینی، استفاده همزمان از یک NSAID و آسپرین با افزایش قابل توجهی بروز عوارض جانبی دستگاه گوارش در مقایسه با استفاده از NSAID به تنهایی همراه بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. مداخله: از آنجایی که ممکن است به دلیل تداخل ایبوپروفن با اثر ضد پلاکتی آسپرین، خطر بروز حوادث قلبی عروقی افزایش یابد، برای بیمارانی که آسپرین با دوز پایین برای محافظت از قلب مصرف می کنند و به مسکن نیاز دارند، استفاده از NSAID هایی را که با اثر ضد پلاکتی آسپرین تداخل نمی کند، یا مسکن های غیر NSAID در صورت لزوم در نظر بگیرید. مصرف همزمان ایبوپروفن و قرص فاموتیدین و دوزهای مسکن آسپرین معمولاً به دلیل افزایش خطر خونریزی توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. قرص ایبوپروفن و فاموتیدین جایگزین آسپرین با دوز پایین برای محافظت از قلب و عروق نیست. تأثیر بالینی مهارکننده‌های ACE، مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین و مسدودکننده‌های بتا:
• NSAIDها ممکن است اثر ضد فشار خون مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE)، مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین (ARBs)، یا مسدودکننده‌های بتا (از جمله پروپرانولول) را کاهش دهند.
• در بیماران مسن، کاهش حجم (از جمله کسانی که تحت درمان با دیورتیک هستند)، یا دارای نارسایی کلیوی هستند، تجویز همزمان یک NSAID با مهارکننده های ACE یا ARBs ممکن است منجر به بدتر شدن عملکرد کلیه، از جمله نارسایی حاد کلیوی شود. این اثرات معمولا برگشت پذیر هستند. مداخله:
• در طول مصرف همزمان ایبوپروفن و قرص فاموتیدین و مهارکننده‌های ACE، ARB یا مسدودکننده‌های بتا، فشار خون را کنترل کنید تا مطمئن شوید که فشار خون مورد نظر به دست می‌آید.
• در طول مصرف همزمان ایبوپروفن و قرص فاموتیدین و مهارکننده‌های ACE یا ARB در بیماران مسن، کم حجم یا اختلال عملکرد کلیه، علائم بدتر شدن عملکرد کلیه را تحت نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. اثر بالینی دیورتیک ها: مطالعات بالینی و همچنین مشاهدات پس از بازاریابی، نشان داد که NSAIDها اثر ناتریورتیک دیورتیک‌های لوپ (مانند فوروزماید) و دیورتیک‌های تیازیدی را در برخی بیماران کاهش می‌دهند. این اثر به مهار NSAID سنتز پروستاگلاندین کلیوی نسبت داده شده است. مداخله: در طول مصرف همزمان ایبوپروفن و قرص فاموتیدین با دیورتیک ها، علاوه بر اطمینان از اثربخشی دیورتیک از جمله اثرات کاهنده فشار خون، بیماران را از نظر علائم بدتر شدن عملکرد کلیوی مشاهده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. تاثیر بالینی دیگوکسین: گزارش شده است که مصرف همزمان ایبوپروفن با دیگوکسین باعث افزایش غلظت سرمی و افزایش نیمه عمر دیگوکسین می شود. مداخله: در طول مصرف همزمان ایبوپروفن و قرص فاموتیدین و دیگوکسین، سطح سرمی دیگوکسین را کنترل کنید. تاثیر بالینی لیتیوم: NSAID ها باعث افزایش سطح لیتیوم پلاسما و کاهش کلیرانس لیتیوم کلیوی شده اند. میانگین حداقل غلظت لیتیوم 15 درصد افزایش یافت و کلیرانس کلیوی تقریباً 20 درصد کاهش یافت. این اثر به مهار NSAID سنتز پروستاگلاندین کلیوی نسبت داده شده است. مداخله: در طول مصرف همزمان ایبوپروفن و قرص فاموتیدین و لیتیوم، بیماران را از نظر علائم سمیت لیتیوم تحت نظر بگیرید. تاثیر بالینی متوترکسات: مصرف همزمان NSAID ها و متوترکسات ممکن است خطر سمیت متوترکسات را افزایش دهد (مانند نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی، اختلال عملکرد کلیه). مداخله: در طول مصرف همزمان ایبوپروفن و قرص فاموتیدین و متوترکسات، بیماران را از نظر مسمومیت با متوترکسات تحت نظر بگیرید. تأثیر بالینی سیکلوسپورین: مصرف همزمان ایبوپروفن و سیکلوسپورین ممکن است سمیت کلیوی سیکلوسپورین را افزایش دهد. مداخله: در طول مصرف همزمان ایبوپروفن و قرص فاموتیدین و سیکلوسپورین، بیماران را از نظر علائم بدتر شدن عملکرد کلیه تحت نظر بگیرید. اثرات بالینی NSAID ها و سالیسیلات ها: مصرف همزمان ایبوپروفن با سایر NSAID ها یا سالیسیلات ها (به عنوان مثال، دیفلونیسال، سالسالات) خطر سمیت دستگاه گوارش را افزایش می دهد، با افزایش کم یا بدون افزایش اثر [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. مداخله: مصرف همزمان ایبوپروفن و قرص فاموتیدین با سایر NSAID ها یا سالیسیلات ها توصیه نمی شود. تاثیر بالینی پمترکسد: مصرف همزمان ایبوپروفن و پمترکسد ممکن است خطر سرکوب عضلانی مرتبط با پمترکسد، سمیت کلیوی و دستگاه گوارش را افزایش دهد (به اطلاعات مربوط به تجویز پمترکسد مراجعه کنید). مداخله: در طول مصرف همزمان ایبوپروفن و فاموتیدین و قرص پمترکسد، در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی که کلیرانس کراتینین آنها بین 45 تا 79 میلی لیتر در دقیقه است، از نظر سرکوب میلوسکوپی، سمیت کلیوی و دستگاه گوارش کنترل شود. از مصرف داروهای غیراستروئیدی غیراستروئیدی با نیمه عمر کوتاه (مانند دیکلوفناک، ایندومتاسین) باید به مدت دو روز قبل، روز و دو روز پس از تجویز پمترکسد اجتناب شود. در صورت عدم وجود اطلاعات در مورد تداخل بالقوه بین پرمترکسد و NSAID ها با نیمه عمر طولانی تر (مثلاً ملوکسیکام، نابومتون)، بیمارانی که این NSAID ها را مصرف می کنند باید حداقل پنج روز قبل، روز و دو روز پس از تجویز پمترکسد، دوز را قطع کنند. داروهای وابسته به pH معده برای جذب تأثیر بالینی از آنجا که فاموتیدین اسیدیته داخل معده را کاهش می دهد، این ممکن است منجر به کاهش جذب و کاهش کارایی داروهای همزمان شود. مداخله تجویز همزمان ایبوپروفن و قرص فاموتیدین با داساتینیب، دلاویردین مزیلات، سفدیورن و فوزامپرناویر توصیه نمی شود. برای دستورالعمل تجویز سایر داروهایی که جذب آنها به pH معده بستگی دارد، به اطلاعات تجویز آنها (مانند آتازاناویر، ارلوتینیب، کتوکونازول، ایتراکونازول، نیلوتینیب، لدیپاسویر/سوفوسبوویر، و ریلپیویرین) مراجعه کنید. اثر بالینی تیزانیدین (سوبسترای CYP1A2) فاموتیدین یک مهارکننده ضعیف CYP1A2 در نظر گرفته می شود و ممکن است منجر به افزایش قابل توجه غلظت خونی تیزانیدین، یک سوبسترای CYP1A2 شود. مداخله از مصرف همزمان ایبوپروفن و قرص فاموتیدین خودداری کنید. در صورت لزوم مصرف همزمان، افت فشار خون، برادی کاردی یا خواب آلودگی بیش از حد را تحت نظر بگیرید. به اطلاعات کامل تجویز تیزانیدین مراجعه کنید. اطلاعات کامل نسخه را برای فهرستی از تداخلات دارویی مهم بالینی ببینید. (7)

عوارض جانبی جدی زیر با جزئیات بیشتر در بخش‌های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• رویدادهای ترومبوتیک قلبی عروقی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• خونریزی دستگاه گوارش، زخم، و سوراخ شدن [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• فشار خون بالا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• نارسایی قلبی و ادم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• مسمومیت کلیوی و هیپرکالمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• واکنش های آنافیلاکتیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]
• تشنج [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]
• واکنش های جدی پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]
• واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]
• مسمومیت جنین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]
• سمیت خونی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید]
• مننژیت آسپتیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.18) مراجعه کنید]
• اثرات چشمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.19) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی (≥1٪ و بیشتر از ایبوپروفن به تنهایی) تهوع، اسهال، یبوست، درد بالای شکم و سردرد است. ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Ascend Laboratories LLC به شماره 1-877-272-7901 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی قرص ایبوپروفن و فاموتیدین در 1022 بیمار در مطالعات بالینی کنترل شده، از جمله 508 بیمار که حداقل 6 ماه تحت درمان قرار گرفتند و 107 بیمار به مدت تقریباً 1 سال تحت درمان قرار گرفتند، مورد ارزیابی قرار گرفت. بیماران تحت درمان با ایبوپروفن و قرص فاموتیدین در محدوده سنی 39 تا 80 سال (میانگین سنی 55 سال)، با 67٪ زن، 79٪ قفقازی، 18٪ آفریقایی-آمریکایی، و 3٪ نژادهای دیگر بودند. دو مطالعه بالینی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده با فعال (مطالعه 301 و مطالعه 303) برای کاهش خطر ابتلا به زخم‌های گوارشی فوقانی مرتبط با ایبوپروفن در بیمارانی که نیاز به استفاده از ایبوپروفن داشتند، انجام شد که شامل 1022 بیمار تنها از ایبوپروفن و فاموتیدین در قرص و 511 بیمار با ایبوپروفن بود. تقریباً 15 درصد از بیماران آسپرین با دوز پایین مصرف می کردند. بیماران به طور تصادفی به نسبت 2:1 تحت درمان با ایبوپروفن و قرص فاموتیدین یا ایبوپروفن 800 میلی گرم سه بار در روز به مدت 24 هفته متوالی قرار گرفتند. سه مورد جدی نارسایی حاد کلیه در بیماران تحت درمان با ایبوپروفن و قرص فاموتیدین در دو کارآزمایی بالینی کنترل شده مشاهده شد. هر سه بیمار پس از قطع مصرف قرص ایبوپروفن و فاموتیدین به سطح پایه بهبود یافتند. علاوه بر این، افزایش کراتینین سرم در هر دو گروه درمان در دو مطالعه بالینی مشاهده شد. بسیاری از این بیماران همزمان از دیورتیک ها و/یا مهارکننده های آنزیم مبدل آنژیوتانسین یا مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین استفاده می کردند. بیمارانی با سطح پایه کراتینین سرم طبیعی بودند که در کارآزمایی‌های کنترل‌شده مقادیر غیرطبیعی داشتند که در جدول 1 ارائه شده است. جدول 1: تغییر جدول کراتینین سرم، نرمال** به غیرطبیعی*** در مطالعات کنترل شده مطالعه 301 مطالعه 303 پایه پس از شروع* قرص ایبوپروفن و فاموتیدین N=414 % (n) ایبوپروفن N=207 % (n) ایبوپروفن و فاموتیدین N=598% N=598 %n*n) غیر طبیعی*** 4% (17) 2% (4) 2% (15) 4% (12) *در هر نقطه بعد از سطح پایه **محدوده نرمال کراتینین سرم 0.5-1.4 mg/dL یا 44-124 میکرومول در لیتر *** کراتینین سرم > 1.4 میلی گرم در دسی لیتر شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده شایع ترین واکنش های جانبی (≥2%)، از داده های تلفیقی از دو مطالعه کنترل شده در جدول 2 ارائه شده است. جدول 2: بروز عوارض جانبی در مطالعات کنترل شده قرص ایبوپروفن و فاموتیدین N=1022 ایبوپروفن N=511 % % اختلالات خونی و سیستم لنفاوی کم خونی 2 1 اختلالات گوارشی تهوع 6 5 سوء هاضمه 5 8 اسهال 5 4 یبوست 3 یبوست 3 یبوست 3 بیماری ریفلاکس 2 3 استفراغ 2 2 ناراحتی معده 2 2 درد شکم 2 2 اختلالات عمومی و محل تجویز شرایط ادم محیطی 2 2 عفونت و هجوم عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 4 4 نازوفارنژیت 2 3 سینوزیت 2 3 برونشیت 2 1 عفونت ادراری 2 2 آنفولانزا 2 2 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند آرترالژی 3 اختلالات کمردرد 1 2 کمردرد اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 2 2 درد حلق و حلق 2 1 عروقی اختلالات فشار خون بالا 3 2 در مطالعات بالینی کنترل شده، میزان قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی برای بیمارانی که قرص ایبوپروفن و فاموتیدین و ایبوپروفن به تنهایی دریافت می کردند مشابه بود. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع مصرف قرص ایبوپروفن و فاموتیدین شد، حالت تهوع (9/0%) و درد بالای شکم (9/0%) بود. هیچ تفاوتی در انواع عوارض جانبی مرتبط با درمان نگهدارنده تا 12 ماه در مقایسه با درمان کوتاه مدت مشاهده نشد.

6.2 تجربه پس از بازاریابی پوست و ضمائم ایبوپروفن: درماتیت لایه بردار، سندرم استیونز-جانسون (SJS)، نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN) و فوران دارویی ثابت (FDE). عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید ایبوپروفن شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. این گزارش ها بر اساس سیستم بدن در زیر فهرست شده است: اختلالات قلبی: انفارکتوس میوکارد اختلالات گوارشی: تهوع، استفراغ، اسهال، درد شکم اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف: تب، درد، خستگی، استنی، درد قفسه سینه، بی اثر بودن دارو، ادم محیطی اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند: آرترالژی اختلالات سیستم عصبی، اختلالات سیستم عصبی: سردرد، افسردگی، سردرد، سرگیجه. اختلالات ادراری: نارسایی کلیوی حاد اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: تنگی نفس اختلالات عروقی: فشار خون بالا فاموتیدین عوارض جانبی زیر در طول مصرف پس از تایید فاموتیدین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. این گزارش ها بر اساس سیستم بدن در زیر فهرست شده اند: اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: کم خونی، ترومبوسیتوپنی اختلالات گوارشی: تهوع، اسهال، استفراغ، درد شکم اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف: تب، تشدید وضعیت، استنی، بی اثر بودن دارو، درد قفسه سینه، خستگی، درد، ادم محیطی اختلالات کبدی صفراوی: عملکرد غیرطبیعی کبدی عفونت ها و هجوم ها: عفونت های تنفسی کاهش تعداد پلاکت، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، کاهش هموگلوبین اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: کاهش اشتها اختلالات سیستم عصبی: سرگیجه، سردرد اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: تنگی نفس اختلالات عروقی: افت فشار خون

• بارداری: استفاده از NSAID ها در سه ماهه سوم بارداری خطر بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین را افزایش می دهد. از مصرف NSAID ها در زنان باردار از هفته 30 بارداری خودداری کنید. ( 5.13 , 8.1 )
• زنان و مردان با پتانسیل باروری: NSAID ها با ناباروری برگشت پذیر مرتبط هستند. قطع قرص ایبوپروفن و فاموتیدین در زنانی که مشکل باردار شدن دارند را در نظر بگیرید. (8.3)

8.1 خلاصه خطر بارداری استفاده از NSAID ها، از جمله ایبوپروفن و قرص فاموتیدین، می تواند باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین و اختلال عملکرد کلیه جنین شود که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان می شود. به دلیل این خطرات، دوز و مدت مصرف قرص ایبوپروفن و فاموتیدین را بین هفته های 20 تا 30 بارداری محدود کنید و از مصرف قرص ایبوپروفن و فاموتیدین در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن در بارداری خودداری کنید (به ملاحظات بالینی، داده ها مراجعه کنید). بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین استفاده از داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی از جمله ایبوپروفن و قرص فاموتیدین در حدود 30 هفته بارداری یا بعد از آن در بارداری خطر بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین را افزایش می دهد. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان استفاده از NSAIDها در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری با مواردی از اختلال عملکرد کلیه جنین منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان همراه شده است. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از قرص ایبوپروفن و فاموتیدین در زنان باردار وجود ندارد تا از خطرات مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین مطلع شود. با این حال، مطالعات منتشر شده با هر جزء جداگانه ایبوپروفن و قرص فاموتیدین وجود دارد. ایبوپروفن داده های حاصل از مطالعات مشاهده ای در مورد خطرات احتمالی جنینی جنینی استفاده از NSAID در زنان در سه ماهه اول یا دوم بارداری قطعی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ اثر رشدی واضحی در دوزهای 0.4 برابر حداکثر دوز توصیه شده در انسان (MRHD) در خرگوش و 0.5 برابر در موشهای صحرایی MRHD در طول دوران بارداری مشاهده نشد. در مقابل، افزایش نقایص سپتوم بطنی غشایی در موش‌های تحت درمان در روزهای 9 و 10 بارداری با 0.8 برابر MRHD گزارش شد. بر اساس داده‌های حیوانی، پروستاگلاندین‌ها نقش مهمی در نفوذپذیری عروق آندومتر، کاشت بلاستوسیست و دسیدوالیزه شدن دارند. در مطالعات حیوانی، تجویز مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین مانند ایبوپروفن، منجر به افزایش از دست دادن قبل و بعد از لانه گزینی شد. پروستاگلاندین ها همچنین نقش مهمی در رشد کلیه جنین دارند. در مطالعات حیوانی منتشر شده، گزارش شده است که مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین در صورت تجویز در دوزهای مرتبط بالینی، رشد کلیه را مختل می کنند. داده های منتشر شده Famotidine Limited افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی یا سایر اثرات نامطلوب بارداری را با استفاده از آنتاگونیست های گیرنده H2، از جمله ایبوپروفن و قرص فاموتیدین، در دوران بارداری گزارش نمی کند. با این حال، این داده ها برای تعیین کافی خطر مرتبط با دارو کافی نیستند. مطالعات تولیدمثلی با فاموتیدین در موش‌ها و خرگوش‌ها در دوزهای خوراکی تا 2000 و 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (به ترتیب 243 و 122 برابر دوز توصیه‌شده انسان، بر اساس سطح بدن) انجام شده است و در هر دو گونه در داخل وریدی (I.V.) شواهد قابل‌توجهی از دوزهای mg/kg 20 تا 000 وجود دارد. اختلال در باروری یا آسیب به جنین به دلیل فاموتیدین خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین: از مصرف NSAID ها در زنان در حدود هفته 30 بارداری و اواخر بارداری خودداری کنید، زیرا NSAID ها از جمله ایبوپروفن و قرص فاموتیدین می توانند باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین شوند. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان اگر NSAID در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری ضروری است، مصرف را به کمترین دوز موثر و کوتاه ترین مدت ممکن محدود کنید. در صورت نیاز به درمان با قرص ایبوپروفن و فاموتیدین برای یک زن باردار، نظارت با سونوگرافی برای الیگوهیدرآمنیوس را در نظر بگیرید. در صورت بروز الیگوهیدرآمنیوس، مصرف قرص ایبوپروفن و فاموتیدین را قطع کرده و طبق عملکرد بالینی پیگیری کنید (به داده ها مراجعه کنید). زایمان یا زایمان هیچ مطالعه ای در مورد اثرات ایبوپروفن و قرص فاموتیدین در حین زایمان یا زایمان انجام نشده است. در مطالعات حیوانی، NSAID ها، از جمله ایبوپروفن، سنتز پروستاگلاندین ها را مهار می کنند، باعث تاخیر در زایمان و افزایش بروز مرده زایی می شوند. داده‌های انسانی وقتی برای به تاخیر انداختن زایمان زودرس استفاده می‌شود، مهارکننده‌های سنتز پروستاگلاندین، از جمله NSAID‌ها مانند ایبوپروفن، ممکن است خطر عوارض نوزادی مانند انتروکولیت نکروزان، مجرای شریانی باز و خونریزی داخل جمجمه را افزایش دهند. درمان ایبوپروفن که در اواخر بارداری برای به تاخیر انداختن زایمان انجام می شود با فشار خون ریوی مداوم، اختلال عملکرد کلیه و سطوح غیر طبیعی پروستاگلاندین E در نوزادان نارس همراه است. ایبوپروفن بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین: ادبیات منتشر شده گزارش می دهد که استفاده از NSAID ها در حدود 30 هفته بارداری و بعد از آن در بارداری ممکن است باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین شود. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان: مطالعات منتشر شده و گزارش‌های پس از بازاریابی، مصرف NSAID مادر را در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری همراه با اختلال عملکرد کلیه جنین که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزاد می‌شود، توصیف می‌کند. این پیامدهای نامطلوب به طور متوسط ​​پس از روزها تا هفته‌ها درمان مشاهده می‌شوند، اگرچه الیگوهیدرآمنیوس به ندرت 48 ساعت پس از شروع NSAID گزارش شده است. در بسیاری از موارد، اما نه همه، کاهش مایع آمنیوتیک گذرا و با قطع دارو برگشت پذیر بود. تعداد محدودی از موارد مصرف NSAID توسط مادر و اختلال عملکرد کلیه نوزادان بدون الیگوهیدرآمنیوس گزارش شده است که برخی از آنها برگشت ناپذیر بودند. برخی از موارد اختلال عملکرد کلیه نوزاد نیاز به درمان با روش‌های تهاجمی مانند تعویض خون یا دیالیز دارند. محدودیت‌های روش‌شناختی این مطالعات و گزارش‌های پس از بازاریابی شامل فقدان گروه کنترل است. اطلاعات محدود در مورد دوز، مدت و زمان قرار گرفتن در معرض دارو؛ و مصرف همزمان سایر داروها. این محدودیت ها مانع از ایجاد تخمین قابل اعتمادی از خطر پیامدهای نامطلوب جنینی و نوزادی با استفاده از NSAID در مادر می شود. از آنجایی که داده‌های ایمنی منتشر شده در مورد پیامدهای نوزادی عمدتاً شامل نوزادان نارس می‌شد، تعمیم‌پذیری برخی از خطرات گزارش شده برای نوزاد ترم در معرض NSAID‌ها از طریق مصرف مادر نامشخص است. هنگامی که برای به تاخیر انداختن زایمان زودرس استفاده می شود، مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین، از جمله NSAID ها مانند ایبوپروفن، ممکن است خطر سایر عوارض نوزادی مانند انتروکولیت نکروزان و خونریزی داخل جمجمه را افزایش دهند. درمان ایبوپروفن که در اواخر بارداری برای به تاخیر انداختن زایمان انجام می شود با فشار خون ریوی مداوم، اختلال عملکرد کلیه و سطوح غیر طبیعی پروستاگلاندین E در نوزادان نارس همراه است. داده های حیوانی مطالعات تولید مثل حیوانات با قرص ایبوپروفن و فاموتیدین انجام نشده است. ایبوپروفن در یک مطالعه منتشر شده، خرگوش‌های ماده که 7.5، 20 یا 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم ایبوپروفن (0.04، 0.12 یا 0.36 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده روزانه 3200 میلی‌گرم ایبوپروفن بر اساس سطح بدن انسان) از روزهای 1 تا 29 حاملگی دریافت کردند، اثرات نامطلوب درمان با رشد مشخص نشد. دوزهای 20 و 60 میلی گرم بر کیلوگرم با سمیت قابل توجه مادر (زخم معده، ضایعات معده) همراه بود. در همین نشریه، موش‌های ماده با مقادیر 7.5، 20، 60، 180 میلی‌گرم بر کیلوگرم ایبوپروفن (0.02، 0.06، 0.18، 0.54 برابر حداکثر دوز روزانه) اثرات نامطلوب رشدی آشکاری نداشتند. سمیت مادر (ضایعات گوارشی) در mg/kg 20 و بالاتر مشاهده شد. در یک مطالعه منتشر شده، موش‌ها با دوز خوراکی 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم ایبوپروفن (912/0 برابر حداکثر دوز روزانه 3200 میلی‌گرم بر اساس سطح بدن) در روزهای 9 و 10 بارداری (نقاط زمانی بحرانی برای رشد قلب در موش‌ها) مصرف کردند. درمان با ایبوپروفن منجر به افزایش بروز نقایص سپتوم بطنی غشایی شد. این دوز با سمیت قابل توجه مادر از جمله سمیت گوارشی همراه بود. هر یک از یک نقص دیواره بین بطنی غشایی و گاستروشیزیس در جنین های خرگوش های تحت درمان با mg/kg 500 (3 برابر حداکثر دوز روزانه انسان) از روز 9 تا 11 بارداری مشاهده شد. فاموتیدین مطالعات تولیدمثلی با فاموتیدین در موش‌ها و خرگوش‌ها با دوزهای خوراکی تا 2000 و 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (به ترتیب 243 و 122 برابر دوز توصیه‌شده 80 میلی‌گرم در روز، بر اساس سطح بدن) و در هر دو گونه (میزان 0 میلی‌گرم در روز) و در هر دو گونه (میزان 0 میلی‌گرم در روز در هر دوز) انجام شده است. به ترتیب 24 و 49 برابر دوز توصیه شده انسان یعنی 80 میلی گرم در روز، بر اساس سطح بدن)، و هیچ شواهد قابل توجهی از آسیب به جنین به دلیل فاموتیدین نشان نداده اند. در حالی که هیچ اثر سمی مستقیم جنینی مشاهده نشده است، سقط های پراکنده که فقط در مادرانی رخ می دهد که مصرف غذا را کاهش می دهند، در برخی از خرگوش ها با دوزهای خوراکی 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (به ترتیب 49 برابر دوز توصیه شده 80 میلی گرم در روز، بر اساس سطح بدن) یا بالاتر دیده می شود. مطالعات تولید مثل حیوانات همیشه پاسخ انسان را پیش بینی نمی کند.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ مطالعه ای در مورد استفاده از ایبوپروفن و قرص فاموتیدین در زنان شیرده انجام نشده است. داده های محدودی از ادبیات منتشر شده گزارش می دهد که فاموتیدین در شیر انسان به مقدار کم وجود دارد. متون منتشر شده همچنین وجود ایبوپروفن در شیر انسان را در مقادیر کم گزارش می کنند. اطلاعاتی در مورد اثرات فاموتیدین یا ایبوپروفن بر تولید شیر یا شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود در دسترس نیست. فاموتیدین در شیر موش های شیرده وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به ایبوپروفن و قرص فاموتیدین و هرگونه عوارض جانبی بالقوه ایبوپروفن و قرص فاموتیدین بر روی نوزاد شیرخوار در نظر گرفته شود. داده ها افسردگی گذرای رشد در موش های جوان شیرده از مادران تحت درمان با دوزهای سمی مادران حداقل 300 برابر دوز معمول انسان فاموتیدین مشاهده شد.

8.3 زنان و مردان ناباروری بالقوه باروری زنان بر اساس مکانیسم اثر، استفاده از داروهای NSAID با واسطه پروستاگلاندین، از جمله ایبوپروفن و قرص فاموتیدین، ممکن است پارگی فولیکول های تخمدان را به تأخیر بیندازد یا از پارگی آن جلوگیری کند، که با ناباروری برگشت پذیر در برخی از زنان همراه است. مطالعات حیوانی منتشر شده نشان داده است که تجویز مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین پتانسیل ایجاد اختلال در پارگی فولیکولی با واسطه پروستاگلاندین مورد نیاز برای تخمک گذاری را دارد. مطالعات کوچک در زنان تحت درمان با NSAID نیز تأخیر برگشت پذیر در تخمک گذاری را نشان داده است. قطع NSAID ها از جمله ایبوپروفن و قرص فاموتیدین را در زنانی که مشکل باردار شدن دارند یا تحت بررسی ناباروری قرار دارند را در نظر بگیرید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص ایبوپروفن و فاموتیدین در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان بیماران مسن، در مقایسه با بیماران جوانتر، در معرض خطر بیشتری برای عوارض جانبی جدی قلبی عروقی، گوارشی و/یا کلیوی مرتبط با NSAID هستند. اگر سود مورد انتظار برای بیمار مسن بیشتر از این خطرات بالقوه است، دوز را در انتهای محدوده دوز شروع کنید و بیماران را از نظر عوارض جانبی تحت نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2، 5.4، 5.7، 5.16) مراجعه کنید]. آزمایشات بالینی عمدتاً بیماران کمتر از 65 سال را ثبت کردند. از 1022 بیمار در مطالعات بالینی ایبوپروفن و قرص فاموتیدین، 18٪ (249 بیمار) 65 سال یا بیشتر سن داشتند. نتایج اثربخشی در بیمارانی که بیش از 65 سال سن دارند یا مساوی هستند در بخش مطالعات بالینی خلاصه شده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. شناخته شده است که فاموتیدین به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر واکنش های سمی به این دارو ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیه دارند، باید در انتخاب دوز و تنظیم فاصله دوز دقت شود و ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی در بیماران بالغ با نارسایی کلیوی (کلیرانس کراتینین کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه)، نیمه عمر حذف فاموتیدین افزایش می یابد. از آنجایی که عوارض جانبی CNS در بیماران با کلیرانس کراتینین کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه گزارش شده است و دوز جزء فاموتیدین در ایبوپروفن و قرص فاموتیدین ثابت است، ایبوپروفن و قرص فاموتیدین در این بیماران توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید].

خلاصه خطر استفاده از NSAID ها، از جمله ایبوپروفن و قرص فاموتیدین، می تواند باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین و اختلال عملکرد کلیه جنین شود که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان می شود. به دلیل این خطرات، دوز و مدت مصرف قرص ایبوپروفن و فاموتیدین را بین هفته های 20 تا 30 بارداری محدود کنید و از مصرف قرص ایبوپروفن و فاموتیدین در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن در بارداری خودداری کنید (به ملاحظات بالینی، داده ها مراجعه کنید). بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین استفاده از داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی از جمله ایبوپروفن و قرص فاموتیدین در حدود 30 هفته بارداری یا بعد از آن در بارداری خطر بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین را افزایش می دهد. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان استفاده از NSAIDها در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری با مواردی از اختلال عملکرد کلیه جنین منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان همراه شده است. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از قرص ایبوپروفن و فاموتیدین در زنان باردار وجود ندارد تا از خطرات مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین مطلع شود. با این حال، مطالعات منتشر شده با هر جزء جداگانه ایبوپروفن و قرص فاموتیدین وجود دارد. ایبوپروفن داده های حاصل از مطالعات مشاهده ای در مورد خطرات احتمالی جنینی جنینی استفاده از NSAID در زنان در سه ماهه اول یا دوم بارداری قطعی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ اثر رشدی واضحی در دوزهای 0.4 برابر حداکثر دوز توصیه شده در انسان (MRHD) در خرگوش و 0.5 برابر در موشهای صحرایی MRHD در طول دوران بارداری مشاهده نشد. در مقابل، افزایش نقایص سپتوم بطنی غشایی در موش‌های تحت درمان در روزهای 9 و 10 بارداری با 0.8 برابر MRHD گزارش شد. بر اساس داده‌های حیوانی، پروستاگلاندین‌ها نقش مهمی در نفوذپذیری عروق آندومتر، کاشت بلاستوسیست و دسیدوالیزه شدن دارند. در مطالعات حیوانی، تجویز مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین مانند ایبوپروفن، منجر به افزایش از دست دادن قبل و بعد از لانه گزینی شد. پروستاگلاندین ها همچنین نقش مهمی در رشد کلیه جنین دارند. در مطالعات حیوانی منتشر شده، گزارش شده است که مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین در صورت تجویز در دوزهای مرتبط بالینی، رشد کلیه را مختل می کنند. داده های منتشر شده Famotidine Limited افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی یا سایر اثرات نامطلوب بارداری را با استفاده از آنتاگونیست های گیرنده H2، از جمله ایبوپروفن و قرص فاموتیدین، در دوران بارداری گزارش نمی کند. با این حال، این داده ها برای تعیین کافی خطر مرتبط با دارو کافی نیستند. مطالعات تولیدمثلی با فاموتیدین در موش‌ها و خرگوش‌ها در دوزهای خوراکی تا 2000 و 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (به ترتیب 243 و 122 برابر دوز توصیه‌شده انسان، بر اساس سطح بدن) انجام شده است و در هر دو گونه در داخل وریدی (I.V.) شواهد قابل‌توجهی از دوزهای mg/kg 20 تا 000 وجود دارد. اختلال در باروری یا آسیب به جنین به دلیل فاموتیدین خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین: از مصرف NSAID ها در زنان در حدود هفته 30 بارداری و اواخر بارداری خودداری کنید، زیرا NSAID ها از جمله ایبوپروفن و قرص فاموتیدین می توانند باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین شوند. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان اگر NSAID در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری ضروری است، مصرف را به کمترین دوز موثر و کوتاه ترین مدت ممکن محدود کنید. در صورت نیاز به درمان با قرص ایبوپروفن و فاموتیدین برای یک زن باردار، نظارت با سونوگرافی برای الیگوهیدرآمنیوس را در نظر بگیرید. در صورت بروز الیگوهیدرآمنیوس، مصرف قرص ایبوپروفن و فاموتیدین را قطع کرده و طبق عملکرد بالینی پیگیری کنید (به داده ها مراجعه کنید). زایمان یا زایمان هیچ مطالعه ای در مورد اثرات ایبوپروفن و قرص فاموتیدین در حین زایمان یا زایمان انجام نشده است. در مطالعات حیوانی، NSAID ها، از جمله ایبوپروفن، سنتز پروستاگلاندین ها را مهار می کنند، باعث تاخیر در زایمان و افزایش بروز مرده زایی می شوند. داده‌های انسانی وقتی برای به تاخیر انداختن زایمان زودرس استفاده می‌شود، مهارکننده‌های سنتز پروستاگلاندین، از جمله NSAID‌ها مانند ایبوپروفن، ممکن است خطر عوارض نوزادی مانند انتروکولیت نکروزان، مجرای شریانی باز و خونریزی داخل جمجمه را افزایش دهند. درمان ایبوپروفن که در اواخر بارداری برای به تاخیر انداختن زایمان انجام می شود با فشار خون ریوی مداوم، اختلال عملکرد کلیه و سطوح غیر طبیعی پروستاگلاندین E در نوزادان نارس همراه است. ایبوپروفن بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین: ادبیات منتشر شده گزارش می دهد که استفاده از NSAID ها در حدود 30 هفته بارداری و بعد از آن در بارداری ممکن است باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین شود. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان: مطالعات منتشر شده و گزارش‌های پس از بازاریابی، مصرف NSAID مادر را در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری همراه با اختلال عملکرد کلیه جنین که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزاد می‌شود، توصیف می‌کند. این پیامدهای نامطلوب به طور متوسط ​​پس از روزها تا هفته‌ها درمان مشاهده می‌شوند، اگرچه الیگوهیدرآمنیوس به ندرت 48 ساعت پس از شروع NSAID گزارش شده است. در بسیاری از موارد، اما نه همه، کاهش مایع آمنیوتیک گذرا و با قطع دارو برگشت پذیر بود. تعداد محدودی از موارد مصرف NSAID توسط مادر و اختلال عملکرد کلیه نوزادان بدون الیگوهیدرآمنیوس گزارش شده است که برخی از آنها برگشت ناپذیر بودند. برخی از موارد اختلال عملکرد کلیه نوزاد نیاز به درمان با روش‌های تهاجمی مانند تعویض خون یا دیالیز دارند. محدودیت‌های روش‌شناختی این مطالعات و گزارش‌های پس از بازاریابی شامل فقدان گروه کنترل است. اطلاعات محدود در مورد دوز، مدت و زمان قرار گرفتن در معرض دارو؛ و مصرف همزمان سایر داروها. این محدودیت ها مانع از ایجاد تخمین قابل اعتمادی از خطر پیامدهای نامطلوب جنینی و نوزادی با استفاده از NSAID در مادر می شود. از آنجایی که داده‌های ایمنی منتشر شده در مورد پیامدهای نوزادی عمدتاً شامل نوزادان نارس می‌شد، تعمیم‌پذیری برخی از خطرات گزارش شده برای نوزاد ترم در معرض NSAID‌ها از طریق مصرف مادر نامشخص است. هنگامی که برای به تاخیر انداختن زایمان زودرس استفاده می شود، مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین، از جمله NSAID ها مانند ایبوپروفن، ممکن است خطر سایر عوارض نوزادی مانند انتروکولیت نکروزان و خونریزی داخل جمجمه را افزایش دهند. درمان ایبوپروفن که در اواخر بارداری برای به تاخیر انداختن زایمان انجام می شود با فشار خون ریوی مداوم، اختلال عملکرد کلیه و سطوح غیر طبیعی پروستاگلاندین E در نوزادان نارس همراه است. داده های حیوانی مطالعات تولید مثل حیوانات با قرص ایبوپروفن و فاموتیدین انجام نشده است. ایبوپروفن در یک مطالعه منتشر شده، خرگوش‌های ماده که 7.5، 20 یا 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم ایبوپروفن (0.04، 0.12 یا 0.36 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده روزانه 3200 میلی‌گرم ایبوپروفن بر اساس سطح بدن انسان) از روزهای 1 تا 29 حاملگی دریافت کردند، اثرات نامطلوب درمان با رشد مشخص نشد. دوزهای 20 و 60 میلی گرم بر کیلوگرم با سمیت قابل توجه مادر (زخم معده، ضایعات معده) همراه بود. در همین نشریه، موش‌های ماده با مقادیر 7.5، 20، 60، 180 میلی‌گرم بر کیلوگرم ایبوپروفن (0.02، 0.06، 0.18، 0.54 برابر حداکثر دوز روزانه) اثرات نامطلوب رشدی آشکاری نداشتند. سمیت مادر (ضایعات گوارشی) در mg/kg 20 و بالاتر مشاهده شد. در یک مطالعه منتشر شده، موش‌ها با دوز خوراکی 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم ایبوپروفن (912/0 برابر حداکثر دوز روزانه 3200 میلی‌گرم بر اساس سطح بدن) در روزهای 9 و 10 بارداری (نقاط زمانی بحرانی برای رشد قلب در موش‌ها) مصرف کردند. درمان با ایبوپروفن منجر به افزایش بروز نقایص سپتوم بطنی غشایی شد. این دوز با سمیت قابل توجه مادر از جمله سمیت گوارشی همراه بود. هر یک از یک نقص دیواره بین بطنی غشایی و گاستروشیزیس در جنین های خرگوش های تحت درمان با mg/kg 500 (3 برابر حداکثر دوز روزانه انسان) از روز 9 تا 11 بارداری مشاهده شد. فاموتیدین مطالعات تولیدمثلی با فاموتیدین در موش‌ها و خرگوش‌ها با دوزهای خوراکی تا 2000 و 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (به ترتیب 243 و 122 برابر دوز توصیه‌شده 80 میلی‌گرم در روز، بر اساس سطح بدن) و در هر دو گونه (میزان 0 میلی‌گرم در روز) و در هر دو گونه (میزان 0 میلی‌گرم در روز در هر دوز) انجام شده است. به ترتیب 24 و 49 برابر دوز توصیه شده انسان یعنی 80 میلی گرم در روز، بر اساس سطح بدن)، و هیچ شواهد قابل توجهی از آسیب به جنین به دلیل فاموتیدین نشان نداده اند. در حالی که هیچ اثر سمی مستقیم جنینی مشاهده نشده است، سقط های پراکنده که فقط در مادرانی رخ می دهد که مصرف غذا را کاهش می دهند، در برخی از خرگوش ها با دوزهای خوراکی 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (به ترتیب 49 برابر دوز توصیه شده 80 میلی گرم در روز، بر اساس سطح بدن) یا بالاتر دیده می شود. مطالعات تولید مثل حیوانات همیشه پاسخ انسان را پیش بینی نمی کند.

12.1 مکانیسم اثر قرص ایبوپروفن و فاموتیدین یک قرص ترکیبی ثابت از ایبوپروفن و فاموتیدین است. جزء ایبوپروفن دارای خواص ضد درد، ضد التهابی و تب بر است. مکانیسم اثر جزء ایبوپروفن قرص ایبوپروفن و فاموتیدین، مانند سایر NSAID ها، به طور کامل شناخته نشده است، اما شامل مهار سیکلواکسیژناز (COX-1 و COX-2) است. ایبوپروفن یک مهارکننده قوی سنتز پروستاگلاندین در شرایط آزمایشگاهی است. غلظت ایبوپروفن به دست آمده در طول درمان، اثرات درون تنی ایجاد کرده است. پروستاگلاندین ها اعصاب آوران را حساس می کنند و عمل برادی کینین را در القای درد در مدل های حیوانی تقویت می کنند. پروستاگلاندین ها واسطه های التهاب هستند. از آنجایی که ایبوپروفن یک مهارکننده سنتز پروستاگلاندین است، نحوه عملکرد آن ممکن است به دلیل افزایش پروستاگلاندین ها در بافت های محیطی باشد. فاموتیدین یک مهارکننده رقابتی گیرنده های هیستامین H2 است. فعالیت دارویی فاموتیدین از نظر بالینی مهم، مهار ترشح معده است. هم غلظت اسید و هم حجم ترشح معده توسط فاموتیدین سرکوب می شود، در حالی که تغییرات در ترشح پپسین متناسب با حجم خروجی است. اثرات سیستمیک فاموتیدین در CNS، سیستم قلبی عروقی، تنفسی یا غدد درون ریز در مطالعات فارماکولوژی بالینی ذکر نشده است. همچنین، هیچ اثر ضد آندروژنی مشاهده نشد. سطح هورمون سرم، از جمله پرولاکتین، کورتیزول، تیروکسین (T4) و تستوسترون، پس از درمان با فاموتیدین تغییری نکرد.

12.2 Pharmacodynamics In a healthy volunteer study, ibuprofen 400 mg given once daily, administered 2 hours prior to immediate-release aspirin (81 mg) for 6 days, showed an interaction with the antiplatelet activity of aspirin as measured by % serum thromboxane B2 (TxB2) inhibition at 24 hours following the day-6 aspirin dose [53%]. An interaction was still observed, but minimized, when ibuprofen 400 mg given once-daily was administered as early as 8 hours prior to the immediate-release aspirin dose [90.7%]. However, there was no interaction with the antiplatelet activity of aspirin when ibuprofen 400 mg, given once daily, was administered 2 hours after (but not concomitantly, 15 min, or 30 min after) the immediate-release aspirin dose [99.2%]. In another study, where immediate-release aspirin 81 mg was administered once daily with ibuprofen 400 mg given three times daily (1, 7, and 13 hours post-aspirin dose) for 10 consecutive days, the mean % serum thromboxane B2 (TxB2) inhibition suggested no interaction with the antiplatelet activity of aspirin [98.3%]. However, there were individual subjects with serum TxB2 inhibition below 95%, with the lowest being 90.2%. When a similarly designed study was conducted with enteric-coated aspirin, where healthy subjects were administered enteric-coated aspirin 81 mg once daily for 6 days and ibuprofen 400 mg three times daily (2, 7, and 12 h post-aspirin dose) for 6 days, there was an interaction with the antiplatelet activity at 24 hours following the day-6 aspirin dose [67%] [see Drug Interactions ( 7 )].

12.3 Pharmacokinetics Absorption Ibuprofen and famotidine are rapidly absorbed after a single dose administration of ibuprofen and famotidine tablet. Mean C max values for ibuprofen are 45 µg/mL and are reached approximately 1.9 hours after oral administration of ibuprofen and famotidine tablet. The C max and AUC 0-24hours values for the 800 mg of ibuprofen contained in a ibuprofen and famotidine tablet are bioequivalent to the values for 800 mg of ibuprofen administered alone. C max values for famotidine were 61 ng/mL and are reached at approximately 2 hours after oral administration of ibuprofen and famotidine tablet. A high-fat meal reduced famotidine C max and AUC by approximately by 15% and 11%, respectively, and reduced ibuprofen AUC by approximately 14% but did not change C max . Food delayed famotidine T max and ibuprofen T max by approximately 1 hour and 0.2 hour, respectively. Distribution Ibuprofen is extensively bound to plasma proteins. Fifteen to 20% of famotidine in plasma is protein bound. Elimination Metabolism The only metabolite of famotidine identified in man is the S-oxide. Excretion Ibuprofen is eliminated from the systemic circulation with a mean half-life (t 1/2 ) value of 2 hours following administration of a single dose of ibuprofen and famotidine tablet. Ibuprofen is rapidly metabolized and eliminated in the urine. The excretion of ibuprofen is virtually complete 24 hours after the last dose. Studies have shown that following ingestion of the drug, 45% to 79% of the dose was recovered in the urine within 24 hours as metabolite A (25%), (+)-2-[p-(2-hydroxymethyl-propyl) phenyl] propionic acid and metabolite B (37%), (+)‑ 2-[p-(2-carboxypropyl)phenyl] propionic acid; the percentages of free and conjugated ibuprofen were approximately 1% and 14%, respectively. Famotidine is eliminated from the systemic circulation with a mean t 1/2 value of 4 hours following administration of a single dose of ibuprofen and famotidine tablet. Famotidine is eliminated by renal (65-70%) and metabolic (30-35%) routes. Renal clearance is 250-450 mL/min, indicating some tubular excretion. Twenty-five to 30% of an oral dose and 65-70% of an intravenous dose are recovered in the urine as unchanged compound. Specific Populations Pediatric s: The pharmacokinetics of ibuprofen or famotidine after administration of ibuprofen and famotidine tablet have not been evaluated in a pediatric population considering the doses of ibuprofen and famotidine in ibuprofen and famotidine tablet are targeted for use in an adult population. Hepatic impairment : The effects of hepatic impairment on the pharmacokinetics of ibuprofen or famotidine after administration of ibuprofen and famotidine tablet have not been evaluated [see Warnings and Precautions ( 5.4 )] . Renal impairment : There is a close relationship between creatinine clearance values and the elimination t 1/2 of famotidine, which is a component of ibuprofen and famotidine tablets. In patients with creatinine clearance <50 mL/min, the elimination t 1/2 of famotidine is increased and may exceed 20 hours. Therefore, ibuprofen and famotidine tablet is not recommended in patients with creatinine clearance < 50 mL/min [see Warnings and Precautions ( 5.7 )] . Drug Interaction Studies Co-administration of ibuprofen (800 mg) and famotidine (40 mg) increased ibuprofen C max by 15.6% but did not affect its AUC, and increased famotidine AUC and C max by 16% and 22%, respectively. Aspirin : When NSAIDs were administered with aspirin, the protein binding of NSAIDs were reduced, although the clearance of free NSAID was not altered. The clinical significance of this interaction is not known. See Table 3 for clinically significant drug interactions of NSAIDs with aspirin [see Drug Interaction (7)] . Probenecid, an inhibitor of Organic Aniton Transporter 1 (OAT1) and OAT3 In vitro studies indicate that famotidine is a substrate for OAT1 and OAT3. Following coadministration of probenecid (1500 mg) with a single oral 20 mg dose of famotidine in 8 healthy subjects, the serum AUC 0-10h of famotidine increased from 424 to 768 ng×hr/mL and the maximum serum concentration (C max ) increased from 73 to 113 ng/mL. Renal clearance, urinary excretion rate and amount of famotidine excreted unchanged in urine were decreased. The clinical relevance of this interaction is unknown. Metformin : Famotidine is a selective inhibitor of multidrug and toxin extrusion transporter 1 (MATE-1) but no clinical significant interaction with metformin, a substrate for MATE-1, was observed.